NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS Leucemia Mieloide Crnica BCR-ABL positiva* Leucemia Neutrfila Crnica Policitemia Vera* Trombocitemia esencial* Mielofibrosis

ibrosis primaria Otras: L. Eos. Crnica; Mastocitosis Inclasificable

C.P.H. C.P.H. Mieloide comn

linf T

Linf B

Progenitores Granulocitos

Progenitores Eritroides

Progenitores megacariocticos

Los sndromes mieloproliferativos normalmente van a surgir del C.P.H. (Clula Pogenitoras hematopoyticas), por eso van a producir una panmielosis (aumento de las tres series). Los sndromes mieloproliferativos crnicos son panmielopatas clonales en las que la mutacin de la clula germinal pluripotencial tiene como caracterstica la proliferacin excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyticas, tanto en sangre perifrica como en mdula sea, pero habitualmente con el predominio de una sobre las otras. Todos estos procesos, que son procesos proliferativos y clonales, son autnticas neoplasias de la MO. La mayora de estas neoplasias estn mezcladas entres s. A lo largo de la evolucin, muchos pueden tener complicaciones fundamentalmente derivadas de la fibrosis de la MO. En esta evolucin como punto final puede ocurrir una evolucin a mielosis aguda.

1. LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

Neoplasia mieloproliferativa crnica, en la que predomina la proliferacin de la serie mieloide. Hay un movimiento de material gentico del cromosoma 9 al 22 y del 22 al 9, producido en el cromosoma Philadelphia, t(9:22) (marcador citogentico) SMP crnico con origen en una clula madre pluripotencial comn a las 3 series hematopoyticas caracterizada por una intensa proliferacin granuloctica, con leucocitosis marcada y la presencia del cromosoma PH1 (cromosoma Philadelphia) Incidencia: 1,5 casos /100.000 habits /ao 15% de todas las leucemias Ligero predominio masculino

Mediana edad: 55 aos. (10% > 70 aos, rara en la infancia) La t(9:22) determina que se genere unos RNA mensajeros con estas caractersticas dependiendo del sitio de ruptura y una protena con dos genes BCR y ABL. Puede ocurrir de forma excepcional la p190 as como la p230. Qu determina esta protena responsable de la enfermedad? Jack Stat: Facilita los mecanismo de proliferacin y evolucin clonal L3 quinasa. Efecto antiapopttico (inhibe la muerte celular) Dificulta la lesin a travs de FAK, disminuye la molcula de adhesin. Esto significa que va a determinar la posibilidad de evolucin clonal, por tanto la posibilidad de transformacin blstica (blstica significa transformacin a leucemia aguda); la disminucin de la molcula de adhesin as como la disminucin de la apoptosis van a determinar una hiperplasia mieloide muy importante, y por tanto va a salir a la sangre. 1.1 SNTOMAS Asintomticos (60%) Constitucionales (20%): febrcula, sudoracin , perdida de peso y anorexia Molestias abdominales (20%) por la esplenomegalia: dolor en hipocondrio izquierdo, replecin posprandial Sndrome anmico (10%): astenia, disnea de esfuerzo, edemas Otros: dolores seos, gota, hemorragia, priapismo

1.2 EXPLORACIN FSICA Esplenomegalia (50%). Grande y proporcional a la cifra de leucocitos, llega hasta fosa ilaca. Hepatomegalia (10%). Habitualmente moderada. Palidez cutnea segn el grado de anemia Otros (<5%) Adenopatas, infiltracin SNC (<3%) Leucostasis: trastornos neurolgicos, pulmonares, priapismo
priapismo es una consecuencia muy rara de algn tipo de desorden en la mdula espinal, de leucemia o de inflamacin de la uretra. Es una e reccin sostenida y a veces

El

dolorosa que ocurre sin estimulacin sexual. En el priapismo, el pene es firme pero la cabeza del pene (glande) es blando. El pene comienza a llenarse de sangre como en u na ereccin normal, pero la sangre no sale fuera y la ereccin no desaparece, despus de un estmulo o actividad sexual, a diferencia de lo que ocurre en una ereccin normal. El nombre de priapismo viene del latn "Priapus" que era el nombre del dios varn y frtil en la mitologa clsica.

1.3 EXMENES COMPLEMENTARIOS Hemogramas o Lecuocitosis granuloctica intensa (>100 x 10 9/L-50%; <50 x 109/L-30%) o Mielemia con pico mielocitario sin hiato o Basofilia o Trombocitosis (45%) o Anemia habitualmente moderada, normoctica normocrnica o Frotis. Eritroblastos circulantes (30%)

Aspirado/biopsia MO o Aumento relacin mielo/eritroide. Hiperplasia granuloctica en todos los estadios madurativos. Blastos habitualmente <5%. Hiperplasia megacarioctica o Aumento de celularidad con disminucin o ausencia de lagunas grasas. Hiperplasia grunuloctica y a menudo megacarioctica. Y cierto grado de fibrosis. Citograma o Citogentica de MO: en la cual detectaremos la translocacin caracterstica 9;22 (cromosoma Ph) en un 95% del los casos de LMC, que puede ser diagnosticada por hibridacin in situ por fluorescencia (FISH) que detectan la t(9:22), tcnicas de PCR que detectan el gen de fusin (BCR/AB L1) o FISH. Es una tcnica en la cual usamos sondas marcadas para el BCR y sondas marcadas para el ABL. En condiciones normales cada sonda se fijar una al cromosoma 9 y otra al 22, por lo que deben aparecer 4 seales, 2 rojas y 2 azules, ya que cada seal se fija a un cromosoma diferente. Pero si hay una translocacin aparecern 3 seales, una de ellas ni roja ni azul (mezcladas ambas) en este caso ser un reordenamiento BCR-ABL. Estudios moleculares o Reordenamiento BCR-ABL 98% o Estudio de ARNm: b2a2 40% b3a2 60% LDH, vit b12 srica, trasccobalaminas, c. rico: AUMENTADOS Fosfatasa alcalina granuloctica (FAG): DISMINUIDA No se usa mucho actualmente, pero lo ha explicado ms en clase. ES PATOGNOMNICO
La fosfatasa alcalina es una hidrolasa perteneciente al grupo de las fosfomonoesterasas; hidroliza monosteres del cido fosfrico, actuando a un pH de 9,1 a 9,6; ligeros descensos de pH determinan una rpida inactivacin de la enzima. La demostracin citoqumica se basa en la hidrlisis de ciertos substratos, de los cuales se liberan unos productos intermedios que combinados con una sal diazoica dan un precipitado coloreado. La actividad de la FA granuloctica se manifiesta en forma de un precipitado pardo negruzco localizado en el citoplasma. Se encuentra actividad FA en algunas clulas maduras y semimaduras de la granulopoyesis neutrfila (bandas y segmentados). No todos los granulocitos presentan el mismo grado de positividad; en funcin de este dato se establece un ndice de actividad de FA.

Serie perifrica: todos los elementos inmaduros de la serie mieloctica estn presentes. Un 30% blastocitos circulantes 1.4 DIAGNSTICO DIFERENCIAL 1. reacciones leucemoides 2. leucemia mieloide crnica atpica (Ph negativa bcr/abl negativa) 3. leucemia mielomonoctica crnica 4. leucemia mielomonoctica crnica infanto-juvenil 5. leucemia neutroflica crnica 6. leucemia eosinoflica crnica o sndrome hipereosinofilo idioptico

-1. No tiene cromosoma Philadelphia, la FAG es positiva y no hay tanta mielemia, tanta cantidad de elementos inmaduros (habr proliferacin y cayado) -2. Ocurre en ancianos. Ms anemia y esplenomegalia -3. Presencia de monocitos y no tendr reordenamiento BCR-ABL ni presencia del cromosoma Ph -5. Reordenamiento especfico que es la 230

-6. Incremento del nmero de eosinfilos y determina lesiones orgnicas, sobre todo a nivel del pulmn. 1.5 FASES EVOLUTIVAS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Crnica: muestra un aumento progresivo de la proliferacin de serie blanca, acompaada de desdiferenciacin, o aparicin de clulas inmaduras en sangre perifrica. Todo ello se acompaa de una anemia progresiva y hepatoesplenomegalia. Acelerada: existe un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia al mismo tiempo que infiltracin de rganos por las clulas leucmicas y aumenta el porcentaje de clulas blsticas, tanto en la MO como en la sangre perifrica. Blstica o fase de transformacin a leucemia aguda: definida cuando el porcentaje de blastos en MO es superior al 20% (igual o ms del 15% en sangre perifrica). Durante esta fase de transformacin, que ocurre en el 80% de los pacientes, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide o mieloblstica. La fase acelerada (40-45% pacientes) se manifiesta con esplenomegalia aumento de blastos, leucocitosis refractaria al tratamiento, fiebre, dolores seos. La crisis blstica sera la trasformacin de la fase descrita previamente a una en la que hay muchos ms elementos blsticos circulantes.
La enfermedad tiene una fase crnica inicial que, sin tratamiento, tiene una duracin media de 3 aos. Es un cuadro indolente, caracterizado fundamentalmente por esplenomegalia. Responde bien al tratamiento: los globulos rojos (GBs) descienden y se normalizan, la hemoglobina (Hb) se eleva, retrocediendo la anemia, las plaquetas se mantienen estables, y el bazo desaparece. Cuanto ms fcil de controlar sea esta etapa mejor ser el pronstico. Los tratamientos ms modernos actuales, logran duplicar o triplicar la duracin de esta fase crnica, pero ninguno de ellos logra curar la enfermedad, siendo el Transplante de mdula sea (TMO) el nico procedimiento curativo para estos pacientes. Despus de la fase crnica el paciente pasa a una fase acelerada, en la cul comienzan a aparecer manifestaciones similares a las de la transformacin leucmica. Esta fase intermedia dura poco tiempo. El paciente deja de responder al tratamiento que recibe, la anemia se agrava, el bazo comienza a crecer y no retrocede con la medicacin. En poco tiempo aparecen dolores seos, un sndrome hemorragparo purpricopetequial, fiebre. El paciente generalmente fallece cuando entra en la crisis blstica terminal, que consiste, desde el punto de vista clnico, en la transformacin de la leucemia mieloide crnica (LMC) en un cuadro de leucemia aguda, si bien es mucho ms grave, ya que no responde a tratamientos QT. Incluso los resultados de un TMO en esta etapa son muy malos, con < 10% de respuestas adecuadas. Una vez alcanzada esta etapa, la media de sobrevida es alrededor de 3 meses. La forma de transformacin leucmica puede ser de distintos tipos: mieloide o linfoide, o sea que puede tener el aspecto fenotpico de una LA mieloblstica, una LA linfoblstica, o de una LA megacarioctica, confirmando que en esta enfermedad la alteracin se encuentra a nivel de la stem cell pluripotente.

1.6 TRATAMIENTO Es evidente que dado que ya sabemos cual es la alteracin molecular y protica, el tto va a ser un inhibidor de la tirosin kinasa y ese frmaco de eleccin es IMATINIB. No obstante, se pueden hacer una serie de medidas complementarias como disminuir el cido rico, y tambin intentar reducir los leucocitos con un tto. previo con hydroxiurea. Hydroxiurea: 20-40mg/kg/dia (mant 15-30) Citorreducin al dx o pacientes que no toleran ITKs (Inhibidores de la Tirosina Kinasa) Citosttico que permite un relativo control rpido de la leucocitosis. Medidas complementarias: Alopurinol, ingesta hdrica adecuada Inhibidores tirosin kinasa

Imatinib: o TTO. DE ELECCIN o Primera lnea o Dosis de 400 mg/dia. o Inhibidor de tirosin-kinasa (gen bcr/abl) o Respuesta: Hematolgica 98% RCC (Respuesta Citogentica Completa)87% RMM (Respuesta Molecular Mayor) 80%

ITKS 2 generacin: Dasatinib/Nilotinib

Interferon alfa 2b ARA-C 3 MU/d/m2 En caso de resistencia a ITKs sin posibilidad AloTPH. Respuesta citogentica 30% Gestantes Alo-TPH (transplante alognico de progenitores hematopoyticos) nico procedimiento curativo Indicado en pacientes jvenes (posibilidad de supervivencia 40-70% ) Solo indicado en pacientes resistentes al imatinib o a los que han evolucionado a una fase acelerada o una crisis blstica. Los transplantes que se realizan en fase ms acelerada determinan una peor evolucin.
El alo-TPH supone la sustitucin de los precursores de las clulas sanguneas del paciente por los de un individuo sano compatible con l, generalmente un hermano o, si ello no es posible, un donante no familiar del paciente.

1.7 CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO. Definiciones de respuesta al tto: 1. Repuesta hematolgica 2. Respuesta citogentica 3. Repuestas moleculares. Trascriptos BCR-ABL: -Completa: transcriptos no detectables por QRT-PCR -Mayor: % cociente BCR-ABL La supervivencia de los pacientes a los 8 aos es superior al 80%, por eso el ITK es tto. de eleccin y el transplante solo se utiliza cuando va mal el tto. Imatinib: 1. Imatinib 2. Nilotinib o dasatinib. Si hay progresin FA/CBd

EL REORDENAMIENTO ES IMPORTANTE

2. POLICITEMIA VERA
SMP crnico caracterizado por aumento en la produccin de glbulos rojos (poliglobulia) lo que determina paralelamente una elevacin de Hb y HTo. Este aumento de la produccin de las clulas rojas es independiente de los mecanismos que regulan la eritropoyesis normal. La diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incrementan los glbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas ltimas entidades existe un exceso sanguneo de eritropoyetina. Incidencia: 4-6 casos/100.000 habitantes/ao Ligero predominio masculino y grandes variaciones geogrficas Mediana edad: >60 aos (7% < 40 aos) Es un proceso trifsico con una primera fase (prodrmica o prepolicitmica) en la que predomina una eritrocitosis moderada o boderline, una segunda fase (policitmica) en la que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado de la masa eritrocitaria y una fase gastada (o pospolicitmica) en las que las citopenias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis extramedular e hiperesplenismo. Casi todos los pacientes son portadores de la mutacin JAK2V617F u otra mutacin de JAK2 que favorezca la proliferacin de granulocitos, megacariocitos y eritrocitos dando lugar a una situacin de panmielosis.

Cuando el receptor EPOR no est unido a la EPO se encuentra inactivo y no determina nada. Est unido a una kinasa llamada JAK2. Cuando se une la EPO se facilita una fosforilacin de la cola del receptor que est intracitoplasmtica, y determina la activacin de la va STAT, RAS-MAPK Y PI3K. En la PV se produce como consecuencia de una mutacin a nivel del JAK2, una fosforilacin espontnea consecutiva de ese sector, por tanto hace que se estimulen las vas sin que llegue la EPO. Esto ocurre en el 90% de los pacientes con PV. En el resto nos encontramos con una mutacin a nivel del exn 12.
La mutacin V617F, que genera la sustitucin de una valina por una felinananina en la posicin 617, se localiza en el exn 14 del gen JAK2 y ha sido encontrada en un 90-97% de los pacientes con policitemia vera, en el 50-60% de los pacientes con trombocitosis esencial y en aproximadamente el 50% de los afectados por mielofibrosis idioptica. Sin embargo, en algunos pacientes negativos para esta mutacin se encontraron otras alteraciones genticas en el exn 12 de este mismo gen (delF537-K539, K539L, delN542-E543). El gen JAK2 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 9 (9p24), est compuesto por 25 exones aunque las anomalas genticas que generan los trastornos mieloproliferativos se focalizan en dos, el 12 y el 14- que codifican una tirosina quinasa con un papel clave en la transduccin de seales de mltiples receptores de factores de crecimiento hematopoyticos. Las mutaciones anteriormente descritas ejercen un papel activante sobre el genJAK2, ya que se sitan sobre el dominio JH2, que regula negativamente la actividad del dominio quinasa (JH1).

2.1 SNTOMAS

Asintomtica Inespecficos: o Prurito o Astenia La causa ms comn es la arteriosclerosis obliterante, responsable del 95% de las o prdida de peso obstrucciones arteriales. o sudoracin o gota o molestias epigstricas (ulcus). Liberacin de histamina por basfilos Tormbticos (1/3 dx): Los tpicos son los FENOMENOS TROMBTICOS. o Arteriales: ACV (Accidente cerebrovascular), EIC (Enfermedad isqumica coronaria) , claudicacin intermitente o venosos: TVP (trombosis de venas profundas), abdominales (portal, esplnica, mesentrica, S Budd Chiari) S. Budd Chiari: es una obstruccin de la vena heptica que impide que la sangre salga del hgado y regrese al corazn. Esta obstruccin puede Insuficiencia vascular perifrica causar dao heptico. o Acrocianosis, eritromegalia o Dolor de reposo en pies y piernas que empeora por la noche Hemorrgicos (15-30%) o Epistaxis ()
Escotoma: mancha oscura ms o
menos extensa, inmvil que cubre una porcin del campo visual, debido a una zona insensible de la retina

Claudicacin intermitente: es un trastorno caracterizado por la aparicin de un dolor muscular intenso localizado en las piernas, en la regin de la pantorrilla o el muslo, que aparece al caminar o realizar un ejercicio fsico y que mejora al detener la actividad. Se produce como consecuencia de la obstruccin progresiva de las arterias que nutren las extremidades, por lo que disminuye el aporte necesario para satisfacer adecuadamente el aumento de la demanda de flujo sanguneo que se produce al realizar cualquier tipo de actividad.

Sndrome de hiperviscosidad (60%) o Cefaleas, mareos, parestesias, vrtigo , alteraciones visuales (diplopa, escotoma), acfenos o Insuficiencia vertebro-basilar o carotdea, isquemia, infartos y hemorragias cerebrales. o Disnea de esfuerzo, ortopnea y cansancio.

2.2 EXPLORACIN FSICA Coloracin rojiza de la cara (ERITROSIS ) y partes acras y mucosa. Enrojecimiento folicular. QUEMOSIS CONJUNTIVAL y alteracin del fondo de ojo. Acrocinosis distal. Al haber ms Hb no toda tendr oxgeno y producir acrocianosis. Quemosis: Es la inflamacin del tejido que Hipertensin arterial recubre los prpados y las membranas de Hepatomegalia (15%) la superficie del ojo (conjuntiva) debido a acumulacin de lquido Esplenomegalia moderada (30-60%)

2.3 EXMENES COMPLEMENTARIOS

debid

Hemograma o Hemates depende del sexo. >5,5 x 10 2/L. Hb sera superior a los 18 g/dl en varn y 16g/dl en mujer; y el Hto 54% en varn y 48% en mujer. o Leucocitosis neutroflica 12-20 x 109 /L en ocasiones con formas inmaduras o Trombocitosis >400 x 109 /L en el 50% de los pacinetes o Fortis SP: Hemates normoctico normocrnicos aunque a veces hipocromo y microcticos o Reticulocitos normales o aumentados si hay sangrado LDH, c. rico, vit B12 srica, transcobalina: AUMENTADO Hierro medular y ferritina (95%): DISMINUIDO Fosfatasa alcalina granuloctica (FAG) (75%) AUMENTADA

Masa eritrocitaria: AUMENTADA (Hto>60%) >25% de la masa del valor normal (varones >36 ml/kg; hembras >32ml/kg) Las plaquetas aumentadas en la periferia Biopisa sea o Hipercelular con aumento de las 3 lneas, aunque con predomino eritroide y megacarictico o La tincin de reticulina es normal al diagnstico aunque se va incrementando con la evolucin o Los depsitos medulares de hierro estn vacos Niveles de EPO srica: BAJOS O NORMALES Alteracin citogenticas (15%) 13q-, 20q-, +8 +9. Deleccin del 20 y 13 y la trisomia 8. Pero solo ocurre en un 15% de los pacientes. Saturacin arterial de oxgeno: NORMAL Cultivo de colonias eritroides. Crecimiento espontneo BFU-E (clulas formadoras de colonias eritroides grandes y abundantes) sin EPO, lo que es ANORMAL Estudios moleculares: o Mutacin V617F del gen JAK2 (>90%) o Los casos negativos tienen mutacin del exn 12 del JAK2

2.4 CRITERIOS DIAGNSTICOS OMS 2008

Criterios de la Organizacin Mundial de la Salud para el diagnstico de la Policitemia Vera. 2008 CRITERIOS MAYORES 1. Hemoglobina mayor de 18,5 g/dL en varones o de 16,5 g/dL en mujeres o en su defecto demostracin de un volumen total de glbulos rojos alto (MASA ERITROCITARIA ELEVADA) 2. Mutacin V617F del gen JAK2 u otra mutacin similar, como la del exn 12

CRITERIOS MENORES 1. 2. 3. Biopsia medular con aumento significativo de todas las clulas precursoras de las de la sangre EPO en sangre BAJA Formacin de colonias de clulas rojas cuando se cultiva la sangre o la mdula del paciente en el laboratorio, sin adicin de EPO (al contrario que en sujetos sanos)

El diagnstico requiere la existencia de los dos criterios mayores y uno menor, o el primer criterio mayor y dos criterios menores.

2.5 PRONSTICO Y EVOLUCIN Mediana de supervivencia con tto: >15 aos Evolucin: un 30% a mielofibrosis y un 10% a leucemia aguda Evolucin a mielofibrosis o Aumento de esplenomegalia o Normalizacin o disminucin de la masa eritrocitaria o Anemizacin progresiva o Reaccin leucoeritroblstica

2.6 DIAGNSTICO DIFERENCIAL Causas derivadas de una hipoxia de una enfermedad renal, causas que determinan que el rin produzca EPO por s mismo o tumores que producen eritropoyetina. O bien frmacos como andrgenos o tEPO. Tambin la prdida del fluido del espacio intravascular o la disminucin continua del volumen plasmtico.

2.7 TRATAMIENTO 1. Flebotomas a. Sangras intensivas 450cc/3 das, hasta <45% Hto. b. Menor cantidad y lentas en edad avanzada c. Complicaciones con: FERROPENIA, MAREOS y LIPOTIMIA. Se usa sobre todo en pacientes jvenes. 2. Fsforo-32 (P32): Hay que ajustar en los leucocitos. 2-3 Ci/m2, iv. Puede repetirse a los 3 meses. El fsforo se incorpora al hueso, se eleva en la cavidad medular y produce una mayor produccin pero es extremadamente leucemgeno, por eso se usa en poblaciones mayores porque se morirn antes de que se produzca leucemia. 3. Hidroxiurea: 15 mg/kg /da, continuamente ajustando segn hemograma 4. Alfa-interferon: 3-5 millones/3 veces por semana En gestantes 5. Alopurinol, antihistamnicos, aspirina Aspirina para prevenir los fenmenos trombticos. As como alopurinol y antihistamnicos. En pacientes con bajo riesgo trombtico podemos valorar si hacerlo o no, pero en general se realiza de forma sistemtica. En pacientes que hayan tenido un episodio trombtico habra que discutir.

3. TROMBOCITEMIA ESENCIAL (TE)

-SMP crnico caracterizado por trombocitosis persistente, hiperplasia megacarioctica en MO -Es un SMP em el que predomina La proliferacin megacarioctica-plaquetaria. Se trata de uma enfermedad muy similar clnicamente a La policitemia vera -Incidencia: 0,6-2,5 casos/100.000hab/ao -Predominio femenino (1,6:1) -Mediana edad: 60 aos (15% < 40 aos)

3.1 PATOGENIA 50-60% mutacin V617F del JAK2 que va a determinar una fosforilacin constitutiva que generan las vas que ya hemos mencionado. 5-10% mutacin W515L/K de MPL, que es un receptor de la EPO que determinar una estimulacin de JAK 2. Pero con eso no cubrimos todos los posibles pacientes con patogenia. Mltiples clones con mutaciones diferentes en cada clon. Ej: Un paciente que a partir de clulas normales tiene un clon con la mutacin de JAK2 y otro clon con la otra mutacin. En este caso no sabemos cual es el origen primario. Hay otros pacientes que tienen una alteracin previa que no tiene nada que ver con la patogenia y luego se favorece que se produzca la trombocitopenia.

3.2 SNTOMAS Ninguno (50%): hemogramas en personas asintomticas Sndrome trombohemorrgico o Trombosis (11-25% al Dx) A > V (9:1)

Arteriales: accidente cerebro-vascular (ACVA), enfermedad isqumica coronaria (EIC), claudicacin intermitente; renal, femoral Venosas : TVP; s. Budd-Chiari; V. abdominal (renal, esplcnica, portal y mesentrica) o Oclusin/trombosis microvascular (23-43%) Sistema vascular perifrico: eritromegalia (es la manifestacin ms frecuente de oclusin microvascular, es un dolor urente -sensacin de ardor- en manos, pies y dedos), acrocianosis, isquemia y cianosis digital Afectacin neurolgica relacionada con alteraciones isqumicas: HA, cefalea, sncope, vrtigo, parestesias, alteraciones visuales Hipertensin pulmonar o Hemorragias (5%): GI, cutneas, epistaxis, genitourinaria. o Con tendencia a abortos (35% gestantes) 3.3 EXPLORACIN FSICA Esplenomegalia (<10%): el hallazgo de bazo grande es excepcional y sugiere otro diagnstico o evolucin mielofibrtica de TE. Hematomas cutneos Trastornos vasculares perifricos

3.4 EXMENES COMPLEMENTARIOS Hemograma o Tombocitosis: >600x 109 /L o hemoglobina y hematocrito NORMALES (descendido en caso de sangrado) o leucocitos NORMALES o leucocitosis moderada (12-15 x 109 /L) o Frotis. Plaquetas grandes y dismrficas en grandes acmulos /Normales Aspirado/biopsia MO o Hiperplasia megacarioctica con megacariocitos de tamao gigante y aspecto hiperlobulado que se disponen en acmulos o clusters o Depsitos de hierro normales o algo diminuidos o La reticulina es normal o puede estar algo aumentada LDH, c. rico, vit. B12 srica: AUMENTADA. Hiperpotasemia espuria (concentracin de potasio srico elevada) Masa eritrocitaria NORMAL Agregacin plaquetaria ANORMAL. Se produce en Enf. Del Pool de depsito

Imgenes:

1. Plaquetas dismrficas grandes

2. Un estudio de alteraciones agregacin plaquetaria para ver que el paciente tiene una enfermedad del pool de depsito. Normalmente se usa un plasma rico en plaquetas, sobre ese plasma pasa una luz, que en este caso va a determinar que sea poco trasparente porque hay partculas en suspensin, por lo que la luz pasar poco. Sobre eso aadimos un estimulante ADP, adrenalina, colgeno u otro. Gracias a que las

plaquetas se agregan se pasa de una situacin de poco paso de luz a mucho paso de luz. En pacientes con esta enfermedad se produce un intento de agregacin; sin embargo, la agregacin se para, no contina, por lo que pasar poca luz. 3. Megacariocitos gigantes e hiperlobulados

4. Megacariocitos que se acumulan 3.5 CRITERIOS DIAGNSTICOS CRITERIOS DIAGNSTISCOS DE LA OMS (2007) Se deben cumplir los 4 criterios para el diagnstico: 1. Trombocitosis persistente: recuento plaquetario >450 x 109 /L y sostenido 2. Biospia de MO: con predomino de megacariocitos maduros y de gran tamao, con proliferacin normal o leve aumento de la serie granuloctica y eritroide 3. No debe reunir criterios diagnsticos de la OMS para LMC, MFP, PV, MP, MDS o cualquier otra neoplasia mieloide. El diagnstico de la TE se realiza por exclusin 4. Demostracin de la mutacin JAK2V617F u otro marcador clonal o, en ausencia de mutacin JAK2V617F, no evidencia de trombocitosis reactiva (la causa ms frecuente es la ferropenia) Causas de trombocitosis: ferropenia, esplenectoma, ciruga, traumatismos, infeccin (TBC), inflamacin (colitis ulcerosa), cncer metasttico y sndromes linfoproliferativos

3.6 EVOLUCIN Esperanza de vida similar a la poblacin normal: El riesgo de mortalidad es bajo, los pacientes bsicamente van a morir por problemas trombticos Evolucin clonal: en relacin con este proceso la hemorragia es rara y la transformacin aguda tambin. Aunque siempre habr ciertos riesgos de evolucin clonal transformndose: o o o 1% leucemia aguda 3% leucemia aguda secundaria a tratamiento 3-8% mielofibrosis

Causas de mortalidad o o o Trombosis (3%) Transformacin aguda (1,1%) Hemorragias (0,2%)

Tenemos un amplio abanico de esperanza de vida de estos pacientes que depender del sndrome 3.7 TRATAMIENTO

 Hidroxiurea 15mg/Kg/ da Inicio de accin 7 das Es la droga de primera lnea, posee un amplio rango de dosis-respuesta, efectos colaterales leves y bajo riesgo mutagnico Es un quimioterpico que no deja que se produzcan los mecanismos de reparacin de DNA y no deja que se produzcan nuevas cadenas. Es bien tolerado no tiene prcticamente efectos secundarios. Los efectos txicos mayores a corto plazo estn relacionados con su citotoxicidad sobre la MO y la aparicin de lesiones orales y de piel, con lceras en miembros inferiores. Cambiar tto alternativo si: plaquetas >600x109 /L tras 3 meses con 2g/da; plaquetas >400x109/L y leucocitos <2.5x109 /L o Hb<10g/Dl; presencia de ulceras u otros efectos adversos inaceptables con cualquier dosis de HU; fiebre relacionada con HU Anagrelide (ANA) 10mg/da. Control en 3 semanas, si no control aumentar 0,5 mg y as sucesivamente. Dosis mxima diaria 10 mg. Es una droga de segunda lnea en el tratamiento de la TE Inhibidor de la fosfodiesterasa. Lo que hace es que los megacariocitos no liberan plaquetas, lo que produce un disminucin de lo megacariocitos. No es un quimioterpico. El problema es que tiene muchos efectos secundarios. Favorece la fibrosis medular y tiene una gran toxicidad cardiaca, ej. trastornos de ritmo e insuf. Cardiaca congestiva. NO es de 1 eleccin Interferon alfa2b 3MU 3-7 das en semana en gestantes Fsforo-32 (P32) 2,7 m Ci/ m2 Si no respuesta en 3 meses, se repite dosis es leucemgeno pero est indicado en personas mayores. AAS (aspirina) 100mg/dL Droga antiagregante En esta enfermedad se debe utilizar como profilaxis antitrombtica: 100-300 en sntomas de eritromegalia, T/A e isquemia ocular. 3.8 ALGORITMO TERAPUTICO Edad > 60 aos Antecedentes de trombosis Antecedentes de hemorragia grave Plaqueta > 1500x109/L TRATAMIENTO: o CITOREDUCTOR o 1 lnea: hidroixurea si >60 aos. Si hay resistencia a la hidroxiurea dar anagrelide

Edad <60 aos (lo contrario) Ausencia de trombosis o hemorragias graves Plaquetas < 1500 x109/L TRATAMIENTO: o NO citoreduccin o AAS a dosis bajas si sntomas oclusin microvascular. Opcional en todos los pacientes

3.9 TROMBOCITOPENIAS SECUNDARIAS Hemorragias crnicas Traumatismos postoperatorios Ferropenia, esplenectoma

3.10 DIAGNSTICO DIFERENCIAL Cifra plaquetas > o < 600/mm3 Crecimiento espontneo de colonias BFU-E y CFU-Meg Niveles de IL-6

4. MIELOFIBROSIS IDIOPTICA
Sinnimos: metaplasia mieloide agnognica, osteomieloesclerosis Se trata de una panmielopata clonal y, por tanto, de una mutacin clonal en la clula germinal pluripotencial de la MO, que se acompaa de mielofibrosis reactiva SMP crnico caracterizado por la presencia de fibrosis en la MO, hematopoyesis extramedular (significa que parte de la sangre que tiene va a ser producido por focos que no se demuestran en la MO) y con frecuencia de osteoesclerosis (parte de la MO se ha transfomado en hueso) o Fibrosis medular: Alteracin en la forma de los hemates (Dacriocitos-hemates en forma de lgrima-) Pancitopenia final, debido a que no es capaz de compensar o Hematopoyesis extramedular (no puede compensar la fibrosis medular) Hepatoesplenomegalia Reaccin leucoeritroblstica (formas inmaduras en sangre perifrica) Incidencia: 5-7 casos/100.000 hab/ao Mediana edad: 65 aos

Img. COMPARTIMENTO MEDULAR EN DIFERENTES ENTIDADES Se marcan las zonas en las que se est produciendo sangre. En los sndromes existe un incremento en la hematopoyesis medular, significa que hay una eritropoyesis ineficaz. SMD: incremento de las zonas de mdula sea que se ha incrementado hasta huesos largos MIELOFIBROSIS: Se empieza a marcar el bazo, el hgado y eso es insuficiente, por eso habr una proliferacin en sangre.

4.1 PATOGENIA Una clula madre determinar un incremento de los progenitores clonales circulantes, y evidentemente todo lo que se deriva de la hematopoyesis extramedular medirla.

El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferacin de megacariocitos en la MO, con su muerte intramedular y liberacin local de varios factores estimuladores de los fibroblastos y, por tanto, de la formacin de tejido fibroso (tales como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas). Por otra parte, la liberacin de otras sustancias (tales como el factor plaquetario 4) impide la degeneracin del tejido conjuntivo, con la consiguiente fibrosis medular. Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la emigracin de las clulas germinales pluripotenciales de la MO, que ya no pueden vivir dentro de la mdula y se dirigen a otros rganos que albergaron tejido hematopoytico en el desarrollo ontognico, tales como hgado y bazo,donde se establecen formando colonias hematopoyticas. Se trata del SMP crnico ms infrecuente de todos, y como el resto de procesos, suele tener una causa idioptica y aparecer en personas de edad media. En raras ocasiones tiene una transformacin leucmica. El aumento de megacariocitos patolgicos producir aborto intramedular y la liberacin de factores de crecimiento: PDGF, TGFbeta y VEGF (determinan la formacin de angiognesis que favorece la fibrosis). Los otros dos producirn osteosesclerosis y fibrosis de la MO

4.2 SNTOMAS Asintomticos (1/3) Sndrome anmico (Dx 25%; Evol 80%): no se produce sangre a nivel de la MO, aparecer en la cuarta parte de los pacientes y ser inherente a la evolucin del proceso. -Astenia, disnea, taquicardia, edemas Molestias abdominales - Derivadas de la esplenomegalia (20%). As como dolor en Hipocondrio izquierdo, replecin posprandial, diarrea. Constitucionales (Dx 30%) - Derivados de la hiperproliferacin. Anorexia, prdida de peso, sudoracin, febrcula HT portal (7%) -Ascitis, hemorragia GI, encefalopata Trombosis (7%) -Arteriales y venosas Focos hematopoyesis extramedular - segn donde se localicen los focos (aunque fundamentalmente en hgado y bazo) pueden ser: derrames serosos, tumores en riones, suprarrenales, pulmn, SNC. Otros -Gota, prurito 4.3 EXPLORACIN FSICA Esplenomegalia (80%) Masiva en el 10% de los casos Hepatomegalia (50-60%) Palidez cutnea (por la anemia)

4.4 EXMENES COMPLEMENTARIOS Hemograma o Anemia normoctica (Hb < 10gr/ dL en 35% Dx y 80% Evol). frecuente al inicio y va evolucionando o Leucocitosis >25 x109/L (9%)/leucopenia (25%) todos lo procesos mieloproliferativos pueden tener una leucocitosis

o Trombocitosis (25%)/ Trombopenia (25%), inicialmente es ms frecuente y despus acabar en una trombopenia o Circula a nivel perifrico blastos mayor o igual 1% en SP (33%) o Sndrome leucoeritroblstico a nivel de frotis porque esa fibrosis determina la salida de elementos inmaduros y la dificultad de la salida de esos hemates producir: -presencia de eritroblastos y hemates en gota de lgrima o dacriocitos -leucocitosis con desviacin izquierda con elementos inmaduros -plaquetas dismrficas, con presencia micromegacariocitos Imgenes Hemates en gota de lgrima o dacriocitos

Aspirado /biopsia mdula sea o Puncin medular blanca o seca o Celularidad variable y distorsionada por fibrosis medular. Al inicio habr ms celularidad; y conforme la fibrosis se incrementa, menos celularidad o Displasia megacaricoctica o Fibrosis reticulnica y a veces colgena o Aumento de neoformacin sea (osteoesclerosis) Citogentica: o Alteracin en 25-50% : alteracin 13q- ; 20q- ; +8 Biologa molecular o 50% mutacin V6117F del gen JAK2 o 5-10% Mutacin W515L/K del gen MPL o Ocasionalmente mutaciones TET2, LNK, CBL, IKZF1ADH2, ASXL1 o EZH2 y DNMT3 LDH, ac. Urico vit b12 serica, FAG, FA: AUMENTADA Alteracin inmunitaria o Es el NICO snd. Mieloproliferativo que tiene AFECTADA LA INMUNIDAD. o Presencia de inmunocomplejos circulantes (ICC), crioaglutininas, CD+ por autoAC calientes, HipoC

Img. Tincin para detectar la fibra de reticulina tricrmica para colgeno. La osteoesclerosis se puede ver a Rx ya que los huesos tienen mayor densidad y se vern ms blancos. Estos huesos son tambin ms frgiles. 4.5 DIAGNSTICO DIFERENCIAL Otras NMP: LMC; PV; TE

Sndromes meilodisplsicos. Hay alteracin fundamentalmente de la eritropoyesis . Mileofibrosis aguda. Blastosis en SP/MO sin esplenomegalia. Se forma importante fibrosis pero es tan rpido el proceso de fibrosis que no hay esplenomegalia porque no le da tiempo a los focos a salir de la MO. Infiltracin medular por neoplasia hematolgica (enf. De hodgkin (EH); LNH, tricoleucemia) o slida (carcinoma de mama o prstata) Fibrosis reactivas: lupus, infecciones diseminadas por micobacterias, etc.

4.6 PRONSTICO A nivel de la mielofibosis tenemos pacientes con poca esperanza de vida 2/3 de los pacientes tendrn un curso crnico con una mediana de supervivencia superior de 10 aos 1/3 de los pacientes tienen un curso rpido con una mediana de supervivencia NO superior a 3 aos FACTORES DESFAVORABLES: edad mayor de 65 aos, sntomas constitucionales, Hb<10g/dL, leucocitosis >25 x109/L blastos en SP mayor o igual a 1. Alteraciones citogenticas como +8 -7/7q- pueden dar - pronstico 4.7 TRATAMIENTO Abstencin teraputica: en pacientes asintomticos Anabolizantes (danazol y oximetolona) mejoran la anemia (40%) y aumentan las plaquetas. Para valorar la respuesta hay que hacer un tto. mantenido y a largo plazo. Valorar respuesta a 6 meses Hidroxiurea: para control de manifestaciones proliferativas. Ej pacientes que tengan gran esplenomegalia o que inicialmente tenga gran aumento de leucocitos EPO: mejora anemia (40%). til si EPO srica es baja > 125 U/L Corticoides. Anemia hemoltica por autoAcs calientes Esplenectoma: el problema es que son pacientes de alto riesgo a tener complicaciones como infeccin y sangrado. Se usa si citopenias intensas refractarias a tto. Irradiacin esplnica: esplenomegalia dolorosa si contraindicada IQ IMIDs (talidomida, lenalidomida): en estudios. Tiene mucha toxicidad pero mejoran la anemia (25%) y a veces plaquetas. Inhibidor JAK2-ruxolitinib: en estudio. Se usa en pacientes de alto riesgo con control de manifestaciones proliferativas Alotransplantes de CPH: en pacientes JVENES, nica opcin CURATIVA. El problema es la morbilidad y la mortalidad secundaria al procedimiento.

LCM

PV

TE

MFP

Cribado SP BCR-ABL

Cribado sangre JAK2 V617F (VF) Y niveles EPO

Cribado sangre JAK2 V617F (VF)

Biopsia MO

B + +VF - VF + +VF o del (13q) o trisoma 9

LMC

PV EPO
EPO normal

NMP

Posible NMP

MFP

Cribado mutacin JAK2 exon 12

NoPV

Biopsia MO

Biopsia MO

TE: cribado de la mutacin del JAK2. En la policitemia esencial debemos descartar. La biopsia y MO nos aclara el diagnstico, si VF es negativo podemos pensar en una neoplasia proliferativa. Siempre que descartemos la Mielofibrosis hacemos biopsia MO. En ese caso comprobaremos VF o del 12q o trisoma 9 y eso nos confirmar el diagnstico.

Tabla de la CTO

Sndromes mieloproliferativos crnicos PV

HEMATES LEUCOCITOS PLAQUETAS FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA

MF
o o o N

TE
N N oN

LMC
No o

FIBROSIS MO ESPLENOMEGALIA CROMOSOMA PH MUTACIN JAK2

+ +

+++ +++ +

+ +

+++ + +