Los anestsicos locales previenen la generacin y la conduccin del impulso nervioso. Su sitio primario de accin es la membrana celular.

Los anestsicos locales bloquean la conduccin al disminuir o prevenir el gran incremento transitorio en la permeabilidad de las membranas excitables al Na+ que normalmente se produce por una despolarizacin leve de la membrana. Los anestsicos locales deprimen la propagacin de los potenciales de accin en las fibras nerviosas porque bloquean la entrada de Na+ a travs de la membrana en respuesta a la despolarizacin nerviosa, es decir, bloquean los canales de Na+ dependientes del voltaje. El poro transmembrana del canal de Na+ se considera rodeado por las espirales transmembrana S5 y S6 y los segmentos cortos con la membrana que estn entre ellos, designados SS1 y SS2. Los residuos aminocidos en estos segmentos cortos son los aspectos determinantes de mayor importancia de la conductancia de iones y la selectividad del canal. Despus de abrirse, el canal del Na+ se inactiva en unos cuantos milisegundos a causa del cierre de una compuerta de inactivacin. Esta compuerta funcional est formada por el asa intracelular del poro transmembrana durante el proceso de inactivacin, y puede ligarse a un receptor de compuerta de inactivacin formado por la boca intracelular del poro. Los residuos aminocidos importantes para la fijacin del anestsico local se encuentran en el segmento S6 del dominio IV. Los residuos aminocidos hidrfobos cercanos al centro y en el extremo intracelular del segmento S6 pueden tener interaccin directa con los anestsicos locales enlazados. Conforme la accin anestsica se desarrolla progresivamente en un nervio, se incrementa de manera gradual el umbral para la excitabilidad elctrica, se retrasa la conduccin del impulso, y disminuye el factor de seguridad para la conduccin; estos factores reducen la probabilidad de propagacin del potencial de accin, y falla la conduccin. Aunque a concentraciones elevadas pueden bloquear canales de potasio, a las concentraciones utilizadas en la clnica el bloqueo de la conduccin nerviosa no se acompaa de alteraciones en la repolarizacin o en el potencial de reposo. La actividad de muchos de estos frmacos es mayor cuando el nervio est sometido a estmulos repetidos o, lo que es lo mismo, cuando mayor es la probabilidad de apertura del canal en respuesta a un cambio de potencial. Este fenmeno implica que la molcula del frmaco alcanza ms rpidamente su sitio de accin cuando los canales se encuentran abiertos. Asimismo, los derivados cuaternarios, incapaces de atravesar las membranas biolgicas, slo son activos cuando se inyectan en el espacio intracelular y,

en este caso, la dependencia del bloqueo de la frecuencia de estimulacin es mxima. Por el contrario, con los compuestos apolares el bloqueo se desarrolla independientemente de que los canales se encuentren o no abiertos. Todos estos datos indican que el sitio de fijacin para anestsicos locales est situado en la porcin interna de la regin transmembrana del canal y que la forma no ionizada del anestsico acta como vehculo transportador para atravesar la fase lipdica de la membrana neuronal. Una vez que la molcula de anestsico se halla en el interior del canal, la forma ionizada es la responsable de la interaccin con el receptor y, por lo tanto, de la actividad farmacolgica. La fraccin ionizada slo puede acceder al sitio de fijacin para anestsicos locales desde el interior de la clula, a travs del poro axoplsmico del canal cuando ste se encuentra abierto. Si la frecuencia de estimulacin incrementa, la probabilidad de que los canales de sodio se encuentren abiertos y, por lo tanto, expuestos al anestsico local, tambin incrementa. La mutacin experimental de diversos residuos aminocidos en la estructura molecular de canal de sodio ha permitido localizar aminocidos imprescindibles para la fijacin de anestsicos locales en el segmento S6 del dominio IV de la subunidad a de dicho canal. Los mismos residuos son tambin importantes para la fijacin de otros bloqueantes de canales de sodio, como son los antiarrtmicos del grupo I y el antiepilptico difenilhidantona. A nivel electrofisiolgico, los anestsicos locales no modifican el potencial de reposo, disminuyen la velocidad de despolarizacin y, por lo tanto, la velocidad deconduccin; al bloquear el canal en su forma inactiva, alargan el perodo refractario. Como consecuencia, el nmero de potenciales de accin que el nervio puede transmitir por unidad de tiempo va disminuyendo a medida que aumenta la concentracin de anestsico hasta que el bloqueo es completo y el nervio es incapaz de despolarizarse. La interaccin del anestsico local con el canal es reversible y termina cuando su concentracin cae por debajo de un nivel crtico (concentracin bloqueante mnima). Los anestsicos, a concentraciones superiores a las necesarias para bloquear especficamente los canales de sodio dependientes del voltaje, pueden interactuar de forma inespecfica con los fosfolpidos de la membrana de forma similar a los anestsicos generales, originando alteraciones conformacionales que interfieren en el funcionamiento de canales inicos, llegando a reducir la permeabilidad del nervio para los iones Na+ y K+ en la fase de reposo. Este mecanismo es particularmente relevante para la benzocana. Bibliografa Strichartz,G. R. La accin de los anestsicos locales sobre los canales inicos de tejidos excitables. Handbook of experimental pharmacology. Vol 81. Berlin, 1987. Pp. 21- 53. Zipf, H.F. Generales efectos farmacolgicos de anestsicos locales.internacional enciclopedia of Pharmacology and Therapeutics. Vol. 1. Sect. 8. Oxford, 1971, pp. 191-238.