ALFA TALASEMIA

Servicio de Hematologa- Oncologa Hospital de Pediatra Prof. Dr. J. P. Garrahan Buenos Aires, Argentina.

SINDROMES TALASEMICOS
Sntesis disminuida o ausente de cadenas de globina Hemoglobinopatas muy frecuentes Grave problema de salud para: Paciente Familia Comunidad

ALFA TALASEMIA
Sntesis disminuida o ausente de cadenas de globina Exceso de cadenas gama en el feto Exceso de cadenas beta en el adulto El grado de anemia depender de la afectacin de los genes alfa y del exceso de cadenas gama/beta

 talasemia
Expresin globina Disbalance cadenas globina

talasemia
Expresin globina

Normal

Normal

Portador alfa

Portador beta

Enfermedad Hb H Hb Barts Hydrops fetalis

Beta Tala intermedia Beta Tala mayor

Hb Bart Barts 4
Feto

Hb F 22

Hb A 22

HbH 4
Adulto

Hb F 22

Hb A 22

Exceso globina Adulto

ALFA TALASEMIA

5 - 10 % 20 - 30 % 80 % 80 %

ALFA TALASEMIA

Cromosoma 16-Familia de genes de globina

HS-40
5

1 2 1

1
3

ALFA TALASEMIA
Las -talasemias son causadas por mutaciones en el gen de globina que resultan en una produccin menor o ausente de las cadenas alfa. En las -talasemias las mutaciones ms frecuentemente halladas son deleciones (-), que pueden afectar: un gen alfa dos genes alfa en tandem el cluster globnico Menos frecuentemente las -talasemias se deben a mutaciones puntuales (T)

ALFA TALASEMIA
Normal Portador silente + talasemia Portador talasmico 0 talasemia

/ /

/ /

ALFA TALASEMIA
Normal Hb H Hydrops fetalis

DELECIONES GENES ALFA

- 70 kpb 0 kpb 10 kpb 20 kpb 30 kpb

5HVR HS-40

2 inter HVR

1 2 1

3HVR

3
3.7 - 3.7 4.2 - 4.2 5.2 - 5.2 MED ---MED 20.5 ---20.5 SEA ---SEA THAI ---THAI

60 kpb 35 kpb

230 kpb 30 kpb

BO ---BO DUTCH --DUTCH --

DELECIONES GENES ALFA

X
1

Y Z
2

X Y

Z
1

Y Z

X Y

-3.7
1

anti 3.7

MUTACIONES PUNTUALES
- 70 kpb 0 kpb 10 kpb 20 kpb 30 kpb

5HVR HS-40

2 inter HVR

1 2 1

3HVR

3 1) Procesamiento del ARNm

Mutaciones en el sitio de Splicing
CAP 5' CAT ATA box box Seal POLI A
1 31 32 99 100 141

Seal de Poliadenilacin
3'

2) Traduccin del ARNm

Mutaciones en el codon de iniciacin Mutaciones en el codon de terminacin

Nco Hph

CS T Saud

Cambio del marco de lectura Mutacin sin sentido

3) Inestabilidad Postranscripcional

ALFA TALASEMIA
Las mutaciones en el cluster del gen puede inactivar a uno de los loci (-, T, T) o a ambos loci (--) En el caso de que la mutacin afecte a un nico gen, el fenotipo depender de: Si la mutacin es delecional (-) o no delecional T, T Si la prdida del gen es parcial o completa Si la mutacin no delecional inactiva al locus 1 (T) o al 2 ( T ) Si la expresin del gen alfa remanente compensa o no

HEMOGLOBINAS NORMALES
Hb A 22 Hb A2 22 Hb F 22 96% 3% 1%

ALFA TALASEMIA
Hb A 2 Hb F 2 Hb A2 22 2 4 Hb H 2 4 Hb Barts

 talasemia
Expresin globina Disbalance cadenas globina

talasemia
Expresin globina

Normal

Normal

Portador alfa

Portador beta

Enfermedad Hb H Hb Barts Hydrops fetalis

Beta Tala intermedia Beta Tala mayor

Hb Barts 4
Feto

Hb F 22

Hb A 22

HbH 4
Adulto

Hb F 22

Hb A 22

Exceso globina Adulto

ALFA TALASEMIA
Sntesis disminuida o ausente de cadenas

Consecuencia primaria

Consecuencia secundaria

Eritropoyesis ineficaz ANEMIA

Exceso cadenas /

ALFA TALASEMIA
Consecuencia primaria Consecuencia secundaria

Eritropoyesis ineficaz ANEMIA

Sobrevida eritrocitaria acortada Hemlisis intra extravascular Homotetrmeros afinidad O2 Ausencia de efecto Bohr Ausencia de interaccin hemo- hemo

Exceso cadenas /

Anemia severidad variable Palidez Muerte intratero Orinas oscuras Crisis de hiperhermlisis o aplsticas Exacerbacin por ingesta de drogas

Homotetrmeros suceptibles a stress oxidativo Visceromegalias

LABORATORIO
Portador silente /; T/; T/
Hemates x106/L Hemoglobina g/dl VCM fl HCM pg Reticulocitos % Cuerpos de Hb H a pH OH (<1 ao) a pH OH (>1 ao) Normales Normal 75-85 26 2-3% Hb Barts 0-2 % Normal

LABORATORIO
Portador talasemia /; /; T/
Hemates x106/L Hemoglobina g/dl VCM fl HCM pg Reticulocitos % Cuerpos de Hb H a pH OH (<1 ao) a pH OH (>1 ao) a pH OH Aumentados Disminuida Disminuido <26 pg 2-3% 1/1000 a 1/5000 Hb Barts 5-10 % Normal Banda a la altura de Hb A2 de 1-2%: =CS

ALFA TALASEMIA
Manifestaciones clnicas Portador silente 9 Asintomtico 9 No tratamiento (hierro / flico / B12) Portador 0 Talasemia 9 Asintomtico 9 Anemia microctica hipocrmica 9 Anemia hemoltica (anemia, ictericia, esplenomegalia) Homocigotas Hb Constant Spring (CS/ CS) 9 Hb H

ALFA TALASEMIA
Manifestaciones clnicas Diagnstico diferencial 9 Deficiencia de hierro 9 Anemia de los procesos crnicos 9 Beta talasemia con Hb A2 normal 9 Anemia sideroblstica Tratamiento depender de la gravedad de la anemia 9 cido flico

CONSEJO GENTICO!

LABORATORIO
Hb H --/-; T/--; T/--; /
Hemates x106/L Hemoglobina g/dl VCM fl HCM pg Reticulocitos a pH OH (<1 ao) a pH OH (>1 ao) Cuerpos de Hb H Test Isopropanol Aumentados Disminuida Disminuido <26 3-6 % 20- 40 % Hb Barts 10-30 % Hb H Positivo en todos los campos Positivo

LABORATORIO
Electroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino

Bandas H / A

S F A

LABORATORIO
Electroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino

Alb, Barts,Hb A, Hb F (RN) Alb,HbH,Hb A (adulto) Hb J, Hb A

LABORATORIO
Electroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino

Hb H, Hb A, Hb CS

Hb Barts, Hb F, Hb A (cordn) Hb H, Hb Barts, Hb A ,Hb F

LABORATORIO
Curva de fragilidad osmtica
110 100 90 80 70

Hemlisis %

60 50 40 30 20 10 0 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95

Normal

Concentracin ClNa g%

ALFA TALASEMIA
Enfermedad por Hb H Manifestaciones clnicas extremadamente variables 9 Asintomtico 9 Anemia crnica 9 Talasemia intermedia 9 Hydrops fetalis Hb H con muerte intratero o perinatal

ALFA TALASEMIA
Enfermedad por Hb H Palidez, Hepatomegalia (70%), Esplenomegalia (80%) (Wasi, 1974) Hiperesplenismo (10%) (Wasi, 1974) Litiasis vesicular, colecistitis Alteraciones seas similares a Beta talasemia Excepcionalmente hematopoyesis extramedular lceras miembros inferiores

ALFA TALASEMIA
Enfermedad por Hb H Crisis de hiperhemlisis y/o aplsticas Crisis de hemlisis luego de la ingesta de medicamentos 9 Coherencia G6PD Requerimiento transfusional espordico Excepcionalmente esplenectoma Evaluacin anual de la sobrecarga de hierro cido flico Hierro y/o B12 slo si se demuestra el dficit

CONSEJO GENTICO!

LABORATORIO
Hydrops fetalis
--/--; T-/-Anisopoiquilocitosis e hipocroma marcada,, eritroblastos circulantes Hemoglobina g/dl Reticulocitos % a pH OH Cuerpos de Hb H Test Isopropanol 6,5 aumentados 80 % Hb Barts Positivo en todos los campos Positivo

ALFA TALASEMIA
Hydrops fetalis Ausencia de Hbs funcionales Anemia (Hb 10g/dl: Hb embrionarias, Portland 22) Hematopoyesis extramedular Edema generalizado, ascitis, derrame pleural, pericrdico) Insuficiencia cardaca Muerte 17% anomalas constitucionales Complicaciones maternas

ALFA TALASEMIA
Paciente con anemia microctica, hipocrmica con metabolismo del Fe normal, sin aumento de Hb A2: Observacin exhaustiva de la tincin de reticulocitos Electroforesis de hemoglobinas a pH alcalino, RGO Prueba para hemoglobinas inestables Marcadores de hemlisis (LDH; Bt/Bd; haptoglobina) Estudio familiar Biologa molecular Consejo gentico Informe impreso

Alfa talasemia + retardo mental

ATR-16 OMIM catlogo # 141750 Deleciones extensas Translocaciones cromosmicas no balanceadas con aneuploidia en el segundo cromosoma Retardo mental leve a moderado, con dismorfias ATR-X OMIM catlogo # 301040 No hay delecin en el cluster alfa Mutaciones en gen regulador (XH2) Retardo mental severo, patrn uniforme de dismorfias

ATMDS
Caractersticas Primera descripcin 1960 Manifestacin secundaria de otra enfermedad Mielosdiplasias, Mielofibrosis, LMA de novo, Trombocitemia esencial Afecta a cualquier poblacin (Norte de Europa) Predominio masculino (6:1) Edad promedio 68 aos OMIM catlogo # 300448

ATMDS
Definicin Anemia microctica hipocrmica (VCM<80fl; HCM< 27pg) Demostrar la presencia de Hb H Demostrar la presencia de la neoplasia Estudio familiar negativo Si en la familia existe una forma hereditaria, el paciente no debe tener la misma mutacin.

ATMDS
Mutaciones Delecin adquirida del cluster a Mutaciones del gen ATRX (Xq13.3) Consecuencias Diseritropoyesis y hemlisis adicional Hb H alta afinidad empeora la disponobilidad de O2

HEMOGLOBINOPATAS
Hemoglobinopatas estructurales Hb S, C, D, G, O, etc. Hemoglobinas inestables Hemoglobinas con afinidad alterada por el O2 Hemoglobinas M Hemoglobinopatas con fenotipo talasmico 9 Hb E 22GluLys