Alberto Gmez Esteban

Tema 3. Inmunoglobulinas
Introduccin
Las inmunoglobulinas o anticuerpos son protenas fabricadas por el sistema inmune y presentes en gran cantidad de fluidos corporales, entre ellos la sangre. Son muy importantes por su abundancia y eficacia y por ello son la protena ms fabricada por el sistema inmune. En sangre son la segunda protena mayoritaria tras la albmina heptica. Las inmunoglobulinas fueron descubiertas por Paul Ehrlich. Descubri que si se verta un cultivo bacteriano sobre suero fresco animal a 37 C, las bacterias al cabo de poco tiempo se lisaban y moran, pero si en vez de suero recin extrado se utilizaba suero calentado a 56 C, las bacterias se aglutinaban pero no moran. Ehrlich imagin que las bacterias tenan una especie de rugosidades en su membrana que los anticuerpos reconocan de forma especfica ajustando como una llave a su cerradura.

Estructura de las inmunoglobulinas

La inmunoglobulina tiene forma de Y con dos extremos con los que se une especficamente a su antgeno. Tiene dos zonas bien diferenciadas:

1. Zona de unin (Fab) 2. Zona efectora (Fc) Adems, el modelo bsico de inmunoglobulina es un tetrmero formado por: Cadenas ligeras (2) Cadenas pesadas (2)

Alberto Gmez Esteban Al ser cadenas peptdicas estarn codificadas genticamente, y cada una de estas cadenas tendr un gen especfico. Existe un gen complejo que codifica la cadena pesada (cromosoma 14) y dos genes que codificarn sendas cadenas ligeras. La CADENA LIGERA (Light Chain, CL), se encuentra codificada por dos genes, y por lo tanto hay dos tipos genricos de cadena ligera: Cadena kappa () codificada en el cromosoma 22 Cadena lambda () codificada en el cromosoma 2 Una cadena ligera nicamente podr ser o kappa o lambda, nunca ambas. La CADENA PESADA (Heavy Chain, CH), aunque nicamente se encuentra codificada por un gen, si que encontramos 5 tipos de cadena pesada, que determina el isotipo de la inmunoglobulina. Cada isotipo se denomina con el nombre de la letra griega de su cadena pesada: Cadena Inmunoglobulina G (IgG) Cadena Inmunoglobulina A (IgA) Cadena Inmunoglobulina M (IgM) Cadena Inmunoglobulina D (IgD) Cadena Inmunoglobulina E (IgE) Lgicamente al igual que ocurre con las cadenas ligeras, una inmunoglobulina slo podr presentar un tipo de cadena pesada de entre los 5 existentes, esto se denomina EXCLUSIN ISOTPICA.

*Aclaracin* El orden de los isotipos de inmunoglobulina no ha sido establecido al azar. Las inmunoglobulinas estn ordenadas en funcin de su abundancia relativa en el organismo, que es el siguiente: IgG > IgA > IgM > IgD > IgE GAMDE Las inmunoglobulinas se organizan en dominios. Los dominios son conjuntos de aminocidos que se repiten con cierta frecuencia en molculas diferentes y que suelen tener patrones de plegamiento proteico similares.

Alberto Gmez Esteban Uno de los dominios ms abundantes en la naturaleza es el DOMINIO DE INMUNOGLOBULINA. Las protenas que presentan este dominio son aquellas que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas, que derivan de molculas de adhesin que en los primeros seres unicelulares sirvieron para unir molculas propias. Los dominios de inmunoglobulina constan de 110 aminocidos organizados en dos lminas cada una formada por 3-4 hebras antiparalelas que se estabilizan por uniones hidrofbicas y un puente disulfuro intracatenario entre una de las hebras de cada lmina. Estos dominios se repiten en varias ocasiones dentro de cada tipo de cadena: 4-5 repeticiones en la cadena pesada. Uno de ellas variable 2 repeticiones en la cadena ligera. Una constante y una variable El plegamiento de un dominio inmunoglobulina da lugar a una estructura cilndrica que confiere gran resistencia a las inmunoglobulinas, y por lo tanto una vida media larga. Los dominios Ig variables son distintos entre las diferentes inmunoglobulinas del organismo.

En esta imagen los dominios constantes se han representado en azul y en morado. Los dominios variables son los verdes y amarillos. Cada cadena pesada en esta imagen est formada por los dominios azules (3, constantes) y el verde (1, variable). La cadena ligera en cambio es la que tiene el dominio morado (1, constante) y el dominio amarillo (1, variable). En la mayora de isotipos hay una parte del anticuerpo que no consiste en dominios, esta es la REGIN BISAGRA O FLEXIBLE (Fx), formada por unos 10-60 aminocidos que forman hilos que se encargan de conferir flexibilidad a la inmunoglobulina, uniendo dos fragmentos pesados (CH1 CH2). La regin bisagra tiene como funcin proporcionar flexibilidad a la inmunoglobulina para que con sus dos regiones variables (brazos) pueda unir antgenos que estn a distancias diferentes.
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Esta regin es la ms dbil de la inmunoglobulina, y por la cual se suelen romper estas molculas, por lo tanto es la que determinar principalmente la vida media de las inmunoglobulinas circulantes. La regin bisagra separa dos fragmentos proteicos que tienen distinta funcin. Cuando se corta una inmunoglobulina con una determinada proteasa (pepsina, papana), distinguiremos que quedan separados dos fragmentos concretos. Fab (Antigen Binding Fragment). Es el brazo de reconocimiento de antgeno que contiene las dos regiones variables de cada anticuerpo y dos regiones constantes. Fc (Crystallizable Fragment). Es el brazo comn en cada isotipo de inmunoglobulina, y es el efector que determina la funcin de la inmunoglobulina.

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Especificidad de las inmunoglobulinas

Segn Ehrlich cada inmunoglobulina era como dos manos que agarran algo (al antgeno). Segn la disposicin espacial que tuvieran esas manos, tendran capacidad para reconocer a uno u otro antgeno. Las manos de Ehrlich son protenas que confieren a cada anticuerpo monoclonal (procedente de un linaje de linfocitos B) la capacidad de reconocer un solo antgeno especfico. Las manos de Ehrlich corresponderan a las regiones variables, cuya variabilidad no es uniforme, sino que dentro de cada regin variable de inmunoglobulinas existen tres segmentos cortos no contiguos en su secuencia que se denominan REGIONES HIPERVARIABLES. Las regiones hipervariables (CDRs) se corresponden con tres bucles aminoaclicos que sobresalen y se unen a las hebras de las regiones variables. Las secuencias flanqueantes a las regiones CRD se denominan FRs (frame regions) y permiten el plegamiento de las secuencias hipervariables a pesar de esta variabilidad.

En esta imagen aparecen las CDRs (CDR1, CDR2 y CDR3) en colores, y las regiones FR en blanco

Variabilidad gentica de las inmunoglobulinas

Cada organismo tiene capacidad aproximadamente de reconocer 109 antgenos distintos de forma especfica mediante sus anticuerpos. En este modelo existe una paradoja, y es que si cada cadena peptdica se encuentra codificada por un gen Acaso existen 109 genes que codifiquen para distintos dominios variables de inmunoglobulina? La respuesta es que no, ya que de hecho existen nicamente 30.000 genes, de forma que Cmo obtenemos tal variabilidad?

Alberto Gmez Esteban Los genes que codifican para las inmunoglobulinas son nicamente tres: Cadena pesada (CR 14) Cadena ligera (CR 2) Cadena ligera (CR 22) Dentro de cada uno de los genes de cadenas tanto ligeras como pesadas existen distintos genes o segmentos gnicos que codifican para las regiones variables (VL y VH) y constantes (C). En el locus de la cadena pesada adems de la regin variable (que es nica) encontramos los genes constantes de los diferentes isotipos de inmunoglobulina los cuales se disponen de forma secuencial. En cada gen de las cadenas ligeras o pesadas cada dominio constante est codificado por un exn, mientras que los dominios variables estn codificados por dos (VL) o tres (VH) segmentos gnicos: Cadena variable ligera (VL). Consta de dos segmentos gnicos Variable (V) Joining (J) Cadena variable pesada (VH). Consta de tres segmentos gnicos Variable (V) Joining (J) Diversidad (D)

Alberto Gmez Esteban Existen numerosas versiones de estos segmentos gnicos y cada linfocito B expresar de forma aleatoria cualquiera de las versiones disponibles que codifican para cada regin variable. Los segmentos V codifican para la mayor parte del dominio variable de las inmunoglobulinas incluidas las regiones hipervariables primera y segunda. La tercera regin hipervariable est determinada por la unin de los segmentos V, D y J. La existencia de mltiples versiones de los distintos segmentos gnicos que se reordenan de forma aleatoria es el principal responsable de la enorme variabilidad del repertorio de inmunoglobulinas.

Recombinacin somtica
Los segmentos gnicos que codifican las regiones variables se encuentran muy separados en el genoma de todas las clulas a excepcin de los linfocitos B. Estas clulas durante su desarrollo yuxtaponen sus segmentos VDJ en lo que se RECOMBINACIN SOMTICA que implica corte y empalme de segmentos de DNA. La cadena ligera est formada por la combinacin de un segmento V y un segmento J, adems de una regin constante que est codificada por un solo segmento C. Debido a esto, existen este posible nmero de recombinaciones: Cadena 40 (V) 5 (J) 1 (C) = 200 posibles combinaciones Cadena 30 (V) 3 (J) 1 (C) = 270? posibles recombinaciones Debido a la existencia de mltiples versiones de cada uno de los segmentos, existe un enorme repertorio combinacin de posibilidades, para dar lugar a un enorme nmero de regiones variables.

Alberto Gmez Esteban Las cadenas pesadas tambin sufren reordenamiento durante la maduracin de la clula B. 1. Se aproximan los segmentos D y J 2. La regin V recombina con el segmento DJ reordenado, generndose una combinacin VDJ La diversidad de cadenas pesadas por la combinacin al azar de segmentos VDJ es superior a 9000. Dado que existe la combinacin de cualquiera de las cadenas ligeras con cualquiera de las cadenas pesadas, este mecanismo podra generar 4106 inmunoglobulinas distintas. La recombinacin somtica se realiza gracias a unas enzimas denominadas recombinasas que aproximan los diferentes segmentos formando un bucle desapareado de DNA que es escindido y posteriormente se empalman los segmentos. Esto se denomina LOOPING OUT o eliminacin de los fragmentos sobrantes.

La recombinacin de segmentos V, D, J est dirigida por secuencias conservadas que flanquean estos segmentos gnicos y se denominan SEALES DE RECOMBINACIN. La longitud de las regiones espaciadoras desempea un papel importante para que la recombinacin se produzca de forma ordenada (VDJ). Los pseudogenes generan mucha diversidad debido a que son capaces de intercalarse en la secuencia codificante:

Alberto Gmez Esteban Las clulas B y las clulas C que generan diversidad de receptores antignicos son maquinas de mutar para crear combinaciones de genes. Esto debe estar enormemente controlado para no generar tumores. Si mutan los genes de control del ciclo celular aparece el CNCER. Esto suele ocurrir en tumores mieloides y leucemias debido a defectos gnicos en las recombinasas. Esto puede generar tumores en los nios y no es posible un autotransplante de mdula ya que no eliminara la causa subyacente, que es la mutacin de la recombinasa. En este caso sera necesario el trasplante de mdula de otro individuo.

Isotipos de inmunoglobulina
Como ya hemos dicho, existen 5 isotipos de inmunoglobulina, recordemos que eran los siguientes: Cadena Inmunoglobulina G (IgG) Cadena Inmunoglobulina A (IgA) Cadena Inmunoglobulina M (IgM) Cadena Inmunoglobulina D (IgD) Cadena Inmunoglobulina E (IgE) Todos estos isotipos se diferenciaban en su cadena pesada, ya que podan presentar indistintamente como cadena ligera. La IgE y la IgM tienen adems un dominio constante adicional en sus cadenas pesadas. La IgA y la IgM tienden a formar polmeros, valindose para ello de su cadena J (joining). Todas las Ig que se presenten en forma polimrica debern presentar cadena J. IgA. Dmeros IgM. Pentmeros Durante la respuesta inmune primaria (primer contacto con el antgeno) va a actuar mayoritariamente la inmunoglobulina M (baja afinidad por el antgeno) En sucesivas respuestas inmunes (respuesta inmune secundaria) ser mucho ms numerosa la inmunoglobulina G, de alta afinidad por su antgeno. Con respecto a los RECEPTORES BcR (recordemos que eran inmunoglobulinas presentes en la membrana de las clulas B con un dominio transmembrana que servan para identificar antgenos) encontramos que el linfocito B en sus primeras fases

Alberto Gmez Esteban nicamente fabrica IgM, y posteriormente segn va madurando comienza a presentar IgD de forma minoritaria. Con respecto a las inmunoglobulinas de secrecin, un linfocito B siempre comienza generando IgM y acto seguido en su maduracin puede cambiar el isotipo de su inmunoglobulina. Mayoritariamente cambia a IgG, pero admite cualquiera de las otras posibilidades. Una vez se produce el cambio de isotipo de inmunoglobulina ste es irreversible, debido a que implica un reordenamiento y eliminacin del fragmento gnico que codificaba para el isotipo anterior, de forma que cuando ste se pierde, no se puede recuperar.

La diferenciacin del isotipo de inmunoglobulina viene mediada por citoquinas, tal y como se estudiar en la unidad 9.

Mecanismo de accin
Existen 4 mecanismos bsicos: 1. Neutralizacin. El anticuerpo se une a un virus, veneno, etc Y lo inutiliza. La inmunoglobulina neutralizadora por excelencia es la IgA La neutralizacin es la nica forma que tiene el organismo de deshacerse de venenos, unindose a su zona activa y causando su prdida de funcionalidad. En esto se basan los sueros antiofdicos (contra el veneno de serpiente). Muchos de ellos tienen dominios proteicos que se unen a receptores en endotelio o sistema nervioso causando dao, y si se inutilizan estos dominios, el veneno generalmente pierde su eficacia.

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Alberto Gmez Esteban 2. Opsonizacin. El anticuerpo se une al microorganismo patgeno, que no pierde eficacia, pero es fcilmente reconocido por leucocitos que puedan fagocitarlo. 3. Activacin del complemento. El sistema de complemento es una serie de protenas plasmticas que son capaces de realizar funciones de inmunidad natural como lisar paredes bacterianas. Las acciones del complemento sern estudiadas en el tema 5. Estas protenas del complemento muchas veces se activan por induccin de anticuerpos unidos a antgenos microbianos. 4. Citotoxicidad mediada por anticuerpos. La llevan a cabo dos tipos de clulas: Linfocitos NK. Cuando ven una clula con IgG en su superficie, la destruyen de forma automtica mediante la induccin a la apoptosis Eosinfilos. Cuando ven una clula o alrgeno con IgE adherida, liberan sus grnulos con molculas citotxicas. Esto es til fisiolgicamente para la lucha contra parsitos, pero esta actuacin tambin es la base de la alergia si los grnulos se liberan contra partculas inocuas.

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Uniones antgeno-anticuerpo
La unin Ag-Ac se lleva a cabo mediante la zona Fab del anticuerpo, mientras que la regin Fc es la regin efectora (se une al complemento, es reconocida por macrfagos, etc). Antes de seguir es preciso revisar una serie de caractersticas sobre los ANTGENOS: Inmunogenicidad. Es la propiedad que tiene una molcula de inducir una respuesta inmune detectable (humoral o celular). A estas sustancias se les llama inmungenos. Antigenicidad. Caracterstica que tiene una molcula de combinarse especficamente con anticuerpos o receptores de la clula T (TcR). En general, casi todos son inmungenos. Antgeno e inmungenos. Todos los inmungenos son tambin antgenos pero no todos los antgenos son capaces de despertar la respuesta inmune. Haptenos. Son los antgenos que NO SON INMUNGENOS por s mismos, no obstante pueden llegar a serlo si se asocian con otra molcula carrier proteica. Suelen tener peso molecular bajo, y muchos son drogas y antibiticos. Epitopo. Es la parte concreta de un antgeno que se combina con un anticuerpo especfico o un receptor de la clula T. Hace aos se les llamaba determinantes antignicos.

Las uniones antgeno-anticuerpo se llevan a cabo mediante enlaces qumicos dbiles (no covalente/inico), y ser reversible. Para que se lleven a cabo estas uniones las condiciones del medio deben ser muy concretas en cuanto a pH (7.2-7.4) y temperatura. Por ello en situaciones como un absceso, las inmunoglobulinas que pudiera haber no estaran unidas a sus antgenos, debido al pH cido y a la alta cantidad de restos celulares lipdicos que alteran las fuerzas de unin. Los enlaces qumicos que actan sern los siguientes: 1. Fuerzas electrostticas 2. Puentes de hidrgeno 3. Fuerzas de Van der Waals 4. Fuerzas hidrofbicas (tendencia a empaquetarse para evitar el contacto con el agua)

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Alberto Gmez Esteban Los inmungenos pueden ser buenos o malos: Buenos inmungenos. Los ms potentes son macromolculas (>100 kD) como protenas o glicoprotenas. Tambin son inmungenos, pero menos potentes, polisacridos, sintticos, y otros polmeros sintticos. Malos inmungenos. Protenas de menos de 1 kD Los cidos nucleicos puros o los lpidos no son inmungenos pero los anticuerpos que reaccionan con ellos puede ser inducidos por la inmunizacin con nucleoprotenas o lipoprotenas (se comportaran como haptenos). pptidos

Afinidad
La afinidad de un anticuerpo por su antgeno es la fuerza con la que se une un antgeno a su anticuerpo, y esta a su vez depende de que haya el mximo posible de fuerzas atractivas y el mnimo de fuerzas repulsivas, es decir, que el antgeno encaje bien con su anticuerpo.

Se define por la CONSTANTE DE DISOCIACIN (kD), esta constante especifica la concentracin a la cual debe estar el antgeno para que la mitad de los anticuerpos del medio se unan a l (10-710-11). Lgicamente cuanto mayor sea la afinidad del anticuerpo por su antgeno, menor cantidad de antgeno necesitaremos para conseguir que secuestre la mitad de los anticuerpos de una solucin.

Avidez
Se trata de un concepto que une la afinidad de un anticuerpo por su antgeno y la valencia del anticuerpo. La VALENCIA de un anticuerpo es el nmero de sitios de unin a antgenos que tiene ste. Los anticuerpos ms numerosos del organismo (IgA, IgG) tienen dos valencias.
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Alberto Gmez Esteban Este concepto es importante para determinar la eficacia de un anticuerpo, ya que un anticuerpo con baja afinidad, pero muchas valencias (IgM) puede tener la misma eficacia que un anticuerpo con mayor afinidad, pero menos valencias.

Descripcin de los isotipos

Inmunoglobulina M (IgM)
Consiste en el 5-10% de las inmunoglobulinas sricas, y el 7-8% de las inmunoglobulinas de la sangre. Se trata de un pentmero que al ser tan grande, tiene dificultades para difundir fuera de la sangre. Tampoco puede pasar la barrera placentaria. Tiene una forma muy particular que favorece su unin al sistema de complemento, de hecho, es la inmunoglobulina que mejor fija el complemento, aunque no sirve como opsonina directa. Es la inmunoglobulina de la respuesta inmune primaria por excelencia, es decir, es la primera inmunoglobulina que se sintetiza tras una infeccin.

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Inmunoglobulina G (IgG)
Es el isotipo ms abundante en suero (80%). Existen 4 subtipos de IgG, que en orden de abundancia en el suero son: 1. IgG1 2. IgG2. Es importante para fijar polisacridos 3. IgG3. Su funcin principal es la fijacin del complemento, pero tiene una vida media relativamente corta (1 semana, frente a los 23-24 das del resto de IgG). Se diferencian de las dems en la longitud de la regin bisagra, que es ms larga y por ello al ser la regin ms frgil de la Ig, causa su menor vida media. 4. IgG4. Es muy similar a una IgE, ya que puede fijarse a parsitos y alrgenos, y adems no tiene capacidad de activar el complemento. No es importante debido a que personas que carecen de IgG4 no refieren ningn sntoma. Las inmunoglobulinas G son capaces de cruzar la placenta y adems, salvo la IgG4, son capaces de activar al complemento con eficacia y de realizar funciones de opsonizacin de patgenos

Inmunoglobulina A (IgA)
Es una inmunoglobulina preventiva que se encuentra de forma mayoritaria en las mucosas para evitar que penetren patgenos al organismo. En sangre puede encontrarse formando monmeros o dmeros. Es la inmunoglobulina por excelencia en las secreciones (saliva, lgrimas, leche materna). En las secreciones siempre se encuentra formando dmeros gracias a su cadena J

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Alberto Gmez Esteban En entre el suero y las mucosas hay una membrana epitelial rodeada por una membrana basal, que deben superar las IgA para ser secretadas, de forma que las membranas basales presentan el receptor para poli-Ig con gran afinidad para la cadena J. Una vez se introduce la IgA dimrica se internaliza mediante pinocitosis y se desplaza por la clula hasta ser vertida a la mucosa. Parte del receptor queda en la clula y se recicla mientras que la otra parte queda unida a la IgA en lo que se conoce como COMPONENTE SECRETOR o componente unido a la IgA. La propia IgA es producida por clulas plasmticas El componente secretor es un fragmento del receptor, sintetizado por el epitelio de la mucosa. El componente secretor sirve en las secreciones para proteger a la IgA de las proteasas intestinales. La IgA no activa al complemento ni tiene capacidad de opsonizacin, lo que hace es bloquear antgenos, y gracias a que es tetravalente forma grandes complejos antgeno-anticuerpo que son fcilmente eliminadas en el moco.

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Inmunoglobulina E (IgE)
Fisiolgicamente se encarga de luchar contra parsitos, pero en situaciones patolgicas puede fijar alrgenos no peligrosos y desencadenar una reaccin alrgica. No es capaz de activar el complemento, sino que su principal funcin es la de activar la citotoxicidad mediada por anticuerpos. Se une a receptores de membrana de basfilos y mastocitos mediante su fragmento Fc. Se diferencia del resto de inmunoglobulinas en que su cadena pesada tiene 5 dominios de Ig en vez de los 4 habituales, lo que hace que sea algo ms grande.

Inmunoglobulina D (IgD)
Solo se conoce su papel como receptor en la membrana de los linfocitos B (BcR), en la cual como decamos se encuentra de forma minoritaria junto a IgM. Tambin la encontramos libre en plasma a baja concentracin, aunque desconocemos su funcin biolgica en este medio.

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Evolucin de los isotipos de Ig en el primer ao de vida

En el embrin predominan las inmunoglobulinas de la madre, los cuales comienzan a pasar desde la placenta hasta el torrente sanguneo desde el 3er mes de gestacin. Este aporte materno de inmunoglobulinas se va reduciendo gradualmente a medida que avanza el embarazo. La primera inmunoglobulina que comienza a fabricar el embrin es IgM, en un momento del embarazo prximo a la fabricacin de surfactante pulmonar, en torno al 6 mes de desarrollo. La IgG comienza a fabricarse a partir del nacimiento. A partir del 2 mes tras el nacimiento comienzan a sintetizarse IgA, cuya concentracin aumenta de forma lenta y gradual, ya que es preventiva y protege los epitelios. En un principio habr bastante poca cantidad. Los nios menores de 1 ao tienen mal protegidos sus epitelios debido a la escasez de IgA, y por ello sufren constantes infecciones como faringitis, sinusitis, diarreas, etc Al llegar al ao de edad, el nivel de inmunoglobulinas en sangre es aproximadamente del 70% de las que tendr de adulto. Entre el momento del parto y el ao de edad hay un bache, que es la hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia. En algunos nios esta etapa se prolonga ms de lo normal, y pueden estar hasta los 5 aos sufriendo infecciones constantes debido al retraso en la maduracin de su sistema inmune.

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*Concepto* Las gamma ()-globulinas e inmunoglobulinas no son lo mismo. Si tomamos una porcin de suero sin fibringeno y separamos sus protenas por carga elctrica observamos un conjunto de protenas aninicas y un conjunto de protenas catinicas. Las -globulinas son el conjunto de protenas catinicas (con carga positiva), entre las cuales la mayoritaria es la albmina. Muchas inmunoglobulinas son -globulinas, pero esto no siempre es as, ya que la pertenencia a este grupo nicamente depende de la secuencia de aminocidos, y de la carga de los mismos. La mayora de inmunoglobulinas tienen carga positiva y son -globulinas, pero por ejemplo la IgM suele tener carga negativa, perteneciendo al grupo de las -globulinas.

Tipos de respuestas de anticuerpos

Las respuestas de las clulas B en cuanto a la liberacin de anticuerpos puede ser de dos tipos. 1. Dependiente de linfocitos T. Es la mayoritaria y genera memoria inmunolgica. El mecanismo consiste en que el linfocito B al captar el antgeno pide permiso (realiza una sinapsis inmunitaria) con el linfocito T colaborador (linfocito TH cuyo mecanismo de accin estudiaremos en unidades siguientes). El linfocito TH al reconocer ese antgeno como ajeno libera citoquinas que permiten la proliferacin clonal del linfocito B, su diferenciacin y el cambio de isotipo de su inmunoglobulina presentador de antgenos y con ello la fabricacin masiva de inmunoglobulinas contra un determinado antgeno. La inmunoglobulina que comienza a fabricarse siempre es la IgM, pero luego mediante interacciones con citoquinas este isotipo puede variar a IgG, IgA o IgE. Esta respuesta genera clulas B clonales de memoria. Como decamos en la respuesta primaria predominan las IgM pero en respuestas siguientes el isotipo ha cambiado mayoritariamente a IgG. Esta respuesta adems genera mejoras de la afinidad, cuyo mecanismo estudiaremos a continuacin.

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Alberto Gmez Esteban 2. Independiente de linfocitos T. Es minoritaria y no requiere de cooperacin linfocitos B-T. Es una respuesta que se realiza contra antgenos que con total seguridad no son humanos, como por ejemplo molculas especficas microbianas. El linfocito B tiene receptores para patrones microbianos que le dan la seal directa para proliferar y generar inmunoglobulinas. Las inmunoglobulinas independientes de activacin T casi nunca cambian de isotipo: siempre son IgM o bien IgG2. Esta respuesta casi nunca genera memoria inmune y adems las inmunoglobulinas son de baja afinidad ya que no se produce maduracin de la afinidad.

Sinapsis inmunitaria: Anticuerpos dependientes de clulas T

El linfocito T se adhiere al linfocito B y generan una sinapsis inmunitaria. La sinapsis inmunitaria se da como comunicacin entre dos clulas del sistema inmune, en este caso linfocitos B-T, y se realiza entre una molcula de presentacin de antgenos (molcula HLA) y una molcula capaz de leer antgenos (receptor antignico de clulas B). Hay molculas de adhesin que estabilizan la unin, y en el transcurso de la sinapsis, y dependiendo del antgeno presentado, se liberan una serie de citoquinas que favorecen la diferenciacin del linfocito B y su proliferacin clonal, as como el cambio de isotipo de inmunoglobulina.

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Alberto Gmez Esteban Si no existe sinapsis inmunitaria no hay posibilidad de que haya memoria inmune.

Maduracin de la afinidad
Cuando una clula B se enfrenta por primera vez al antgeno que reconoce fabrica un anticuerpo con una cierta afinidad X por su antgeno. A medida que progresa la respuesta inmune esta afinidad va aumentando , es decir, la fuerza con la que se une el antgeno al anticuerpo cada vez es mayor. Este mecanismo da explicacin a porque las vacunas tienen dosis de recuerdo. El fin de estas vacunaciones posteriores va encaminado a exponer al cuerpo el antgeno en varias ocasiones para conseguir una afinidad cada vez mayor que proporcione una proteccin ptima contra la enfermedad. El mecanismo general de actuacin es la hipermutacin somtica que estudibamos en la generacin del repertorio de variabilidad. Las regiones VDJ presentan una alta tasa de mutacin espontnea que producen alteraciones en la afinidad, a mejor o a peor. En los rganos linfoides secundarios (centro germinal del folculo linfoide) se selecciona positivamente a aquellos linfocitos B con mayor afinidad por el antgeno y se destruyen las mutaciones hacia menor afinidad. Este proceso se puede llevar a cabo indefinidamente hasta conseguir la mayor afinidad posible de un anticuerpo con su antgeno, y lgicamente la afinidad mejorar ms cuanto mayor sea la exposicin al antgeno sensibilizador. Esta maduracin de la afinidad es ms frecuente en IgG que en IgM y mejora con el tiempo tras la inmunizacin, as como con el nmero de inmunizaciones.

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Anticuerpos naturales
Los anticuerpos naturales son aquellos que poseen todos los individuos de una especie y NO requieren inmunizacin previa con su antgeno. Normalmente las inmunoglobulinas naturales son de tipo IgM ( IgG2). Son producidos por un tipo especial de linfocitos B (B1) que no requieren colaboracin con linfocitos T H (respuesta de anticuerpos T-independiente). Ejemplos de anticuerpos naturales son los siguientes: Anti-cndida Anti-antiisohemaglutininas AB0 Anti-antgenos animales

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