EL SUEO EN LAS ENFERMEDADES PRIONICAS

EL SUEO EN LAS ENFERMEDADES PRIONICAS

M.A. Merino Ramirez, M. Escudero Torrella Servicio Neurofisiologa Clnica. Unidad de sueo Hospital Universitario Dr. Peset.Valencia E-Mail: mmerinor@meditex.es mescuderot@meditex.es

INTRODUCCION
Desde la primera descripcion de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob, ( ECJ ) varias formas de encefalopatias esponjiformes han sido descritas:la aparicin de otras formas de la enfermedad, como la nueva variente de C-J, la enfermedad de Gerstmann-Strussler-Scheinker (GSS) y el insomnio familiar fatal (IFF) y formas de gliosis subcortical familiar progresiva, cuya causa comun de todas ellas es la presencia de una proteina celular alterada designada como prion. Recientemente por los importantes avances en patologia, genetica y la aparicin de nuevas tcnicas de inmunohistoquimia para la proteina prionica (PrP), ha sido posible conocer casos clnicos de demencias talamicas y gliosis subcortical progresiva, que aunque en principio no se sospechara fueran causadas por priones, presentan sin embargo deposito de proteina prionica. (Collinge y cols), y se han descrito una serie de variantes, algunas bien definidas y otras con limites poco precisos.y donde el polimorfismo genetico parece determinar las diferentes variantes familiares de ECJ y la IFF. (12) La afectacin importante en estas afecciones de las estructuras talamicas, centros
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responsables del desarrollo del ciclo normal vigilia sueo supone la aparicin de uno de los sntomas clnicos predominantes en estas enfermedades.(35) En este trabajo realizaremos una descripcin clnica y neurofisiolgica de los hallazgos EEG de sueo.

INSOMNIO FAMILIAR FATAL ( IFF )

El IFF fue descrito por Lugaresi y cols en 1996 (1). Se trata de una enfermedad hereditaria, de evolucin muy rpida, caracterizada por la presencia de un insomnio progresivo y rebelde al tratamiento, acompaado de manifestaciones autonomas y somatomotoras (21-23). Se ha encontrado una degeneracin casi selectiva de los ncleos talmicos ventral anterior (VA) y dorsomedial (DM); junto a la presencia de deposito de protena prinica anmala en el cerebro. En todos los casos se ha confirmado la existencia de una mutacin puntual, del codn 178 del gen de la protena prinica (cromosoma 20). Esta consiste en la sustitucin del cido asprtico por la asparagina. Los hallazgos genticos y anatomopatolgicos de esta enfermedad sugieren que las demencias agrupadas hasta ahora bajo el trmino de "demencias talmicas" pudieran ser en realidad casos de insomnio familiar fatal u otras variantes clnicas relacionadas con las enfermedades por priones (4).

EPIDEMIOLOGIA Y CLINICA
Hasta la fecha, slo se han identificado 6 casos en Italia ),(5),(3 familias, un caso con historia familiar negativa,10 casos en Francia(6) (3 familias),9 casos muy interesantes en Alemania (8), (8 familias, con historia familiar sugerente slo en 4 casos), 5 casos en Austria(7), (1 familia), 2 casos en Gran Bretaa(9), (inicialmente diagnosticados como ECJ y con historia familiar poco detallada), 1 caso en Japn(10), (con historia familiar negativa), 4 casos en Australia(10), (2 familias. Uno de los casos es el paciente ms joven conocido con esta enfermedad, 20 aos, y su debut no incluy aparentemente el insomnio) y al menos tres familias ms en Estados Unidos,(10) con 6 casos documentados como mnimo (5-10). La presentacin clnica es uno de los aspectos que convierten al IFF en una enfermedad heterognea. A pesar de unas caractersticas genotpicas idnticas, la edad de debut y el curso evolutivo son variables (7). En funcin de la evolucin de la enfermedad y su correlacin con el polimorfismo del codn 129 se ha aceptado la existencia de 2 variantes principales: la de rpida progresin (D178N,129M) y ms larga evolucin (D178N, V129M) o forma atpica, fcil de confundir inicialmente con las formas atpicas de ECJ(D178N, M129V) (11). Aunque la mayora de los casos de IFF son hereditarios (patrn autosmico dominante), algunos parecen presentarse de forma espordica (5,8). La edad media de inicio de la enfermedad es de 49 aos (20-72 aos). La enfermedad progresa irremediablemente hasta la muerte del paciente, con una media de 15 meses desde el inicio del proceso ( 7-37 meses). El sntoma ms frecuente de inicio es el insomnio progresivo, que empeora hasta llegar a una situacin de prdida casi absoluta del sueo. Los trastornos neurovegetativos son tambin precoces, pudiendo aparecer hipertermia, hipersudoracin, miosis, impotencia, elevacin de la
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frecuencia cardiaca y la tensin arterial, alteraciones urinarias y estreimiento. Las manifestaciones neurolgicas pueden presentarse al inicio o al cabo de unos meses de evolucin, y consisten en disartria, ataxia e hiperreflexia. El habla se vuelve ininteligible y la ataxia de la marcha se agrava hasta una situacin de astasia-abasia completa. Ms tarde, aparecen mioclonias segmentarias o difusas (espontneas o provocadas) y en fases tardas pueden estar presentes diplopia y alteraciones de los movimientos oculares sacdicos, distonia y crisis generalizadas tnico-clnicas. Los estudios neuropsicolgicas muestran alteraciones de los lbulos frontales, afectndose especialmente, la vigilancia, atencin y las capacidades visuales y/o motrices, junto a dficits de memoria selectivos. Aunque, no se encuentra una afectacin global de las capacidades intelectuales, sino ms bien una afectacin progresiva de las capacidades de atencin y vigilancia (4, 26). En la fase terminal el paciente presenta una incapacidad para conciliar el sueo, sndrome confusinal, agitacin motora y episodios alternantes de vigilia y subvigilia estuporosa, en las que el paciente ejecuta movimientos y gestos que parecen relacionarse con el contenido de un sueo. Se llega a una situacin de estupor, con prdida de los ritmos circadianos hormonales e inestabilidad, terminando en un coma irreversible, con importantes fluctuaciones de la tensin arterial e hipotermia. La funcin hipotlamo-hipofisaria es normal. Sin embargo se puede observar una prdida o reduccin del ritmo circadiano de la secrecin de hormonas tanto ligadas al sueo (GH, PRL) como de otras que no lo estn (Cortisol, ACTH). Las concentraciones plasmticas de catecolaminas y cortisol se mantienen constntemente elevadas por encimas de los lmites de normalidad, mantenindose consecuentemente reducidos los niveles de ACTH. La Melatonina no muestra el caracterstico aumento de su secrecin al pasar de la luz a la oscuridad. En 5 casos de IFF descritos en Austria, se present una rpida y severa prdida de peso en todos ellos en fases muy precoces de la enfermedad (7)

NEURORRADIOLOGIA
La pruebas de neuroimagen (TAC y RNM) son normales. Los estudios de Tomografa por Emisin de Positrones (TEP) muestran hipometabolismo de la glucosa en el tlamo (en particular de la porcin anterior) , el putamen cerebelo y, en dos casos, las cortezas cerebrales lmbica y parietotemporal (25).

GENETICA:
Todos los casos de IFF presentan una mutacin puntual del codon 178 (6,17,22 ). Esta mutacin ha sido observada en ciertos casos de ECJ familiar (3), incluso en las familias estudiadas por IFF se han observado dos casos de ECJ ( 27 ). Sobre el cromosoma mutado en posicin 178, el codn 129 codifica una metionina en las familias de IFF en vez de la valina codificada en las formas familares tpicas de ECJ. La duracin del IFF es ms corta en los paciente homocigticos MET/MET sobre el codn 129, mientras que la presencia de una VAL
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en el codn 129 (forma heterocigota) prolonga caractersticamente la evolucin clnica de la enfermedad (Fig. 1).

Figura-1

HALLAZGOS NEUROFISIOLOGICOS
1. ELECTROENCEFALOGRAFIA: La actividad de base electroencefalogrfica se caracteriza inicialmente por ritmos alfa lentos que, progresivamente, se van extendiendo a las regiones cerebrales anteriores. Posteriormente la actividad cerebral se hace ms lenta y difusa as como menos reactiva a estmulos (24). En algunos pacientes, en fase terminal, se han podido observar descargas peridicas o pesudoperidicas a 1-2 Hz, sincronizadas con las mioclonias.

2. POLISOMNOGRAFIA:

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Los estudios poligrficos repetidos ,de 24 horas, realizados por Lugaresi, han mostrado una reduccin progresiva de la duracin del sueo, hasta quedarse reducido a escasamente unos minutos de duracin. La transicin de la vigilia al sueo lento y viceversa acaba siendo instantnea, sin transiciones, asocindose a rpidas modificaciones cardiocirculatorias. Inicialmente, en fases muy precoces de la enfermedad, los pacientes muestran un desinters por su entorno. Incapaces de mantener la atencin, responden rpidamente a cualquier estmulo, pero casi con la misma rapidez caen de nuevo en un estado de absoluta falta de atencin (42). Los pacientes, dejados completamente solos, tienden a permanecer en un estado de aparente somnolencia, presentando episodios, sin transicin, de desincronizacin y movimientos oculares rpidos que aparentan un sueo REM abortado: episodios de breve duracin, atpicos, asociados a abundantes actividades motoras y gestos que evocan aparentemente el contenido de un sueo. El aumento del tono muscular sugiere un sueo REM sin atona. En esta etapa, los estudios polisomnogrficos muestran una situacin de ausencia completa o casi completa de los patrones fisiolgicos electroencefalogrficos del sueo (fig.2), con mala definicin de los estadios. Los husos de sueo (spindles), desaparecen precozmente, y la actividad delta tambin lo hace posteriormente, reemplazndose por una actividad theta de escasa amplitud a 4 Hz. En definitiva, el paciente llega a una situacin en la que existe una prdida completa del sueo fisiolgico, generndose nicamente y de forma muy breve y espordica episodios de sueo REM o, ms infrecuentemente todava, de sueo delta, surgiendo anmalamente desde la vigilia (41).

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Figura-2

El sueo (o el coma) farmacolgicamente inducido por los barbitricos y las benzodiacepinas se asocia a un aplanamiento de los trazados EEG, no observndose las actividades rpidas o lentas tpicamente provocadas por estos frmacos (fig.-3). Como se puede ver, la alteracin de sueo que sufren estos pacientes y que caracteriza la enfermedad no puede ser comparada con el insomnio trivial que mucha gente (15-20%) puede presentar a lo largo de su vida.

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Figura-3

En el IFF, el "insomnio" se refiere a una compleja y permanente situacin de la alteracin del ciclo vigilia-sueo, caracterizada por la incapacidad para producir un patrn cclico fisiolgico de las actividades tpicas electroencefalogrficas (EEG) del sueo NREM y REM, as como de las fluctuaciones circadianas hormonales y vegetativas. La transicin de la vigilia al sueo parece alterarse de forma significativa, como queda demostrado electroencefalogrficamente por la desaparicin precoz de los husos de sueo, los cuales juegan un papel primordial en la suave transicin de la vigilia al sueo, entre el sueo NREM y REM, y viceversa (Fig. 4).

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Figura-4

3. POTENCIALES EVOCADOS: Los potenciales evocados somatosensoriales, visuales y auditivos de troncocerebral son normales en todos los pacientes estudiados.

4. RESPUESTA PSICOGALVNICA SIMPATICOCUTANEA: La elevacin de la temperatura corporal, la hipersudoracin, la elevacin de los ritmos respiratorios y cardiaco y la hipertensin arterial sistmica son secundarios a una hiperactividad simptica de fondo (con niveles de adrenalina y noradrenalina permanentemente elevados). Los estudios neurofisiolgicos sobre la respuesta simpaticocutnea han mostrado unas respuestas disminudas o ausentes.

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DIAGNOSTICO:
El diagnstico clnico de la enfermedad es relativamente sencillo cuando el paciente tiene una historia familiar de posible enfermedad neurodegenerativa y se manifiesta con trastornos del sueo (insomnio), signos vegetativos y una combinacin de signos neurolgicos focales. Sin embargo, se han descrito casos de IFF en los que las alteraciones del sueo (insomnio) o bien han estado ausentes durante la fase precoz de la enfermedad o han sido muy leves durante su evolucin (8), e incluso en ocasiones el insomnio ha permanecido ausente a lo largo de la enfermedad (10). Adems, la aparicin precoz de trastornos del sueo, frecuentemente referidos como insomnio, tambin estn presentes en casos espordicos y familiares de ECJ (10-15 %) (13, 14). En algunos casos de ECJ, el insomnio llega a simular la severidad del IFF (15). En el estudio Alemn de seguimiento epidemiolgico de la ECJ, se observaron alteraciones significativas del sueo en casi el 30% de los casos de ECJ espordica, en algn momento de su evolucin (8).

FISIOPATOLOGIA
Los cambios histopatolgicos post-mortem y los estudios in vivo mediante PET de los pacientes con IFF, en todos los casos, muestran anomalas en la regin talmica y las reas lmbicas corticales relacionadas (43). Es lgico pues, atribuir la clave de las manifestaciones clnicas de la enfermedad (alteraciones del binmio vigilia-sueo y de la funcin autnoma) a las lesiones encontradas en el tlamo, sin infravalorar la presencia de PrP en el hipotlamo y en el tronco de encfalo, cuya presencia debe jugar algn papel en la alteracin del ciclo vigilia-sueo (44). En el IFF, la atrofia del ncleo talmico DM podra ser responsable de la interrupcin de las conexiones entre los ncleos RE y la corteza prefrontal; conexiones consideradas fundamentales en el establecimiento y mantenimiento del sueo. La propia degeneracin de las estructuras talmicas citadas probablemente causan la desconexin entre la corteza lmbica y el hipotlamo desencadenndose una prdida del equilibrio interno viscero-endocrino, con fluctuaciones hormonales circadianas cada vez ms importantes y una progresiva y seversima inestabilidad del sistema vegetativo autnomo, con una hiperactividad inicial catecolaminrgica que acaba finalmente en un caos. Hay que destacar, que los estudios polisomnograficos pueden aportar hallazgos sobre la existencia del insomnio en estos pacientes, cuando la clnica no evidencia este trastorno.

EL SUEO EN LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELD-JAKOB

Los pacientes con ECJ, presentan frecuentemente trastornos del sueo como manifestacin clnica de inicio .Aunque no suele ser el sintoma predominante, en algunos casos pueden comportarse simulando un IFF. En algn trabajo ( 8 ), se citan alteraciones significativas del sueo en casi el 30% de los casos de ECJ esporadica en algun momento de su evolucion.
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POLISOMNOGRAFIA
Los pacientes con ECJ sufren precozmente una total desorganizacin de los ritmos de vigiliasueo, aprecindose con frecuencia un trazado alternante en el que se suceden las fases de descarga de complejos peridicos generalizados (clasificadas como fases A y B segn presenten o no movimientos asociados) y las fases de atenuacin del trazado con disminucin en la amplitud de la actividad EMG (fase C) y desaparicin de las puntas peridicas. Los movimientos oculares pueden estar presentes durante los periodos de la fase C. En la fase de debut de la enfermedad es posible registrar durante la noche una actividad poligrfica que podra corresponder al sueo paradjico o sueo REM (estadios D y E). El sueo no es fcilmente reconocible clnicamente dada la naturaleza de la enfermedad. Los estudios poligrficos se constituyen en una herramienta imprescindible para su anlisis, dndose adems la circunstancia de que los diferentes estadios clasificables del sueo no son observados en estos pacientes. Durante el curso de la noche se puede observar una alternancia de los ciclos A,B y C, con un periodo de duracin de 3 o 4 minutos. Esta sucesin se ve interrumpida por los periodos de vigilia, de sueo contnuo y en la fase de debut por las fases que podran corresponder al sueo paradjico. Las apneas sobrevienen igualmente durante las fases del sueo. (Fig.5)

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Figura-5
La afectacin precoz de los patrones de sueo sugiere la implicacin especfica de estructuras involucradas en su gnesis. La profunda desestructuracin del sueo puede explicarse por la extensin subcortical de las lesiones en esta encefalopata.

COREA FIBRILAR DE MORVAN

Esta enfermedad esta considerada de forma diferente segun diversos autores. Algunos consideran una variante de las actividad continua de la fibra muscular (ACFM),(29) por exposicion cronica a ciertos toxicos, como el mercurio y las sales de oro, mientras que otros autores consideran probable la causa infecciosa ( particulas viricas o priones ). Es un trastorno extraordinariamente raro cuyos sintomas principales incluyen el insomnio severo,(28) las halucinaciones, fasciculaciones musculares, mialgias eritema y edema en extremidades. Las fasciculaciones a veces importantes, respetan musculatura facial y no cesan con el sueo o la anestesiageneral. Son caracteristicas las descargas neuromiotonicas. Con el progreso de la enfermedad, hay reduccion importante en la cantidad de sueo. En las fases iniciales de sueo, hay mialgias, halucinaciones y fenomenos de vasocontriccion, sobre todo en piernas. El cuadro evoluciona durante meses hasta el exitus.
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Los hipnoticos habituales son ineficaces, solo la administracion masiva de 5 hidroxitriptofano, hasta 12 g/dia, mejora el imsomnio de forma transitoria.

POLISOMNOGRAFIA
Existe una marcada reduccion del tiempo total de sueo. Perdida progresiva de las diferentes fases de sueo quedando solo en etapas finales la fase I. Son frecuentes y caracteristicas las halucinaciones ( visuales, olfatorias y somaticas ), durante los periodos de inicio del sueo.

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