Fisiopatologa

Teorico 26 - 18/06/13 Enfermedades Neurodegenerativas

6/17/2013

Prof. Dra. Maria I. Vaccaro

Enfermedades degenerativas
Son enfermedades de la sustancia gris caracterizadas por prdida progresiva de neuronas con cambios secundarios asociados en los tractos de la sustancia blanca. El patrn de prdida neuronal es selectivo, afectando uno o ms grupos de neuronas, mientras que deja otros intactos. Una caracterstica comn a los trastornos degenerativos es la presencia de agregados proteicos que son resistentes a la degradacin por el sistema ubiquitina-proteasoma y posiblemente incluyan alteracin o saturacin en la degradacin autofgica de los agregados proteicos resultantes. Estos agregados se conocen histolgicamente como inclusiones que a menudo constituyen los marcadores diagnsticos de estas diferentes enfermedades.
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Enfermedades degenerativas
Enfermedad degeneraiiva Alzheimer Parkinson HuntingtonParkinson Clasificacin Sintomtico/Anatmico Anatomopatolgico Basado en las regiones del SNC que estn afectadas Basado en los tipos de inclusiones o estructuras anmalas observadas Agregado proteico Amiloide Beta Alfa-sinucleina Repeticiones de poliglutamina

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Enfermedades degenerativas que afectan la corteza cerebral

Es la principal enfermedad degenerativa cortical. Su principal manifestacin clnica es la demencia. DEMENCIA: Es la prdida progresiva de la funcin cognitiva independiente del estado de atencin Independientemente de la etiologa, la demencia no es parte del envejecimiento normal y siempre representa un proceso patolgico.

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Enfermedad de Alzheimer
Es la causa ms frecuente de demencia en el anciano. Se hace clnicamente evidente como un deterioro insidioso de las funciones intelectuales superiores, con alteraciones del nimo y la conducta. Posteriormente se hacen manifiestas la desorientacin, prdida de memoria y afasia progresivas, indicando disfuncin cortical grave En 5 a 10 aos el individuo afectado llega a estar profundamente discapacitado, con mutismo e inmvil. Aunque el examen anatomopatolgico del tejido enceflico sigue siendo necesario para el diagnstico definitivo, la combinacin de la valoracin clnica con los modernos mtodos radiolgicos permite un diagnstico exacto en el 80 a 90 % de los casos.

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Desarrollo clnico de la enfermedad

La primera etapa tiene una duracin aproximada de 2 a 5 aos. Se observa un paulatino deterioro en la memoria. La persona olvida eventos recientes. La segunda etapa, todos los aspectos de la memoria empiezan progresivamente a fallar. Tiene una duracin aproximada de 2 a 10 aos. Se producen importantes alteraciones de la funcin cerebral con aparicin de sntomas ms preocupantes. Comienzan a surgir problemas de afasia, apraxia y agnosia. La tercera y ltima etapa, se presenta una amplia y marcada afectacin de todas y cada una de las facultades intelectuales. Los sntomas cerebrales se agravan, acentundose la rigidez muscular as como la resistencia al cambio postural. Pueden aparecer temblores y hasta crisis epilpticas.

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Afasia-Apraxia-Agnosia
Por afasia se entiende dificultad en el lenguaje. La apraxia se refiere a las dificultades que presenta el paciente para llevar a cabo funciones aprendidas. La agnosia consiste en una prdida de la capacidad para poder reconocer a las personas con las que convive.

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Morfologa
El encfalo muestra un grado variable de atrofia cortical, marcada por un ensanchamiento de los surcos cerebrales. Las principales anomalas microscpicas que son la base del diagnstico histolgico son: Placas neurticas. Ovillos neurofibrilares. Existe prdida neuronal progresiva y finalmente grave y gliosis reactiva en las regiones que soportan las placas y ovillos.
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Placas neuriticas y Ovillos neurofibrilares

Las placas neurticas, consisten en agregados de restos de axones y de dendritas de neuronas degenerados, amalgamados con una protena insoluble, el beta-amiloide. Los ovillos neurofibrilares, se correlacionan estrechamente con la muerte neuronal y el grado de severidad de la demencia, su presencia indica la ruptura del citoesqueleto necesario para el funcionamiento neuronal normal.
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Placa neuritica

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Ovillo neurofibrillar

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Beta-amiloide
Las placas neurticas, consisten en agregados de restos de axones y de dendritas de neuronas degenerados, amalgamados con una protena insoluble, el beta-amiloide (AB).
AB es una protena de aproximadamente 4kDa con una secuencia de centro comn pero con un heterogneo C y N- terminal. La forma ms comn de AB una llamada AB-40 con 40 residuos de aminocidos de longitud. AB-42 es una forma menos comn de sta protena que difiere solo por tener 2 residuos de aminocidos adicionales en la regin Cterminal, est particularmente asociada a la enfermedad.

Las placas neurticas compactas contienen depositos fibrilares positivos con rojo Congo y thioflavina S con ambas protenas AB-40 y AB-42 presentes.
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Protena TAU
Los ovillos neurofibrilares se componen de formas hiperfosforiladas de la proteinas asociada al microtubulo, TAU Son frecuentemente encontradas en proximidad a los depositos amieloides y su aparicin refleja severidad de la enfermedad, de una manera mayor de lo que lo hace las placas amieloides. Los ovillos neurofibrilares no son especificos para AD, sin embargo, son encontrados en otros desordenes no asociados con la disfuncin cognitiva y el dao de la memoria caracteristicos de la AD. Evidencia experimental sugiere que la anormal acumulacin de AB desencadena la patologia de la proteina TAU TAU ha sido propuesto como un esencial mediador de la neurotoxicidad inducida por AB.
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Patogenia
La anomala fundamental en la AD es el depsito de pptido AB que deriva del procesamiento de la protena precursora de amiloide (APP). La APP es una protena de superficie celular con un dominio transmembrana nico que puede funcionar como receptor. La porcin AB de la protena se extiende desde la regin extracelular hasta el dominio transmembrana. El pptido AB es muy propenso a la agregacin, primero en pequeos oligmeros, que pueden ser la forma txica responsable de la disfuncin neuronal, y finalmente en agregados. Tanto los pequeos agregados como los depsitos ms grandes desencadenan una respuesta inflamatoria de la microglia y los astrocitos.

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Gentica molecular
Las formas familiares de AD han confirmado el papel central de la generacin de AB como un paso crtico para, al menos, la iniciacin de la patogenia de AD. El gen APP se codifica en el cromosoma 21, (AD es una carcterstica final del deterioro cognitivo en estos pacientes). Algunas AD familiares: duplicaciones gnicas localizadas en el locus APP del cromosoma 21. Mutaciones puntuales en el gen APP.

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Enfermedades neurodegenerativas que afectan los ganglios basales y el tronco enceflico

Las enfermedades que afectan estas regiones del encfalo generalmente se asocian a trastornos del movimiento, incluyendo rigidez, postura anmala y corea. En general pueden agruparse en los que se manifiestan con una reduccin del movimiento voluntario o con una abundancia de movimiento involuntario. Los trastornos ms importantes de este grupo son el Parkinson y la enfermedad de Huntington
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Parkinsonismo
Es un sndrome clnico caracterizado por disminucin de la expresin facial, postura encorvada, enlentecimiento del movimiento voluntario (bradicinesia) marcha festinante (pasos progresivamente acortados y acelerados), rigidez y temblor de reposo. Este tipo de trastorno motor se observa en procesos que impliquen una lesin en el sistema dopaminergico nigroestriatal.
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Parkinsonismo
Enfermedad de Parkinson Atrofia de mltiples sistemas, asociada a parkinsonismo y otros sntomas Parkinsonismo postenceflico, consecuencia tarda de la epidemia de gripe de 1918. Parlisis supranuclear progresiva y degeneracin corticobasal, trastornos del movimiento que tambin pueden mostrar afectacin cognitiva
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Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo progresivo de la funcin de los ganglios basales que da origen a combinaciones variables de temblor, rigidez y bradicinesia. Es el segundo trastorno neurodegenerativo ms frecuente despus de la enfermedad de Alzheimer. Generalmente empieza despus de los 50 aos de edad, con una prevalencia que aumenta del 4% al 55 en los sujetos mayores de 85 aos.
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Enfermedad de Parkinson
El diagnstico se establece en individuos con signos de parkinsonismo progresivos:
Temblor Rigidez Bradicinesia Responden a levodopa, en ausencia de una etiologa toxica o de otro origen conocido.

Existen formas familiares de PD con herencia autosmica dominante o autosmica recesiva.

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Morfologa
Los hallazgos macroscpicos tpicos son: Palidez de la sustancia negra y del locus ceruleus. En el examen microscpico: Prdida de las neuronas pigmentadas catecolaminrgicas de estos ncleos, asociada a gliosis. En las neuronas restantes pueden encontrarse cuerpos de Lewis

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Cuerpos de Lewis

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Cuerpos de Lewis
Inclusiones citoplasmticas eosinfilas, redondas y alargadas, nicas o mltiples que a menudo tienen un ncleo denso rodeado por un halo plido. Estn compuestos por alfa-sinuclena. Pueden encontrarse en el ncleo basal de Meynert y en otros ncleos del tronco enceflico, incluyendo ncleo ceruleus y ncleo dorsal motor del vago

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Gentica molecular
Se han encontrado cinco genes claramente asociados a la enfermedad: Cambios en el nmero de copias en el gen de Alfa-sinucleina (protena transportadora de lpidos que se asocia con las sinapsis) Mutaciones en el gen que codifica al LRRK2 Mutaciones de perdida de funcin del gen que codifica a Parkin, una ubiquitin-ligasa E3. Mutaciones en el gen de DJ-1, implicada en la respuesta redox Mutaciones en el gen que codifica la quinasa PINK1, que regula la funcin mitocondrial.

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Patogenia
Se han sugerido varios mecanismos patognicos a partir de claves genticas y bioqumicas: UPR (Respuesta de plegamiento anmalo de protenas) ante el stress por la agregacin de alfa-sinucleina Funcin defectuosa de la degradacin por proteasoma y por autofagia selectiva debido a la prdida de la ubiquitinligasa 3 Parkin. Funcin mitocondrial alterada causada por la prdida de DJ-a y PINK1.

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Levodopa
Las neuronas dopaminrgicas de la sustancia Negra se proyectan al estriado y su degeneracin se asocia a una reduccin del contenido de dopamina estriatal. La gravedad del sindrome motor es proporcional a la deficiencia de dopamina. Se corrige con el tratamiento sustitutivo con Levodopa, el precursor inmediato de la dopamina. El tratamiento no revierte los cambios morfolgicos ni detiene la progresin de la enfermedad El tratamiento tiende a ser menos eficaz con el tiempo y los sntomas se hacen ms difciles de tratar.

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Autofagia selectiva y enfermedades neurodegenerativas

Experimentalmente se demostr que la autofagia es beneficiosa en la prevencin de la neurodegeneracin. Una hiptesis propone que la autofagia elimina agregados de protenas y cuerpos de inclusin de una manera directa. Un posible mediador de esto podra ser p62/sequestosoma-1. Pueden degradarse selectivamente agregados proteicos y organelas defectuosas o afectadas por la enfermedad, mitocondrias. Implica la participacin del sistema de ubiquitinacin.
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Mitofagia

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Autofagia y AD
En la enfermedad de Alzheimer se han observado alteraciones en los procesos de autofagia. Una hiptesis propone que existe un flujo alterado en el proceso autofgico. En las neuritas distrficas que aparecen en el Alzheimer parece producirse una acumulacin de estructuras de tipo autofagosomas que no acaban de madurar hacia autolisosomas, porque no se unen a lisosomas. El amilode beta (AB) puede producirse en estas estructuras ya que contienen las proteasas necesarias para su produccin en los restos de retculo endoplsmico secuestrado que contienen.

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Autofagia y Parkinson
La combinacin entre el neurotransmisor dopamina, caracterstico de las neuronas daadas por el Parkinson, y la sinuclena alfa hace que esta ltima molcula se convierta en el factor responsable de la inhibicin de la autofagia Esta interaccin patolgica entre dopamina y alfa-sinucleina en Pankinson explicara la muerte selectiva de neuronas en la enfermedad. La inhibicin del flujo autofgico impide la degradacin tanto de la sinuclena alfa como de la de otros compuestos peligrosos como mitocondrias daadas.

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