Revision de informacion cientifica sobre el Castao de Indias para el uso en la Insuficiencia venosa crnica

(Aesculus hippocastanum)
Autor: Agostino Santiago M. Introduccin
El Aesculus pertenece a la Flia. Hippocastanaceae, del orden de los Sapindales, la subclase Rosidae y la clase Magnoliate. Hippocastanum significa literalmente castaa para caballos, quizs porque el fruto de esta especie se ha utilizado como forraje para equinos. Se lo conoce como Castao de Indias. Es un rbol caducifolio corpulento, puede medir hasta 30 metros, de forma ancha y columnar, corteza pardo roja o gris, escamosa. Las hojas forman estructuras palmares de 5 a 8 fololos dentados. Son verdes oscuras, cambiando al amarillo en otoo. Las flores son de un color amarillo cremoso, posteriormente manchadas de rojo. Aparecen en primavera, formando panculas ( una especie de espiga) erguidas, muy llamativas. El fruto es una cpsula algo cnica, erizada de pas, dehiscente, con 1 a 3 semillas gruesas y lustrosas. El extracto de semilla de la Castaa de Indias se empez a usar ampliamente en Europa ( y hoy en todo el mundo) para tratar la insuficiencia venosa crnica (IVC), ya que es antiedematoso, venotrpico y antiinflamatorio. La IVC describe el deterioro del retorno venoso, el cual es el volumen de flujo de sangre que regresa al corazn. Esto se debe a que el flujo no es tan rpido o eficiente como debera ser, produciendo finalmente edema y posibles ulceraciones. En los pacientes con IVC se ha encontrado una cantidad de leucocitos mayor de lo normal, este aumento produce como consecuencia, el dao del tejido circundante e incremento de la permeabilidad capilar. Es un sndrome que puede incluir inflamacin de las piernas, vena varicosa, dolor, edema, picor y llagas en la piel 1. La accin antiinflamatoria se debe a la presencia de flavonoides, las propiedades astringentes son el resultado del contenido de taninos, por ltimo, las escinas son las responsables del efecto antiedematoso y tambin pueden aumentar el tono de las venas1. Aunque el extracto de semilla de la castaa se recomienda tradicionalmente para una variedad de condiciones mdicas, tiene una fuerte evidencia con apoyo cientfico para la IVC 8. Entre las sustancias que actan farmacolgicamente se encuentran las siguientes: esculina, varios hetersidos cumarnicos, taninos, esculetol libre, escopoletol, quercitrina, nicotina, saponinas de importante accin. Oligoglicsidos llamados escinas Ia, Ib, IIa, IIb y IIIa. Pptidos antifngicos 9. Aproximadamente entre el 20-25% de las mujeres y el 10-15% de los hombres en el mundo sufren de IVC. Estos porcentajes aumentan con la edad. El tratamiento convencional para la IVC es la compresin mecnica de los lugares daados, esto a veces no es muy confortable para los pacientes, los cuales abandonan la terapia. Por eso

es importante una terapia con medicamentos de administracin oral, que sea segura y efectiva 6. Es el objetivo de esta monografa, encontrar datos cientficos que avalen el uso del Castao de Indias para la IVC, as como datos que puedan ser de inters, como estructura qumica de principios activos, forma de extraccin de los mismos, efectos adversos y seguridad de la misma. Para esto, se realiz una bsqueda de informacin en trabajos con aval cientfico y luego los mismos fueron comparados, para as poder arribar a conclusiones importantes.

Obtencin del Extracto de semillas y Estructura qumica de los principales principios activos
El principio activo principal contra la IVC, que se encuentra en las semillas del Castao de Indias en un 3-10% son las Escinas, que son una mezcla de acilados triterpenos glicosilados ( saponinas). Las escinas inhibiran a las enzimas que inducen la activacin de los leucocitos, tambin atenuaran la permeabilidad en venas y capilares 4. Un esquema de la extraccin de las distintas escinas que contienen las semillas del Castao de Indias es 7:

Como se ve en el esquema el extracto es a partir de Metanol. Una vez obtenido el extracto metanlico, este es introducido en una columna cromatogrfica Diaion HP-20 para remover los componentes azcares y lipdicos del extracto. La fraccin eludida que contiene los componentes saponnicos es separada por cromatografa en columna (slica gel) por fase reversa para dar la fraccin saponnica. Las saponinas obtenidas son purificadas por repeticin de HPLC, dando las distintas escinas ( Ia, Ib, IIa, IIb, y IIIa) por separado. Las estructuras qumicas de las escinas pueden determinarse usando diferentes Tcnicas Espectroscpicas.

Estas estructuras qumicas son las siguientes 7 :

Existen otras sustancias que pueden ser aisladas de las semillas del Castao de Indias ( desacilescinas, escigeninas, barringtogenetol) pero sin inters para este trabajo.

Estudios en animales in-vitro ( preclnicos)

Efectos de Escinas Ia, Ib, IIa y IIb de Castao de Indias, las semillas de Aesculus hippocastanum L., en Inflamacin aguda en Animales. 5 En este trabajo se investig los efectos de escinas Ia, Ib, IIa y IIb aisladas del Castao de Indias, las semillas del Aesculus hippocastanum L., y escinas sin grupo acilo I y II obtenidas por hidrlisis alcalina de escinas en inflamacin aguda en ratas y ratones. Se usaron 2 tcnicas: I. Aumento de la permeabilidad inducida por cido actico (HAc) ( en ratones) II. Edema en pata trasera inducida por carragenina ( en ratas). En todas las tcnicas se usaron grupos controles ( sin drogas a testear). Las muestras de escinas fueron suspendidas en solucin de acacia al 2% y fueron dadas oralmente en dosis de 10ml/Kg en cada experimento realizado. En I los ratones fueron inyectados con pontamina azul del cielo ( tintura) al 4% por va intravenosa en la vena de la cola 55 minutos despus de la administracin de uno de los compuestos a ensayar; 5 minutos ms tarde una solucin 1% de HAc fue inyectada intraperitonealmente, 20 minutos despus los ratones fueron sacrificados y el abdomen fue rpidamente abierto y la cavidad peritoneal fue lavada con solucin (sc.) salina. La sc. usada en el lavado fue filtrada y se le agreg NaOH 1N, esta sc. fue llevada a 10ml con sc. salina y se midi la absorbancia a 590 usando un espectrofotmetro UV. La permeabilidad vascular fue determinada como la cantidad de tintura que se infiltr en la cavidad peritoneal. Aspirina fue utilizada como droga de referencia. Se vi que hubo infiltracin del tinte en la cavidad peritoneal. Aspirina inhibi en un 50% la infiltracin. Las escinas Ia, Ib, IIa y IIb tuvieron inhibicin dosis dependiente ( ver Tabla 1). Las escinas sin grupo acilo no tuvieron efecto. Tratamiento Dosis (mg/kg) N Cantidad de Inhibicin % tintura (g/animal) 422 -----------371 12.1 293 30.6 238 43.6 317 24.8 238 43.6 198 53.1 220 47.9 405 317 224 199 290 227 176 ------------21.7 44.7 30.9 28.4 44.0 56.5

Control Escina Ia

Escina Ib

Aspirina Control Escina IIa

-----------50 100 200 50 100 200 200 -----------50 100 200 50 100 200

12 9 10 8 9 12 12 12 12 9 9 8 9 9 9

Escina IIb

Aspirina Control Desacilescina I Desacilescina II Aspirina

200 -----------200 200 200

12 9 9 10 9

201 426 414 448 185

50.4 ----------2.8 -5.2 56.6

Tabla 1. Efectos de las escinas y desacilescinas en el incremento de la permeabilidad vascular inducida por cido actico.(5)

En el Test de carragenina, se inyect una suspensin al 1% de carragenina en la pata trasera de la rata 1h despus de la administracin de una solucin a testear o de vehculo solo. El volumen inicial de la pata como as entre el intervalo de 1h-6hs luego de haber administrado las sustancias a ensayar, se midi por pletismografa. Los resultados fueron expresados como % de inflamacin, esta fue comparada con el volumen inicial. Se us Indometacina como sustancia de referencia. La inflamacin se mantuvo en el tiempo en el grupo control. Usando Indometacina la inhibicin fue importante luego de 1h. Todas las escinas inhibieron la inflamacin, pero con diferencia en el mantenimiento de la inhibicin ( ver Figura 1). Las escinas que no tenan grupo acilo no mostraron efecto.

Figura 1. Efectos de Escinas y Desacilescinas en Edema de pata inducido por carragenina en ratas.

De importancia, se puede destacar de este trabajo que las escinas mostraron efectos inhibitorios en el aumento de la permeabilidad vascular inducida por HAc en ratones y en la inflamacin originada por carragenina, y que en todos los casos las inhibiciones fueron dosis-dependientes. Las desacilescinas carecieron de actividad, lo que sumado a que cada escina tuvo actividad diferente a otras escinas, hace pensar que hay determinados requerimientos estructurales para que las mismas posean actividad. As, las diferencias de estructura qumica en grupos acilos y oligosacridos es aparentemente importante para exhibir la actividad antiinflamatoria. Efecto venotnico, proteccin vascular, antiinflamatoria antioxidantes del Extracto del Castao de Indias. 4 y propiedades

Este estudio tuvo como objetivo determinar propiedades farmacolgicas del Castao de Indias (HCE) para la IVC. Se vieron los siguientes efectos del Castao de Indias, conteniendo 70% de escinas:

 Efecto venotnico y linftico en perros in -vitro e in-vivo se vio la accin del HCE en el retorno venoso, flujo y presin venosa, y flujo linftico. Permeabilidad capilar y resistencia en roedores midiendo la extravasacin plasmtica y petequias. Efecto antiedematoso en ratas. Accin antiinflamatoria en ratas Se estudi la accin antioxidante pero no es de inters para este trabajo. EFECTO VENOTNICO Y LINFTICO: Se usaron 5 tcnicas diferentes para ver estos efectos. Una de estas fue el Aislado de vena safena en perro, en donde se extirp la vena safena del perro y se la sumergi en una solucin (sc.) modificada de Krebs. Los extremos de la vena fueron conectados a un transductor de fuerza para medir la tensin. Se hicieron Curvas dosis-respuestas (CDR) en dosis acumulativas y la respuesta se expres como porcentaje de la respuesta mxima a Noradrenalina (NorA). Como resultado se vi que HCE desarroll tensin muscular lisa en dosis acumulativas, siendo un efecto dosisdependiente. La contraccin fue ms lenta que la de NorA y aument el tono venoso. Al lavar el preparado la contraccin se mantuvo en el tiempo ( ver Fig. 1). Otra de las tcnicas usadas es el Aislamiento de vena safena de perro perfundida normal y patolgica, en donde 8 das antes del estudio la vena safena derecha se lig para generar estenosis y la izquierda se utiliz como control (ambas in situ). La porcin extrada de vena ligada es canulada y sumergida en sc. de Krebs con aporte de O 2 y CO2 a flujo constante. La vasoconstriccin se determin como un aumento en la presin de perfusin, medida por un transductor de presin. El HCE fue administrado por la cnula. La respuesta fue expresada como porcentaje de respuesta a NorA. Como se ve en la Fig. 2, el HCE aument la presin venosa siendo dosis-dependiente. No hubo diferencias significativas entre vena normal y patolgica, adems se inform que el HCE potenci la respuesta de NorA cuando ambos estaban presente.

En la tcnica de Vena safena de perro perfundida de forma inversa al flujo sanguneo usada en este estudio, los perros son anestesiados y se les extrae un tramo de la vena safena, el cual es ligado en sus extremos a catteres. El preparado con catteres es sumergido en una sc. de Krebs, la cual es perfundida a presin constante en direccin inversa al flujo sanguneo. El flujo es calculado midiendo el volumen que sale de la vena y el tiempo que tarda en salir. Como resultado se obtuvo que el flujo es reducido por la presencia de vlvulas cuando se hace la perfusin en sentido inverso, y que el HCE adicionado a la sc. de perfusin disminuy el flujo siendo esto dosis-dependiente. A dosis mxima se vio casi una equivalencia con NorA. Se pudo concluir que el HCE produce cierto cierre de las vlvulas.(ver Figura 3) La tcnica de Estudio del retorno venoso en perro anestesiado, aplicada en esta investigacin, se bas en anestesiar a los perros y luego se coloc una bomba peristltica para generar una circulacin extracorporal constante. La vena femoral de la pata es disecada y comprimida cada 60 segundos; luego un transductor de presin fue insertado en una derivacin de la vena, entonces se cuantific la presin y su aumento durante la compresin. El HCE se inyect en la circulacin extracorporal. El HCE aument la compresion y la presin final siendo un efecto dosis-dependiente. La ltima tcnica que se us para cuantificar el efecto venoso y linftico fue la Presin venosa, flujo venoso y linftico en perro. En esta tcnica se anestesiaron los perros y se los intub en la trquea para ser ventilados artificialmente. Con un transductor de presin, se midi la Part (conectado a art. Cartida) y la Pven (conectado a vena femoral). El ritmo cardaco se midi a travs de ECG. Las drogas fueron suministradas mediante una cnula en la vena braquial a flujo constante. El resultado obtenido fue que la presin venosa y el flujo venoso aumentaron con el uso del HCE como muestra la Figura 4. Los valores de presin de la vena femoral para ambos controles (dosis de 25mg y 50mg de HCE) fue de entre 23mm hg y 24mm hg; los cuales fueron aumentados al agregar el HCE hasta valores de entre 90mm hg- 200mm hg.

ACCIN SOBRE LA PERMEABILIDAD CAPILAR Y RESISTENCIA VASCULAR: en este caso se usaron 3 tcnicas que se explican ms abajo con los resultados obtenidos. En la tcnica de Hiperpermeabilidad capilar en conejos, la hiperpermeabilidad cutnea fue inducida por irritacin clorofrmica y visualizada por difusin de solucin de Evans. Se usaron conejos, a los cuales se les dio intravenosamente Solucin de Evans y

luego se puso en 4 zonas especiales de la parte ventral, algodones con cloroformo, luego fueron tratados con el producto de investigacin. Despus 10 nuevas zonas fueron tratadas con cloroformo, en intervalos de 15 minutos si la va de administracin de la droga era oral (dosis de entre 50-500mg de HCE) y de 5 minutos si era intravenosa (dosis de entre 2,5-10mg de HCE). La permeabilidad se midi como el tiempo que tardaba en aparecer el colorante en la piel irritada. Los tiempos de aparicin de la Solucin de Evans en los controles fue de entre 170-200 minutos para los que se les administr el HCE oralmente, y de entre 171-198 minutos para los de administracin intravenosa. Luego de dar el HCE el tiempo de aparicin del colorante super los 300 minutos como valor mximo en ambos grupos. A mayor dosis de HCE el tiempo de aparicin del colorante en la piel aument por efecto vasoprotectivo del HCE. El resultado obtenido fue dosis-dependiente, y result activo por va oral e intravenosa. Esto se refleja en la Figura 6.

Otra tcnica utilizada fue la de Hiperpermeabilidad cutnea en ratas. En esta, la hiperpermeabilidad cutnea fue inducida por Histamina y Serotonina. Se agreg primeramente la Sc. de Evans y a los 5 minutos los reactivos, y luego se vio el tiempo de aparacin de color en la piel. 60 minutos antes se administr el HCE. Como resultado se obtuvo que el HCE protege la permeabilidad capilar dado oralmente. (ver Figura 7 y 8) En la tcnica de Resistencia vascular en cobayos, los cobayos fueron alimentados durante 3 semanas con restriccin de vitamina C, esto produjo un aumento de la fragilidad capilar. La resistencia capilar fue medida como la presin negativa aplicada sobre la piel por un vacuometro necesaria para producir 3 o 4 petequias visibles en 30 segundos. El HCE fue dado oralmente y se midi la resistencia de la piel a tiempos 0-13-24Hs. Los valores fueron comparados con el de tiempo 0. El resultado obtenido fue que el HCE aument la resistencia capilar, siendo esta respuesta dosis-dependiente.(ver Figura 9)

PROPIEDADES ANTIEDEMATOSAS Y ANTIINFLAMATORIAS: se usaron la tcnica de Edema linftico en ratas y la de Edema de rata inducido por carragenina en la planta de la pata. En la tcnica de Edema linftico en ratas se les indujo a las ratas un linfoedema reproducible mediante dos ligaduras en el tejido muscular del muslo. Se dejaron descomprimidas la arteria femoral, la vena y el nervio. El volumen de la pierna se midi a tiempo 0-1-3-6 hs, y el HCE fue dado 5 minutos antes de hacer la ligadura. Se compar el volumen medido con el volumen inicial, tanto en ratas control como en las tratadas. Se vi que el volumen aumenta menos en las tratadas con HCE. Esto se describe en la Figura 10.

La tcnica de Edema de rata inducido por carragenina en la planta de la pata establece que las ratas deben ser inyectadas con carragenina al 1% en la zona plantar para generar la inflamacin. Luego de esto se mide la inflamacin de la pata a las 3 y 4 hs de la inyeccin con un pletismgrafo. La HCE fue dada simultneamente con la carragenina. Se midi el volumen medio de las ratas tratadas y se los compar con el volumen medio de los controles. El resultado obtenido fue que se vi una inhibicin significativa de la inflamacin a las 3hs, esto fue muy significativo ya que el edema a las 3hs es mximo. ( ver Figura 11)

Como conclusin de este trabajo muy completo se puede decir que es evidente la accin del Castao de Indias sobre el edema y la inflamacin disminuyendo ambas cuando se administra el HCE, la respuesta fue dosis-dependiente, tal que a dosis mayores el efecto alcanzado era mayor. En cuanto a la permeabilidad capilar se vio una disminucin importante por accin del HCE, y en el caso de la resistencia vascular se verific que aument por accin del HCE. En cuanto al efecto venotnico y linftico se demostr que el HCE aumenta la tensin venosa y que potencia la accin de NorA. En el caso del flujo sanguneo se ve que el HCE disminuye el flujo de perfusin, y se vi que a dosis mxima se da casi una equivalencia con NorA. Este trabajo result muy interesante por los resultados destacados en el mismo, y por las tcnicas utilizadas.

Estudios clnicos
Un Estudio Abierto para Valorar la Seguridad y Eficacia de Tabletas de Aesculus hippocastanum (Aesculaforce 50 mg) en el Tratamiento de la Insuficiencia Venosa Crnica. 1 Este es un estudio abierto en donde se valor la eficacia, seguridad y tolerabilidad del Aesculus hippocastanum en tabletas conteniendo 50mg de escinas, en el Tratamiento de la Insuficiencia Venosa Crnica (IVC).

Para cada participante la prueba dur 8 semanas asistiendo a 4 visitas. Se les daba una tableta conteniendo HCE dos veces por da. La Seguridad se valor mediante entrevista al paciente en cada visita y por examen fsico. En el caso de la Tolerabilidad, se us una escala de 4 puntos: bueno-muy buenorazonablemente bueno-pobre, se realiz en la visita 2 y en la vista 3 mediante entrevista a pacientes e investigadores. La Eficacia se explor midiendo los cambios en los sntomas mediante scores. Los pacientes relataban sus sntomas usando 4 puntos de escala: 0-ninguno, 1-suave, 2-moderado y 3-severo. Se utilizaron 6 indicadores de estado de los sntomas: sensacin de pesadez, tensin, dolor, sensacin de ardor, picazn y parestesias. Se midi tambin la circunferencia del tobillo y de la pierna mediante fotopletismografa. La valoracin general de la eficacia se realiz en las visitas 2 y 3, se les preguntaba a los pacientes si volveran a tomar otra vez las tabletas de HCE, a lo cual respondan si o no. En cuanto a la Seguridad de todos los efectos adversos reportados, solo 4 estaban probablemente relacionados con la droga en estudio. Estos efectos no deseados fueron: nuseas leves, inflamacin del estmago, mal aliento y dolor de estmago. Tanto el total de los pacientes como de los investigadores dijeron que la percepcin de la Tolerabilidad fue buena, como se refleja en la Figura 1. Solo 2 pacientes dijeron en el final del estudio que la tolerancia fue pobre. La Eficacia mostr diferencias significativas en los valores medios entre la lnea de base y los de las visita 3 para cada sntoma investigado. Cerca del final del perodo de observacin los sntomas haban desaparecido. ( ver Tabla 1). La circunferencia de la pierna y el tobillo mostraron ambas una disminucin. Para la circunferencia del tobillo los valores medios mostraron una tendencia a la reduccin, el cual no fue claro en la circunferencia de la pierna. Fotopletismografa: esta tcnica no mostr resultados convincentes, para casi todos los pacientes la informacin fue no significativa. La validacin de estos datos es cuestionable. La Valoracin general de eficacia fue buena tanto de pacientes como de investigadores. Solo 10 pacientes aseguraron no haber tenido efecto al final del estudio. La respuesta a la pregunta si usara otra vez las tabletas de HCE, el 81% de los pacientes dijeron que si.
Fig. 13

Se puede concluir de este trabajo que las tabletas son seguras y que presentaron pocos efectos adversos, que no fueron graves, y que disminuyeron o desaparecieron al disminuir la dosis de la droga. Las tabletas de HCE son bien toleradas y demostraron ser eficaces contra la IVC. Es necesario tener en cuenta que la tcnica de fotopletismografa no fue significativa ni mostr resultados convincentes. Comparacin de las terapias de compresin de pierna por medias y de administracin oral de extracto de Castao de Indias (HCE) en pacientes con Insuficiencia Venosa Crnica (IVC). 2 Dos terapias se usan para mejorar la IVC, una es la compresin mecnica a travs de medias, y la otra es el uso de sustancias vasoactivas como el HCE, el cual ejerce una accin inhibitoria sobre una protena involucrada en la permeabilidad capilar.

Al ser la terapia de compresin inconveniente, incmoda y de pobre conformidad, se trata de buscar una terapia medicinal alternativa. Este estudio con controles estudi la equivalencia entre la compresin con medias y la terapia con HCE dado oralmente. El estudio dur 12 semanas precedidas con 2 semanas donde los pacientes reciban solo placebo. Luego del perodo de placebo, los pacientes eran aleatorizados en 3 grupos: compresin con medias, HCE ( 50mg 2 veces por da) y placebo ( una cpsula 2 veces por da). Los pacientes en compresin tomaron durante 7 das un diurtico para poner mejor las medias y favorecer la compresin. Los pacientes eran mujeres u hombres con mas de 18 aos, con edema de pierna proveniente de IVC. Un pletismmetro de desplazamiento de agua fue usado para establecer la lnea de base y medir los volmenes de la pierna, en condiciones estndar y despus de la semana 4, 8 y 12 de la terapia. 240 pacientes se enrolaron en el estudio, 194 mujeres y 45 hombres, los cuales se distribuyeron entre los tres grupos, HCE, Compresin y Placebo. La Figura 1, muestra un esquema del procedimiento y los resultados del mismo. En el grupo del HCE la lnea de base fue de 43,76ml y disminuy hasta el valor de 11,40ml; en el de compresin la lnea de base fue de 46,68ml y despus de la semana 12 tom el valor de 8,20ml; por ltimo para el grupo placebo la lnea de base fue de 9,79ml, y como era de esperar, lleg hasta el valor 15,02ml luego de la semana 12. La incidencia de efectos adversos no fue notablemente diferente entre los grupos en estudio. No hubo efectos adversos serios en el tratamiento. Como se ve en la Figura 1, el volumen de la pierna disminuy en los grupos de compresin y en los tratados con HCE oral, y aument en el grupo placebo debido a retencin de lquidos. Estos resultados demuestran que la terapia oral con HCE es equivalente con la compresin, ya que se llegaron casi a los mismo valores de disminucin.

Comparacin de Eficacia Clnica y Tolerabilidad de Oxirutinas y Castao de Indias en Pacientes con Insuficiencia Venosa Crnica. 3 Las Oxirutinas y el Extracto del Castao de Indias son las principales drogas usadas para el tratamiento de la Insuficiencia Venosa Crnica (IVC). Los objetivos de este estudio fueron revalidar las drogas usadas y ver si una alta dosis al inicio de la terapia con un posterior mantenimiento a dosis bajas resolvan las demandas para el tratamiento. Las Oxirutinas es una mezcla estndar de hidroxietil derivados de la rutina, de la cual el mayor componente es el tri-hidroxietilrutsido (tri-HR). De esta droga se usaron tabletas conteniendo 500mg oxirutina/tableta. Las cpsulas de HCE contenan una mezcla de triterpenos glicosilados, llamados escinas, a la cual se le provee de acciones antiedematosas y antiexudativas. Las mismas contenan 300mg de HCE estandarizado para contener 50 mg de escinas. Otras cpsulas que se usaron fueron de placebo. Diferentes lneas fueron investigadas: oxirutina 1000mg/d (OX1000), oxirutina 1000mg/d durante 4 semanas seguidas de 500mg/d hasta el final (OX1000-500). El ensayo dur 19 semanas, empezando con una semana de placebo solamente, luego 12 semanas de tratamiento terminando con 6 semanas sin medicina, como se muestra en la Figura 1.

Las drogas fueron administradas oralmente. Para medir el volumen de la pierna se us una tcnica de desplazamiento de agua (pletismografa). Los sntomas subjetivos como cansancio y pesadez de las piernas y sensacin de tensin, fueron evaluados midiendo visualmente mediante una escala establecida. La seguridad y tolerabilidad de las drogas fueron medidos por evaluaciones clnicas de laboratorio, examen fsico y signos vitales. Efectos adversos fueron valorados en cada visita. La escala iba de 0-10. El primer criterio de eficacia fue el rea bajo la linea de base, AUB. El Da 0 se tom como el primer da luego del perodo de placebo. 137 pacientes completaron el estudio acorde al protocolo. Las caractersticas de los pacientes se muestran en la Tabla 3.

N Volumen de piernas (ml) Piernas pesadas, cansadas (cm) Tension (cm) Hormigueo (cm)

OX 1000 51 2182329 4.12.9 3.63.0 2.82.7

OX 1000-500 35 2220265 3.82.6 4.02.8 3.12.6

HCE 51 2219452 3.02.2 2.82.3 1.92.2

Tabla 3: caractersticas de los Pacientes.(3)

El volumen de la pierna se redujo durante el tratamiento en los tres grupos. En el grupo OX1000 la disminucin del volumen de la pierna fue de -26.4/-59.1ml, en el OX1000-500 fue de -21.1/-40.2ml y en el de HCE fue -20.1/-35.2ml; en general la disminucin fue significativa en todos los grupos. El AUB (0-12), que sera durante la fase de tratamiento fue bastante mayor en el grupo de OX1000 (-28636473), y similar entre el OX1000-500 (-18726720) y el HCE (-17224546). Las Figuras 2 y 3 muestran estos comportamietos.

En el grupo OX1000 en la fase sin medicina los scores de los sntomas subjetivos aumentaron un poco tomando un valor promedio de 3,3 en la semana 15. El grupo OX1000-500 mostr una disminucin al principio, pero luego fue aumentando hasta llegar a la semana 18 con un score promedio de 2,8. Por ltimo el grupo de HCE tuvo un score promedio de 2,7 desde la semana 12 hasta la 18. Los sntomas mas comunes fueron pesadez y cansancio de las piernas, sensacin de tensin y sensacin de zumbidos, los cuales se listan en la Tabla 2.

Ningn paciente fue sacado por presentar efectos adversos. Un total de 11 pacientes presentaron efectos adversos potenciales en la fase de tratamiento, es decir, 3 de 59 (5,1%) en el grupo OX1000, 6 de 37 (16,2%) en el grupo de OX1000-500, y 2 de 62 (3,2%) en el grupo de HCE. Estos efectos reportados fueron: malestares gastrointestinales no especficos, mareos y dolor de cabeza. Como conclusin se puede decir que la oxirutinas 1000mg son equivalentes o de mayor eficacia que el HCE en las dosis aceptadas como teraputicamente activas. Las drogas son bastantes seguras y tolerables, ya que no presentaron muchos efectos adversos, su uso debera ser monitoreado para prevenir los efectos adversos que si bien fueron pocos, fueron severos. El HCE y las oxirutinas son muy efectivas para el tratamiento de la IVC como se vio reflejado en este estudio a las dosis establecidas como teraputicas.

Conclusiones finales
Existe correlacin entre los estudios preclnicos, ya que en los dos, se vi que el HCE fue eficaz contra la IVC en los animales probados. En cuanto a los trabajos clnicos la correlacin es evidente entre los tres, existe suficiente informacin para demostrar que el HCE es eficaz contra la IVC. En el trabajo de Dickson S. la tcnica usada para medicin de volumen (fotopletismografa) no fue significativa y no arrojo datos convincentes, los cuales no fueron tenidos en cuenta y fueron descartados en esta revisin. Los sntomas de la IVC en seres humanos coincidieron en todos los trabajos siendo los ms comunes: pesadez y cansancio de las piernas, inflamacin y tensin de las mismas. Lo mismo sucedi con los efectos adversos, los ms reportados por los pacientes

fueron: nuseas leves, malestares gstricos y mas aliento, los cuales no fueron de importante gravedad. Es evidente que la informacin brindada por estos trabajos, tanto los preclnicos como los clnicos, dan lugar para decir que el Extracto de semillas del Aesculus hippocastanum tiene accin contra la Insuficiencia Venosa Crnica. Esto es muy importante ya que plantea una alternativa a las otras terapias. El HCE present pocos efectos adversos y no muy severos, aunque se debera seguir investigando los mismos.

Citas y Bibliografa
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