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publiziert bei:

Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Malaria


AWMF-Register Nr.
Version 15. August 2011

042/001

Klasse:

S1

Verantwortliche Institution
Deutsche Gesellschaft fr Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG)

1. Ziele und Kontext


Es ist Anliegen der Deutschen Gesellschaft fr Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG) (externer Link: www.dtg.org), mit dieser Leitlinie dem (Fach-) Arzt bei seinen therapeutischen Entscheidungen eine konkrete Hilfestellung zu geben. Diese Leitlinie ist gedacht fr rzte, die Patienten mit Malaria betreuen. Bei Problemen sollte grundstzlich nicht gezgert werden, Kontakt mit einem Tropenmediziner oder mit einer tropenmedizinischen Einrichtung (externer Link: www.dtg.org/institut.htm) aufzunehmen oder den Patienten umgehend dorthin zu berweisen.

Im Abschnitt Diagnostik werden im Wesentlichen Fragen, die fr therapeutische Entscheidungen wichtig sind, bercksichtigt. Im Abschnitt Therapie werden die Empfehlungen zur Behandlung eines Patienten mit diagnostizierter Malaria dargelegt. Die Manahmen zur Herbeifhrung des Konsenses sind am Ende aufgefhrt.

2.

Diagnostik

2.1. Wann sollte eine Malariadiagnostik grundstzlich veranlasst werden?


Bei jedem Patienten mit Fieber nach vorbergehendem Aufenthalt in Malariaendemiegebieten 6 Tage bis 6 Monate vor Erkrankungsbeginn

Bei jedem Patienten mit rezidivierendem Fieber alle 48 oder 72 Stunden sowie bei Fieber unklarer Ursache (FUO) nach vorbergehendem Aufenthalt in

Malariaendemiegebieten bis mehrere Jahre vor Erkrankungsbeginn.

Bei jedem Immigranten aus Malariaendemiegebieten mit unklarem Fieber

Bei

Herkunft

aus

Hochrisikogebieten

kann

auch

bei

asymptomatischen

Immigranten ein Screening sinnvoll sein.

Immer zu beachten
Die Diagnostik ist unabhngig davon, ob ein monosymptomatisches Fieber vorliegt oder ein Fieber mit Begleitsymptomen. Der Fiebertyp spielt keine Rolle, da insbesondere bei der Malaria tropica das Fieber vllig unregelmig verlaufen kann. Hufige weitere Symptome sind Kopf-, Glieder- und Rckenschmerzen; auch Durchflle mit Fieber sind nicht selten ein Symptom der Malaria. Laborchemisch sind eine Thrombozytopenie und/oder ein erhhter LDH-Wert charakteristisch, jedoch nicht obligat. Eine Anmie ist ebenfalls zu Beginn der Erkrankung nicht obligat. Bei Patienten, die aus Malariaendemie-Gebieten stammen, kann auch eine Malaria tropica noch Jahre nach Verlassen des Endemiegebietes auftreten, andererseits sind bei teil-immunen Patienten auch asymptomatische

Parasitmien mglich (so dass andere Fieberursachen ausgeschlossen werden

3 mssen). Ferner ist zu beachten, dass viele Personen, die aus afrikanischen Stdten nach Europa kommen, kaum noch ber eine Teilimmunitt verfgen. Eine korrekt durchgefhrte medikamentse Malariaprophylaxe oder das

Nichtbemerken von Mckenstichen im Reiseland schlieen die Mglichkeit einer Malaria nicht aus.

Erluterung
Malariaendemiegebiete gibt es weltweit in den Tropen und Subtropen. Eine orientierende Angabe ber die Endemiegebiete kann der Karte in den Prophylaxeempfehlungen der DTG (externer Link: www.dtg.org) entnommen werden.

Ausnahmen
In sehr seltenen Fllen werden Malaria-Erreger auch auerhalb ihrer Verbreitungsgebiete bertragen, entweder durch infizierte Moskitos die mit Flugzeugen bzw. im Gepck importiert werden ( Airport-Malaria in der Nhe internationaler Flughfen bzw. baggage malaria) oder durch lokal vorhandene Moskitos, die sich an einem parasitmischen Menschen infiziert haben. Zudem ist eine bertragung durch Transfusion oder Transplantation, durch Laborexposition, durch Nadeln und Spritzen (z.B. bei i.v. Drogengebrauch) oder konnatal mglich. Die Inkubationszeit kann bei Blutbertragung sehr kurz sein (z.B. nur 3-4 Tage), da die Vermehrungsphase in der Leber entfllt. Eine bertragung auf das Kind vor oder whrend der Geburt ist auch bei asymptomatischer Parasitmie der Mutter mglich (z.B. bei Teilimmunitt). Die Inkubationszeit der konnatalen Malaria ist aufgrund des relativen Schutzes junger Suglinge durch fetales Hmoglobin und diaplazentar bertragene mtterliche Antikrper sehr variabel und kann bis zu mehreren Monaten betragen.

2.2. Wer kann die Diagnostik durchfhren?


Jeder Arzt, der Erfahrung in der Herstellung und Beurteilung von dnnen und dicken Blutausstrichen (Dicker Tropfen) zum Nachweis von Plasmodien hat. Ansonsten: Unverzgliche Einsendung bzw. berbringung (siehe unten) an ein geeignetes Labor oder tropenmedizinische Einrichtung (externer Link:

www.dtg.org/institut.htm). Das Labor muss angewiesen werden, das Untersuchungsergebnis sofort mitzuteilen.

2.3. Notwendige Basisdiagnostik


Entscheidend ist der direkte mikroskopische Nachweis der Plasmodien im Blut (im Blutausstrich und/oder im Dicken Tropfen). In bestimmten Fllen knnen auch andere Methoden ntzlich sein (siehe 5.)

Einsendung von Untersuchungsmaterial


Die Anfertigung (s.u.) und Beurteilung parasitologischer Blutausstriche erfordert viel Erfahrung, die oft nur bei spezialisierten rzten und MTAs oder bei tropenmedizinischen Institutionen vorhanden ist (Malaria-Diagnostikkurse siehe www.dtg.org). Wenn keine ausreichende Erfahrung vorliegt, sollte bei jedem Verdacht auf das Vorliegen einer Malaria umgehend Blut in einem spezialisierten Labor untersucht werden. Die sofortige Einsendung von luftgetrockneten, unfixierten, ungefrbten dicken Blutausstrichen (Dicken Tropfen) und Methanol-fixierten, ungefrbten dnnen Blutausstrichen sowie von 2 ml EDTA-Blut per Bote oder Taxi auch ber grere Entfernungen kann lebensrettend sein. Das Resultat muss innerhalb weniger Stunden vorliegen.

Mikroskopischer Nachweis der Plasmodien


Plasmodien sind anhand ihrer charakteristischen Morphologie als Einschlsse in roten Blutkrperchen zu erkennen: Sowohl im Dicken Tropfen wie auch im Blutausstrich sind das Chromatin der Zellkerne rot-violett, das Plasma blau und die Erythrozyten im Ausstrich grau oder grnlich gefrbt.

Die Speziesdifferenzierung ist in jedem Fall herbeizufhren, weil die Therapie der verschiedenen Malariaformen unterschiedlich ist. Folgende Plasmodienarten fhren beim Menschen zu einer Malaria: Plasmodium falciparum: Plasmodium vivax: Plasmodium ovale: Plasmodium malariae: Plasmodium knowlesi: Erreger der Malaria tropica Erreger der Malaria tertiana Erreger der Malaria tertiana Erreger der Malaria quartana Erreger einer weiteren Malariaform

5 Die verschiedenen Plasmodienarten sind im allgemeinen mikroskopisch zu

differenzieren. Allerdings ist P. knowlesi mikroskopisch nicht sicher von den anderen Spezies zu differenzieren, daher sollte bei entsprechender geographischer Anamnese (Herkunft aus SO-Asien) eine PCR zur Spezies-Differenzierung angeschlossen werden.

Fr die Bestimmung der Plasmodien-Spezies ist neben der Parasitenmorphologie auch die Morphologie der befallenen Erythrozyten von Bedeutung: Besondere Kennzeichen der Erreger der Malaria tertiana (P. vivax und P. ovale) sind eine zunehmende Vergrerung und Abblassung der befallenen roten Blutkrperchen und eine feine rosa Punktierung (Schffner-Tpfelung); dagegen sind Erythrozyten, die mit P. falciparum. P. malariae oder mit P. knowlesi infiziert sind weder vergrert noch getpfelt. Blutausstriche bei P. falciparum-Infektionen sind gekennzeichnet durch das Auffinden ausschlielich junger Ringformen und das Fehlen anderer asexueller

Entwicklungsstadien wie Trophozoiten oder Schizonten. Im Gegensatz dazu finden sich bei allen anderen Plasmodien-Infektionen neben Ringformen auch Trophozoiten und Schizonten im Blutausstrich, Bei Vorliegen von sexuellen Stadien (Gametozyten) ist P. falciparum durch seine typische lngliche, gebogene Form (Bananen-Form) von den anderen Plasmodien-Spezies leicht abgrenzbar. Die Einnahme von Antibiotika kann die Morphologie der Plasmodien beeinflussen und die Parasitmie herabsetzen.

Da der Dicke Tropfen nicht fixiert wird, ist die Morphologie der Erythrozyten nach dem Frbevorgang nicht mehr erhalten und die Form der Parasiten verndert. Deshalb setzt diese Methode viel Erfahrung in der Beurteilung voraus. Sie erlaubt dem Erfahrenen jedoch in den meisten Fllen bereits eine Speziesdifferenzierung. Stets sollten aber sowohl dicke wie auch dnne Blutausstriche angefertigt und gefrbt werden. Blutaustriche, die nach den herkmmlichen hmatologischen Frbemethoden (z.B. MayGrnwald-Giemsa) hergestellt sind, eignen sich grundstzlich auch zum Nachweis von Plasmodien. Besonders bewhrt hat sich jedoch die einfache Giemsa-Frbung, denn sie ist schnell durchzufhren und hebt die Plasmodien insbesondere im Dicken Tropfen besser hervor als die sog. panoptischen Methoden.

Technische Durchfhrung
Dnner Blutausstrich

Frbung nach Giemsa-Romanowski: Prinzip: Intraerythrozytr gelegene Plasmodien werden durch Anfrbung sichtbar gemacht Durchfhrung: Kapillarblut oder antikoaguliertes Venenblut (EDTA) ausstreichen und mit absolutem Methanol fixieren (mindestens 1 Minute). Nach dem Trocknen Giemsa-Gebrauchslsung fr 40 Minuten auf den Objekttrger geben. GiemsaGebrauchslsung frisch zubereiten: 1ml Giemsa-Stammlsung (Merck Nr. 109204) + 9 ml Pufferlsung (pH 6.8 7,2 z.B. Weise- Puffer Merck 111374 oder andere Phosphatpuffer)., anschlieend grndlich mit Leitungswasser splen. Bewertung: Standardmethode

Dicker Blutausstrich (Dicker Tropfen)

Durchfhrung: Einen Tropfen Kapillarblut (ca. 10 l) oder antikoaguliertes Venenblut (EDTA) auf einen Objekttrger bringen und auf ca. 1 cm2 so verrhren, dass man gerade noch durchsehen kann. Der Tropfen muss gut trocknen (mindestens 20 Minuten, zum Trocknen kann eine Wrmebank verwendet werden) und darf nicht fixiert werden. Den getrockneten Dicken Tropfen mit Giemsa-Gebrauchslsung (s.o.) frben, dazu die Farblsung fr 40 Minuten auf den Objekttrger bringen und anschlieend mit Leitungswasser vorsichtig (das Material haftet noch nicht gut auf dem Objekttrger!) absplen, nach dem Trocknen kann unter l mikroskopiert werden. Bewertung: Standardmethode

Schnellfrbeverfahren

Dnner Blutausstrich: Prinzip: Kurze Anfrbung mit fertigen Lsungen, z.B. mit Diff Quick (z.B. Firma Medion Diagnostics).

7 Durchfhrung: Fixation mit absolutem Methanol fr eine Minute, Eintauchen in Eosin-Lsung fr 10 sec, Absplen mit Wasser, Eintauchen in Thiazin-Lsung fr 30 sec, Absplen mit Wasser Bewertung: schnellste Methode, aber teurer als Giemsa-Frbung mit der

Standardmethode, Plasmodien etwas schlechter angefrbt

Dicker Tropfen: Schnellfrbeverfahren wie z.B. Diff Quick sind ebenfalls geeignet: Dicken Tropfen lufttrocknen lassen, Eintauchen in Eosin-Lsung fr 1 min, Eintauchen in ThiazinLsung fr 1,5 min, kurz mit Leitungswasser absplen, trocknen lassen Bewertung: schneller, aber teurer als Giemsa-Frbung mit der Standardmethode.

Bewertung der mikroskopischen Untersuchung


Der dicke Blutausstrich (Dicker Tropfen) hat den Vorteil, dass durch die fehlende Fixierung und die Lyse der roten Blutzellen einzelne Parasiten auch unter mehreren Schichten von Erythrozyten mikroskopisch nachweisbar sind. Im Vergleich zum dnnen Blutausstrich ist die Sensitivitt fr den Nachweis von Plasmodien im Dicken Tropfen um das 20 bis 30fache erhht. Obwohl die Beurteilung erschwert ist, gelingt es dem erfahrenen Untersucher meist schon im Dicken Tropfen die verschiedenen

Plasmodienarten zu unterscheiden; in der Regel ist zumindest eine Unterscheidung zwischen P. falciparum und den anderen Plasmodien-Infektionen mglich. Zustzliche Informationen fr die Spezies-Diagnostik liefert die Mikroskopie des dnnen Ausstrichs. Fr die Malaria-Diagnostik wird gefordert, dass mindestens 200 Gesichtsfelder im Dicken Tropfen (unter l-Immersion, Objektiv x100, Okular x10) durchgesehen werden mssen, um die Aussage treffen zu knnen, dass zum Zeitpunkt der Blutentnahme mikroskopisch keine Plasmodien nachweisbar sind. Die Nachweisgrenze der Mikroskopie liegt bei 50 Parasiten pro Mikroliter Blut, das entspricht einer Parasitmie von unter 0,001%.

Grundstzlich sollte bei Infektionen mit P. falciparum immer auch die Parasitendichte ermittelt werden, da die Hhe der Parasitmie die Wahl des therapeutischen Vorgehens mitbestimmt und im Verlauf die Wirksamkeit der Therapie anzeigt (Resistenzen).

8 Generell ist zu bemerken, dass bei einer Malaria, die bereits einige Tage besteht und die sich mglicherweise einem lebensbedrohlichen Stadium nhert, die Parasitendichte im Blutausstrich meist so hoch ist, dass die Infektion auch von einem Untersucher mit geringer Erfahrung erkannt werden kann, wenn die mikroskopische Untersuchung nur ausreichend sorgfltig durchgefhrt wird.

Whrend der Nachweis von Plasmodien im Blutausstrich und/oder Dicken Tropfen das Vorliegen einer Malaria sichert, schliet ein negatives Untersuchungsergebnis diese Erkrankung nicht aus. Zu Beginn einer Malaria knnen die Parasiten noch so sprlich sein, dass sie auch im Dicken Tropfen noch nicht nachgewiesen werden knnen. Bei anhaltender Symptomatik und weiter bestehendem Verdacht auf das Vorliegen einer Malaria muss der Plasmodiennachweis in 12 bis 24-stndlichem Abstand wiederholt werden. Dabei kann Blut unabhngig vom Fieberrhythmus abgenommen werden, da Plasmodien grundstzlich jederzeit und nicht nur whrend des Fieberanstiegs nachweisbar sind.

2.4. Andere in Einzelfllen ntzliche Diagnostik


Malaria-Schnelltests (rapid diagnostic tests = RDTs)
Immunochromatographischer Nachweis von z.B. P. falciparum-histidine rich protein 2 (PfHRP-2), parasitenspezifischer Laktatdehydrogenase (pLDH) oder anderer Enzyme. Kommerzielle Tests sind verfgbar. Falsch-positive Resultate sind mglich (z.B. bei Vorhandensein von Rheumafaktor), selten aber auch falsch-negative Befunde eventuell trotz hoher Parasitmie. Deshalb sind Dicker Tropfen und dnner Blutausstrich der "Goldstandard" der Malaria-Diagnostik. Nur wenn diese Methoden nicht in angemessener Zeit und Qualitt zur Verfgung stehen (sofort beim kritisch kranken Patienten; innerhalb weniger Stunden beim leicht kranken Patienten mit Malariaverdacht) kann ein Malaria-Schnelltest eingesetzt werden, wenn die Mglichkeit falsch-negativer Befunde beachtet wird. Das heit, bei negativem Schnelltest und begrndetem Malariaverdacht ist ohne Zeitverzgerung eine

mikroskopische Diagnostik (Blutausstrich und Dicker Tropfen) durchzufhren. RDTs sind (mit Ausnahme von pLDH zum Nachweis von P. vivax) bei nicht-Falciparum Malaria weniger sensitiv und spezifisch als bei der Malaria tropica.

Nachweis Plasmodien-spezifischer DNA


Es ist mglich, DNA von Plasmodien nach Amplifikation mittels PCR spezifisch nachzuweisen. Eine Real-Time-PCR steht ebenfalls zur Verfgung. Diese Methoden sind fr die Routinediagnostik u.a. wegen der langen Bearbeitungszeit nur eingeschrnkt geeignet, knnen aber durchaus bei speziellen Fragestellungen herangezogen werden, z.B.: Speziesdifferenzierung bei geringer Parasitendichte Speziesdifferenzierung wenn eine P. knowlesi-Infektion vorliegen knnte sicherer Ausschluss einer Plasmodieninfektion (z.B. vor Organtransplantationen oder Bluttransfusionen beim Spender) Einsendung von Organproben (z.B. gerichtsmedizinische Fragestellungen)

QBC-Methode
QBC steht fr quantitative Buffy coat. Die Methode wurde ursprnglich zur Bestimmung der korpuskulren Blutbestandteile entwickelt. Das Prinzip ist die Anreicherung der Parasiten unter dem Buffy coat durch Zentrifugation in speziellen Kapillarrhrchen und Anfrbung der Parasiten-DNA mit Acridin-Orange. Bewertung: Spezialausrstung erforderlich, Ergebnis innerhalb von Minuten verfgbar, sonst keine wesentlichen Vorteile gegenber dem Dicken Tropfen, Speziallaboratorien vorbehalten.

2.5. Notwendige weitere Diagnostik bei Erregernachweis


Nach Diagnose einer Malaria muss der Schweregrad der Erkrankung festgestellt werden, da dieser die Therapie mitbestimmt. Dazu sind folgende Untersuchungen grundstzlich erforderlich: Krperlicher Untersuchungsbefund: Krpertemperatur; Herzfrequenz und Blutdruck; Atemfrequenz; Bewusstseinszustand Laborwerte: rotes und weies Blutbild, Thrombozytenzahl; Blutzucker; Kreatinin (oder Cystatin C), Transaminasen, Bilirubin, Elektrolyte; bei P. falciparum und P. knowlesi Quantifizierung der Parasiten (Parasitmie) als

10 Parasitenzahl/l oder als prozentualer Anteil der infizierten Erythrozyten an der Gesamterythrozytenzahl Apparative Untersuchungen: EKG

Wenn der Allgemeinzustand schlecht ist oder wenn eine komplizierte Malaria vorliegt (s.u.), sollten folgende Untersuchungen zustzlich erfolgen: Gerinnungsstatus Bestimmung der Blutgase mit Sure-Basen-Status Laktat Calcium Harnmenge Rntgen-Thorax Blutkultur

Folgende Parameter sind prognostisch bedeutsam und knnen vor Beginn der Therapie ebenfalls bestimmt werden: LDH: Die Hhe der LDH korreliert mit der Schwere der Hmolyse, als weiterer ntzlicher Parameter knnen die Retikulozyten bestimmt werden Procalcitonin (PCT): Werte ber 25 ng/ml zeigen eine besonders ernste Prognose an (auerdem evtl. differenzialdiagnostisch bedeutsam, da bei Malaria grundstzlich erhht, somit Abgrenzung gegen Virusinfekte) -Der Nachweis von zahlreichen Prschizonten und Schizonten von P. falciparum spricht fr eine besonders ernste Prognose

Es ist immer an die Mglichkeit einer bakteriellen Ko-Infektion zu denken. Darauf ist bei der klinischen Untersuchung zu achten. Entzndungsparameter wie z.B. CRP und PCT sollten bestimmt werden, sehr hohe Werte knnen ein Hinweis auf eine bakterielle KoInfektion sein.

6. berflssige Diagnostik
Eine Bestimmung der Serumantikrper gegen Plasmodien ist nicht zur Akutdiagnostik einer Malaria geeignet.

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3.

Therapie

3.1. Einordnung in Therapiegruppe


Klassifizierung
Die Therapie einer Malaria richtet sich danach, welche Form der Malaria vorliegt Malaria tropica (Erreger: Plasmodium falciparum) Malaria tertiana (Erreger: Plasmodium vivax und Plasmodium ovale) Malaria quartana (Erreger: Plasmodium malariae)

(In seltenen Fllen ist bei Herkunft des Patienten aus SO-Asien auch an eine P. knowlesi-Infektion zu denken, diese Patienten werden behandelt wie bei einer Malaria tropica, da auch hier lebensbedrohliche Verlufe mglich sind)

Bei einer Malaria tropica ist die Therapie abhngig insbesondere vom Schweregrad der Erkrankung (s.u.) vom Infektionsgebiet (Resistenzen) von einer eventuell durchgefhrten medikamentsen Malariaprophylaxe

Zustzlich ist die Therapie in allen Fllen abhngig von Allergien und Medikamentenunvertrglichkeiten von Begleitkrankheiten vom Alter vom Vorliegen einer Schwangerschaft

Untersuchungen zur Einordnung in Therapiegruppe


Dementsprechend mssen zu Beginn der Therapie folgende Informationen vorliegen: Allgemeine Anamnese incl. Vorerkrankungen und Medikamenteneinnahme Spezifische anamnestische Angaben zu: Reiseland Art und Compliance einer medikamentsen Prophylaxe

Krperlicher Untersuchungsbefund Parasitologische Untersuchungsergebnisse:

12 Speziesdifferenzierung bei P. falciparum: Quantifizierung der Parasitenzahl (Parasitmie)

Laboruntersuchungen und technische Befunde siehe oben: Diagnostik der Malaria

Schweregrad der Malaria tropica


Eine Malaria tropica ist bei Vorliegen mindestens einer der folgenden Befunde als bedrohlich oder sogar lebensbedrohlich anzusehen, und der Patient muss sofort auf eine Intensivstation verlegt werden. Der Patient muss engmaschig berwacht werden und ggf. ist eine supportive Therapie sofort einzuleiten: Bewusstseinseintrbung, zerebraler Krampfanfall respiratorische Insuffizienz, unregelmige Atmung, Hypoxie Hypoglykmie (BZ < 40 mg/dl) Schocksymptomatik (RRsys <90mmHg oder RR mittel <70mmHg trotz Volumentherapie) Spontanblutungen Azidose (base excess > -8 mmol/l), Hyperkalimie (>5,5 mmol/l) schwere Anmie (Hb < 6 g/dl) Niereninsuffizienz (Ausscheidung < 400 ml/24 Std. und/oder Kreatinin >2,5 mg/dl bzw. im Verlauf rasch ansteigende Kreatinin- oder Cystatin C-Werte) Hmoglobinurie (ohne bekannten G6PD-Mangel) Hyperparasitmie ( 5% der Erythrozyten von Plasmodien befallen oder > 100 000 Plasmodien/l)

In diesen Fllen liegt eine komplizierte Malaria tropica vor. Es sollte auch beachtet werden, dass das Risiko fr schwere Verlufe im Alter zunimmt. Bei Vorkrankheiten mssen diese Kriterien ggf. individuell modifiziert werden (z.B. Anmie bei

Kardiomyopathie < 10g/l).

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3.2. Notwendige Therapie


Malaria tertiana und Malaria quartana
Behandlung mit Chloroquin oral, bei Herkunft des Patienten aus Indonesien. Papua-Neuguinea oder der Pazifikregion sowie aus Brasilien oder Peru sollte die Malaria tertiana wegen oder mglicher Chloroquin-Resistenz Mefloquin in mit

Artemether/Lumefantrin

Atovaquon/Proguanil

derselben

Dosierung wie die Malaria tropica (s.u.) behandelt werden. Die Therapie kann in den meisten Fllen ambulant erfolgen (siehe 6.).

Behandlung der Malaria mit Chloroquin: Therapiebeginn: 6 Stunden nach Therapiebeginn: 24 Stunden nach Therapiebeginn: 48 Stunden nach Therapiebeginn: 10 mg Chloroquin-Base / kg KG 5 mg Chloroquin- Base / kg KG 5 mg Chloroquin- Base / kg KG 5 mg Chloroquin- Base / kg KG

Eine Tablette Resochin(Chloroquin-phosphat) enthlt 155 mg Chloroquin-Base Nebenwirkungen: meist gering, evtl. belkeit und Erbrechen, sehr selten neuropsychiatrische Symptome oder zerebellre Dysfunktion Kontraindikationen: Psoriasis, Porphyrie

Bei Malaria tertiana sollte eine zustzliche Behandlung mit Primaquin erfolgen, um Hypnozoiten in der Leber zu eradizieren und so Rezidive zu verhindern. Es gibt Hinweise dafr, dass die Wirkung gegen Hypnozoiten am besten ist, wenn die Gabe von Primaquin gleichzeitig oder direkt anschlieend mit der Chloroquin-Therapie beginnt (Synergismus). Dies ist in der Praxis jedoch nicht immer mglich da zuvor ein Glukose-6Phosphat-Dehydrogenase-Mangel ausgeschlossen sein sollte (Enzymbestimmung aus EDTA-Blut).

Primaquin-Therapie 30 mg Base (0,5 mg Base/kg KG) einmal tglich ber insgesamt 14 Tage Nebenwirkungen: belkeit und Erbrechen; hmolytische Anmie bei Glukose-6Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (deshalb vor Primaquin-Gabe Ausschluss eines G6PD-Mangels). Einnahme immer mit dem Essen

14 Kontraindikationen: Schwangerschaft und Kinder unter 1 Jahr

(Bei einem leichten G6PD-Mangel kann 0,75 mg/kg KG Primaquin-Base einmal wchentlich fr insgesamt 8 Wochen gegeben werden)

Unkomplizierte Malaria tropica


Bei Einreise aus Gebieten ohne Chloroquin-Resistenz (zur Zeit nur Mittelamerika inkl. Haiti und Dominikanische Republik): orale Therapie mit Chloroquin, Dosierung wie bei Malaria tertiana (s.o.) Bei Einreise aus Gebieten mit Chloroquin-Resistenz: orale Therapie mit Atovaquon/Proguanil oder Artemether/Lumefantrin oder Mefloquin

Behandlung der Malaria tropica mit Atovaquon/Proguanil bei Erwachsenen Atovaquon +Proguanil 1000 mg/d 400 mg/d einmal tglich ber 3 Tage einmal tglich ber 3 Tage

1 Tablette Malarone enthlt 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanil Pharmakokinetik: Atovaquon hat eine schlechte orale Bioverfgbarkeit, die mit der Dosis und der Nahrung variiert. Es wird ber die Leber eliminiert. Proguanil wird rasch resorbiert und in das aktive Cycloguanil und 4-Chlorophenylbiguanid metabolisiert. Es gibt groe individuelle Schwankungen in der Verstoffwechselung von Proguanil. Nebenwirkungen: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Husten, belkeit und Erbrechen, manchmal reversible Transaminasen-Anstiege Interaktionen: Metoclopramid, Rifampicin und Doxycyclin knnen einen Abfall des Atovaquon-Spiegels bewirken. Kontraindikationen: Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min

Resistenzen gegen Malarone wurden in Einzelfllen beschrieben, berwiegend in Westafrika.

Behandlung der Malaria tropica mit Artemether-Lumefantrin bei Erwachsenen Therapiebeginn: Nach 8 Stunden: Tag 2: Tag 3: 80mg / 480 mg Artemether-Lumefantrin 80mg / 480 mg Artemether-Lumefantrin 2 x 80mg / 480 mg Artemether-Lumefantrin 2 x 80mg / 480 mg Artemether-Lumefantrin

15 1 Tablette Riamet enthlt 20 mg Artemether und 120mg Lumefantrin Pharmakokinetik: Artemether wird schnell resorbiert, Lumefantrin langsamer. Die Einnahme sollte zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erfolgen. Beide Substanzen sind in hohem Ma an Serumprotein gebunden. Artemether wird vor allem ber Cytochrom CYP3A4/5 zu Dihydroartemisinin metabolisiert. Lumefantrin wird vor allem durch CYP3A4 abgebaut. Artemether und Dihydroartemisinin werden mit einer Eliminationshalbwertszeit von 2 Stunden schnell ausgeschieden, Lumefantrin langsamer bei einer Halbwertszeit von 2-3 Tagen. Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstrungen, Palpitationen, abdominale Schmerzen Interaktionen: zu erwarten bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden; Substanzen, die die QTc-Zeit verlngern Kontraindikationen: symptomatische Herzrhythmusstrungen in der

Vorgeschichte, mit klinisch relevanter Bradykardie oder mit Herzinsuffizienz, die mit einer verringerten linksventrikularen Auswurffraktion einhergeht; Verlngerung der QTc-Zeit; pltzlicher Herztod in der Familienanamnese; gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Verlngerung der QTc-Zeit fhren knnen oder die das Cytochrom CYP2D6 hemmen (z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Metoprolol Cimetidin, Protease-Inhibitoren); Elektrolytstrungen (z. B. Hypokalimie oder Hypomagnesimie).

Behandlung der Malaria tropica mit Mefloquin bei Erwachsenen Therapiebeginn: 6 Stunden nach Therapiebeginn: 12 Stunden nach Therapiebeginn: 1 Tablette Lariam enthlt 250 mg Mefloquin-Base Pharmakokinetik: Mefloquin wird nur langsam ber die Leber metabolisiert, Eliminationshalbwertszeit 2-3 Wochen Nebenwirkungen: hufig Erbrechen (insbesondere bei Kindern), in seltenen Fllen bradykarde Herzrhythmusstrungen (daher berwachung bei gleichzeitiger Gabe von Betablockern, Calcium-Antagonisten, Antiarrhythmika, Digitalis-Prparaten 750 mg Mefloquin-Base 500 mg Mefloquin-Base 250 mg Mefloquin-Base

(12-Stunden-Dosis nur bei Krpergewicht ber 60 kg)

16 oder Antidepressiva); selten zentralnervse Nebenwirkungen: Verwirrtheit,

Koordinationsstrungen, Psychosen, Krmpfe

Gleichgewichtsstrungen,

Tremor,

Interaktionen mit Antidiabetika und Antikoagulanzien knnen auftreten Kontraindikationen: Krampfanflle oder psychische Strungen in der Anamnese.

Mefloquin-Resistenzen kommen selten weltweit und hufiger in Sdostasien vor, deshalb sollte bei Herkunft des Patienten aus Thailand, Kambodscha, Laos, Vietnam oder Myanmar Mefloquin nicht eingesetzt werden.

Eine neue fixe Kombination Dihydroartemisinin/Piperaquin (Euartesim) befindet sich derzeit im Zulassungsverfahren der EMEA. Klinische Studien haben eine gute Wirksamkeit und Vertrglichkeit gezeigt. Dihydroartemisinin/Piperaquin soll zur Therapie von unkomplizierten Infektionen durch P. falciparum bei Erwachsenen, Kindern und Kleinkindern 6 Monaten und/oder 5kg eingesetzt werden. Die Zulassung durch die europische Zulassungsbehrde (EMA) wird fr 2011 erwartet.

Komplizierte Malaria tropica


Zur antiparasitren Therapie stehen i.v. applizierbare Prparationen von Chinin (meist in Kombination mit Doxycyclin bzw. Clindamycin) und von Artesunat zur Verfgung. Die Behandlung sollte immer auf einer Intensivstation erfolgen. Es sollte immer ein Konsil durch einen mit der Therapie der komplizierten Malaria erfahrenen Tropenmediziner oder mit einer tropenmedizinischen Einrichtung eingeholt werden (evtl. telefonisch).

Zum gegenwrtigen Zeitpunkt lsst sich keine eindeutige Prferenz fr Chinin (in Kombination mit Doxycyclin bzw. Clindamycin) oder Artesunat angeben. Eine Metaanalyse ergab eine Prferenz fr Artesunat. Dieses wird jedoch (noch) nicht nach internationalen Standards hergestellt. Artesunat sollte bevorzugt werden bei: av-Block, QTc-Verlngerung, Linksschenkelblock thrombozytopenischer oder Purpura ventrikulren nach frherer

Erregungsausbreitungsstrungen, Therapie, Myasthenia gravis.

17 Chinin

Therapie der komplizierten Malaria tropica mit Chinin: (1) loading dose 20 mg Chinindihydrochlorid / kg KG (entsprechend 16,4 mg Chinin-Base / kg KG) ber 4 Stunden (siehe unten) per infusionem, nach einer 4-stndigen Pause gefolgt von (2) Erhaltungsdosis: 8-stndlich 10 mg Chinindihydrochlorid / kg KG (entsprechend 8stndlich 8,2 mg Chinin-Base / kg KG) ber jeweils 4 Stunden per infusionem bis zum Umsetzen auf eine orale Abschlusstherapiein Kombination mit Doxycyclin bzw.Clindamycin in Kombination mit Doxycyclin bzw.Clindamycin

Als Chininsalz zur intravensen Anwendung ist in Deutschland Chininum dihydrochloricum zugelassen. Es wird in Deutschland zur Zeit jedoch nicht mehr vertrieben, bei Bezug aus dem Ausland ist mit Lieferzeiten von mehreren Tagen zu rechnen. Somit empfiehlt sich die eigene Bevorratung des Medikamentes oder ein umgehender Kontakt zu einem Zentrum, das Chinin-Ampullen ohne Zeitverzgerung bereitstellen kann oder die umgehende Verlegung in ein solches Zentrum (www.dtg.org).

Die Chinin-Therapie wird mit einer loading dose begonnen: 20 mg/kg KG Chininsalz in Glucose 5% oder NaCl 0,9% ber 4 Stunden; dann alle 8 Stunden 10 mg/kg KG Chininsalz ber jeweils 4 Stunden (Infusionsrate maximal 5mg/kg pro Stunde). Keine loading dose nach Mefloquin- oder Chinin-Gabe whrend der vorausgehenden 2 Wochen.

Bei Patienten, die nach drei Tagen weiterhin Zeichen eines Multiorganversagens zeigen, sollte die Dosis um 30-50% reduziert werden um eine kontinuierliche Akkumulation zu verhindern.

Auch bei Nierenversagen (Kreatininclearance < 10 ml/min) und bei Dialyse loading dose geben. Bei Nierenversagen wird die Erhaltungsdosis um 30% reduziert (falls mglich: Plasmaspiegel-Bestimmungen). Chinin-Spiegel werden durch Hmofiltration nicht beeinflut, eine Modifikation der Dosis ist nicht erforderlich (falls mglich: Plasmaspiegel-Bestimmungen).

Bei schwerer hepatischer Dysfunktion sollte die Erhaltungsdosis ebenfalls um 30% reduziert werden (falls mglich: Plasmaspiegel-Bestimmungen).

Dosis um die Hlfte reduzieren, wenn die QTc-Zeit um mehr als 25% des Ausgangswertes oder auf >500 msec ansteigt, dies gilt insbesondere fr

18 Patienten, die ein Nierenversagen entwickeln (falls mglich: PlasmaspiegelBestimmungen). Bei Besserung des Zustandes und der Mglichkeit einer oralen Applikation kann von Chinin iv auf dieselbe Dosis Chinin oral bergegangen werden

(Gesamtbehandlungsdauer 7 Tage). Zur Vermeidung von Rekrudeszenzen sollte zustzlich ber 7 Tage Doxycyclin gegeben werden (3 mg/kg KG/Tag); grundstzlich auch bei Einreise aus Afrika, obwohl hier Chinin-Resistenzen bisher selten sind. Doxycyclin ist kontraindiziert bei schweren Leberfunktionsstrungen, in diesem Fall Rcksprache mit einer tropenmedizinischen Einrichtung. Alternativ zum Doxycyclin kann auch

Clindamycin (iv oder oral: 10 mg/kg als loading dose, dann 5 mg/kg alle 8 Stunden) eingesetzt werden (z.B. bei Kindern und Schwangeren s.u.) Bei Unvertrglichkeit der oralen Chinin-Gabe kann auch eine andere orale Anschlusstherapie an die parenterale Chinin-Therapie erfolgen (s.u. bei Artesunat).

Nebenwirkungen des Chinins sind: hyperinsulinmische Hypoglykmie, Tinnitus, Hrund Sehstrungen, belkeit, Lebertoxizitt, Herzrhythmusstrungen

(supraventrikulre und ventrikulre Extrasystolen, Sinusbradykardie, ventrikulre Tachykardie), selten Coombstest-positive Hmolyse, Thrombozytopenie,

Vaskulitis, granulomatse Hepatitis, Entwicklung eines Lungendems

Artesunat

Therapie der komplizierten Malaria tropica mit iv Artesunat: 2,4 mg/kg KG i.v. als Bolus ber 1-2 min bei Aufnahme, nach 12 Stunden, nach 24 Stunden und dann einmal pro Tag (alle 24 Stunden).

Bei Besserung des Zustandes und der Mglichkeit einer oralen Applikation kann nach mindestens 24-stndiger parenteraler Therapie auf eine orale Anschlusstherapie bergegangen werden:

Orale Anschlusstherapie: Anschlieend (4 Stunden nach der letzten Artesunat-i.v.-Dosis) Fortfhrung der Therapie mit

19 Artemether/Lumefantrin in blicher Dosierung (siehe unkomplizierte Malaria tropica). oder: Atovaquon/Proguanil in blicher Dosierung (siehe unkomplizierte Malaria

tropica). oder: Chinin oral plus Doxycyclin oder plus Clindamyin fr insgesamt 7 Tage (siehe unkomplizierte Malaria tropica).

Hinweise zum Artesunat: Artesunat ist in Deutschland nicht zugelassen und wird derzeit nicht nach GMP (Good Manufacturing Practice) produziert (nur in den USA, Bezug von dort aber derzeit nicht mglich) iv Artesunat kann bezogen werden von Guilin Pharmaceutical Factory, Guangxi, Volksrepublik China (nicht nach GMP hergestellt, Firma wurde aber von der WHO 2010 zerfifiziert im Rahmen des WHO-Drug prequalification programme) Die Ampullen enthalten 60 mg, diese werden gelst in 1 ml 5% NatriumBikarbonat, dann mit 5 ml Glucose gemischt, dann als Bolus gegeben. Eine nderung der Dosis bei Nieren- oder Leberinsuffizienz ist nicht erforderlich.

Nebenwirkungen des Artesunat sind: fieberhafte Reaktionen, belkeit, Erbrechen, Durchfall, vorbergehende Retikulozytopenie. Nach Abschluss der Artesunat-Therapie auftretende hmolytische Reaktionen wurden beschrieben (ohne dass der

Kausalzusammenhang klar ist), Kontrollen des Blutbildes und der LDH nach 14 und 28 Tagen werden daher empfohlen.

Von mitentscheidender Bedeutung bei komplizierter Malaria tropica sind die supportiven Manahmen:
Fieber: Neben physikalischen Manahmen (Wadenwickel etc.) kann bei hohen Temperaturen Paracetamol gegeben werden. Kein ASS wegen der

Thrombozytenaggregationshemmung.

20 Hypoglykmie: Glukose-Dauerinfusionen, engmaschige Blutzucker-Kontrolle (cave Hyperglykmie, begnstigt Laktatazidose, vor allem im Gewebe)

Anmie: Ab welchem Hb-Wert zu transfundieren ist, muss vom Einzelfall abhngig gemacht werden, in der Regel bei einem Hb < 7g/dl, bei KHK-Patienten <10g/dl.

Hmostasestrungen: Eine grundstzliche Heparinisierung ist nicht indiziert. Bei verlngerter aPTT oder pathologischem Quickwert sollte die Gerinnungsdiagnostik ausgedehnt werden, um das Ausma der regelhaften Gerinnungsaktivierung

quantifizieren zu knnen. Dazu gehren: Fibrinogen, Fibrinspaltprodukte, AT III und Thrombelastographie. Das Vollbild der disseminierten intravasalen Gerinnung wird bei der Malaria nur sehr selten gesehen. Eine Substitution von FFP, Frischblut oder Thrombozytenkonzentraten ist daher nur in Ausnahmefllen indiziert.

Zerebrale Malaria: Zerebrale Krampfanflle: Benzodiazepin-Derivate (Phenytoin ist unter Chinin

kontraindiziert) Bewusstseinsstrungen: keine spezifische Therapie. Hypoglykmie auszuschlieen. Bei Verschlechtung des Bewusstseins oder Auftreten neuer neurologischer Symptome evtl. Computer- oder Kernspintomogramm des Kopfes (DD intrazerebrale Blutung, Hirndem, Herniation) Erhhter Hirndruck: Hinweise knnen zunehmende Bewusstseinsstrungen oder fokale neurologische Ausflle sein, ebenso Pupillenstrungen. Ein Papillendem oder Hypertension und relative Bradykardie treten sehr spt auf. In Rcksprache mit einem neurologischen Intentensivmediziner sollte geklrt werden, inwieweit spezifische Therapiemanahmen (Intubation, milde Hyperventilation, pCO2 32 35 mmHg, Gabe von Mannitol/hypertoner NaCl-Lsung, Hirndrucksonde, etc.) erforderlich sind.

Nierenversagen und Flssigkeitsmanagement: Ein prrenales Nierenversagen muss durch geeignete Parameter ausgeschlossen werden. Dazu gehren: Kreislaufparameter, zentralvenser Druck, fraktionelle

21 Natriumausscheidung im Urin (FENa). Bei niedriger Urinproduktion und klinischen Zeichen einer Dehydration Zufuhr von Flssigkeit. Die Indikationen zur Akutdialyse sind bei komplizierter Malaria nicht unterschiedlich zu anderen Erkrankungen mit akutem Nierenversagen wie z.B. Sepsis. Eindeutige Indikationen sind urmische Symptome, schwere Flssigkeitsberladung, deutliche Vernderungen im Elektrolyt- oder Sure-Basen-Haushalt. Zur Steigerung der Diurese kann bei Kreatininwerten <5 mg/dl (<440 mmol/l) ein Therapieversuch mit Furosemid unternommen werden. Wenn darunter keine Steigerung der Ausscheidung erzielt werden kann, muss ein Nierenersatzverfahren angewendet werden. Grundstzlich sollte das intravaskulre Volumen hoch genug sein, um eine ausreichende systemische Perfusion zu gewhrleisten. Es muss im Einzelfall entschieden werden, ob eine Flssigkeitssubstitution sinnvoll ist. In unklaren Fllen sollte ein kardiovaskulres und volumetrisches Monitoring erfolgen. Bei Patienten mit schwerer Malaria und einer Schocksymptomatik sollte die Flssigkeitszufuhr nach den intensivmedizinischen SepsisLeitlinien erfolgen.

Lungenfunktionsstrungen: Atmung und Kreislauf sollten berwacht werden. Auf die Entwicklung eines Lungendems ist besonders zu achten. Die Indikation zur Beatmung sollte zugunsten eines ausgewogenen Volumenmanagements im Hinblick auf eine ausreichende systemische Perfusion frhzeitig gestellt werden. Dies kann, bliche Kontraindikationen beachtend, auch durch eine nicht-invasive Beatmungsform geschehen. Tachypnoe und erhhte Atemarbeit knnen im brigen auch Zeichen einer metabolischen Azidose sein.

Metabolische Azidose: Eine metabolische Azidose kann auf eine Laktatazidose zurckzufhren sein, diese kann vermutet werden, wenn die Anionenlcke vergrert ist. Andere metabolische Ursachen knnen beteiligt sein. Die antiparasitre Therapie fhrt meist zu einem raschen Ausgleich. Bei Zeichen einer Hypotension sollte Flssigkeit substituiert werden. Eine alkalisierende Therapie sollte nur ausnahmsweise erfolgen, wenn nach Korrektur einer Hypovolmie und einer Hypoxmie der arterielle pH unter 7,2 abfllt (NatriumbicarbonatGaben knnen zu einem Anstieg des intrazerabralen pH und zu einem intrakraniellen Druckanstieg fhren).

22 Elektrolytstrungen: Bei Hyponatrimie muss zunchst nach der Ursache gesucht werden. Eine Hyponatrimie kann durch die verminderte Nierenleistung und konsekutive

Verdnnungshyponatrimie oder durch ein inappropriates ADH-Syndrom (bei Euvolmie) bedingt sein. Die Therapie ist in beiden Fllen Flssigkeitsrestriktion. Nicht selten liegt jedoch, insbesondere bei Kindern, infolge prstationrer Flssigkeitsverluste eine hypotone Dehydratation vor, die durch entsprechende Infusionstherapie ausgeglichen werden muss. In allen Fllen ist ein genaues Monitoring des Flssgkeitshaushaltes zu gewhrleisten, um Komplikationen vorzubeugen (s.o.). Eine Hypokalimie muss ausgeglichen werden.

Bei Malaria wurde eine Hypocalcmie beschrieben. Diese knnte bei Bluttransfusionen oder bei der Behandlung eines Nierenversagens sowie bei der Gabe von Medikamenten, welche die QT-Zeit verlngern, zu Komplikationen fhren und sollte daher ausgeglichen werden.

Herz- und Kreislaufstrungen: Initial sind tgliche EKG-Kontrollen erforderlich um Rhythmusstrungen oder

Medikamenten- bedingte QTc-Zeit-Vernderungen zu erfassen. Rhythmusstrungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandeln.

Bei Schock-Symptomatik ist zur Klrung der Ursache (Dehydration, seltener Blutverlust, z.B. gastrointestinale Blutung oder Milzruptur) ein invasives Kreislaufmonitoring notwendig. Bei Patienten mit schwerer Malaria und einer Schocksymptomatik sollte die Flssigkeitszufuhr nach den intensivmedizinischen Sepsis-Leitlinien erfolgen (unter engmaschigem respiratorischen und Herz-Kreislauf-Monitoring). In erster Linie sind kristalloide Lsungen zu verwenden, Humanalbumin kann bei sehr schweren Schockformen in Einzelfllen erwogen werden. HAES und andere kolloidale Lsungen werden NICHT empfohlen. An das gleichzeitige Vorliegen einer (meist gramnegativen) bakteriellen Sepsis sollte gedacht und eine breite intravense antibiotischen Therapie eingeleitet werden.

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3.3.berwachung und Verlaufskontrolle


Je nach Schwere der Erkrankung: Klinische Kontrollen: Temperatur, Herzfrequenz, Atemfrequenz, Flssigkeitsbilanz, RR, EKG,

kardiovaskulres und volumetrisches Monitoring neurologischer Status

Parasitologische Kontrollen: Parasitenzhlung im Blutausstrich

Labortechnische Kontrollen: Hb, Blutbild mit Thrombozyten Gerinnungsstatus Blutzucker (muss insbesondere bei Chinin-Therapie hufig kontrolliert werden) Ausscheidung ber 24 Stunden, Kreatinin-Wert, Natrium, Kalium, Chlorid, Kalzium Sure-Basen-Status und Blutgasanalyse

Zunchst engmaschige berwachung, im weiteren Verlauf berwachungsintensitt nach Befunden. Kriterien fr das Ansprechen der Therapie sind: klinische Besserung, Normalisierungstendenz von Thrombozyten- und LDH-Werten, Reduktion der asexuellen Parasiten im Blutausstrich nach sptestens 48 Stunden (ansonsten Verdacht auf das Vorliegen einer Resistenz! Kurz nach Therapiebeginn Anstieg der Parasitenzahl aber mglich). Die Antigentests sind nicht zur Therapiekontrolle brauchbar, HRP-2 kann bis zu mehr als 28 Tage nachweisbar bleiben, Aldolase und PLDH sind Antigene, die auch in Gametozyten exprimiert werden.

Bei ausbleibender Besserung bzw. Verdacht auf das Vorliegen einer Resistenz sollte unverzglich Kontakt mit einer tropenmedizinischen Institution aufgenommen werden. Resistenzen knnen bei allen o.g. Medikamenten auftreten.

Nach einer durchgemachten Malaria (alle Formen) sollten Ttigkeiten mit dem Risiko eines stumpfen abdominellen Traumas (bestimmte Sportarten und krperliche Arbeiten) vermieden werden, da es mehrere Wochen dauern kann, bis sich die mit einem erhhten Rupturrisiko einhergehende Splenomegalie zurckgebildet hat. Die Patienten mssen darber informiert werden, dass auch nach abgeschlossener Behandlung Rekrudeszenzen ber einen Zeitraum von bis zu mehreren Wochen

24 auftreten knnen und dass bei erneutem Fieber eine umgehende Wiedervorstellung erforderlich ist. Bei Malaria tertiana knnen trotz Behandlung mit Primaquin Sptrezidive nach Monaten bis zu mehreren Jahren auftreten.

4. Andere in Einzelfllen ntzliche Therapie


Blutaustauschtransfusion: Wird teilweise empfohlen bei hoher Parasitenzahl (>15%) oder bei Parasitenzahlen >5% mit Organkomplikationen, Wirksamkeit nicht in kontrollierten Studien bzw. Metaanalysen nachgewiesen, das gleiche gilt fr Erythrozytapherese und Plasmapherese.

5. berflssige Therapie
Kortikosteroide: frher gegeben unter der Vorstellung, ein Hirndem zu behandeln: nach zwei kontrollierten Studien nachteilig (bei Erwachsenen) Pentoxifyllin, nachgewiesen. Heparin: zur Thromboseprophylaxe oder zur Therapie einer Dextran, Prostacyclin, Acetylcystein: Effekt bisher nicht

Verbrauchskoagulopathie: Wirkung nicht erwiesen Dichloroazetat: zur Behandlung einer Laktatazidose: Wirksamkeit bisher nicht nachgewiesen Rekombinantes aktiviertes Protein C: wurde in Einzelfllen eingesetzt, Effekt bisher nicht nachgewiesen Extrakorporale CO2-Eliminierung bei ARDS: Wirksamkeit bei Malaria nicht in kontrollierten Studien nachgewiesen, sollte aber zugunsten einer lungenprotektiven Beatmung im Einzellfall erwogen werden, da eine nicht protektive Beatmung mit hherer Letalitt einhergeht.

6. Wann ambulant, wann stationr


Ambulant: Malaria tertiana, Malaria quartana (wenn keine Komplikationen bzw. Hinweise auf Milzruptur vorliegen) Stationr: Malaria tropica Intensivmedizinische berwachung: komplizierte Malaria tropica

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7. Besondere Patientengruppen
Besonderheiten bei Kindern
Einordnung in die Therapiegruppe:
Es muss vordringlich geklrt werden, ob eine respiratorische Insuffizienz, eine Schocksymptomatik oder Zeichen einer zerebralen Beteiligung vorliegen.

hnlich wie bei Erwachsenen ist eine Malaria tropica als lebensbedrohlich anzusehen und das Kind muss sofort auf eine Intensivstation verlegt werden bei Vorliegen mindestens einer der folgenden Befunde, eine supportive Therapie ist sofort einzuleiten: Bewusstseinseintrbung zerebraler Krampfanfall respiratorische Insuffizienz, unregelmige Atmung, Hypoxie Hypoglykmie (BZ < 40 mg/dl) Schocksymptomatik klinischen Zeichen einer Dehydratation Spontanblutungen Azidose (base deficit > 8 mmol/l), Hyperkalimie (>5,5 mmol/l)

Eine Malaria tropica ist als bedrohlich anzusehen und der Patient muss engmaschig berwacht werden bei Vorliegen mindestens einer der folgenden Befunde: schwere Anmie (Hb < 10 g/dl) Niereninsuffizienz (Ausscheidung < 400 ml/24 Std. und/oder Kreatinin >2,5 mg/dl bzw. im Verlauf rasch ansteigende Kreatinin- oder Cystatin C-Werte) Transaminasenerhhung: ber 3-fach der Norm Ikterus (Bilirubin >3 mg/dl bzw. > 50 mol/l) Hyperparasitmie ( 5% der Erythrozyten von Plasmodien befallen oder > 100 000 Plasmodien/l) Malaria tropica bei einem Kind mit bekannter Sichelzellanmie

26 In allen genannten Fllen (Malaria als lebensbedrohlich oder bedrohlich anzusehen) ist die Malaria als kompliziert anzusehen.

Antiparasitre Therapie
Therapie der unkomplizierten Malaria:

Artemether-Lumefantrin: ab 5 kg Krpergewicht (KG) Insgesamt 6 Dosen: initial, nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden: 5 - < 15 kg KG: 15 - < 25 kg KG: 25 - < 35 kg KG: > 35 kg KG: 1 Tablette pro Dosis 2 Tabletten pro Dosis 3 Tabletten pro Dosis 4 Tabletten pro Dosis

zur Verbesserung der Resorption sollten die Tabletten zusammen mit Nahrung eingenommen werden.

Atovaquon/Proguanil: ab 11 kg KG

Dosierung: 11-20 kg KG: 1 Tabl. pro Tag ber 3 Tage; 21-30 kg KG: 2 Tabl. pro Tag ber 3 Tage; 31-40 kg KG: 3 Tabl. pro Tag ber 3 Tage; > 40 kg KG: Erwachsenendosis

Mefloquin: ab 3. Lebensmonat und 5 kg KG Dosierung: 2 Dosen 15 und 10 mg/kg KG innerhalb von 24 Stunden

Therapie der komplizierten Malaria

Wie bei Erwachsenen stehen Chinin (in Kombination mit Clindamycin, da Doxycyclin kontraindiziert ist) oder i.v. Artesunat zur Verfgung.

Chinin: Kinder > 2 Jahre 20 mg/kg KG initial ber 4 Stunden, dann 10 mg/kg KG alle 8 Stunden in jeweils 5-10 ml 5% Glukose/kg KG

27 Kinder < 2 Jahre 20 mg/kg KG initial ber 4 Stunden, dann 10 mg/kg KG alle 12 Stunden in jeweils 5-10 ml 5% Glukose/kg KG in Kombination mit Clindamycin: 15-20 mg/kg KG pro Tag aufgeteilt in 2-3 Dosen (mglichst nicht i.v. bei Frh- und Neugeborenen)

Artesunat: Dosierung des i.v. Artesunat wie bei Erwachsenen angegeben, empfehlenswert ist Rcksprache mit einer tropenmedizinischen Einrichtung

Supportive Therapie
Wie bei Erwachsenen richtet sich die supportive Therapie der komplizierten Malaria nach den allgemeinen intensivmedizinischen Regeln. Bei Schocksymptomatik gelten die oben genannten Sepsis-Leitlinien. Eine entsprechende Flssigkeitssubstitution erfordert jedoch zwingend ein intensives respiratorisches und Herz-Kreislauf Monitoring sowie die Mglichkeit der Frhintubation. Bei respiratorischer Insuffizienz sind auch Schock, Hypoglykmie und erhhter intrakranieller Druck in Betracht zu ziehen Bei Koma ist eine Hypoglykmie auszuschlieen, bei Koma und Nackensteife oder vorgewlbter Fontanelle ist eine zustzliche Meningitis auszuschlieen. Bei Koma und hypovolmischem Schock maintenance fluid mit Humanalbumin. Bei Hirndruck-zeichen Intubation/Beatmung (PCO2 im Normbereich halten),

vorsichtige Flssigkeitsgabe. Die Wirksamkeit von Mannitol ist nicht belegt.

Konnatale Malaria
Unabhngig von der klinischen Symptomatik bei der Mutter muss bei Herkunft aus oder frherer Reiseaktivitt in einem Malaria-Endemiegebiet eine Malaria

differenzialdiagnostisch bei Zeichen einer neonatalen Infektion (Sepsis) sowie bei Gedeihstrungen, Anmie, Fieber oder Trinkschwche im ersten Lebensjahr erwogen werden.

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Besonderheiten bei Schwangeren


Therapie bei Malaria tertiana und Malaria quartana: Chloroquin (ohne Nachbehandlung mit Primaquin) bei unkomplizierter Malaria tropica aus Resistenzgebieten: im ersten Trimester Chinin + Clindamycin, im zweiten und dritten Trimester Mefloquin bei komplizierter Malaria tropica: Chinin + Clindamycin

Unter Chinintherapie ist unbedingt auf Hypoglykmien zu achten

Kontraindiziert Doxycyclin.

sind

Atovaquon/Proguanil,

Artemether-Lumefantrin,

Primaquin,

Grundstzlich sollte bei einer Malaria in der Schwangerschaft immer Rcksprache mit einer tropenmedizinischen Institution genommen werden.

Whrend der Stillzeit sind Doxycyclin sowie Primaquin kontraindiziert.

Verfahren der Konsensbildung


Ziele der Leitlinie, Adressaten

Es ist das Anliegen der Deutschen Gesellschaft fr Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG), mit dieser Leitlinie dem (Fach-) Arzt bei seinen therapeutischen Entscheidungen eine konkrete Hilfestellung zu geben. Diese Leitlinie ist gedacht fr rzte, die Patienten mit Malaria betreuen. Die Empfehlungen sind vorrangig fr in der Klinik ttige rzte konzipiert, knnen aber in gleicher Weise den im allgemein-medizinischen oder internistischen Bereich niedergelassenen rzten hilfreich sein.

Ziel der Leitlinie ist es, die Versorgung von Patienten mit Malaria in Deutschland zu verbessern. Diese Patienten knnen aus verschiedenen Grnden nicht immer an eine tropenmedizinische Einrichtung berwiesen werden. Die DTG ist sich dabei bewusst, dass derartige Leitlinien nicht allen Einzelfllen in der medizinischen Praxis gerecht werden knnen. Die Leitlinie ist deshalb als solide Plattform der therapeutischen Vernunft zu verstehen, die selbstndiges und verantwortliches rztliches Handeln im Individualfall weder einschrnken noch ersetzen kann.

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Autoren, Interessenkonflikte, Finanzierung

Die jetzt vorliegende Fassung der Leitlinie wurde 2011 vom Ausschuss "Leitlinienentwicklung" der DTG erarbeitet (LL-Gruppe). Diese wurde dem Vorstand der DTG vorgelegt und vom Vorstand verabschiedet

Reprsentativitt der LL-Gruppe: Die meisten tropenmedizinischen Einrichtungen in Deutschland sind in der LL-Gruppe vertreten (als externe Berater haben auch Vertreter aus sterreich und der Schweiz mitgearbeitet). Mitglieder der LL-Gruppe sind: G. Burchard (Hamburg, Vorsitz), S. Ehrhardt (Hamburg), M. Grobusch (Amsterdam), T. Junghanss (Heidelberg), T. Lscher (Mnchen), E. Reisinger (Rostock), J. Richter (Dsseldorf), A. Stich (Wrzburg), H. Sudeck (Hamburg). Beratend haben zustzlich an dieser Leitlinie mitgearbeitet: Prof. E. Tannich, Hamburg (Diagnostik), Prof. E. Schmutzhard, Innsbruck (zerebrale Malaria). Dr. D. Wichmann, Hamburg (intensivmedizinische Aspekte), Dr. R. Kobbe, Hamburg (Kinder), Prof. C Hatz, Basel.

Offenlegung der Interessenkonflikte der Mitglieder des Arbeitsausschusses: Offenlegung der Interessenkonflikte der Mitglieder des Arbeitsausschusses: Alle beteiligten Autoren erklren, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in dieser Leitlinie eine Rolle spielen.

Die Erstellung der Leitlinie erfolgte ohne Finanzierung.

Angaben zum methodischen Vorgehen

In der Tropenmedizin

Die Leitlinie gibt die Meinung von Experten innerhalb der DTG wieder. Die Expertenmeinung sttzt sich daher auf persnliche Erfahrung, Kenntnis der Literatur, bersichtsarbeiten und Empfehlungen anderer Institutionen. Die Literatur wurde anhand der blichen Datenbanken (Medline) gesichtet.

Es wird darauf hingewiesen, dass eine systematische Evidenzrecherche in der Tropenmedizin problematisch ist. Zu vielen Fragestellungen gibt es keine oder nur wenige gute, kontrollierte Studien (Beispiel: Therapie des Nierenversagens bei der Malaria). Viele Studien sind in Entwicklungslndern durchgefhrt und nicht auf Deutschland bertragbar (z.B.: BlutaustauschTransfusion bei Malaria). Viele parasitre Erkrankungen werden relativ selten in Industrienationen importiert, sodass hier keine ausreichenden Fallzahlen zustande kommen. Deshalb ist es schwierig, Methoden zur Interpretation und Bewertung der Evidenzstrke

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anzugeben. Auch die Publikationen der Cochrane Collaboration sind meist wenig hilfreich, da nur ein kleiner Teil der Tropenmedizin abgedeckt wird und da die Fragestellungen auf Entwicklungslnder zugeschnitten sind.

Entsprechend dem Drei-Stufen-Konzept der Leitlinienentwicklung de AWMF ist die vorliegende Leitlinie als S1 einzustufen (Expertengruppe). Eine Hherstufung ist nicht mglich. Aus oben genannten Grnden ist ein S3-Leitlinie mit den Elementen Evidenz-basierte Medizin, Entscheidungsanalyse, Outcome-Analyse in der Tropenmedizin gegenwrtig nicht zu leisten.

Internationale Leitlinien

Die systematische Suche nach internationalen Leitlinien ergab nur wenige, unterschiedlich ausfhrliche Leitlinien, hierbei handelt es sich ebenfalls um Expertenmeinungen: Lalloo et al.: UK malaria treatment guidelines. Journal of Infection (2007) 54, 111e121 Canadian Recommendations for the Prevention and Treatment of Malaria Among International Travellers 2009, Can Commun Dis Rep. 2009 Jul;35 Suppl 1:1-82. Socit de Pathologie Infectieuse de Langue Franaise: Prise en charge et prvention du paludisme dimportation Plasmodium falciparum: recommandations pour la pratique clinique 2007 CDC: www.cdc.gov/malaria/diagnosis_treatment/treatment.html WHO: Severe and complicated malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000, 94 (Suppl. 1): 1-90 (vorwiegend fr Malariaendemiegebiete) Guidelines for the Treatment of Malaria (second edition), Genf 2010 (vorwiegend fr Malariaendemiegebiete) Royal College of Obstetricians and Gynaecologists: The diagnosis and treatment of malaria in pregancy. Green-top Guideline No. 54A. 28 April 2010 - Publisher: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists

Folgende Cochrane-Analysen wurden als zumindest teilweise relevant auch fr diese Leitlinie betrachtet und wurden bercksichtigt:
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Abba K, Deeks JJ, Olliaro P, Naing CM, Jackson SM, Takwoingi Y, Donegan S, Garner P. Rapid diagnostic tests for diagnosing uncomplicated P. falciparum malaria in endemic countries. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6;7:CD008122.

Galappaththy GNL, Omari AAA, Tharyan P. Primaquine for preventing relapses in people with Plasmodium vivax malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD004389. DOI: 10.1002/14651858.CD004389.pub2

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Jones KL, Donegan S, Lalloo DG. Artesunate versus quinine for treating severe malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD005967. DOI: 10.1002/14651858.CD005967.pub2 Lesi AFE, Meremikwu MM. High first dose quinine regimen for treating severe malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD003341. DOI: 10.1002/14651858.CD003341.pub2 Meremikwu MM, Smith HJ. Blood transfusion for treating malarial anaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 4. Art. No.: CD001475. DOI: 10.1002/14651858.CD001475 Meremikwu MM, Marson AG. Routine anticonvulsants for treating cerebral malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 2. Art. No.: CD002152. DOI: 10.1002/14651858.CD002152 Okoromah CA, Afolabi BB, Wall EC. Mannitol and other osmotic diuretics as adjuncts for treating cerebral malaria. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD004615 Omari AAA, Gamble CL, Garner P. Artemether-lumefantrine (six-dose regimen) for treating uncomplicated falciparum malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD005564. DOI: 10.1002/14651858.CD005564 Orton LC, Owusu-Ofori S. Atovaquone-proguanil for treating uncomplicated malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD004529. DOI: 10.1002/14651858.CD004529.pub2 Orton LC, Omari AAA. Drugs for treating uncomplicated malaria in pregnant women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD004912. DOI: 10.1002/14651858.CD004912.pub3 Sinclair D, Donegan S, Lalloo DG. Artesunate versus quinine for treating severe malaria. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Mar 16;(3):CD005967 Sinclair D, Gogtay N, Brand F, Olliaro P Artemisinin-based combination therapy for treating uncomplicated Plasmodium vivax malaria. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6;7:CD008492.

Begrndung der Empfehlungen Die in dieser Leitlinie vorgeschlagenen Manahmen zur Diagnostik und Therapie einer Malaria werden im folgenden kurz begrndet.

Importierte Malaria bei Reisenden und Immigranten Die bersichtsarbeiten zur importierten Malaria wurden bercksichtigt, hierbei handelt es sich im Wesentlichen um retrospektive Auswertungen einzelner Zentren mit den entsprechenden Limitierungen (Froude 1992, Moore 1994, Raglio 1994, Newton 1994, Jelinek 1994, Swenson

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1995, Alfandari 1996, Hansmann 1997, Kain 1998, Elawad 1998, Matteelli 1999, Lopez-Velez 1999, Kociecka 2000, Robinson 2001, Kockaerts 2001, Ranque 2005, Vicas 2005, Baas 2006, Gjorup 2007, Spinozzola 2007, Mascarello 2008, Schwake 2008, Guedes 2010). Fallserien speziell zu schwerer Malaria mit den gleichen Limitationen - wurden ebenfalls bercksichtigt (Calleri 1998, Losert 2000, Bruneel 2003, 2010). Teilweise wird empfohlen asymptomatische Immigranten aus Hochrisikogebieten zu screenen, auch mittels PCR (Monge-Maillo 2011).

Diagnostik der Malaria (Erregernachweis) Die sog. Malariaschnell-Tests (rapid malaria tests = RMTs) basieren auf dem Nachweis von Antigenen, die aus den Plasmodien freigesetzt werden, mit Hilfe monoklonaler Antikrper, die in Teststreifen integriert sind (Murray 2008). Zur Zeit kommen zum Einsatz: spezifisch fr P. falciparum das "histidine rich protein II" und eine P. falciparum Laktatdehydrogenase, fr alle humanpathogenen Plasmodien gemeinsam eine Plasmodien-Laktatdehydrogenase und Aldolase-Enzyme. Es wird auf die entsprechende Internetseite der WHO verwiesen: www.wpro.who.int/sites/rdt/documents. Sensitivitt und Spezifitt der RMTs sind zwar den mikroskopischen Erregernachweisen vergleichbar. Wegen der Mglichkeit falsch-negativer Befunde, auch bei hohen Parasitmien, sollte in Deutschland die mikroskopische Diagnostik (oder die PCR) aber der Standard bleiben (das gilt nicht unbedingt fr Entwicklungslnder). Wichtig ist, dass falsch-negative Befunde bei hohen Parasitmien aufgrund eines ProzonenPhnomens auftreten knnen (Gillet 2011). Zur Wertigkeit der Malariaschnelltests in Endemiegebieten und bei Reisenden wurden Metaanalysen publiziert (Marx 2005, Wongsrichanalai 2007, Abba 2011).

Die PCR wird als Alternative zur Mikroskopie aufgefhrt, insbesondere, da mit dem real-timePCR-Verfahren auch eine ausreichend schnelle Diagnose mglich ist (Farcas 2006).

Therapie der Malaria tertiana und quartana Die Empfehlungen zur Therapie der Malaria tertiana und der Malaria quartana mit Chloroquin beruhen auf Jahrzehnte-langer Erfahrung. Chloroquin-resistente Plasmodium vivax-Isolate sind in den letzten Jahren beschrieben worden (Goller 2007), vor allem in Papua-Neuguinea, in Indonesien, Ozenanien, Brasilien und Peru (WHO 2010). Daraus leitet sich die Empfehlung ab, eine Malaria tertiana aus diesen Lndern nicht mit Chloroquin zu behandeln (im Unterschied zu den englischen Empfehlungen, Lalloo 2007). Chloroquin-Resistenzen in Afrika sind bisher selten (Yohannes 2011), daher wird Chlorquin fr Herkunft aus Afrika weiter empfohlen, das Sicherheit und Wirksamkeit gut belegt sind (Naird 2010). Als Alternative zum Chloroquin kommt Mefloquin in Frage, im Unterschied zu der vorausgehenden Leitlinie werden jetzt aber auch Atovaquone/Proguanil und Artemether/Lumefantrin als Alternativen aufgefhrt, da ausreichend

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Studien vorliegen (Pukrittayakamee 2000, Lacy 2002, Krudsood 2007, Smithuis 2010). Malarone und Riamet sind in Deutschland allerdings nur fr Malaria tropica zugelassen (off-Label bei Malaria tertiana), daher sollte Mefloquin gegeben werden, wenn keine Kontraindikationen vorliegen. Chloroquin-resistente P. malariae-Isolate wurden bisher nur ein Einzelfllen beschrieben (Maguire 2002), daher kann die Malaria quartana weiterhin mit Chloroquin therapiert werden.

Primaquin ist das einzige verfgbare Medikament zur Vermeidung eines Rckfalls bei der Malaria tertiana. Whrend frher eine Dosis von 15 mg/kg/Tag gegeben wurde, hat sich in mehreren Studien gezeigt, dass 30 mg/kg besser wirksam und genauso vertrglich sind (Baird 2003, 2004, Pukrittayakamee 2010). Teilweise wurde auch 2 x 30 mg pro Tag fr 7 Tage empfohlen (Krudsood 2008). Die WHO empfiehlt bei einem leichten G6PD-Mangel Primaquin einmal wchentlich ber 8 Wochen zu geben. Diese Empfehlung wurde bernommen (WHO 2010). Es gibt unterschiedliche Angaben darber, ob Primaquin gleichzeitig mit der schizontoziden Behandlung oder anschieend gegeben werden soll, in der Praxis muss meist das Ergebnis der G-6-PD-Bestimmung abgewartet werden.

Auf schwere Komplikationen bei Malaria tertiana wird in der Leitlinie nicht besonders eingegangen, da diese selten sind. Die Behandlung erfolgt ggf bei Malaria tropica.

Therapie der unkomplizierten Malaria Die Empfehlung, in der Therapie der unkomplizierten Malaria tropica Atovaquon/Proguanil und Artemether-Lumefantrin und Mefloquin als gleichwertig anzusehen, beruht nicht auf einer vergleichenden Studie, insbesondere nicht auf einer Studie an nicht-immunen Reisenden. Zu allen drei Medikamenten liegen aber zahlreiche Studien vor, auch an nicht-immunen Reisenden (Griffith 2007, Schlagenhauf-Lawlor 2008).

Fr Atovaquon-Proguanil liegen eine Reihe von Studien aus tropischen / subtropischen Regionen vor (Radloff 1996, Mulenga 1999, Anabwani 1999, Bustos 1999, Llanos-Cuentas 2001, Krudsood 2007), in einem Fall auch ein vergleichende Studie mit Mefloquin (Looareesuwan 1999). Studien an nicht-immunen Reisenden sind seltener (Bouchaud 2000, Malvy 2002, Marra 2003), Resistenzen sind weltweit bisher selten (Wichmann 2004, Kuhn, 2005, Durand 2008, Forestier 2011). Nach einer Metaanalyse der Cochrane-Collaboration ist Atovaquon-Proguanil eher wirksamer als Mefloquin (Osei-Akoto 2005).

Fr Artemether-Lumefantrin liegen Metaanalysen und Zusammenfassungen vor (Omari 2004, Omari 2005, Ehrhardt 2009, Byakika-Kibwika 2010), die keine berlegenheit gegenber anderen Medikamenten gezeigt haben. Studien an nicht-immunen Reisenden wurden publiziert:

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retrospektiv vergleichend (Hitani 2006), randomisiert open-label (Hatz 2008), ein Vergleich randomisiert und doppel-blind gegen Halofantrin (van Agtmael 1999). Berichte ber audiometrische Vernderungen unter Gabe von Artemether-Lumefantrin an Bauarbeitern in Mosambik (Toovey 2004) sowie tierexperimentelle Beobachtungen neurologischer Nebenwirkungen wurden nicht besttigt (Grkov 2008, Efferth 2010) und daher in dieser Leitlinie als nicht bedeutsam angesehen.

Zur Wirksamkeit des Mefloquins liegen eine Vielzahl von Studien vor, vorwiegend aus tropischen/subtropischen Regionen (Myint 2004), aber auch an importierten Fllen (Held 1991, Matteelli 2005, Ranque 2007). Die Empfehlungen mssen aber selbstverstndlich die aktuelle Resistenzsituation bercksichtigen. Mefloquin-Resistenzen werden aus Sdostasien berichtet, insbesondere aus den Grenzregionen von Thailand, Kambodscha und Myanmar (Baird 2005, Lim 2010). Es wird deshalb empfohlen, bei Herkunft des Patienten aus Sdostasien Atovaquon/Proguanil oder Artemether-Lumefantrin zu bevorzugen.

Zusammenfassend ist also ein Vergleich von Mefloquin, Atovaquon/Proguanil und ArtemetherLumefantrin nicht mglich. Die Leitlinie geht von einer Gleichwertigkeit der Medikamente aus, die Auswahl sollte sich nach individuellen Unvertrglichkeiten und Vorerkrankungen richten.

Das vor der Neuzulassung stehende Medikament Dihydroartemisinin/Piperaquin (Euartesim ) wurde erwhnt, da es ebenfalls schon in der aktuellen WHO-Leitlinie aufgefhrt wird (WHO 2010). Studien liegen vor aus Endemiegebieten, nicht an nicht-immunen Reisenden (Bassat 2009, Nambozi 2011, Valecha 2011).

Die Dosierungsempfehlungen fr Mefloquin, Atovaquon/Proguanil und Artemether-Lumefantrin beziehen sich auf ein Krpergewicht (KG) von unter 90 kg. Bei hherem KG sollte die Dosis angepasst werden: bei Mefloquin insgesamt 25 mg/kg KG, fr Atovaquon-Proguanil und Artemether-Lumefantrin liegen diesbezglich keine Angaben der Hersteller vor.

Antiparasitre Therapie der komplizierten Malaria Die Definition der komplizierten Malaria orientiert sich an den WHO-Kriterien. Transaminasenund Bilirubin-Erhhung wurden nicht als Kriterien aufgenommen.

Chinin gilt seit Jahrzehnten als Mittel der Wahl zur Behandlung einer komplizierten Malaria tropica wegen der guten Wirksamkeit und des schnellen Wirkungseintritts (WHO 2000). Resistenzen wurden bisher selten nachgewiesen (Mutanda 1999, Baird 2005), ber Therapieversager bei komplizierter Malaria tropica wurde sporadisch berichtet (Demar 2004). Es wurden Studien mit nur dreitgiger Therapiedauer publiziert, allerdings sind die Fallzahlen klein,

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teilweise nicht bei komplizierter, sondern bei unkomplizierter Malaria erhoben und daher wird hier weiterhin eine 7tgige Behandlung empfohlen (Parola 2001, Adebussi 2003, Ranque 2007). Eine P. knowlesi-Infektion kann ebenfalls lebensbedrohlich verlaufen und sollte daher bei Zeichen eines schweren Krankheitsverlaufes wie eine Malaria tropica behandelt werden (Cox-Singh 2008, Kantele 2011, William 2011).

Die Gabe einer loading dose von Chinin ist entsprechend einer Cochrane-Analyse wirksam in Hinblick auf schnelle Parasiten- und Fieber-Clearance (Lesi 2004). In der Literatur werden zwei Schemata fr die loading dose beschrieben: 7 mg/kg ber 30 min gefolgt von 10 mg/kg ber 4 Stunden (Davis et al. 1990) und 20 mg/kg ber 4 Stunden (White 1985, White et al. 1983). In dieser Leitlinie werden die 20 mg/kg ber 4 Stunden aufgefhrt, da dieses Schema einfacher ist. Die Empfehlung zur Weiterfhrung bei Dialyse und zur Reduktion der Erhaltungsdosis bei Nierenversagen beruht auf pharmakokinetischen Studien (Sukontason 1996, Rimchala 1996, Davis 1996, Jacobs 2004, Liotier 2008). Die Empfehlung, die Dosis auch bei schwerer hepatischer Dysfunktion zu reduzieren, entspricht den englischen Leitlinien, Studien hierzu liegen kaum vor (Auprayoon 1995).

In den letzten Jahren wurden Studien publiziert, in denen Chinin mit Artemisinin-Derivaten verglichen wurde, zunchst mit Artemether und Arteether (Murphy 1996, van Hensbroek 1996, Taylor 1998, Olumese 1999, Thuma 2000, Moyou-Somo 2001, Satti 2002, Aceng 2005, Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group 2001), dann mit Artesunate (Newton 2003, Eltahir 2010). Artemether und Arteether waren in diesen Studien dem Chinin nicht unterlegen (Kyu 2009). In einer kontrollierten Multicenter-Studie in Asien (Sequamat-Studie) zeigte Artesunate dann Vorteile gegenber dem Chinin (Letalitt 15% vs. 22% (Dondorp 2005). Auf dem Kongress der American Society for Tropical Medicine and Hygiene im November 2010 in Atlanta wurden dann Daten zu i.v. Artesunate an afrikanischen Kindern vorgestellt, kurz danach wurde diese Aquamat-Studie im Lancet publiziert (Dondorp 2010). In 11 Zentren in Afrika wurde an 5425 Kindern mit schwerer Malaria festgestellt, dass Artesunate gegenber Chinin zu einer relativen Reduktion der Letalitt um 22,5% fhrt (8,5% vs. 10.9%). Dementsprechend wird iv Artesunate jetzt von der WHO als Medikament erster Wahl fr die Therapie der komplizierten Malaria in den Tropen angesehen, ebenso in einer Reihe anderer Meinungsuerungen. Eine aktuelle Cochrane Analyse untersttzt diese Auffassung (Sinclair 2011).

Allerdings ist die bertragbarkeit auf hiesige Verhltnisse aus mehreren Grnden nicht ganz klar: Artesunat ist in Deutschland nicht zugelassen und wird derzeit nicht nach GMP ( Good Manufacturing Practice) produziert. Das Prparat kann von Guilin Pharmaceutical Factory, Guangxi, Volksrepublik China bezogen werden. Diese Firma wurde zwar 2010

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von der WHO Rahmen des WHO-Drug prequalification programme zertifiziert, dieses bedeutet aber nicht GMP-konforme Herstellung. Die Daten aus der Sequamat- bzw. Aquamat-Studie sind deshalb nicht auf die hiesigen Verhltnisse bertragbar, da hier eine intensivmedizinische Betreuung der Patienten mglich ist. Chinin wird in Deutschland mit Doxycyclin (bzw. Clindamycin) kombiniert, in der AquamatStudie erfolgte dies nicht. In den genannten Studien sind einige Punkte unklar: In der Aquamat-Studie verstarben 22 Kinder in der Chinin-Gruppe, aber nur 6 Kinder in der Artesunate-Gruppe vor Therapiebeginn. In der Sequamat-Studie wurden nur bei 3% der Kinder in der Chiningruppe Hypoglykmien gesehen der Blutzucker wurde nicht routinemig kontrolliert und Hypoglykmien knnten unerkannt geblieben sein.

Aus Sicht der Mehrheit der an dieser Leitlinie beteiligten Experten scheint sich derzeit trotzdem eine berlegenheit des Artesunate gegenber Chinin abzuzeichnen. Die nicht GMP-konforme Herstellung und die schlechte Verfgbarkeit verhindern eine eindeutige Empfehlung.

Die angegebenen Empfehlungen zur Dosierung von iv Artesunat und zur Anschlusstherapie orientieren sich an den amerikanischen und kanadischen Leitlinien. Mefloquin wird zur Anschlusstherapie eher nicht empfohlen wegen mglicher neuropsychaitrischer Nebenwirkungen, auch ist mit QTc-Verlngerungen zu rechnen (Krudsood 2011). In einer kleinen Fallserie wurden hmolytische Reaktionen nach Abschluss der Artesunat-Therapie beschrieben (Zoller 2011) - der Kausalzusammenhang ist nicht klar (Komorbiditten? Komedikation?), sicherheitshalber werden in dieser Leitlinie aber Kontrollen des Blutbildes und der LDH empfohlen.

In einer kleinen kontrollierten Studie wurde die Kombination von Artesunat+Chinin gegen Artesunat allein verglichen (Newton et al, 2001), es zeigte sich kein Vorteil der Kombinationstherapie. Ansonsten liegen zur Kombination von Artesunat und Chinin nur einzelne Fallberichte vor. Diese Therapie wird daher nicht empfohlen (Na-Banchang 2000, Richter 2009, Bartoloni 2010).

Supportive Therapie der komplizierten Malaria Die meisten Studien zur supportiven Therapie der komplizierten Malaria wurden an Kindern in Afrika durchgefhrt. Die Befunde knnen somit nicht ohne Weiteres auf nicht-immune Reisende bertragen werden. Ebenso knnen intensivmedizinische Studien an Patienten mit Sepsis nur bedingt auf Patienten mit Malaria bertragen werden. Individuelle Risikofaktoren sind zu beachten, z.B. hheres Alter (Stich 2003).

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Fiebersenkung Die Gabe von Antipyretika wird generell kontrovers beurteilt. Bei Malaria wurde in einer Studie eine verlngerte Parasitenclearance mit Paracetamol gezeigt (Brandts 1997), dieses wurde in einer Metaanalyse nicht besttigt (Meremikwu 2000). Ibuprofen ist ebenfalls wirksam (Krishna 1995), potentiell aber lebertoxisch und kann ebenfalls die Parasitenclearance verzgern (Krudsood 2010).

Glukose-Stoffwechsel Die Empfehlung zur Gabe von Glukose bei Hypoglykmie ist selbstevident. Eine Hypoglykmie tritt bei 6-8% der Erwachsenen mit schwerer Malaria auf, meist nach Beginn der Therapie. Ursache ist vorwiegend eine Chinin-induzierte Hyperinsulinmie (White 1983, Taylor 1988, Das 1988, Phillips 1993), allerdings besteht keine Korrelation zwischen Chinin-Dosis und Ausma der Hypoglykmie (Ogeti 2010).

Anmie Zur Transfusion bei Anmie liegt eine Cochrane-Analyse fr Kinder vor, danach ist die Indikation eher zurckhaltend zu stellen (Meremikwu and Smith 2000). Zu beachten ist, dass eine Anmie nicht zwangslufig eine Mikrozirkulationsstrung bedingt. Die Richtlinien der Bundesrztekammer sollten beachtet werden. Des weiteren ist der immunsuppressive Effekt von Transfusionen, verbunden mit hherer Komplikationsrate und hherer Letalitt, zu beachten.

Thrombozytopenie Patienten mit Malaria tropica haben sehr hufig Thrombozytopenien. Diese sind i.a. nicht Ausdruck einer Verbrauchskoagulopathie, sondern mglicherweise durch immun-vermittelte Lyse und erhhte Aggregation sowie durch eine supprimierte Thrombozytogenese hervorgerufen (Karanikas 2004). Die Adhrenz parasitierter Erythrozyten an das Endothel fhrt zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems (Clements 1994), erkennbar z.B. an vermehrter Bildung von Thrombin-Antithrombin-Komplexen, eine Verbrauchskoagulopathie tritt aber nur sehr selten auf (Leowattana 2010). Die Empfehlung, nicht zu heparinisieren, beruht auf Studienergebnissen (Hemmer 1991).

Zerebrale Malaria Zum Management von Krampfanfllen gibt es vorwiegend Studien an Kindern in Afrika. Die prophylaktische Gabe ist nach einer Metaanalysie der Cochrane Collaboration nicht indiziert (Meremikwu and Marson 2002). Die Empfehlung, Benzodiazepine zu geben, beruht auf Empfehlungen bei Krampfanfllen anderer tiologie.

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Bei Koma sind die auch sonst blichen Manahmen einzuleiten wie Lagerung, Legen einer Magensonde, evtl. assistierte Beatmung indiziert. Wichtig ist ein aggressives GlucoseManagement um Hypo- und Hyperglykmien zu vermeiden. In zwei kontrollierten Studien wurde nachgewiesen, dass Kortikosteroide eher nachteilig sind (Warrell 1982, Hoffman 1988). Die Gabe von Mannitol wurde nicht systematisch untersucht, sondern nur in Einzelfllen bei Kindern beschrieben (Newton 1991, Newton 1997, Okoromah 2004). In einer Studie aus Uganda hatte die Mannitol-Gabe keinen Einfluss auf das berleben oder neurologische Komplikationen (Namutangula 2007). Messungen des intrakraniellen Druckes wurden nur in kleinen Studien an Kindern durchgefhrt (Waller 1991, Newton 1997), es kann hier keine generelle Empfehlung ausgesprochen werden. Zusammenfassend werden daher bei Zeichen des Hirndrucks die in der neurologischen Intensivmedizin blichen Manahmen empfohlen.

In Studien aus Endemiegebieten wird hufig eine Lumbalpunktion vorgeschlagen, dies scheint in Endemiegebieten sinnvoll zu sein, da hier hufiger asymptomatische Parasitmien zusammen mit anderen Koma-Ursachen vorkommen (Taylor 2004). Es ist Expertenmeinung, dass eine Lumbalpunktion bei Reisenden ohne Meningitis-Zeichen nicht indiziert ist.

Nierenversagen und Flssigkeitsmanagement Akutes Nierenversagen ist eine hufige Komplikation der Malaria tropica, histologisch gekennzeichnet durch uncharakteristische glomerulre Vernderungen mit Ablagerung hmoglobin-haltiger Gerinnsel und Zylinder im distalen Abschnitt der Nephren. Das Nierenversagen beginnt hufig um den dritten bis fnften Tag der Erkrankung, also oft zum Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme (Horstman 1985). Regelmige Messungen des Kreatinins sind daher erforderlich (Hanson 2011). Mikrozirkulationsstrungen durch die oben genannten Mechanismen spielen eine Rolle, ebenso aber prrenale Faktoren und wohl auch eine Immunkomplexablagerung in den Glomerula (Metha 2001). Zur Therapie gibt es kaum kontrollierte Studien. In einer lteren Untersuchung in Bangkok an 23 Patienten wurde gezeigt, dass Furosemid allein keinen Effekt auf die Nierenfunktion hatte, die Kombination von Furosemid + Dopamin war dagegen effektiv bei einem Ausgangskreatinin von unter 4,5 mg/dl, nicht jedoch bei einem Ausgangskreatinin von ber 6,8 mg/dl (Lumlertgul 1989). Trotzdem wird in dieser Leitlinie von der Gabe von Dopamin abgeraten, Dopamin wird i.A. nur noch zur Inotropiesteigerung bei akuter Herzinsuffizienz eingesetzt, und verursacht als wesentliche Nebenwirkung Arrhythmien, weshalb die Kombination mit Chinin problematisch sein knnte. Die Empfehlungen zur Therapie des Nierenversagens bei der Malaria richten sich daher nach den sonst blichen Empfehlungen in der Nephrologie.

Evidenz-basierte Daten zum Flssigkeitsmanagement bei der Malaria liegen nur bei Kindern vor (Maitland 2011). Hier wirkten Flssigkeitsboli von 40-60 mg bei Kindern im sepischen Schock

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deletr. Diese Studie wurde allerdings in afrikanischen Krankenhusern durchgefhrt die nicht ber intensivmedizinische Mglichkeiten verfgten. Sind intensivmedizinische Methoden inklusive respiratorischem und Herz-Kreislauf Monitoring vorhanden und ist eine Frhintubation mglich, sollte das intravaskulre Volumen hoch genug sein sollte, um eine ausreichende systemische Perfusion zu gewhrleisten. Einer berwsserung muss mit den blichen intensivmedizinischen Verfahren entgegen gewirkt werden. Belastbare Daten zum Flssigkeitsmanagement bei Erwachsenen liegen nicht vor. Inwieweit die Ergebnisse bei Kindern bertragbar sind ist unklar. Es kann diskutiert werden, inwieweit Leitlinien zum Flssigkeitsmanagement bei der Sepsis auf die Malaria bertragen werden knnen. Frhzeitige Flssigkeitszufuhr fhrt bei der Sepsis zu einer Reduktion der Mortalitt (Dellinger 2008, Bozza 2010, Rivers 2010), nach den deutschen Leitlinien (AWMF) wird zur frhen hmodynamischen Stabilisierung ein Bndel von Manahmen empfohlen: ZVD 8 bzw. 12 mmHg unter mechanischer Beatmung, MAP 65 mmHg, Diurese 0,5ml/kg/Std., zentralvense Sauerstoffsttigung (ScvO2) 70%, Laktat 1,5 mmol/l bzw. Abfall des Laktats. Die pathophysiologischen Mechanismen bei Sepsis und Malaria sind teilweise hnlich (Clark 2004, Rogerson 2004), insofern aber unterschiedlich, als LPS, gram-pos. Toxine und Malariatoxin(e) unterschiedliche Profile, Konzentrationen und Kinetiken von Cytokinen und Chemokinen auslsen (Clark 2008). Bei Malaria besteht die Befrchtung, durch aggressive Flssigkeitszufuhr ein Lungendem zu induzieren inwieweit dieses unter intensivmedizinischen Behandlungsmglichkeiten relevant ist, bleibt unklar. Es muss daher im Einzelfall entschieden werden, ob und inwieweit eine Flssigkeitssubstitution sinnvoll und ein entsprechendes Monitoring indiziert sind. Die Messung des ZVD sollte allerdings besser durch ein anderes kardiopulmonales Monitoring ersetzt werden (Marik 2009).

Es sprechen bei Patienten mit schwerer Malaria und einer Schocksymptomatik Grnde gegen sowie fr eine Flssigkeitsrestriktion: Die Evidenzbasis fr eine strikte Flssigkeitsrestriktion bei der Malaria ist gering, die Evidenz fr frhzeitige Flssigkeitszufuhr bei der Sepsis ist hoch. In einer grossen multizentrischen klinischen Studie in Afrika (ohne intensivmedizinische Mglichkeiten) erwies sich die Gabe von Flssigkeitsboli allerdings als deletr (Maitland 2011). Die Schocksymptomatik selbst fhrt zu Gewebehypoxie mit resultierendem Organversagen, auch der Lungen. Bei Notwendigkeit einer knstlichen Beatmung wegen Lungendem besteht die Gefahr einer Ventilator-assoziierten Pneumonie die Gefahr erscheint geringer als die Gefahr durch die Schocksymptomatik. Unter den Bedingungen einer guten intensivmedizinischen Betreuung scheint die Flssigkeitsgabe nach Meinung der Mehrheit der Mitglieder des Ausschusses Leitlinien der DTG

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vorteilhaft und sicher. In Gebieten niedriger Ressourcen wird von der Gabe von Flssigkeitsboli abgeraten.

Elektrolytstrungen Hyponatrimie wird hufig bei einer Malaria gesehen (von Wolfswinkel 2010). Die Pathophysiologie ist meist unklar, die Hufigkeit und Bedeutung eines SIADH bei der Malaria sind nicht geklrt (Hanson 2009). Die Empfehlungen zur Behandlung orientieren sich daher an den allgemein-internistischen Grundstzen. Die Empfehlungen zur Kontrolle des KalziumSpiegels orientieren sich an Untersuchungen zur Funktion der Nebenschilddrsen bei Malaria (St. John 1995, Davies 1998).

Sure-Basen-Haushalt Eine Azidose ist ein prognostisch ungnstiges Zeichen (Day 2000), die tiologie ist multifaktoriell (Hypoxie, Niereninsuffizienz, hepatische Dysfunktion). Neben der Laktatazidose knnen andere metabolische Ursachen vorliegen (Dondorp 2004). Insofern beruhen die Empfehlungen auf den allgemeinen Grundstzen der Therapie mit antiparasitrer Medikation, Sauerstoffgabe, Flssigkeitszufuhr und Elektrolytausgleich soweit erforderlich. Die Gabe von Bikarbonat sollte zurckhaltend erfolgen (Adrogue and Madias 1998). Die Empfehlung, bei einem pH unter 7,2 Bikarbonat zu geben, wurde aus der WHO-Empfehlung bernommen (WHO 2000).

Pulmonale Beteiligung Als relativ hufige Komplikation einer Malaria tropica knnen ein Lungendem oder ein ARDS auftreten (Bruneel 2003, 2010, Taylor 2006). Das Lungendem ist weniger Folge eines kardialen Versagens sondern ein high permeability edema als Folge der mikrovaskulren Dysfunktion erkennbar daran, dass Messungen des pulmonalen Venenverschlussdrucks (PCWP, pulmonary capillary wedge pressure) und des pulmonalen Gefwiderstandes gleiche Werte bei MalariaPatienten mit und ohne Lungendem ergaben (Charoenpan 1990). Auch in den Lungenkapillaren kommt es zu Sequestrierung (Maguire 2004). Eine bermige Flssigkeitszufuhr kann die Entwicklung eines Lungendems frdern oder erst auslsen (s.o.). Die Empfehlungen zur Beatmung richten sich nach den sonst blichen Empfehlungen in der Intensivmedizin. Zu beachten ist, dass auch bakterielle Pneumonien als Komplikation auftreten knnen (Gachot 1995).

Herzbeteiligung und Kreislaufstrungen Erhhte kardiale Marker knnen auf einen Myokardschaden bei der Malaria tropica hinweisen (Ehrhardt 2005), die Herzfunktion kann beeintrchtigt sein (Yaboub 2010, Janka 2010, Herr 2011), auf Zeichen einer Herzinsuffizienz sollte daher geachtet werden. Rhythmusstrungen knnen auftreten, sind aber im allgemeinen nicht therapie-bedrftig (Bethell 1996). Daraus folgt

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als Empfehlung, dass sicherheitshalber EKG-Ableitungen durchgefhrt werden sollten, bei Auftreten von Vernderungen ist auch an eine Medikamenten-Nebenwirkung zu denken (Touze 2002), die Therapie ist falls erforderlich symptomatisch.

Therapie der Malaria bei Kindern Die supportive Therapie der schweren Malaria bei Kindern folgt dem Vorschlag fr englische Leitlinien (Maitland 2005, Ladhani 2005). Diese Empfehlungen beruhen auf Untersuchungen an afrikanischen Kindern, in denen gezeigt wurde, dass respiratory distress meist Folge einer Laktatazidose und einer mangelhaften Gewebe-Oxygenisierung sind (Maitland 2004). Weiterhin wurde gezeigt, dass Volumenzufuhr bei respiratory distress und zerebraler Malaria die intrakranielle Hypertension verstrken kann, Albumin ist hier besser als Kochsalz (Maitland 2005). Bei komatsen Kindern ohne Azidose oder Schock kann eine Erhaltungsflssigkeit mit Dextrose/Kochsalz gegeben werden, auf Hypokalimie ist zu achten (Maitland 2004).

Atovaquon/Proguanil bzw. Artemether-Lumefantrin wurden in Studien auch bei Kindern > 11kg KG bzw. 35 kg KG eingesetzt (Falade et al. 2005).

Therapie der Malaria bei Schwangeren

Insgesamt ist die Datenlage zur Therapie in der Schwangerschaft unzureichend (Nosten 2006, Orton 2008). Die Empfehlungen orientieren sich an o.g. internationalen Leitlinien und an den verfgbaren Studien, vorwiegend aus Endemiegebieten. Da die Behandlung einer Malaria tertiana oder quartana im Allgemeinen mit Chloroquin mglich ist, wird Chloroquin als Mittel der Wahl empfohlen. Zur Behandlung der unkomplizierten Malaria tropica in der Schwangerschaft gibt es unterschiedliche Empfehlungen. Nach den deutschen Fachinformation fr Lariam kann im 2. und 3. Trimester mit Mefloquin behandelt werden ( Strenge Ind.-Stellung i. 1. Trim. Gr 6 (Erfahr. beim Menschen unzureichend). Erfahr. mit einer Anw. im 2. u. 3. Trim. haben keine Fruchtschdigung erkennen lassen.). Studien mit Mefloquin haben im ersten Trimester keine erhhte Missbildungsrate gezeigt (Philipps-Howard 1998), Studien im zweiten und dritten Trimester mit Mefloquin haben in Thailand eine erhhte Rate von Totgeburten gezeigt, nicht allerdings in Malawi (WHO 2010). Studien mit Atovaquon/Proguanil liegen vor (McGready 2008, Piola 2010, Manyando 2010), die Datenlage ist aber bisher drftig, das gleiche gilt fr Malarone (McGready 2003, 2005, Na-Bangchang 2005) - allerdings werden in den englischen Empfehlungen neben Chinin+Clindamycin auch Atovaquon/Proguanil sowie Malarone genannt.Die WHO (2010) empfiehlt Chinin + Clindamycin, evtl. im 2. und 3. Trimester auch Artemisinine. Nach den amerikanischen Empfehlungen sollte Chinin der Vorzug gegeben werden.

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Zusammenfassend wird aufgrund der genannten Datenlage in dieser Leitlinie (im Unterschied zur letzten Fassung) fr das erste Trimester Chinin + Clindamycin empfohlen. Bei der Behandlung der schweren Malaria tropica in der Schwangerschaft sollte Chinin mit Clindamycin kombiniert werden (McGready 2001). Die WHO (2010) empfiehlt eher Artesunat als Chinin wegen der Gefahr von Hypoglykmien unter Chinin, diese Befrchtung wird fr Deutschland als weniger relevant angesehen. Eine Behandlung der schweren Malaria mit Artesunat wird daher in dieser Leitlinie nicht empfohlen, da tierexperimentell embryotoxische Effekte gesehen wurden (Clark 2004) und da auch wenn bei Studien mit Schwangeren wurden bisher keine erhhten Raten an Aborten oder Missbildungen gesehen wurden (Deen 2001, McGready 2001) - die Datenlage als nicht ausreichend angesehen wird.

Andere in Einzelfllen ntzliche Therapie Hinsichtlich der Blutaustauschtransfusion liegt eine Metaanalyse sowie weitere Hinweise vor, die keinen Effekt belegen konnten (Riddle 2002, Nieuwenhuis 2007). In einigen Leitlinien wird trotzdem eine Austauschtransfusion bei hohen Parasitenzahlen empfohlen (CDC: CDC recommends that exchange transfusion be strongly considered for persons with a parasite density of more than 10% or if complications such as cerebral malaria, acute respiratory distress syndrome, or renal complications exist.). Aufgrund der unzureichenden Evidenz und der potenziellen Gefahren einer Austauschtransfusion wird diese in dieser Leitlinie aber nicht empfohlen. Zu aktiviertem Protein C liegen nur Einzelfallberichte vor der Einsatz bei der Malaria tropica kann zur Zeit nicht empfohlen werden (Robak 2010).

Fr die Gabe von Pentoxifyllin (als TNF-Inhibitor) gibt es keine ausreichende Evidenz (Lell 2010). Erythropoietin hat mglicherweise einen neuro-protektiven Effekt, die Gabe kann aber gegenwrtig noch nicht empfohlen werden (Casals-Pascual 2009).

Intensivmedizinische - stationre ambulante Behandlung Die Empfehlung, Patienten mit schwerer Malaria intensivmedizinisch zu betreuen, folgt internationalen Empfehlungen. Das Alter als Risikofaktor fr schwere Verlufe wurde in mehreren Studien nachgewiesen (Bruneel 2010).

Obwohl die ambulante Behandlung einer Malaria tropica teilweise als ausreichend angesehen wurde (D'Acremont 2002, Melzer 2006), wird in dieser Leitlinie die stationre Behandlung empfohlen, da auch nach Therapiebeginn akute Verschlechterungen mglich sind (Bunn 2004, Moore 2006).

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Finanzierung Die DTG ist ein gemeinntziger Verein, der sich aus Mitgliedsbeitrgen finanziert. Erstellungsdatum: 01/1999 Letzte berarbeitung: 08/2011 01/2013 berprfung geplant: bis 07/2013

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