Drogas y Embarazo

Dr. Hctor J. Lacassie 1 Dr. Gastn Nez 2,3

Introduccin.
El embarazo y la lactancia son perodos muy complicados para la medicina alpata. Se debe tener como premisa que todo medicamento que se le

administre a la madre va a llegar al feto o recin nacido, en proporciones variables dependiendo de su composicin qumica, biodisponibilidad y farmacocintica tanto de la madre como del hijo. La placenta humana es un rgano de alta complejidad, que dista de ser una simple barrera. Su fisiologa evita traspasos masivos de drogas de madre a feto, sin embargo el paso transplacentario es una realidad. Son mltiples los factores que determinan este traspaso, entre los que destacan: liposolubilidad, tamao molecular (menor a 600 dalton atraviesan fcilmente mientras que sobre 1000 no lo hacen), unin de la droga a protenas plasmticas maternas, grado de ionizacin de la molcula, pH del medio en que est la molcula, edad placentaria (a mayor madurez placentaria, menor grosor, lo que facilita el transporte), metabolismo y excrecin de drogas materna, placentaria y fetal (1). Hay algunas excepciones en trminos de traspaso placentario que corresponde a molculas de gran tamao y fuertemente ionizadas, tales como heparina e insulina. Con respecto a la lactancia, el problema contina ya que a pesar de que existe una barrera hmato-lctea, sta no impide el traspaso de substancias ingeridas
1

Instructor en Anestesiologa, Pontificia Universidad Catlica de Chile Correspondencia: hlacassi@rdc.cl 2 Residente en Anestesiologa, Pontificia Universidad Catlica de Chile 3 Doctor en Ciencias Mdicas, Pontificia Universidad Catlica de Chile

por la madre. La glndula mamaria es una glndula sudorpara modificada, ante lo cual la produccin de leche estar dada por varios mecanismos, entre los que destacan: sntesis de componentes lcteos por las clulas epiteliales de los alvolos de la glndula, transporte activo de diferentes sustancias desde el plasma, secrecin apocrina, exostosis, difusin y transporte por va paracelular (2). El objetivo de esta revisin es describir el comportamiento y posible efecto sobre el feto o recin nacido de diferentes drogas, tanto las usadas en medicina, especialmente en anestesia, como aquellas de uso recreacional.

A. Organognesis y Lactancia
El perodo ms crtico en trminos de teratogenicidad por exposicin a drogas es entre las 4 y 10 semanas de gestacin, que corresponden aproximadamente a los das 31 al 71 de la gestacin. Antes de las cuatro semanas se produce una respuesta binaria frente a algn problema del desarrollo, vale decir, sobrevive sin anomalas o muere. Luego, cerca de la 5 semana se establece el transporte de sustancias maternas al feto a travs de la placenta (1). La exposicin a drogas despus del perodo de organognesis puede provocar compromiso multiorgnico actual o tardo (dietilbestrol se asocia a adenocarcinoma vaginal en la pubertad) (3), alteracin del desarrollo (talidomida), retardo del crecimiento intrauterino (tabaco), alteraciones funcionales (cierre del ductus arterioso por indometacina) y/o alteraciones del recin nacido (depresin respiratoria, hipotona, sndrome de deprivacin) (3, 4). Como punto de comparacin, la incidencia de abortos espontneos de la poblacin general es de alrededor de 15% (5). La incidencia de malformaciones congnitas mayores, vale decir, aquellas que son incompatibles con la vida (anencefalia, acordia) o que requieren de ciruga mayor para su correccin (labio leporino, cardiopatas) es de 2 a 3%, de las cuales 2-3% son explicables por exposicin a drogas (6). Por lo tanto, estamos hablando de una incidencia de

malformaciones congnitas por exposicin a drogas de aproximadamente 6/10.000 embarazos.

Definiciones.
Tanto la Administracin Norteamericana de Alimentos y Drogas (FDA), como la Academia Americana de Pediatra (AAP) han propuesto clasificaciones para las distintas drogas de nuestra farmacopea durante el embarazo y la lactancia respectivamente. Estas clasificaciones se basan en estudios de laboratorio en animales de diferentes especies, algunas experiencias clnicas muy limitadas, estudios epidemiolgicos (7) y reportes aislados de casos en que se ha condenado una droga por supuestos efectos colaterales que no han sido debidamente estudiados (8). La clasificacin de la FDA tiene 5 categoras, mientras que la AAP es de tres (tabla 1 y 2). Estas clasificaciones parecen ser bastante vagas y generales, pero esto es producto de la gran dificultad para realizar estudios en humanos, la gran diversidad de drogas disponibles y de una especificidad por especies para defectos congnitos producidos por drogas. Un ejemplo clsico es el del

sedante talidomida, que produjo una serie de defectos en las extremidades de los recin nacidos humanos cuyas madres recibieron el frmaco, efecto que no se observ en estudios realizados en no-primates (4). La decisin para la administracin de drogas en estos crticos perodos deben basarse en riesgos versus beneficios. El uso de antiinflamatorios no

esteroidales (para analgesia por lumbago, de alta frecuencia durante el embarazo) puede generar oligohidroamnios; sin embargo, nuestro conocimiento del efecto del dolor intenso no controlado en el feto es incompleto y pudiera ser el gestor de alguna alteracin fetal o neonatal (4). Finalmente, debemos considerar el efecto no teratognico las drogas en el perodo periparto cuyos efectos pueden interferir en la adaptacin neonatal (opiceos, benzodiacepinas, gases halogenados, etc).

Clasificacin Definicin Categora A

Ejemplos

ECH no muestran riesgo Multivitamnicos aparente en el feto ECA no muestran riesgo fetal o bien muestran riesgo teratognico pero ECH no han demostrado riesgo Anestsicos locales Acetoaminofen Cafena AINEs Fluoxetina Prednisona, prednisolona

Categora B

Categora C

ECA muestran riesgo Opiceos* teratognico o de muerte Nifedipino embrionaria, pero no hay Propanolol ECH. Ketorolaco Sumatriptan Gabapentina Evidencia positiva de riesgo fetal humano, pero en ciertas circunstancias los beneficios de la droga superan el riesgo subyacente Diazepam Fonobarbital, fenitona cido valproico Amitriptilina, imipramina Citotxicos

Categora D

Categora X

Evidencia positiva de Ergotamina riesgo fetal. El riesgo Isotretinona sobrepasa cualquier Cumarnicos beneficio

Tabla 1. Clasificacin de la FDA para las drogas aprobadas en Estados Unidos de Norteamrica. ECH: estudios controlados en humanos; ECA: estudios controlados en animales; AINEs: antiinflamatorios no esteroidales; AAS: cido acetil saliclico. * Los opiceos usados en forma crnica son categora D.

Ibuprofeno, naproxeno e indometacina Droga para tratamiento del acn

Drogas.
A continuacin se muestra una lista con todos los grupos de drogas que se mencionarn en este artculo y que pudieran tener algn efecto sobre el embarazo y la lactancia.

1) Anestsicos locales 2) Opiceos 3) Halogenados y Oxido nitroso 4) Hipnticos 5) Drogas que actan sobre el sistema cardiovascular 6) Antidepresivos 7) Anticonvulsivantes 8) Antijaquecosos 9) Vitaminas 10) Anti H2 y prokinticos

11) AINEs 12) Paracetamol 13) Corticoides 14) Antibiticos, antiparasitarios, fungicidas y antirretrovricos 15) Anticoagulantes 16) Hipoglicemiantes 17) Tocolticos 18) Inmunosupresores 19) Drogas recreacionales 20) Otros

1. Anestsicos locales. No existen muchos estudios sobre el potencial teratognico de los anestsicos locales. Lidocana, bupivacana y ropivacana no parecen tener riesgo

significativo para el desarrollo del feto. Es as como la exposicin en forma continua a lidocana durante el embarazo en ratas no tiene efecto teratognico (9,10); sin embargo, podran disminuir el peso del recin nacido. Por otra parte, tanto lidocana como bupivacana no aparecen en cantidades mensurables en la leche materna luego de su administracin durante el trabajo de parto (4). Incluso la lidocana, luego de ser usada en infusin continua para tratamiento de arritmias, ha arrojado mnimos niveles en la leche materna. As, los anestsicos locales son categora B de la FDA y categora 3 de la AAP. Al nico anestsico local asociado a teratogenicidad es la mepivacana; sin embargo, el nmero de exposiciones a la droga es muy limitado para sacar conclusiones. Est catalogada como categora C de la FDA (11), pero por seguridad debiera considerarse categora D de la FDA. Ha aparecido en el mercado una nueva droga, mexilitene, que es un estabilizador de membrana, de buena biodisponibilidad oral, con propiedades antiarrtmicas y con estructura y comportamiento similar a la lidocana, muy til para el tratamiento de dolor neuroptico. Estudios en animales, sometidos a 4 veces la dosis teraputica, han demostrado mayor riesgo de muerte fetal, pero sin teratogenia (4). Su traspaso a la leche es considerable, pero teniendo en cuenta las dosis teraputicas y la ingesta promedio diaria de leche, el recin nacido slo recibira una pequea fraccin de la dosis peditrica diaria recomendada (4). Esta droga ha sido categorizada como C y 3 por la FDA y AAP respectivamente. La crema EMLA es una mezcla eutctica de lidocana 2,5% con prilocana 2,5% en proporcin 1:1 y emulsificadores. Es categora B de la FDA (11).

2. Opiceos Los opiceos son drogas relativamente seguras para ser usadas en forma aislada durante el embarazo. La FDA los ha clasificado como categora C (11). En el caso de codena, estudios de vigilancia a largo plazo sugieren una posible asociacin con malformaciones de las vas respiratorias, aunque no hay estudios controlados que confirmen esto (4). Pareciera razonable evitar el uso de

codena en el primer trimestre del embarazo y recordar que algunos antitusgenos contienen codena en su formulacin. Muy diferente es la situacin de pacientes con frmaco-dependencia a opiceos, en que adems de la droga abusada, puede coexistir tabaquismo, alcoholismo y mala alimentacin materna. Todas estas condiciones pueden comprometer al feto con malformaciones, retardo del crecimiento intrauterino e incluso sndrome de abstinencia neonatal (4). A lo anterior se agrega el riesgo de contraer

infecciones bacterianas y virales, usualmente asociadas al abuso de drogas por va endovenosa (12). Los opiceos ms frecuentemente usados en anestesiologa son fentanyl, sufentanil, alfentanil, morfina, meperidina y tramadol. Estas son seguras

basados en la ausencia de reportes en la literatura de alteraciones fetales durante el embarazo, o bien por estudios observacionales que suguieren posibles asociaciones con defectos individuales, pero con una incidencia que no es mayor que la de la poblacin general. Son categora C de la FDA (11). La administracin de opiceos en el perodo peri-parto tiene riesgos por posible depresin respiratoria neonatal; sin embargo, frente al antecedente y con personal entrenado para la atencin neonatal, esto es un problema menor. El remifentanil merece comentario aparte ya que dadas sus caractersticas farmacolgicas, en particular su metabolismo por esterasas plasmticas, es una droga que puede ser administrada en altas dosis por va sistmica a la madre en el perodo peri-parto, sin alterar la adaptacin neonatal, ya que a pesar que su traspaso placentario es cercano al 80%, la placenta y el feto metabolizan la droga en un 50%, por lo que el efecto neonatal es escaso (13). An no hay

estudios disponibles sobre teratogenia; sin embargo, debiera considerarse categora C de la FDA, al igual que la mayora de los opiceos. La meperidina es utilizada frecuentemente por los equipos obsttricos para manejo del dolor en etapas precoces del trabajo de parto. Este opiceo sufre un gran metabolismo heptico a normeperidina, la cual posee una vida media muy prolongada (18 hrs.). Por consiguiente, la administracin de meperidina en dosis repetidas o en pacientes con insuficiencia renal, conlleva el riesgo de acumulacin de su metabolito activo. La metadona, usada en forma crnica en pacientes adictos o en rehabilitacin por adiccin a opiceos, no se asocia a defectos congnitos; sin embargo, se ha asociado a embarazos prolongados y a aumento de peso del recin nacido comparados con adictas a opiceos, no tratadas. Debe tenerse en cuenta que las adictas a opiceos, tratadas o no con metadona, presentan tasas de crecimiento y peso menores que pacientes sanas. La metadona es categora B de la FDA (4).

3. Halogenados y Oxido nitroso Al momento de realizar una anestesia general en una mujer embarazada, es comn el uso de agentes inhalatorios. Dentro de stos, los halogenados son sin duda los ms populares. Debido a su alta liposolubilidad y bajo peso molecular, sevoflurano, isoflurano, enflurano y halotano atraviesan rpidamente la placenta desde la madre hacia el feto (14). Isoflurano alcanza una relacin entre las concentraciones feto-materna de 0,71 (14), mientras que halotano y enflurano alcanzan un 60% y 80% de la concentracin materna respectivamente (14, 15). El halotano ha demostrado, en algunos estudios, ser teratognico en animales pero no as en humanos (categora C de la FDA) (11). Para el caso de

isofluorano, sevofluorano y desfluorano, no se les ha demostrado efecto teratognico en animales ni humanos (categora B de la FDA) (11). Otro agente inhalatorio utilizado frecuentemente en la mantencin de una anestesia general es el xido nitroso. El xido nitroso tambin atraviesa rpidamente la placenta. La relacin entre las concentraciones feto-materna es de 0,83 a los tres minutos (16). En general, N2O es el nico anestsico inhalatorio que ha demostrado convincentemente ser teratognico en animales de experimentacin, pero slo bajo condiciones extremas. Se ha visto que en ratas, luego de la administracin de altas concentraciones de N2O (50-75%), por 24 hrs durante el perodo de organognesis, aumenta la incidencia de malformaciones esquelticas y viscerales (17). Este efecto no se ha demostrado en humanos. Debera considerarse categora C de la FDA. El efecto de los halogenados sobre el feto es relevante si se utilizan al momento del nacimiento. Un intervalo prolongado de tiempo entre la induccin y el nacimiento del feto da como resultado bajos valores de Apgar en el recin nacido (18, 19).

4. Hipnticos Todos los inductores anestsicos endovenosos atraviesan la barrera placentaria, alcanzando concentraciones en el feto suficientes como para deprimirlos.

Hipnticos El tiopental es el principal barbitrico utilizado como inductor en anestesia general. Desde la dcada de 1950 se sabe que tiopental atraviesa rpidamente la barrera placentaria luego de ser administrado a la madre (20). Sin embargo, el desconocimiento de cul es la real cintica de traspaso, hizo que se establecieran empricamente dos posturas, las cuales perseguan las menores concentraciones fetales de la droga al momento de nacer. Una primera postura estableca que el nacimiento deba ser lo antes posible, tratando de anticiparse al momento donde se alcanzan las concentraciones fetales ms altas. La segunda postura persegua encontrar los niveles fetales de la droga en descenso, dilatando por lo tanto el momento del nacimiento. Esta ambigedad en la conducta a seguir qued aclarada en la dcada de 1980 con una trabajo que muestra que los niveles plasmticos del feto suben por 3 a 5 minutos luego de la administracin de tiopental y luego descienden rpidamente por 6 a 8 minutos (21). En nuestro medio, donde la anestesia general se reserva para cesreas de urgencia, por compromiso de la unidad feto-placentaria, el objetivo del equipo quirrgico es extraer el feto lo antes posible luego de inducida la anestesia. La situacin es diferente cuando se usan barbitricos en forma crnica o bien en dosis aisladas pero en el primer trimestre del embarazo. En estas condiciones, los barbitricos son categora D de la FDA (11).

Benzodiacepinas Las benzodiazepinas son las principales drogas utilizadas como ansiolticos, hipnticos y como relajantes musculares en pacientes con dolor crnico. Todas atraviesan rpidamente la barrera placentaria y son eliminadas

lentamente por el feto.

As, tenemos que para diazepam, la relacin feto

materna es 1,0 pocos minutos despus de la administracin a la madre y alcanza una relacin de 2,0 a la hora, lo cual indica la capacidad de ser acumulado (22, 23, 24). El lorazepam es un poco menos lipoflico, de manera que para alcanzar la relacin feto-materna de 1,0 se demora aproximadamente tres horas (25). En el caso del midazolam, la relacin feto materna es de 0,76 a los 20 minutos de administrado a la madre y cae con mayor rapidez que en el caso de las dos benzodiazepinas antes mencionadas (26). La administracin de estas drogas durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado con mltiples malformaciones fetales, muchas de las cuales se han puesto en duda, debido a que las madres que consumen este tipo de drogas adems ingieren en un alto porcentaje alcohol y otras drogas ilcitas (27, 28). Es as como la administracin de diazepam se ha asociado con fisura palatina, labio leporino y hernia inguinal congnita (7), por lo que debe considerarse categora D de la FDA. El uso de clordiazepoxido se ha asociado con enfermedades congnitas cardiacas, plegia espstica y atresia duodenal (4). El oxazepam se ha asociado a sndromes de dismorfa facial y defectos en el sistema nervioso central (29). Cuando estas drogas se utilizan cerca del momento del nacimiento, y debido a la lenta eliminacin por el feto, pueden producir depresin respiratoria y sndrome de abstinencia en el recin nacido (28). En el caso de diazepam tambin se ha visto que aumenta el riesgo de hiperbilirrubinemia e hipotermia (30).

Propofol Propofol atraviesa rpidamente la barrera placentaria.

-1

Luego de una

dosis de induccin de 2,5 mgkg se alcanza una relacin feto-materna de 0,7, la cual puede aumentar a 0,76 si la anestesia se mantiene con una infusin de 5 mgkg-1hr-1 (31). Al comparar una dosis de induccin de 2,8 mgkg-1 de propofol versus una de 5 mgkg-1 de tiopental, con la primera de estas drogas se obtiene menor puntaje de Apgar al minuto y a los cinco minutos (32). Al utilizar propofol

como agente inductor en dosis nica, las concentraciones alcanzadas en el feto dependen de la dosis utilizada, la concentracin alcanzada en la madre y el tiempo que transcurre entre la induccin y el nacimiento. Hasta la fecha no hay reportes serios que asocien el uso de propofol con malformaciones fetales, por lo que es categora B de la FDA (11).

Etomidato La administracin de una dosis nica de etomidato de 0,2 a 0,3 mgkg-1 en mujeres para cesrea electiva alcanza una relacin feto-materna de 0,5 (33). No existen reportes que asocien el uso de este inductor con el desarrollo de malformaciones fetales humanas aunque s causa la muerte embrionaria fetal de ratas al ser usada en altas dosis. El etomidato es categora C de la FDA (34).

Ketamina Este inductor anestsico es una buena eleccin en pacientes

embarazadas hipovolmicas por un sangrado agudo peri-parto o en mujeres asmticas. A pesar de ser menos liposoluble que el tiopental, la relacin entre las concentraciones feto-materna puede ser 1,26 luego de un par de minutos de administrar una dosis de 2 mgkg-1 a la madre (35). Al menos en animales de experimentacin, ketamina ha mostrado ser capaz de inducir malformaciones congnitas si se administra en las primeras etapas del desarrollo embrionario (36). Debe ser considerada categora C de la FDA.

5. Relajantes Musculares Los relajantes musculares son aminas cuaternarias, altamente ionizadas y por lo tanto, muy poco liposolubles. De acuerdo con estas caractersticas

estructurales, el paso transplacentario de estas drogas es mnimo. La succinilcolina es el relajante muscular de eleccin en la intubacin de una mujer embarazada, por la corta latencia en su inicio de accin y lo breve de su efecto. El paso transplacentario de este agente es mnimo, requirindose dosis superiores a 300 mg. para que se detecten niveles plasmticos fetales (37). Slo se ha reportado bloqueo muscular fetal con succinilcolina cuando se han utilizado mltiples dosis o cuando el recin nacido presenta una deficiencia de pseudocolinoesterasa (38, 39). En el caso de relajantes musculares nodepolarizantes, las relaciones entre las concentraciones fetales y maternas que se han reportado son de 0,26 para pancuronio (40), 0,056 a 0,12 para vecuronio (41, 42) y 0,07 para atracurio (43). Ninguno de estos trabajos han demostrado manifestacin clnica del relajante muscular en el recin nacido. Un nuevo

relajante muscular, el cual se ha planteado como la alternativa a succinilcolina, es rocuronio. El uso de este relajante muscular no-depolarizante no se

manifiesta en efecto alguno sobre el recin nacido, sin embargo, este estudio no determin los niveles sanguneos alcanzados en ste (44). Todos los relajantes neuromusculares son categora C de la FDA (11).

6. Sistema Cardiovascular

Diurticos Los diurticos tiazdicos atraviesan la barrera placentaria alcanzndose una relacin entre las concentraciones feto-materna de 1,0 (45). Su uso no se asocia a malformaciones fetales. Sin embargo, al igual que los diurticos de asa (furosemida), disminuyen el volumen intravascular materno, con el consiguiente compromiso de la perfusin placentaria. Es as como el uso de tiazidas se ha relacionado con bajo peso al nacer, pudiendo adems producir hiponatremia neonatal sintomtica, hipokalemia, hipoglicemia y trombocitopenia (46). En el caso de furosemida no se han reportado estas alteraciones en humanos (47), sin embargo se han demostrado muertes y abortos en conejos, por lo que se considera categora C de la FDA (11).

Hipotensores Entre los hipotensores ms utilizados en obstetricia destaca la hidralazina, la cual atraviesa rpidamente la barrera placentaria alcanzando concentraciones en el feto iguales o superiores a la materna. Su uso no se ha asociado con efectos teratognicos; sin embargo, puede producir trombocitopenia neonatal (48). Es categora C de la FDA (11). En el caso de metil-dopa, si bien no se considera teratognica, su administracin durante el primer trimestre puede producir disminucin de la circunferencia craneana neonatal, sin repercusiones en el desarrollo fsico y mental (49). Se considera categora B de la FDA(11). En el caso de nifedipino, se han descrito algunos efecto teratognicos en animales con dosis txicas (50). Debido a que dosis teraputicas en humanos no han mostrado efectos adversos mayores, se considera una droga relativamente segura para ser usada durante el embarazo (51). Es categora C de la FDA (11).

Digitlicos La digoxina atraviesa rpidamente la barrera placentaria y alcanzara una relacin entre las concentraciones feto-materna de 0,36 a los 30 minutos (52). Los digitlicos no se consideran drogas teratognicas; sin embargo, se ha reportado intoxicacin con muerte neonatal luego de una sobredosis materna (53). Debe considerarse que la eliminacin materna de digoxina se acelera

durante el embarazo, en especial durante el tercer trimestre, por lo cual se hace necesario un control acucioso de los niveles plasmticos en la madre. categora C de la FDA (11). Es

Beta Bloqueadores Los beta-bloqueadores no son drogas teratognicas. El propanolol, luego de una dosis nica, alcanza una relacin entre las concentraciones feto-materna de 0,26, la cual puede llegar a ser 1,0 en pacientes que reciben un tratamiento crnico (54). Dosis de propanolol 10 veces las teraputicas en humanos, son embriotxicas en animales, mientras que en humanos, el uso de propanolol se ha asociado a retardo del crecimiento intrauterino, parto prematuro, bradicardia, hipoglicemia y alteracin en la monitorizacin fetal no estresante (58). categora C de la FDA (11). Un comportamiento semejante se ha descrito para atenolol (55); sin embargo, se han descrito algunas alteraciones fetales como retardo del crecimiento intra uterino. Es categora D de la FDA (11). Por su parte labetalol y esmolol (ambos son categora C de la FDA) han mostrado algunas ventajas comparativas como alcanzar slo un 40% de la concentracin materna en el feto y en caso de labetalol menor incidencia de bradicardia fetal (56, 57). Con atenolol y labetalol no se han reportado estos efectos adversos (59). Sin embargo, los recin Es

nacidos de madres que hayan recibido estas drogas deben ser vigilados las primeras 48 horas por el riesgo de presentar bradicardia, hipotensin u otro signo de bloqueo alfa o beta adrenrgico.

Simpatico mimticos La dopamina no ha mostrado efecto adverso en el feto y recin nacido. Su administracin cercana al trmino del embarazo se asocia a un aumento significativo del flujo sanguneo placentario (60). Es considerada categora C de la FDA (11). El uso de efedrina, isoproterenol y epinefrina durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado a malformaciones como hernia inguinal y anomalas del pie (61), aunque no existen estudios controlados en humanos que demuestren una asociacin. Son categora C de la FDA (11). Los beta-agonistas atraviesan rpidamente la barrera placentaria, alcanzando concentraciones significativas las cuales pueden traducirse en taquicardia fetal o del neonato (62).

Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) Los IECA atraviesan rpidamente la placenta. En el caso de enalapril, la concentracin que se puede alcanzar en el lado fetal es un 25% de la concentracin materna (63). Si bien no son drogas teratognicas, no se

recomienda su uso durante el embarazo pues se asocian a un aumento de la mortalidad fetal tarda, retardo del crecimiento intrauterino, displasia renal, oligohidroamnios y sndrome de Potter (64). Los IECA son considerados categora C de la FDA en el primer trimestre y D en el segundo y tercer trimestre por asociarse a muerte fetal (11).

7. Antidepresivos La fluoxetina es uno de los antidepresivos ms usados actualmente. Esta droga es un potente y especfico inhibidor de la recaptura de serotonina. Su uso no se asocia a anomalas estructurales mayores durante el embarazo (65). Variados estudios han sido realizados en ratas y conejos bajo tratamiento con fluoxetina a dosis entre 9 a 11 veces las recomendadas para humanos adultos y no han producido dao a los fetos. Dadas las evidencias actuales, es considerada

categora B de la FDA (11). Cuando se usa en el tercer trimestre se asocia a una peor adaptacin neonatal junto a un menor peso y talla de nacimiento (65). Durante la lactancia se han detectado niveles plasmticos fetales entre 20 a 30% de los maternos, sin efectos adversos en los recin nacidos. Debe ser considerada categora 3 de la AAP. Existen algunos reportes de malformaciones congnitas en hijos de madres que usaron antidepresivos tricclicos (clomipramina) durante el embarazo; sin embargo, esta relacin no ha sido confirmada. En su estudio en animales, no hubo efectos teratognicos en ratas sometidas a dosis 20 veces las recomendadas en humanos. En este trabajo hubo efectos embriotxicos y

fetotxicos leves no especficos luego de la administracin de 5 a 10 veces la dosis humana recomendada para tratamiento antidepresivo (11). Debera ser considerada categora C de la FDA. Durante la lactancia debiera usarse con precaucin ya que sta pasa a la leche.

8. Anticonvulsivantes La teratogenicidad de las drogas anticonvulsivantes aparentemente est relacionada con su efecto sobre el metabolismo del cido flico. Adems,

interfieren con el metabolismo de la vitamina D y pueden causar osteomalacia, raquitismo e hipocalcemia prolongada en recin nacidos de madres tratadas con fenitona o fenobarbital. La frecuencia de malformaciones en hijos de madres en tratamiento anticonvulsivante (fenobarbital y fenitona) es 2 a 3 veces mayor que la poblacin general. An no hay informacin definitiva si la droga es la

responsable de las alteraciones o la patologa materna de base. El embarazo normalmente disminuye los niveles plasmticos de los

anticonvulsivantes, por lo que se requiere aumentar las dosis y evaluar en forma frecuente su concentracin plasmtica para asegurar niveles teraputicos (65). En hijos de usuarias de fenitona se ha descrito un s d o e de da to a ta ,

consistente en anormalidades craneofaciales, hipoplasia de uas y dedos, microcefalia, retardo fsico y mental, anomalas congnitas cardacas y alteraciones del paladar. Tambin se le ha atribuido un efecto carcinognico transplacentario, correlacionndose con tumores como neuroblastoma y ganglioneuroblastoma. La carbamazepina tiene una baja asociacin a malformaciones pero no est exenta, en especial si se asocia a otros anticonvulsivantes. Se le han asociado defectos craneofaciales menores y de extremidades. Es categora C de la FDA (11). El cido valproico y la trimetadiona estn contraindicados por sus efectos teratognicos (65), en particular defectos en el tubo neural, con una incidencia de espina bfida entre 1 a 2% (66). Son categora X de la FDA (11).

9. Antijaquecosos La ergotamina es una de las drogas clsicamente proscritas durante el embarazo. Pequeas dosis de derivados del ergot tienen riesgo de efectos

teratognicos significativos, mientras que dosis mayores se asocian a contracturas uterinas y abortos. Es una de las drogas consideradas categora X de la FDA. Durante la lactancia puede producir convulsiones y alteraciones gastrointestinales en el recin nacido. La cafena es una metilxantina que se encuentra en una gran variedad de alimentos tales como caf, t, chocolate y bebidas cola. Adems es usada como analgsico en las migraas vasculares. El consumo moderado de cafena; es decir, menos de 300 mg al da no produce alteraciones fetales. Dosis

mayores de cafena se han asociado con bajo peso al nacer y algunos casos de arritmias fetales. Estudios en la dcada de 1980 la relacionaron con retardo del crecimiento intrauterino; sin embargo, estos estudios no controlaron factores confundentes tales como el hbito tabquico (12). Como referencia, la mayora de los analgsicos vendidos en la actualidad y que contienen cafena en su formulacin, poseen entre 30 y 65 mg por dosis. A su vez, una taza de caf tiene 29 a 176 mg/taza de cafena, una de t 8 a 107 mg/taza y las bebidas cola 32 a 65 mg/porcin (12). El uso de cafena en dosis moderadas durante la lactancia no afecta al recin nacido ya que la leche materna usualmente contiene menos de 1% de la dosis materna, con valores mximos alcanzados 1 hora despus de la ingestin. Una dosis excesiva puede generar irritabilidad en el recin nacido y alteraciones gastrointestinales (4). El sumatriptn es un agonista serotoninrgico especfico que se ha asociado a malformaciones en animales pero no as en la limitada experiencia en humanos. Hasta la fecha, se le reconoce una tasa de 4% de defectos de nacimiento, valor muy cercano a la tasa de malformaciones de la poblacin general. Debera ser considerado categora C de la FDA. Su uso durante la lactancia no ha sido estudiado a cabalidad. La recomendacin es no utilizarlo durante este perodo.

10. Anti H2 y prokinticos La cimetidina atraviesa la barrera placentaria, y alcanzara en el feto un tercio de la concentracin plasmtica materna (67). Es categora B de la FDA, al igual que famotidina y ranitidina (11). Para el caso del omeprazol, un estudio en ovejas demuestr que atraviesa rpidamente la barrera placentaria alcanzando la mitad de la concentracin plasmtica materna (68). En conejos, al ser usado en dosis entre 17 a 172 veces la dosis humana, se ha demostrado un aumento, dosis dependiente, de embrio-letalidad. Es categora C de la FDA (11). Mencin especial merece la cisaprida, prokintico ampliamente usado en nuestra prctica diaria. Esta droga ha sido retirada del comercio recientemente luego de un informe de la FDA sobre el hallazgo de 341 casos de arritmias ventriculares con 80 muertes, desde 1993. Este efecto se potencia al interactuar con drogas que inhiben el citocromo P450 (CYP) 3A4, que constituye el principal mtodo de eliminacin de la cisaprida. Entre las interacciones conocidas,

destacan: macrlidos, antifngicos, algunos antidepresivos, inhibidores de proteasas, amiodarona, cimetidina, bloqueadores de canales de calcio, antiparasitarios, etc (69).

11. Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) Hasta el momento, la mayora de los AINEs no han sido asociado con defectos congnitos en humanos. Los ms estudiados son aspirina, ibuprofeno,

naproxeno, indometacina y ketorolaco. As, los AINEs son categora B de la FDA, a excepcin del ketorolaco que ha demostrado muerte embrionaria en ratas al ser administrado despus del da 17 de la gestacin, por lo que se considera categora C de la FDA (11). Existen algunas precauciones con relacin a su uso como por ejemplo la indometacina, que es usada para el tratamiento del trabajo de parto prematuro, ya que inhibe la sntesis de prostaglandinas, que es uno de los factores responsables del inicio del trabajo de parto. Como efecto colateral se le ha imputado el cierre antenatal del ductus arterioso, cuya permeabilidad depende de prostaglandinas (70, 71). Por esta razn y debido a que todos los AINEs inhiben la sntesis de prostaglandinas, debe evitarse su uso durante el tercer trimestre del embarazo (65). Los AINEs inducen vasoconstriccin de la arteriola aferente del glomrulo renal fetal, por lo que pueden producir oligohidroamnios, el cual es reversible (71). Adems los AINEs pueden prolongar el embarazo o bien interferir con el desarrollo normal de ste, debido a que las prostaglandinas juegan un rol activo en la dinmica uterina en el trabajo de parto (73). Mencin especial merece la aspirina debido a su propiedad de inhibicin plaquetaria al ser usada en dosis altas en el perodo peri-parto, donde existe el riesgo terico de producir un hematoma epidural luego de una anestesia neuroaxial, hemorragia intra craneana en recin nacidos de pretrmino (73) o bien hiperbilirrubinemia, por competir con la bilirrubina en su unin a albmina (65). Durante la lactancia, la mayora de los AINEs pasan a la leche materna pero en un rango de 1-4% de los niveles sricos maternos (4). Adems, como la

biodisponibilidad oral de estos frmacos es baja, la cantidad que efectivamente llegar al recin nacido es menos de 0,5% de la dosis materna. Por lo ya expuesto, la AAP considera a todos los AINEs como categora 3.

12. Paracetamol Esta droga no fue considerada dentro de los AINEs ya que, a pesar que comparte las propiedades analgsicas y antipirticas, no posee propiedades antiinflamatorias. El paracetamol no es teratognico, no inhibe la sntesis de prostaglandinas y no altera la funcin plaquetaria; sin embargo, es hepatotxica al ser usada en dosis muy altas. Por otra parte, si bien existe traspaso a la leche materna, la ingestin neonatal mxima ser menos del 2% de la dosis materna. As, dadas sus caractersticas, el paracetamol es el analgsico y antipirtico de primera lnea para ser usado durante el embarazo y la lactancia. Es categora B y 3 de la FDA y AAP respectivamente.

13. Corticoides Los corticoides son potentes antiinflamatorios que usualmente son la terapia principal de patologas reumatolgicas durante el embarazo. Habitualmente se usan agentes de vida media corta, los cuales al ser metabolizados por la placenta, permiten que el feto se exponga a menos del 10% de la dosis materna. El uso de corticoesteroides no afecta la fertilidad. Su uso en altas dosis se ha relacionado con alteraciones palatinas (paladar hendido) en animales de experimentacin y bajo peso al nacer en seres humanos. No hay evidencia de teratogenia en humanos. Son categora B de la FDA. Las complicaciones que pueden ocurrir en la paciente embarazada son las mismas que en la poblacin no embarazada a excepcin de ruptura prematura de membranas, exacerbacin de diabetes mellitus gestacional y sndrome hipertensivo del embarazo (74). Los neonatos de madres usuarias crnicas de corticoides deben monitorizarse por posible supresin adrenal transitoria y/o infecciones. Este grupo de drogas ha sido considerado compatible con la lactancia (categora 3 de la AAP).

14. Antibiticos Existe una gran variedad de antibiticos en nuestra farmacopea. Sus

mecanismos de accin dan cuenta de los potenciales efectos que pueden tener en el embarazo. Es as como las tetraciclinas se unen al calcio de los dientes y pueden producir alteraciones en la coloracin; el trimetoprim es antiflico, las sulfonamidas compiten con la bilirrubina en su unin a albmina, las quinolonas son inhibidoras de la sntesis de cidos nucleicos y los aminoglicsidos se han asociado a sordera congnita (1, 65). Las drogas antes mencionadas estn contraindicadas en el embarazo a menos que su beneficio sea mayor que el riesgo, por lo que se consideran categora D de la FDA. Existen antibiticos compatibles con el embarazo, entre los que se encuentran las penicilinas, cefalosporinas y eritromicina, que son categora B de la FDA (11).

15. Anticoagulantes Los derivados cumarnicos se utilizan en tratamientos prolongados de anticoagulacin. El consumo de estas drogas por parte de la madre durante el primer trimestre del embarazo se asocia a los que se conoce con el nombre de S d o e de wa fa a feta (75). Este se caracteriza por osificacin defectuosa, ctata, acompaadas de retardo del

hipoplasia nasal y co d od sp as a p

crecimiento intrauterino, atrofia ptica, defectos congnitos cardiacos, retardo mental y muerte fetal. Durante el segundo y tercer trimestre, el consumo de cumarnicos provoca anomalas en el desarrollo del sistema nervioso central como microcefalia, retardo mental, cataratas, atrofia ptica y ceguera, probablemente provocadas por micro hemorragias enceflicas. En el caso que la exposicin se produzca cerca del momento del nacimiento, las

manifestaciones hemorrgicas son frecuentes en el feto o recin nacido debido a los bajos niveles de factores de coagulacin dependientes de vitamina K (76). Estas drogas no debieran ser usadas en pacientes con riesgo de embarazo. En pacientes embarazadas, existe un riesgo aumentado de presentar hemorragias fetales fatales te o. (11). Son considerados categora X de la FDA.

La heparina no atraviesa la placenta debido a su alto peso molecular, por lo cual el feto o recin nacido no manifiesta ningn efecto luego de la administracin a la madre. Existe evidencias que sugieren un aumento en el riesgo de aborto espontneo y prematurez. Adems, utilizada en forma prolongada puede

provocar osteoporosis en la madre (77). Es categora C de la FDA (11). Las heparinas de bajo peso molecular no se les ha relacionado con efectos adversos durante el embarazo (74). Luego de la administracin subcutnea o endovenosa en forma continua en la madre, no se han detectado niveles plasmticos fetales (78). Para el momento del parto se deben tener presentes las recomendaciones internacionales para el uso de anticoagulantes y procedimientos anestsicos neuroaxiales (tabla 2) (79).

 Profilaxis con Heparina subcutnea Anticoagulacin sistmica completa en el intraoperatorio (ciruga vascular)

Sin contraindicacin a tcnicas regionales

1. Evitar tcnicas neuroaxiales si hay otra coagulopata 2. La administracin de heparina debe ser al cabo de 1 hora de la puncin neuroaxial 3. Retirar el catter epidural 1 hora antes de dosis subsecuentes 4. Retirar el catter 2-4 hr. despus de la ltima dosis 5. Una puncin hemtica no implica la cancelacin de la ciruga

Profilaxis con Heparina de bajo peso molecular (HBPM)

1. Evitar tcnicas neuroaxiales si hay otro tratamiento anticoagulante 2. La puncin debe ser realizada 12-24 hrs. despus de la ltima dosis de HBPM 3. Preferir la tcnica subaracnodea a la epidural 4. El reinicio de la profilaxis debe ser hecho no antes de 24 hrs. post puncin 5. El retiro del catter epidural debe ser no antes de 12 hrs. de la ltima dosis 6. Reiniciar el tratamiento con HBPM no antes de 2 hrs. de retirado el catter 7. Una puncin hemtica no implica la cancelacin de la ciruga 8. Administrar bajas dosis de anestsicos locales para monitorizar la funcin neurolgica en forma frecuente

Tabla 2. Recomendaciones para la anestesia neuroaxial en pacientes con tratamiento anticoagulante. Modificado de Liu S et al. e Heit J, Horlocker T. Neuraxial anestesia and anticoagulation. Reg Anesth, 1998; 23 (6), Suppl 2, pp 157-63; 164-77.

16. Hipoglicemiantes Las sulfonilureas atraviesan rpidamente la barrera placentaria (80). No se est completamente de acuerdo si son teratognicas; sin embargo, se han reportado algunas malformaciones fetales asociadas a su utilizacin (81). consideradas categora D de la FDA. Como ejercen una estimulacin directa sobre el pncreas fetal, su utilizacin al trmino del embarazo produce hiperinsulinismo y consecuentemente Deben ser

hipoglicemia neonatal, la cual puede ser prolongada (82, 83). Debido a los potenciales efectos adversos de los hipoglicemiantes orales, la droga de eleccin en el tratamiento de la diabetes de mujeres embarazadas es la insulina, la cual no atraviesa la barrera placentaria.

17. Vitaminas La Vitamina E es administrada en altas dosis a prematuros con el fin de prevenir algunas enfermedades como fibroplasia retrolental, hemorragia intra ventricular, displasia bronco pulmonar y anemia hemoltica. En animales de

experimentacin, la administracin materna de altas dosis de vitamina E previa a un parto prematuro, no se traduce en aumento en los niveles plasmticos de esta vitamina en el feto, sugiriendo un escaso paso transplacentario (84). En fetos de pre-trmino, la concentracin fetal de vitamina K1 es un 10% de la materna. El elevar la concentracin materna en 100 veces slo se traduce en una duplicacin de los niveles fetales, indicando que su paso transplacentario es limitado (85). Este grupo de drogas es el paradigma de las drogas categora A de la FDA.

18. Drogas citotxicas e inmunosupresores

Como su nombre lo indica, estas drogas ejercen un efecto txico sobre las clulas. En general, actan sobre las clulas en divisin, impidindola. Por este motivo, indiscutiblemente son negativas para el feto durante el primer trimestre del embarazo, produciendo abortos y malformaciones congnitas (86). Dentro de los inhibidores del cido flico tenemos el metotrexate, que se utiliza en el tratamiento de cncer, psoriasis y muchas enfermedades reumticas. El metotrexate est absolutamente contraindicado durante el embarazo, recomendndose su suspensin tres meses antes de intentar la concepcin. Su uso durante el primer trimestre del embarazo se asocia a malformaciones craneofaciales, defectos labiales y alteraciones del sistema nervioso como anencefalia, hidrocefalia y mielomeningocele (87). Los agentes alquilantes seran an ms citotxicos, destacndose entre ellos la ciclofosfamida y el busulfn. La ciclofosfamida induce un estado de amenorrea hasta en un 70% de las pacientes usuarias de la droga (74). El uso de ciclofosfamida durante el primer trimestre del embarazo induce

malformaciones digitales, anomalas cardiacas, ano imperforado y hemangiomas (88). Las exposiciones durante el segundo y tercer trimestre parecen no tener efectos teratognicos sobre el feto (74). Por su parte la administracin de

busulfn durante el primer trimestre del embarazo produce malformaciones mltiples, fisuras del paladar, defectos oculares y anomalas hepticas (89). Para clorambusil y azatioprine existen algunos reportes de

malformaciones espordicas; sin embargo, no se ha llegado a un acuerdo respecto a su potencial teratognico (74).

Ciclosporina La ciclosporina es un inmunodepresor utilizado frecuentemente para prevenir el rechazo de rganos transplantados y en algunos casos de enfermedades reumatolgicas. Debido a su alto peso molecular, menos de un 5% de la dosis materna llega al feto (90). Sin embargo, a pesar que no existe

una casustica suficiente para denominarla como droga teratognica, existen reportes de abortos mltiples y malformaciones asociadas a su uso, motivo por el cual no se recomienda su utilizacin durante el embarazo (74).

19. Drogas recreacionales El abuso de sustancias ilcitas es un problema de salud pblica, del cual la mujer en edad frtil no est ajena. De hecho, el uso de cocana en embarazadas es una de las patologas ms frecuentes del embarazo, alcanzando incidencias de hasta 18% en algunas series. Si consideramos el problema en globo,

aproximadamente un 15% de las mujeres en edad frtil abusa de una o ms substancias (12). La cocana es un alcaloide derivado de la planta yt oxy o coca. Sus efectos

deseados, tales como euforia, mejor estado de alerta y excitacin sexual, son mediados por estimulacin del sistema dopaminrgico, noradrenrgico y serotoninrgico. Estos neurotransmisores se acumulan por inhibicin de su

recaptura presinptica, bloqueo de mecanismos de unin de catecolaminas y estimulacin del eje simptico-adrenal. El uso de cocana durante las primeras etapas del embarazo puede producir malformaciones congnitas, mientras que su uso en el resto del embarazo puede producir abortos espontneos, parto prematuro, desprendimiento prematuro de placenta normo inserta, distress fetal, arritmias fetales, infarto cerebral perinatal y alteracin del desarrollo postnatal (91). Las anfetaminas son un grupo de drogas simpticomimticas que producen una gran estimulacin del sistema nervioso central. Sus efectos son similares a los de la cocana. Con respecto a su potencial para producir malformaciones

congnitas, varios estudios no han demostrado relacin; sin embargo, algunos autores las han relacionado con un aumento en la incidencia de alteraciones cardacas congnitas y anormalidades neurolgicas (72). Lo que s est claro, es su directa relacin con alteraciones durante el embarazo, tales como retardo del crecimiento intrauterino, parto prematuro, desprendimiento prematuro de placenta normo inserta, distress fetal y mortalidad perinatal (3). La marihuana es una de las drogas ilcitas ms usadas durante el embarazo. Habitualmente las usuarias de sta droga la asocian a alcohol y tabaco, por lo que sus efectos sobre el feto no son del todo claros; sin embargo, pareciera ser que su principal efecto es retardo del crecimiento intrauterino (92).

El alcohol es un teratgeno reconocido. Produce el s d o e a co

co

ta ,

caracterizado por alteraciones multisistmicas tales como anormalidades del sistema nervioso central (hipotona, retardo mental e irritabilidad), anomalas cardacas (comunicacin nterauricular, comunicacin interventricular, tetraloga de Fallot), alteraciones urolgicas (defectos renales, hipospadia), alteraciones msculo esquelticas (hernias, escoliosis), etc. No existe un nivel seguro de ingesta diaria de alcohol que asegure el no desarrollo del sndrome. El hbito tabquico es muy frecuente durante el embarazo. Sus efectos en el feto son retardo del crecimiento intrauterino, aumento en la incidencia de parto prematuro y abortos espontneos. Estos efectos estn directamente

relacionados con el nmero de cigarrillos consumidos y la etapa del embarazo en que se consuman (12, 72).

20. Otros.

Existen otros frmacos claramente teratognicos, entre los que se encuentran: Propiltiouracilo (PTU), yodo, mercurio, andrgenos, estrgenos (dietilbestrol), isotretinona (1) y talidomida, que ha sido reincorporada al arsenal teraputico para el tratamiento del eritema nodoso de la lepra, lupus eritematoso y otras afecciones (93). Entre las drogas contraindicadas durante la lactancia destacan: ergotamina, litio, psicotrpicos (antidepresivos y antisicticos), metronidazol y drogas

radioactivas. Estas ltimas pueden ser administradas pero con la consideracin que debe suspenderse la lactancia por perodos determinados y al reiniciarla, se debe medir los niveles de radiacin de la leche (6).

Conclusin
La gran diversidad de frmacos disponibles en la actualidad hace necesario conocer el perfil farmacolgico de cada una de las drogas prescritas en la paciente con riesgo de embarazo, que est cursando un embarazo o que est en perodo de lactancia. Esta somera revisin pretende resaltar los problemas de los frmacos ms usados durante el embarazo y lactancia, adems de alertar sobre aquellos que pudieran ser deletreos.

Agradecimientos:
Nuestros agradecimientos a la Dra. Andrea Gil Camiruaga por su valiosa contribucin en la correccin de la presente revisin.

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