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El paracetamol (N-acetil-p-aminofenol, acetaminofeno, APAP) es el frmaco ms prescrito en los bebs y los recin nacidos para tratar el dolor leve

a moderado o para complementar la analgesia con opioides [1, 2]. Este medicamento es usualmente administrado por va enteral y, al igual que muchos otros medicamentos utilizados en la prctica peditrica, permanece sin licencia en el neonatal grupo de edad [1]. Una formulacin parenteral, propacetamol, est disponible, pero no hay datos farmacocinticos limitados disponibles para los recin nacidos prematuros [3, 4]. propacetamol es un profrmaco del paracetamol y se hidroliza por el lasma esterasas despus de la administracin intravenosa de tal manera que 1 g de propacetamol se hidroliza a 0,5 g de paracetamol [3, 5, 6]. La administracin intravenosa puede mejorar prediccin de la concentracin en comparacin con enteral Las formulaciones de la eliminacin de la variabilidad del plasma debido a la absorcin y la variabilidad del parmetro de biodisponibilidad relativa. Tuvimos la oportunidad de examinar propacetamol Las concentraciones sricas en los recin nacidos entre 27 semanas y 42 semanas de edad post-conceptual (PCA) que recibieron por va intravenosa propacetamol para la analgesia durante un mximo de 48 h. datos de estos pacientes se combinaron con los de un estudio publicado de los recin nacidos recibieron una dosis nica de propacetamol para analgesia en su primeras 24 h de vida [4]. Estos los datos agrupados se investigaron mediante un enfoque basado en la poblacin enfoque que inclua tamao que la covariable principal, con la intencin de sugerir un rgimen de dosificacin de intravenosa paracetamol (propacetamol) en los recin nacidos. Edad apropiada regmenes de dosificacin para administracin enteral paracetamol en prematuros Se han propuesto los recin nacidos, pero hay pocos datos sobre la cual basar los regmenes de dosificacin propacetamol intravenosas para los recin nacidos a trmino y prematuros [7]. Este estudio investiga la farmacocintica solamente y no tiene en cuenta la farmacodinamia. Un concentracin objetivo sitio de efecto de 10 mg / l ha sido sugerido en los nios que sufren dolor amigdalectoma, pero la concentracin objetivo requerido para diferentes tipos de dolor en el perodo neonatal permanece indefinida [8]. El anlisis combinado compuesto 48 temas y 320 drogas muestras de ensayo. De los recin nacidos, 30 recibieron una dosis nica, y 18 recibieron dosis mltiples de propacetamol. Mediana edad postnatal (ANP) fue de 1 da (rango, al nacer 76 das), mediana PCA fue de 35 semanas (rango, 27 a 42 semanas) y peso promedio fue de 2,44 kg (rango 0,51 a 4 kg). Clnico caractersticas e indicaciones para administrar analgsicos estn disponibles en la Tabla 1. Estimaciones de los parmetros para el anlisis se muestran en la Tabla 2. La Figura 1a, b demuestra la calidad de ajuste para los datos farmacocinticos. Predicciones de concentracin individuales se basan en los valores de mximo a posteriori Estimacin bayesiana de los parmetros con la post-hoc opcin, mientras que la concentracin prevista tpica (poblacin) Discusin Este estudio es el primer anlisis de la poblacin en neonatos prematuros recin nacidos a trmino explorando dosis nicas y mltiples de propacetamol, un profrmaco del paracetamol. Farmacocinticas estudios que utilizan propacetamol permitir'' limpia'' predicciones de parmetros pharamacokinetic mediante la eliminacin variabilidad asociada con enteral paracetamol parmetros de absorcin. El presente estudio predice una liquidacin de 3,42 l / h por cada 70 kg a las 30 semanas y 6,25 l / h por cada 70 kg en 40 semanas PCA. Liquidacin estimaciones son similares a los previstos utilizando frmulas enterales en los recin nacidos (2,1 l / h por cada 70 kg a las 30 semanas y de 6,8 l / h por 70 kg a 40 semanas) [7]. El volumen de distribucin se inform a disminuir durante la infancia y para alcanzar el 86% de los valores de adultos (66.6 L/70 kg) por 60 semanas [7]. Ni PCA ni PNA tuvieron un efecto sobre volumen de distribucin en este estudio actual. Causa para esta falta de efecto de la edad sobre el volumen de

distribucin es de claro, pero puede ser atribuible a la patologa de la poblacin estudiada que los neonatos comprendidos en intensivos cuidar de 27 semanas a 42 semanas solamente. Los bebs mayores que puede acentuar los cambios relacionados con la edad no se incluyeron en este estudio. Sin embargo, la BOV era 17,4%, posiblemente que refleja los cambios de lquidos extracelulares durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos.El tamao era la primera covariable utilizada en nuestro anlisis de la efectos de la edad y el peso. Esta eleccin fue deliberada sobre la base de principios biolgicos conocidos. Una gran parte fisiolgica, estructural y relacionado con el tiempo de escala variables de predecible dentro y entre especies con peso exponentes de 0,75, 1 y 0,25, respectivamente [15]. Tenemos utilizado estos modelos 1/4-power'''' en este estudio directamente como una covariable en el modelo debido a que el '' Modelos'' han 1/4power principios bien establecidos. La ley 3/4-power para las tasas metablicas puede derivarse de un modelo general que describe lo esencial materiales se transportan a travs del fractal espacio lleno redes de tubos ramificados [18]. Estos principios de diseo son independientes de la dinmica detallados y explcitos modelos y deben aplicarse a prcticamente todos los organismos [20]. Al elegir el peso como covariable primaria, la secundaria efectos de la edad podran ser investigados. No tenamos modelo biolgico previo para el efecto de la edad sobre el aclaramiento y el volumen aparente de distribucin, pero supone primer orden procesos, que son mecanismos subyacentes comunes para los fenmenos relacionados con el tiempo. Hemos asumido todas propacetamol se convierte en paracetamol, con base en la literatura para adultos [5]. Hay variabilidad de la biodisponibilidad asociado con esta conversin, y la covarianza entre-ocasin para el despacho y el volumen del 10,5% apoya esta propuesta. Nosotros sospechar que un factor que contribuye para el parmetro estructural BSV y BOV es atribuible a errores sistemticos en tcnicas de dilucin. Viales propacetamol contienen 1,000 mg de propacetamol en 5 ml de disolvente omercializado por Uso en adultos. En los recin nacidos, las dosis de menos de 10% de la contenido inicial vial se administraron. Una gran fraccin adicional de variabilidad global en aclaramiento (68,5%) y el volumen de distribucin (70,8%) en los recin nacidos y los nios prematuros es predecible a partir de peso y PCA. Aleatorio BSV y BOV (Tabla 4) contribuye el resto. Estos hallazgos apoyan la el uso de peso y la edad para predecir una dosis apropiada. La contribucin BSV al azar es baja, y la medicin de la concentracin de la droga y la meta-concentracin intervencin tendra mrito limitada [21]. En Adems, una concentracin objetivo en este grupo de edad es definido por la contribucin an desconocida devas metablicas oxidativas a hepatotoxicidad [7]. En general, la maduracin de muchos sistemas enzimticos implicada en el metabolismo de APAP, como UDP-glucuronosiltransferasa (UGT), o iso-enzimas del citocromo P450, aumenta despus del nacimiento. Krumbiegel et al. documentado la efecto adicional de la ANP en UGT actividad 1A6 en recin nacidos de la misma PCA utilizando una dosis nica de N-metacetina prueba de orina para describir los aspectos madurativos de citocromo sistema de iso-enzima P450 [22]. PNA puede Tambin es una de covarianza para el paracetamol despacho maduracin, pero el diseo del estudio fue incapaz de estimar cualquier efecto debido a la mediana ANP fue de 1 da. Tomando todas las limitaciones mencionadas anteriormente en cuenta, Se calcularon las sugerencias de dosis diarias. Las dosis sugirieron en la Tabla 5 son los predichos para mantener una nivel en plasma de paracetamol a travs de 10 mg / l [19]. Estas dosis diarias son ms altos que los que recibieron por va enteral en nios mayores porque no hay fase de absorcin que embota picos y valles con la formulacin intravenosa (Fig. 4a, b) [23]. Intravenosa propacetamol tiene un inicio ms rpido del efecto en comparacin con un enteral formulacin en los nios, mientras que una formulacin enteral sostiene concentraciones (y el consiguiente efecto) ms largas de una formulacin intravenosa.