TUBO DIGESTIVO Y DEFENSA INMUNE

Jorge Oporto C. [ jaoporto@puc.cl ] http://www.medicinauc.cl 2002 Autor: Nicolette van Sint Jan

1) Superficie expuesta del tubo digestivo al exterior: 100mts2. Esta es rea de contacto para agentes externos q pueden ser dainos 2) Poblacin epitelial est sujeta a microlesiones por la propia digestin reparacin 3) Sistema inmune-secretor del intestino: (cooperacin de) a) Lmina propia: clulas q tienen q ver con defensa. Pueden estar activas o inactivas. i) Linfocitos ii) Clulas plasmticas iii) Macrfagos b) Epitelio de revestimiento IgA + componente secretor c) Glicoclix: exclusin inmune: previene d) Mucus libre: conserva H2O, produciendo un medio estable q excluye contacto adhesin de antgeno; enterotoxinas y bacterias de agentes extraos. Tiene IgA (gl. salival) se hace especfica para antgenos particulares del intestino. Ig A fabricada por: - Bilis - Clulas epiteliales del revestimiento intestinal. 4) Clulas involucradas: a) Clulas intraepiteliales: i) Linfocitos T-+ ii) Linfocitos T-+ b) Clulas en la lamina propia: i) Clulas plasmticas ii) Neutrofilos Las ms abundantes son las siguientes: iii) Eosinofilos iv) Linfocitos TH y TC v) Linfocitos B (especialmente de memoria Clulas plasmticas) vi) Macrfagos vii) Clulas cebadas: (1) No son una poblacin homognea (2) Son Diferentes a las tpicas clulas cebadas. (3) Al haber infeccin, su nmero aumenta notablemente, ms q cel. cebadas normales hay controles diferentes debido a receptores diferentes q permiten estimulacin selectiva. (4) Cel. cebada de lmina propia tiene inervacin directa (no ocurre en las tpicas) (5) Mediadores liberados por clulas cebadas de la lmina propia: (a) Histamina Permeabilidad de capilares (b) Otros (i) Accin quimioatractante para eosinfilos y basfilos (ii) Estimulacin de crecimiento de fibras nerviosas hacia donde estn (iii) Modulan permeabilidad de laminas epiteliales (complejo de unin) (iv) Estimulan produccin de mucus por caliciformes (v) Modulan contraccin de tej. Muscular del tubo digestivo. (6) Antgenos pueden atacar las cebadas de la lmina propia o del TC subyacente. (7) Tira prolongaciones entre clulas epiteliales: (a) Contacto con agentes antignicos (b) Facilita vaciamiento de mediadores por vaciamiento o prostaglandinas.

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Clula cebada del TC Vida media larga + Grnulos + Histamina + Receptores IgE Proteoglicano q se asocia a histamina es heparina Diferentes proteasas No hay inervacin directa Se pueden dividir en el TC

Clula sebada de la lmina propia Vida media corta - Grnulos - Histamina - Receptores IgE Proteoglicano q se asocia a condroitnsulfato Diferentes proteasas Inervacin directa No se puede dividir en el TC

histamina

es

c) Estas clulas secretan citoquinas q actan sobre i) Epitelio ii) Otras clulas iii) Tejido subyacente y otros. 5) Tejido inmune relacionado al tubo digestivo a) En donde haya TC puede haber infiltracin de linfocitos e incluso hacer ndulos. b) Acumulaciones de Tejido linftico: i) Estables: (1) Timo, Bazo (2) Amgdalas, Placas de Peyer asociados a tubo digestivo ii) No estables: ndulos linfticos en todo el tubo digestivo c) Permiten contacto entre sistema inmune y i) Medio interno: Ganglios (tejido perifrico) y Bazo (Sangre) ii) Medio externo: Amgdalas y Placas de Peyer. (1) Siempre hay epitelio interpuesto entre sistema inmune y medio externo. d) AMGDALAS: i) Epitelio interpuesto: plano pluriestratificado (= q el de la boca) ii) Lengua: Sitios con repliegue profundo q da a cavidad con T. Linftico cubierto por epitelio q puede contactar linfocitos con la saliva. Esto es muy similar a cmo son las amgdalas. iii) Anatmicamente: ovoides y slidas iv) Microscpicamente: (1) Hendiduras cubiertas con epitelio con las evaginaciones a lengua. (2) El epitelio puede ser penetrado por linfocitos ellos pueden tener contacto directo con (3) Las invaginaciones se pueden llenar con clulas infectoras antibiticos. (4) Penetracin del epitelio por linfocitos es variable. v) Vasos sanguneos: vnulas post-capilares, tienen en cara luminal receptores q permiten salida de linfocitos desde la sangre al TC, poblacin de linfocitos de las amgdalas: (1) Va cambiando (2) Clonas pueden volver selectivamente vi) Vasos linfticos eferentes: Linfocitos salen por ac si es q han madurado en la amgdala. vii) Cmo se logra abundancia de linfocitos y produccin constante de anticuerpos adecuados en las amgdalas? (1) Linfocitos cuya clona se expandi en la amgdala tiende a volver a ella por vnulas de las amgdalas, las cuales expresan receptores q seleccionan a linfocitos complementarios a ellas. (2) Recordar sistema de selectinas, adresinas, ICAM, integrinas (especficas por subunidades ), etc. Diferentes familias de leucocitos tienen diferentes integrinas q se unen a ICAM especficos. e) PLACAS DE PEYER: i) Lo q las caracteriza es: (1) q el tejido linforeticular toma contacto con epitelio de revestimiento y adems invade la submucosa, zona en la cual pueden haber ndulos linfticos. 2

antgenos de la saliva.

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(2) Epitelio interpuesto: monoestratificado (con cels M q contactan y linfocitos intraepiteliales). ii) Ubicacin: (1) En leon, en lado opuesto a insercin del mesenterio. En el humano se encuentran en todo el intestino delgado, pero en el leon su cantidad se duplica en relacin al yeyuno. (2) Se observan como zonas ms globosas entre vellosidades intestinales. (3) Muscular de la mucosa es atravesada por tejido linftico (queda discontinua). iii) Estructura: (1) DOMO: (a) Es el epitelio q se asocia al tejido linforeticular (revestimiento). (b) No hay clulas caliciformes. (c) Entre las cel. del epitelio de revestimiento estn las clulas M: (d) Hay complejos de unin entre cel. de revestimiento y cel. M no hay paso paracelular, est sellado. (2) FOLCULO: rico en linfocitos T (a) Ndulo asociado a la placa tiene centro germinativo (grande). (3) Asociado a la placa hay vnulas post-capilares, para recirculacin y recepcin especfica de linfocitos 4-6, q son propios de la placa de Peyer. iv) Clulas M: (1) Caractersticas: (a) No tienen microvellosidades, sin q prolongaciones laminares (b) Ncleo basal (c) Forma de campana con espacio donde se alojan linfocitos (T y B) y macrfagos. Debido a esto se ven muchos ncleos (como epitelio pluriestratificado). (d) Se originan desde cel. de Paneth: Su diferenciacin es determinada por productos de las clulas plasmticas, ya q si no hay cel. plasmtica, no hay cel. M!! (2) Utilidad de tener linfocitos asociados a M: (a) Poblacin de linfocitos alojada es cambiante (estada corta) (b) Rol clulas M: capturar y entregar material (como endocitan relativamente inespecficamente material particulado y microorganismos, luego hacen transitosis y liberan el material hacia el espacio donde estn alojadas las clulas de defensa). Si la partcula transitada: (i) Encuentra un macrfago es endocitada y macrfago presenta antgeno activa a linfocito migra a ndulo linftico de la placa de Peyer Linfa Ganglios vecinos (ndulos mesentricos) Proliferacin y diferenciacin Linfoblastos Salen por linfa Circulacin general Reparto selectivo de estas pre-celulas plasmticas a gl. mamaria, genital, respiratorio, saliva o a lamina propia del intestino secretan IgA especfica para agente q gatillo su respuesta. 1. Por lo tanto puede haber activacin del sistema inmune con cantidades pequeas, sin dao mayor. 2. Estudiar secrecin de IgA (q ocurre en epitelios de mucosas del org. entero). a. Ojo q hay exceso de IgA ya q es secretada en todas partes, el exceso pasa a la sangre hgado vuelve a lumen intestinal (bilis). b. En hgado casi no hay clulas productoras de IgA, solo IgA suelta. (ii) Encuentra linfocito con receptor especfico (poco probable) respuesta inmune. (3) Transporte a travs del cels. M: (a) Hay microorganismos y partculas no vivas q se pueden adherir a la mb apical de las cel. M (HIV-1, Polio, carbn, hidroxiapatita, salmonela). (b) Algunos de estos microorganismos, como el virus de la salmonela (tifus) provocan dao irreparable en las cel. M (eso depende de la cantidad del microorg.) perforacin de l intestino a nivel de las placas de Peyer. (4) Respuesta del intestino parte (se activa) en placas de peyer y luego se expande: (a) Tomamos 2 trozos de intestino (i) A con placas de Peyer (ii) B sin placas de Peyer 3

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(b) Infectamos a A y a B y medimos la cantidad de IgA producida: (i) Al infectar a A, ambos trozos responden igual y mucho. (ii) Al infectar a B, ambos trozos responden igual y poco (no reaccionan). v) Linfocitos intraepiteliales: (1) Abundantes (2) Menos recambio q las cel. M (3) Con marcadores vemos q son tipos: Tipo de clula CD4 CD8 TCR TCR (helper) (citotxico) Linfocito en lam. propia 95% 5% 70% 30% Linfocito intraepitelial 60-90% 10-40% 10% 70% (a) T convencionales () Citotxicos (b) T-: (i) No tienen competencia inmunolgica a pesar de haber pasado por el timo. Secretan citoquinas con accin supresora para el sistema inmune (ojo q el sistema inmune se ceba y se adapta). (ii) Gran porcentaje de ellos adquiere competencia en el epitelio intestinal Aparato digestivo acta como organo linftico 1. (4) Epitelio intestinal tiene receptores para factor liberador de la hormona tirotropa, y secreta algo similar a la hor. tirotropa, la q acta sobre linfocitos intraepiteliales, hacindolos expresar receptores para otros factores secretados por el epitelio, como IL-7, SCF, factores de proliferacin y crecimiento. (5) Por lo tanto, el epitelio: (a) Absorbe nutrientes (b) Regula respuesta inmune 6) Participacin del tubo digestivo en la defensa inmune: a) La mucosa intestinal es la mayor interfase del organismo con el medio externo. La superficie total del epitelio de revestimiento intestinal (enterocitos) alcanza a ms de 100mt2. b) Entre los enterocitos se localizan los llamados linfocitos intra-epiteliales (IELs). Su n total equivale a los linfocitos presentes en el bazo. c) Los IELs corresponden a linfocitos T CD8, pero con gran heterogeneidad en los otros receptores de superficie q expresan. d) Existen al menos 2 poblaciones de IELs: i) Timo dependientes ii) Timo independientes: (CD8 y no CD8 y con TCR ) q se originan de clulas troncales ubicadas en pequeos acmulos linfopoyticos: Cryptopatches ubicados en la lmina propia. En relacin a ellos el epitelio intestinal se comporta como un rgano linftico primario: 1. Los enterocitos estimulan a los IEL por secrecin de: - TSH (hor. tirotropa), citoquinas, interleukina-7 y... - SCF (factor estimulador de clulas troncales) 2. Y tienen receptores para citoquinas secretadas por los IEL.