ASCO 2013

Divulgao

Oncologia gastrointestinal Quo Vadis?

Paulo M. Hoff

*Professor titular de oncologia na FMUSP; diretor-geral do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo Octavio Frias de Oliveira (Icesp) e do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Contato: paulo.hoff@hsl.org.br
Arquivo pessoal

APRESENTADOS EM CHICAGO NA 49 ASCO seu possvel impacto na prtica clnica.

QUI, DESTACAREMOS ALGUNS TRABALHOS ESPE-

CFICOS DA ONCOLOGIA GASTROINTESTINAL E

Tumores colorretais
O primeiro, e um dos mais esperados por comparar diretamente cetuximabe contra bevacizumabe em primeira linha, o estudo FIRE-3. Esse foi um trabalho que randomizou pacientes com cncer colorretal metasttico e KRAS selvagem para receber tratamento de primeira linha com FOLFORI + cetuximabe (Grupo A) ou FOLFIRI + bevacizumabe (Grupo B). O desfecho primrio do estudo era taxa de resposta, e para tanto foram includos 592 pacientes com idade mediana de 64 anos. Os achados por inteno de tratamento mostraram taxas de resposta nos grupos A versus B de 62% e 57%, respectivamente. Embora numericamente superior, a diferena a favor do grupo A no atingiu o objetivo estatstico previamente determinado. A sobrevida livre de progresso (SLP) mediana tambm foi muito parecida: 10,3 vs 10,4 meses, HR 1,04, p=0,69, porm a sobrevida global (SG) se mostrou superior com significncia estatstica para o grupo A: 28,8 vs 25,0 meses, HR 0,77, p=0,0164, 95% CI: 0,620-0,953. As curvas de sobrevida apresentadas mostram claramente que a diferena somente detectada muito tempo aps os tratamentos haverem sido descontinuados, o que uma surpresa, e normalmente sugere interferncia de tratamentos subsequentes. O uso dos anticorpos monoclonais aps a progresso aparentemente foi equilibrado, mas a sua sequncia e os detalhes quanto ao uso de oxaliplatina no foram apresentados. Espera-se que o estudo seja mais bem dissecado no encontro de Barcelona em julho deste ano.

Maria Ignez Braghiroli

*Mdica oncologista do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo Octavio Frias de Oliveira (Icesp) e do Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans. Contato: ignezbraghiroli@gmail.com
Arquivo pessoal

Vanessa Miranda
*Residente em Cancerologia do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo Octavio Frias de Oliveira (Icesp). Contato: vamedabc@yahoo.com.br

Por enquanto, a mensagem para o oncologista de que pacientes com tumores KRAS selvagem podem receber FOLFIRI com cetuximabe em primeira linha, e essa uma das boas alternativas para o tratamento dessa doena. Chamam ateno os bons resultados da combinao de FOLFIRI com ambos os anticorpos nesse estudo, em contraste com os resultados menos expressivos quando esses anticorpos so combinados com regimes baseados em oxaliplatina em primeira linha. A nosso ver, isso sugere que, no havendo outros impedimentos, FOLFIRI parece ser a melhor plataforma para combinao com cetuximabe e bevacizumabe em primeira linha. O intrigante fato de a diferena de sobrevida ter aparecido somente muito tardiamente no nos permite ainda determinar que o uso de cetuximabe seja claramente superior ao uso de bevacizumabe em combinao com FOLFIRI, pelo menos at que as terapias subsequentes sejam mais bem avaliadas e as razes dessa diferena estejam claras. Ainda avaliando o papel do bevacizumabe adicionado quimioterapia de primeira linha no cncer colorretal, o grupo italiano IRCCS desenhou um estudo de fase III randomizado ITACA , que foi apresentado na sesso de discusso de psteres (Abstract 3517). Os pacientes foram alocados para receber os regimes de quimioterapia somente (FOLFOX4 ou FOLFIRI) ou um desses esquemas adicionado ao bevacizumabe. O desfecho primrio foi SLP, e o secundrio, SG e taxa de resposta. Foram includos 376 pacientes e 60% receberam FOLFOX4. Aps seguimento mediano de 18,4 meses, no foi observada diferena em SLP, SG ou taxa de resposta entre os grupos. A SLP no grupo com adio de bevacizumabe foi 9,2 meses comparado a 8,4 meses com quimioterapia isoladamente. A SG mediana nos dois grupos foi de 20,6 meses, com

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taxas de resposta de 54,2 e 48,1, respectivamente. Esse resultado, ainda que desapontador, no totalmente inesperado. Grande parte dos pacientes recebeu FOLFOX como plataforma de quimioterapia e, embora haja um benefcio bastante claro com o uso de bevacizumabe somado a FOLFOX em segunda linha, o estudo randomizado em primeira linha publicado por Saltz j havia demonstrado ausncia de ganho substancial em termos de resposta, com ganho modesto em SLP. Em relao ao manejo futuro de tumores colorretais, o abstract 3511, discutido na sesso de psteres, foi um dos mais importantes. Ele apresenta uma anlise retrospectiva da mutao no RAS, incluindo KRAS, NRAS e BRAF dos pacientes includos no estudo PRIME estudo randomizado para tratamento de primeira linha de cncer colorretal com panitumumabe + FOLFOX versus FOLFOX + placebo para avaliar o potencial dessas mutaes como preditoras de resposta negativa. Os pacientes com RAS selvagem apresentaram ganho de 5,8 meses em SG no brao do panitumumabe (26 vs 20,2 meses, HR 0,78; IC 95%, 0,62 0,99; p = 0,04), enquanto para os pacientes com RAS mutado, a sobrevida foi melhor para quem no recebeu panitumumabe (15,6 vs 19,2 meses; HR 1,25, IC95% 1,02-1,55; p= 0,034). Os pacientes com RAS selvagem e com mutao do BRAF no apresentaram benefcio com o uso de panitumumabe. Na presena de mutao do RAS e BRAF , o panitumumabe pareceu ser deletrio (15,3 vs 18 meses; HR 1,21; IC95% 0,99-1,47; p=0,06). Trata-se de uma constatao importante, e que possivelmente se aplica a outros anticorpos direcionados contra o EGFR. A comprovao desses resultados em pacientes participantes de outros estudos, e com outros anticorpos contra EGFR, essencial e pode resultar em um refinamento importante na seleo de regimes para pacientes com cncer colorretal. Com a evoluo dos esquemas de tratamento quimioterpico e o consequente aumento da sobrevida dos pacientes, uma das maiores dificuldades em conduzir estudos de fase III, tanto na adjuvncia como no contexto paliativo, o tempo de seguimento necessrio para demonstrar ganho em sobre-

vida. Esse ainda o desfecho mais aceito e confivel, porm alguns trabalhos tentam demonstrar indicadores precoces de ganho de sobrevida. O abstract 3520 descreve uma metanlise, com dados do ARCAD, que avalia 11.987 pacientes provenientes de 15 estudos de fase III em primeira linha de tratamento do cncer colorretal. O Centro de Oncologia do Hospital Srio-Libans e o Instituto do Cncer do Estado de So Paulo (Icesp) tiveram seus pacientes representados nesse trabalho. A resposta objetiva ao tratamento (completa ou parcial) em 6, 8 e 12 semanas foi correlacionada a sobrevida global e SLP. A sobrevida mediana foi de 21,7 meses naqueles classificados como tendo apresentado resposta inicial ao tratamento versus 16,5 meses naqueles sem resposta na sexta semana. Da mesma forma, a presena de resposta nos exames da 8 e da 12 semana tambm se correlacionou com maior sobrevida. Assim, surge mais um fator para avaliao de benefcio em estudos que, no entanto, merecem amadurecimento.

Trato GI alto
Ainda h grande interesse no desenvolvimento de novas terapias para tumores do trato gastrointestinal, embora a velocidade do progresso continue a ser relativamente desapontadora. O estudo SAMIT, desenvolvido por pesquisadores japoneses, avaliou mais uma vez o uso de quimioterapia adjuvante no cncer gstrico em um estudo de fase III. Os pacientes foram randomizados 2x2 com o objetivo de comparar a superioridade de um esquema de quimioterapia com paclitaxel seguido de fluoropirimidina oral versus uma das fluoropirimidinas orais (UFT VS S-1) somente, alm de demonstrar a no inferioridade do uso de tegafur/ uracil (UFT) em relao ao S-1. Embora no disponveis nos EUA e no Brasil, essas so medicaes amplamente utilizadas no Japo. Os pacientes includos foram aqueles com cncer gstrico T3-4, N0-2, sem evidncia de doena metasttica, submetidos a cirurgia R0/1 com resseco linfonodal D2. O desfecho primrio era sobrevida livre de doena (SLD). Foram includos 1.433 pacientes, sendo 60% estadio III e 6%-8% com lavado peritoneal positivo. No foi encontrada diferena na SLD entre os grupos trata-

Por enquanto, a mensagem para o oncologista de que pacientes com tumores KRAS selvagem podem receber FOLFIRI com cetuximabe em primeira linha, e essa uma das boas alternativas para o tratamento do cncer colorretal

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Associar radioterapia a quimioterapia em pacientes com cncer de pncreas localmente avanado no foi superior a quimioterapia isoladamente. Esse trabalho tem grande importncia ao demonstrar dados contrrios aos que tnhamos disponveis na literatura

dos com paclitaxel em comparao aos que receberam UFT ou S-1 somente (HR=0,92, 95%CI 0,801,07, p= 0,273). A SLD em trs anos nos grupos tratados somente com fluoropirimidina foi 54%, e naqueles que receberam paclitaxel, 57%. Na comparao de UFT e S-1, S-1 pareceu ser superior ao UFT com HR 1,23 (95%CI 1,07-1,43). Dessa forma, no houve diferena entre os tratamentos combinados ou em monoterapia, porm no foi demonstrada a no inferioridade do UFT em relao ao S-1. Em relao a linfadenectomia a D2 e sua relao com melhor sobrevida, o grupo italiano IGCSG desenhou um estudo multicntrico e randomizado comparando a eficcia da resseco linfonodal D1 e D2, que foi apresentado na sesso de discusso de psteres Abstract 4027. Na avaliao de 267 pacientes, a morbidade e a mortalidade dos dois procedimentos foram similares e no houve diferena significativa na sobrevida global em cinco anos nos dois grupos (D1 66,5% vs D2 64,2%, p = 0,70). Anlise de subgrupo mostrou que pacientes com tumores pT1 apresentaram maior benefcio com a linfadenectomia D1 (98,0% vs 82,9%, p = 0,01), enquanto pacientes com pT>1 e LN+ tiveram maior benefcio com resseco D2 (38,4% vs 59,5%, p = 0,05). Embora desapontador, o resultado desse estudo insuficiente para alterar a recomendao quanto ao tipo de cirurgia a ser realizado, e servios experientes provavelmente continuaro a favorecer o uso da linfadenectomia D2. Quanto ao tratamento molecular dos tumores gstricos, foram apresentados os resultados do estudo LOGIC, comparando CapeOx ao mesmo regime associado a lapatinibe em pacientes com tumores HER2 positivo. Um total de 545 pacientes foi randomizado, e, embora tenha havido um ganho na taxa de resposta, que passou de 40% para 53%, o objetivo primrio, o ganho de sobrevida global, no foi atingido. As medianas de SG foram 10,5 e 12,2 meses, respectivamente (HR 0,91, p = 0,35), embora alguns subgrupos, como os asiticos e os menos idosos, tenham apresentado resultados interessantes. Baseados nesses resultados, no possvel recomendar o uso de lapatinibe neste cenrio.

Apresentaes orais
De volta s apresentaes orais, destacamos o LAP 07, que comparou quimioterapia seguida por quimiorradioterapia versus quimioterapia isoladamente em pacientes com cncer de pncreas localmente avanado. Nesse estudo, pacientes com cncer de pncreas localmente avanado, irressecveis, foram inicialmente tratados com quimioterapia por 4 meses. O esquema inicial foi randomizado entre gencitabina ou gencitabina e erlotinibe. Aqueles com doena controlada aps os 4 meses foram novamente randomizados para seguir mais 2 meses de quimioterapia ou quimiorradioterapia com capecitabina. Aqueles que recebiam erlotinibe mantiveram a medicao aps o trmino do tratamento. O desfecho primrio foi sobrevida global (SG) naqueles submetidos segunda randomizao, e o secundrio foi avaliar o papel do erlotinibe. Aps um seguimento mediano de 36 meses e 221 eventos, uma anlise interina mostrou SG de 16,5 e 15,3 meses nos grupos que mantiveram a quimioterapia e nos que foram submetidos a quimiorradioterapia, respectivamente (HR=1,03 [0,79-1,34], p=0,83). Com esses resultados, o IDMC (Independent Data Monitoring Committee) concluiu pela futilidade de seguir com o protocolo e considerou esta a anlise final do estudo. Assim, associar radioterapia combinada a quimioterapia em pacientes com cncer de pncreas localmente avanado no foi superior a seguir com quimioterapia isoladamente. Esse trabalho tem grande importncia ao demonstrar dados contrrios aos que tnhamos disponveis na literatura proveniente de anlises retrospectivas do grupo alemo GERCOR e do MD Anderson, onde parecia haver vantagem para adio de quimiorradioterapia aps perodo inicial de quimioterapia. Alm de alterar a conduta padro para esses pacientes, o estudo mais uma vez ressalta a importncia de seguir com estudos prospectivos e randomizados para definio de condutas, mesmo quando a lgica e estudos retrospectivos sugerem que a resposta j conhecida. Em relao aos dados da adio de erlotinibe a gencitabina, no houve aumento da sobrevida global ou livre de progresso, apesar do aumento da toxicidade, e continuamos no recomendando seu uso rotineiro nessa patologia.

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O abstract LBA 4004 um estudo que associa imunoterapia quimioterapia. A vacina GV1001 tem por ao estimular linfcitos CD4+ que reconhecem o hTERT (Human telomerase reverse transcriptase), que a subunidade cataltica da telomerase. 1.062 pacientes foram randomizados em trs grupos: 1. gencitabina + capecitabina (GC); 2. GC seguido da vacina; e 3. GC concomitante a vacina. O desfecho primrio foi sobrevida global, e secundrios foram taxa de resposta e tempo para progresso. O tempo mediano de seguimento foi de 6,11 meses. As taxas de resposta encontradas foram 17,6% no grupo 1; 8,9% no grupo 2 (p=0,001); e 15,5% no grupo 3 (p=0,460) grupos 2 e 3 comparados ao 1. Os dados de sobrevida global mostraram sobrevida mediana de 7,89; 8,36 e 6,94 meses nos grupos 1, 2 e 3, respectivamente. Esses resultados mostram que a adio dessa imunoterapia associada a quimioterapia no foi efetiva nem no sentido de aumentar a taxa de resposta nem no de aumentar a sobrevida. Esse trabalho tem um nmero grande de pacientes, talvez um dos maiores neste contexto. Infelizmente no houve benefcio da vacina nesses pacientes, com resultados piores para aqueles tratados de forma sequencial, talvez pela menor dose de quimioterapia recebida. As terapias imunes tm se mostrado efetivas para diversos tumores slidos, com vrios trabalhos apresentados neste ano. Dessa forma, talvez tenhamos resultados mais promissores com outras formas de estmulo, como bloqueio do PD-L1, por exemplo.

No cncer de pncreas avanado, muitos regimes experimentais foram comparados com gencitabina monodroga (G) em estudos randomizados (ER). Entretanto, a maioria desses tratamentos no foi comparada entre si diretamente, o que impede a anlise da segurana e eficcia relativa de cada tratamento. O abstract 4015 descreve uma reviso sistemtica de 21 estudos e 6.252 pacientes com cncer de pncreas avanado que receberam: G, G + 5-fluorouracil (GF), G + capecitabina (GCap), G + S1 (GS), G + cisplatina (GCis), G + oxaliplatina (GOx), G + erlotinibe (GE), G + nab-paclitaxel (GA) e FOLFIRINOX. Foram extrados dados relacionados a SG, SLP, taxa de resposta (TR) e efeitos colaterais. Em todos os estudos, a SG, SLP e TR mediana foram similares. A Metanlise Bayesiana mostrou que a probabilidade do FOLFIRINOX ser o melhor regime de 71%, enquanto essa probabilidade foi de 19% para GS, 7% para GA e 2% para GE, respectivamente. O hazard ratio (HR) para SG com FOLFIRINOX vs. GA - HR 0,77 (95% CR: 0,51-1,23) e FOLFIRINOX vs. GE - HR 0,67 (95% CR: 0,45-1,08). Os autores concluram, e ns concordamos, que o FOLFIRINOX parece ser o melhor regime para tratamento do cncer de pncreas avanado, pelo menos para pacientes com boa performance. Esses foram alguns dos trabalhos apresentados no congresso que elegemos para discusso neste exemplar. Para maiores detalhes, possvel acessar os abstracts no endereo: http://meetinglibrary.asco.org/VM

Leitura recomendada
1. Site da ASCO: http://meetinglibrary.asco.org/ 2. Hoff et al, TRATADO DE ONCOLOGIA 2013

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