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AINES
INFLAMACIN
Es una reaccin defensiva local integrada por alteracin, exudacin y proliferacin, desencadenada por estmulos nocivos de muy diversa naturaleza:
Fsicos Qumicos Microorganismos Traumaticos
Mecanismos involucrados en la produccin de fiebre, ACT. DEL ENDOTELIO Y DE inflamacin y dolor NOXA R EXPRESIN DE ICAM Y SELECTINAS
ACTiVACIN DE FLA2 INDUCCIN DE COX2 Produccin de eicosanoides ACTIVACIN DE MACRFAGOS Y PMN
LIBERACIN DE CITOKINAS
PG
LT
FAGOCITOSIS ACTIVACIN DE MASTOCITOS Y BASFILOS RAD. LIBRES DEL O2 LIBERACIN DE PAF HISTAMINA BRADIQUININA
TERMINALES LIBRES SUSTANCIA P Reflejo antergrado Estallido respiratorio
ACTIVACIN DEL C
ENZ. LISOSMICAS
E C L U T A M I E N T O C E L U L A R
INFLAMACIN
FLA2
BRADIQUININA
Recep. Perifricos de la va del Dolor VD venular Permeab. capilar
COX2
FL AA
PGE2
VD arteriolar
PGI2
LTC4
LTE4
EICOSANOIDES
PGE2 CV Vasodilat Hipo TA Hipo Flujo PGI2 Vasodilat Hipo TA Hipo Flujo Vasodilat Menor agregacion plaquet PGF2 Vasodilat Vasoconstr pulmonar TxA2 Vasoconstr LT Vasoconstr
Sangre
EICOSANOIDES
PGE2
Msc. liso Bronquial Relajacion
PGI2
Relajacion
PGF2
Contraccion
TxA2
Contraccion
LT
Contraccion LTD4 LTC4
EICOSANOIDES
PGE2 Vasodilata Mayor flujo Natriuretica Calciuretica Menor Reabs de agua y Cl Mayor liberacin de Renina Normal: Relajacin tero Gestante: Menor concentracion: Contrae Relajacin Mayor concentracion: relaja PGI2 Mayor flujo Mayor liberacin de renina Contraccin Contraccin Contraccin Maduracin del cuelloTrabaj o de parto PGF2 TxA2 LT
Rin
EICOSANOIDES
PGE2 Edema Menor pasaje de LB a Plasmocito Menor liberacion de Citokinas Menor Hipersens tarda PGI2 PGF2 TxA2 LT Quimiotaxis PMN EO + MONO Degranulacin PMN
Inflamacion
Edema
Fiebre
Hipertermia (hipotalamo)
DOLOR
Experiencia personal, consciente e intransferible, de carcter displacentero, producto de la actividad del sistema nervioso, que seala una injuria Las caractersticas personales e intransferibles del dolor sealan la necesidad de una adecuacin individual en la teraputica Posee: componente perifrico y componente central
TIPOS DE DOLOR
DOLOR AGUDO
DOLOR CONTINUO
Intensidad
DOLOR INTERMITENTE
Intensidad
DOLOR SUBINTRANTE
Intensidad
tiempo
tiempo
tiempo
TIPOS DE DOLOR
DOLOR CRONICO
Cuando persiste por ms de 6 meses. Los pacientes experimentan deterioro fsico, debido a perturbacin del sueo y apetito; la medicacin excesiva contribuye a agravar este cuadro. El mundo de estos pacientes se reduce a su casa y al consultorio mdico. Pierden inters por las actividades sociales. Difcil tratamiento.
DOLOR REFERIDO
Se origina en un rea y es percibido en otra zona o estructura. Se basa en la regla de los dermatomas.
FARMACOLOGIA
INFLAMACION FIEBRE DOLOR
OBJETIVOS
Disminuir el dolor Frenar el dao tisular
GENERALIDADES
La mayoria (salvo 1 farmaco) son cidos dbiles. Se Biotransforman por reacciones de fase I y II CYP3A y CYP2C (p450) La va de excrecion preferencial es la renal Sin embargo, muchos presentan Circulacin Enteroheptica. Tienen una ligadura proteica alta (albumina)
GENERALIDADES
La accin antiinflamatoria se debe a la inhibicin de la Biosntesis de PG
Inhibicin COX
Selectivos COX-2 vs. no selectivos
Disminuyen la sensibilidad del vaso a la histamina y Bradiquinina, afectan la produccin y diferenciacin de LT, revierten la vasodilatacin por inflamacin
GENERALIDADES
Los COX no selectivos generan disfuncin plaquetaria
Irreversible (aspirina) Reversible (resto de los AINE)
Los selectivos COX-2 no generan disfuncin plaquetaria Los AINES presentan como efectos adversos en comn:
Nefrotoxicidad ( mas COX-2 que no selectivos) Gastropatia irritativa (mas no selectivos que COX2)
SUBTIPOS DE COX
Constitutiva (I)
En el RE En todas las clulas Sntesis de PG Efecto Protector celular y regenerador
Inducible (II)
En el ncleo celular Mayor rango de sustratos Estimulable por Citoquinas. Aumenta en la INFLAMACION
SUBTIPOS DE COX
COX III
Variante genetica de la COX-I Solo en SNC
Antinflamatorios
Inespecficos:
No esteroideos: AINES Esteroideos: GCC
Analgsicos:
AINES Opioides Drogas auxiliares
Especficos:
Sales de oro Colchicina
AINES
CLASIFICACION COMPUESTOS ACIDOS
Enlicos y cetnicos
Alcanonas: Nabumetona Pirazolonas: Dipirona Oxicamos: Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
Derivados actico
del
acido
Acidos carboxlicos
Derivados del ac. Benzoico
Salicilatos: Ac Acetil Saliclico
Derivados arilpropinicos
Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno
Derivados antranlico
del
acido
AINES
CLASIFICACION COMPUESTOS BASICOS Derivados Anilina
Fenacetina Paracetamol
de
la
Sulfonanilidas
Nimesulida
Biotransformacion
Desacetilacin en mucosa intestinal, sangre (plaquetas) e hgado Acido Saliclico (es su metabolito activo) + Acido Actico.
Eliminacin renal
En TCP por mecanismo Na+ dependiente de secrecin de cidos orgnicos.
AAS + As Efectos
Analgesia Antipirticas
Inhibicin de COX central + menor liberacin macrofgica de IL-1.
EFECTOS ADVERSOS
Acidosis metablica
Desacople de la fosforilacin oxidativa Hiperventilacin.
Convulsiones. Hepatitis txica. NTA/IRA. Hemorragias (digestivas) Gastritis/Ulcera gastrica. Tinnitus, acfenos. Nuseas. Sme de Reye.
AAS + As
Indicaciones:
Inflamacin /fiebre / dolor (procesos agudos) Inflamaciones especficas (FR, pericarditis, etc) Antiagregante plaquetario (prevencin de ACV., IAM)
Contraindicaciones:
Embarazo, enfermedad ulceropptica, enfermedad renal, trastornos hemorragcos.
INTOXICACION SALICLICA
1 ) Desacople de la fosforilacin oxidativa
Aumenta la gluclisis anaerbica
2) Alcalosis respiratoria
Secundaria a acidosis del medio. Estimula al centro respiratorio: hiperventilacin. Aumentan el consumo de O2 y la produccin de CO2 . Aumenta la gluclisis anaerbica que perpeta la acidosis.
3) Fiebre Saliclica
Hipertermia por todo lo que ocurre en el paso 2
4) Acidosis metablica
Acidosis metablica de mltiples causas. Fallo multiorgnico. Muerte.
AAS
En nios:
50/75 mg/kg/dia en dosis mltiples.
En adultos:
45 mg/kg/da en dosis mltiples.
INDOMETACINA
Derivado Indol. Inhibidor no selectivo COX con:
Inhibicin preferencial e irreversiblemente hacia COX-1 Inhibicin de fosfolipasa A y C Reduccion de migracion de neutrofilos. Disminucion de proliferacion de LB y LT.
Tiene accin analgsica a nivel central y perifrica Buena BD va oral Alta ligadura proteica Circulacin enteroheptica
INDOMETACINA
Efectos adversos dosis dependiente
Cefaleas frontales intensas (15-25%) Excitacin, vrtigo obnubilacin, confusin mental Neutropenia y trombocitopenia Rash, prurito, crisis asmtica Psicosis
Contraindicada en:
Pacientes con trastornos psiquitricos Epilepsias Nios y embarazadas
DICLOFENAC
Inhibidor no selectivo de la COX BD va oral 50% por alta eliminacin presistmica Tiene alta ligadura proteica 99% Buena acumulacin en tejido sinovial Metabolismo heptico Excrecion renal con t1/2 de 1.1 hs
DICLOFENAC
20% de efectos adversos
Gastritis/Ulcera gastrica Sangrado gastrointestinal Sangre Oculta en Materia fecal. Disminucion del flujo renal con IRA Elevacion de TGO/TGP
KETOROLAC
Gran poder analgesico y menor antiinflamatorio BD via oral 80% Excrecion renal con t1/2 de 4-10 hs Su uso se asocia con somnolencia, cefalea y efectos gastrointestinales severos Su uso asociado a opioides disminuye el requerimiento de estos en un 25-50%
ETODOLAC
Derivado racmico del acido actico Mas selectivo hacia COX-2
COX-2/COX-1: 10
DIFLUNISAL
Es un derivado del acido salicilico Tiene circulacion enterohepatica Metabolismo heptico Excrecion renal con t1/2 de 13 hs Se han descripto casos de porfiria asociados a su uso.
IBUPROFENO
Es un derivado simple del acido propionico 2,4 gr equivalen a 4 gr de AAS (efecto antiinflamatorio) Metabolismo heptico Excrecion renal con t1/2 de 2 hs El uso concomitante con aspirina reduce el efecto antiinflamatorio y reduce el efecto irreversible antiplaquetario Raramente produce agranulocitosis o anemia aplasica y hepatitis toxica
NAPROXENO
Inhibidor no selectivo de la COX Alta unin proteica Doble de efectos grastointestinales que el ibuprofeno Metabolismo Heptico Excrecion renal con t1/2 de 14 hs Raramente produce vasculitis leucocitoclastica, neumonitis alergica, pseudoporfiria.
FLURBIPROFENO
Es un derivado simple del acido propionico Inhibe no selectivamente la COX Afecta la sintesis de FNT y ON Tiene circulacion enterohepatica Excrecion renal con t1/2 de 3.8 hs Su uso se asocia con rigidez extrapiramidal, ataxia, temblor y mioclonias
KETOPROFENO
Inhibe tanto la COX como la LOX de manera no selectiva Metabolismo heptico Excrecion renal con t1/2 de 1.8 hs
DERIVADOS DE PIRAZOLONAS
DIPIRONA
Inhibe la COX con menor impacto digestivo Muy usado en Argentina, no aprobado en algunos pases Tiene accin analgsica a nivel central y perifrico. Buena penetracin en tejido nervioso. Buena BD va oral Independiente de la ingesta Metabolismo heptico (CYP) 2 efectos adversos particulares:
Agranulocitosis Shock Anafilctico
OXICAMOS
PIROXICAM MELOXICAM TENOXICAM
t1/2 mas larga: 72 hs
PIROXICAM
Inhibidor no selectivo de la COX. A altas dosis bloquea la migracion de PMN, la produccion de radicales libres y la funcion linfocitaria Tiene alta ligadura proteica 99% Metabolismo heptico (CYP450) Excrecion renal con t1/2 de 57 hs 20% de los pacientes presenta intolerancia gastrica Con dosis mayores a 20 mg aumenta la incidencia de ulcera gastrica A dosis menores de 20 mg la incidencia de ulcera gastrica es 9.5 veces mayor que cualquier otro AINE
MELOXICAM
Es una enolcarboxamida Derivado del Piroxicam Inhibidor no selectivo de la COX.
Inhibe preferencialmente a la COX-2 a dosis bajas (7.5 mg/dia)
PARACETAMOL
Es el metabolito activo del fenacetin Debil inhibidor de la COX 1 y2 periferica
Probablemente sea inhibitoria de la COX-3 (variante genetica de la COX-1, en SNC)
Sin efecto antiinflamatorio Pico serico: 30-60 min Absorcion VO relacionado con el vaciado gastrico Ligadura proteica 20-50% Metabolismo heptico microsomal con t1/2 de 2-3 hs
Glucuronizacion y sulfatacion El metabolito activo N-acetil-p-benzoquinona hepatotoxico y nefrotoxico es
PARACETAMOL
Efectos adversos
Leve incremento de transaminasas a dosis terapeuticas Mareos Excitacin y desorientacion Necrosis centrolobulillar heptica con o sin IRA.
15 gr suelen ser fatales Se trata con aporte de grupos sulfidrilos (N-acetilcisteina)
En alcoholicos dosis maximas (4gr) no suelen estar recomendadas Raramente metahemoglobinemia y anemia hemolitica
NECROSIS TISULAR
Paracetamol
Oxidacin Glucurnizacion
METABOLITOS OXIDANTES
GLUTATION
INACTIVACION
EFECTOS ADVERSOS
Efecto sobre el tero:
Al inhibir la sntesis de prostaglandinas, puede disminuir la motilidad uterina No se utilizan con esta finalidad
Periodo Perinatal:
Algunos inducen el cierre del conducto arterioso.
INTERACCIONES
Tiene alta fraccin de unin a albmina, por lo tanto cuidado en su administracin conjunta con:
Metotrexato Anticoagulantes orales Sulfonilureas (1 generacin)
COX-2 SELECTIVOS
CELECOXIB
10-20 veces mas selectivo para COX-2 Es una sulfonamida t1/2: 11 hs Metabolismo por va heptica CYP2C9 Sin efecto sobre la funcion plaquetaria
ETORICOXIB
Derivado biperidinico Inhibidor COX-2 selectivo de segunda generacion
Es el mas selectivo de este grupo
Biotransformacion heptica (CYP) Excrecion renal con t1/2 de 22 hs Puede producir disfuncion hepatica
VALDECOXIB
Inhibidor altamente selectivo de la COX-2 Sin efecto sobre funcion plaquetaria En pacientes con sensibilidad a sulfonamidas puede dar Stevens-Johnson.
OTROS ANTIINFLAMATORIOS
Metotrexate Ciclofosfamida Ciclosporina Azatioprina Micofenolato Cloroquina/Hidroxicloroquina Oro Sulfazalazina Bloqueantes FNT alfa
Preguntas??
Muchas Gracias