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a. O cancelamento de registro e apresentao de medicamentos est vinculado ao anterior peticionamento de Suspenso Temporria de Fabricao e sua aprovao. A aprovao uma anuncia da ANVISA ou aps o prazo determinado no Art. 195 do Captulo XXII o peticionamento considerado aprovado para fins de cancelamento? De acordo com o previsto pelo art. 196 da RDC 48/09 A suspenso temporria de fabricao de um produto registrado s poder ser implementada aps anlise e concluso favorvel da Anvisa, observadas outras regras especficas para esta petio. Dessa forma, a empresa deve aguardar a manife stao da Anvisa quanto referida suspenso. No entanto, de acordo com o pargrafo nico do mesmo artigo, A empresa poder implementar a suspenso caso no haja manifestao da Anvisa no perodo de 180 dias.
ESTUDO DE ESTABILIDADE
a. Quando a norma solicita o protocolo do estudo de estabilidade, posso utilizar lotes pilotos? Considerando que o protocolo diz respeito a um estudo que ainda ser conduzido, recomenda-se que, quando possvel, os estudos sejam conduzidos com lotes de tamanhos industriais. Porm, quando lotes pilotos forem produzidos para avaliar a alterao, inclusive para a realizao do perfil de dissoluo comparativo, esses podem ser utilizados para o estudo de estabilidade. Neste caso, os estudos de estabilidade poderiam ser conduzidos com um lote piloto e dois industriais. Ressalta-se que nos casos em que se admite protocolo, permitido que seja realizado apenas o estudo de estabilidade de longa durao. b. Quando a norma solicita o relatrio do estudo de estabilidade posso utilizar lotes pilotos? Neste caso, a empresa poder apresentar tanto dados referentes a lote piloto quanto a lote industrial. c. Em que momento devo iniciar o estudo de estabilidade para o qual apresentei protocolo? Os estudos de estabilidade devem ser realizados com o(s) primeiro(s) lotes fabricados aps a mudana. Nos casos em que a protocolizao da mudana exija provas especificas, recomendvel que o lote que foi submetido aos testes seja utilizado para a realizao de estudo de estabilidade. d. O que a norma quer dizer quando se refere estabilidade de Lote Inicial, 1 Lote; Lote de produto acabado? Estabilidade de lote inicial ou 1 lote refere-se estabilidade do primeiro lote produzido aps a alterao/incluso. Estabilidade do produto acabado refere-se estabilidade do produto realizada em sua embalagem primria. e. Em que momento devo iniciar o estudo de estabilidade, nos casos em que a norma solicita Relatrio de estudo de estabilidade de longa durao referente a 3(trs) lotes, a ser includo no histrico de mudanas? Um dos lotes deve ser aquele que foi produzido para avaliar o impacto da alterao (realizao de perfil de dissoluo comparativo, laudos de controle de qualidade, eficcia de conservantes, estudos de estabilidade
ESTUDOS DE BIOEQUIVALNCIA
a. H possibilidade de incluso da expresso quando aplicvel nos itens que solicitam estudos de bioequivalncia/biodisponibilidade relativa? De acordo com o art. 6 da RDC 48/09 Toda a documentao deve estar de acordo com legislao especfica e, existindo guia especfico este dever ser atendido integralmente. Assim, nos casos em que a legislao especifica possibilita a apresentao de outro documento ou justificativa tcnica est poder ser utilizada na solicitao de mudana.
a. A partir de que data as empresas devero protocolizar a petio do 1 HMP? O primeiro HMP dever ser peticionado no 1 aniversrio do registro aps 30/09/2010, no entanto, a partir de 13/10/2009 o HMP j deve estar disponvel para consulta na empresa.
a. Como devo protocolar nova especificao de embalagem primria? Se for necessrio protocolar como Incluso de Novo Acondicionamento, ser gerado novo nmero de registro? Alteraes de especificao de controle de qualidade de embalagem primria devem ser informadas no HMP, preenchendo somente os campos apresentaes envolvidas na mudana, justificativa/descrio/razo da mudana e data de efetivao da mudana. Alteraes de especificao da embalagem primria em si (constituio e caractersticas), devem ser protocoladas como Incluso de Novo Acondicionamento. A necessidade de novo nmero de registro ser avaliada considerando a relevncia do que foi alterado e a rastreabilidade da apresentao.
LOTE PILOTO
a. Uma vez que a RDC 48 no exige mais cpia de notificao de lote piloto para alterao/incluso de local de fabricao, a notificao precisa ser realizada? Se sim, o lote notificado pode ser comercializado? A notificao de lote piloto deve continuar ocorrendo, de acordo com a IN 02/2009. A IN tambm estabelece as regras quanto comercializao do lote piloto.
a. O perfil de dissoluo deve ser realizado por laboratrio REBLAS? O perfil de dissoluo deve ser realizado de acordo coma a RE 310/04 e, portanto, por laboratrio REBLAS.
MUDANAS MLTIPLAS
a. O que so mudanas mltiplas concomitantes? Mudanas mltiplas concomitantes so aquelas que ocorrem em decorrncia de uma alterao principal. Nesse caso, o peticionamento deve ser referente alterao principal (assunto de petio, FP2, taxa), sendo que as informaes sobre as alteraes concomitantes devem ser descritas na motivao da mudana (justificativa). As nicas mudanas que sero consideradas como concomitantes so aquelas que j esto explcitas na RDC n 48/09. Exemplo: Empresa vai alterar o local de embalagem primria e tambm os equipamentos de embalagem primria. De acordo com o descrito na RDC n 48/09, para o assunto alterao de local de embalagem primria permitida a incluso ou alterao concomitante de equipamentos da linha de embalagem primria (art. 23). Neste caso, o assunto a ser peticionado alterao de local de embalagem primria (FPs e taxa referente a este assunto). H Assuntos da Petio (Cdigos e Descrio) 1 0 1 3 8 GENRICO - Alterao de local de embalagem primria
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Na justificativa da petio, devem ser includas as informaes sobre a alterao dos equipamentos da linha de embalagem primria b.O que so mudanas mltiplas paralelas? Mudanas mltiplas paralelas so aquelas que ocorrem conjuntamente, so diretamente relacionadas, estando vinculadas a um mesmo objeto (uma ou mais apresentaes do produto). Nesse caso, o peticionamento deve ser referente a cada um dos assuntos, com recolhimento de taxa separadamente para cada um (devendo a empresa anexar os comprovantes de pagamento sequencialmente, para facilitar a verificao). Sero criados expedientes para cada uma das solicitaes, que sero analisadas conjuntamente. A empresa dever preencher um nico formulrio FP2 para cada apresentao envolvida no ps-registro e no campo H dever identificar, utilizando a descrio e o cdigo de assunto pertinente, as alteraes pretendidas, como exemplificado abaixo.
Assuntos da Petio (Cdigos e Descrio) 1 0 2 0 4 GENRICO - Alterao moderada de excipiente GENRICO - Alterao maior do processo de produo
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A descrio das alteraes paralelas e sua correlao devem ser descritas na justificativa e deve-se suprimir a documentao repetida. Exemplo: Empresa ir realizar uma alterao moderada de excipientes (que ser chamada de alterao a) devido alterao maior no processo de produo (que ser chama de alterao b). A documentao que dever estar presente na protocolizao consistir em 1(uma) via dos seguintes documentos, como especificados nos checklists do sistema de peticionamento da ANVISA: 1a/1b- Formulrios de petio FP1 e FP2 devidamente preenchidos; 2a/2b - Via original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de vigilncia sanitria (GRU); 3a/3b - Justificativa da solicitao contemplando a descrio detalhada e o racional da proposta, conforme Anexo I; 4a/4b - Certificado de Boas Prticas de Fabricao vlido ou protocolo solicitando a inspeo da Anvisa, desde que a empresa apresente situao satisfatria de acordo com a ltima inspeo realizada; ou protocolo solicitando a inspeo da Anvisa acompanhado de Certificado de Boas Prticas de Fabricao vlido emitido pela autoridade sanitria competente, para os fabricantes internacionais; ou a Anvisa poder consultar seu banco de dados com o objetivo de comprovar as Condies Tcnicas Operacionais da empresa peticionria; 5a - Relatrio de produo, incluindo os quadros comparativos a e b do Anexo V da RDC n 48/2009; 5b - Relatrio de produo, incluindo os quadros comparativos a e d do Anexo V da RDC n 48/2009; 6a - Especificao e metodologia analtica, com referncia bibliogrfica utilizada, ou, quando no farmacopeica, descrio da metodologia para os excipientes cujas informaes ainda no constem no registro; 7a - Informaes referentes Encefalopatia Espongiforme Transmissvel, para os excipientes cujas informaes ainda no constem no registro; 8a/6b - Laudo analtico de controle de qualidade do produto acabado referente a 1 (um) lote; 9a/7b - Relatrio de perfil de dissoluo comparativo entre a condio anteriormente registrada e a nova condio, quando aplicvel; 9b - Relatrio tcnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia; 10a - Relatrio de validao do novo mtodo analtico do produto acabado; 11a/8b - Relatrio de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote do produto acabado; 12a - Relatrio com mtodo e resultados dos testes de eficcia de conservantes, nos casos em que se altera o prprio sistema conservante;
MUDANAS
PRODUTO ACABADO
a. Art. 89, Captulo VIII, Seo I- Da adequao...ou estreitamento de faixa de especificao Este estreitamento pode ser para mtodos farmacopicos ou no farmacopicos? Sim, desde que o mtodo no seja alterado.
Para casos em que o mtodo no se altera, mas que a empresa deseja incluir na descrio do mesmo observaes quanto ao procedimento a ser realizado, a alterao poder ser implementada imediatamente devendo ser informada no HMP. e. obrigatria a implementao somente aps anlise e concluso favorvel da ANVISA para atualizao de especificaes e metodologias analticas mesmo em casos de alteraes de aparncia da forma farmacutica (p.ex. retirada do vinco, alterao de formato, cor, etc)? Sim. Uma alterao da aparncia considerada um fator importante no controle de qualidade do medicamento. Ex: Alterao de especificao de aparncia de amarelo, para levemente amarelado considerada uma alterao de especificao e as justificativas cabveis para a alterao devem ser apresentadas, pois a mesma poderia mascarar uma alterao de estabilidade do medicamento. Da mesma forma, a alterao de especificao de aparncia para retirada ou incluso do vinco e alterao de formato de um medicamento pode influenciar em parmetros de dureza e dissoluo e devem ser apresentadas justificativas da alterao e provas que demonstrem que no houve impacto no controle de qualidade e desempenho do medicamento.
Alteraes Ps- Registros RDC 48/09 Esclarecimentos 13 MUDANAS RELACIONADAS AO LOCAL DE FABRICAO
a. Pelo entendimento do Art. 28 de alterao ou incluso de local de fabricao, as etapas de aquisio de materiais, pesagem, rotulagem, estocagem e expedio podem ser feitas pelo detentor? H necessidade de cancelar o contrato de terceirizao do local anterior para incluir o novo local de fabricao? Sim, o detentor pode realizar estas atividades desde que sejam atendidos os requisitos sanitrios vigentes, tais como alvar sanitrio, autorizao de funcionamento de empresa, Certificado de Boas Prticas de Fabricao e outros. Questes relativas a contrato de terceirizao devem ser encaminhadas GGIMP. b. Para o assunto incluso ou alterao de local de fabricao h muitos assuntos de protocolo, quando sei se a minha alterao ou incluso pode ter prazo de anlise e se a Anvisa no se manifestar eu posso implementar a alterao ou incluso de local? Para a mudana relacionada alterao ou incluso de local de fabricao, alm do disposto na RDC n 48/2009, h a IN n 11/2009. Nesta instruo so regulamentados os casos em que a mudana de local de fabricao pode ser peticionada com prazo de anlise, ou seja, os casos em que a alterao ou incluso de local de fabricao para medicamentos de liberao convencional ou medicamentos de liberao modificada no resultar em alterao de processo produtivo e de equipamentos, ou resultar na alterao menor de processo produtivo, ou resultar na alterao ou incluso de equipamento com mesmo desenho e princpio de funcionamento. Nesse caso o prazo de anlise de 60 dias e significa que no havendo manifestao contrria da Anvisa em at 60 (sessenta) dias aps a data de protocolizao da petio a empresa poder implementar a referida alterao ou incluso. Para esta situao o assunto correto de peticionamento , por exemplo, ESPECFICO - Alterao de local de fabricao do medicamento de liberao convencional com prazo de anlise. Dessa forma, quando a empresa deseja fazer uma alterao ou incluso de local de fabricao seguindo as prerrogativas e restries da IN n 11/2009, ela deve utilizar os assuntos que tenham na descrio da petio a frase com prazo de anlise e se a Anvisa no se manifestar no prazo de 60 dias a empresa pode implementar a mudana. Frisamos que as peties com prazo de anlise so somente para os casos especficos citados na Instruo Normativa n 11/2009. Para os casos em que o local de fabricao tenha como conseqncia alteraes moderadas de processo, equipamentos, por exemplo, a empresa deve aguardar a manifestao da Anvisa para implementar a mudana e no aplicvel o assunto de protocolo com prazo de anlise e sim, por exemplo, ESPECFICO - Alterao de local de fabricao do medicamento de liberao convencional.
Cabe ressaltar que a soma da variao da porcentagem p/p de cada uma das substncias feita em mdulo dessa forma o efeito aditivo da alterao de excipientes de 8,90% e no 00,00% caso a soma fosse feita considerando os sinais de + ou -. A avaliao deve ser feita para cada um dos grupos dispostos no anexo II da RDC 48/09, e nos casos em que no houver funo especifica para o excipiente em questo o mesmo dever ser avaliado somente para o efeito aditivo da alterao dos excipientes. Se avaliarmos o exemplo em questo podemos observar que considerando os parmetros do anexo II a variao da quantidade de celulose microcristalina menor que 5,00%, o que caracteriza uma alterao menor, o efeito aditivo total encontra-se entre 5 e 10% sendo uma alterao moderada, e a variao da quantidade de aglutinante superior a 1,00% o que caracteriza uma alterao maior. Dessa forma a trata-se uma alterao maior de excipientes como disposto no art. 84 da RDC 48/09. c. Caso haja interesse em substituir o corante usado em forma farmacutica slida podemos enquadrar essa mudana em alterao menor de excipiente? Qualquer alterao qualitativa de excipiente no se enquadra em alterao menor de excipientes e dessa forma, uma vez que no h funo especfica para o excipiente em questo na tabela do Anexo, o mesmo dever ser avaliado somente quanto ao efeito aditivo da alterao dos excipientes. d.Para comprimidos revestidos, como calcular o percentual de alterao para os casos em que alterado o filme de revestimento? Para os produtos em que o revestimento no est relacionado ao sistema de liberao modificado deve-se considerar somente o item filme de revestimento para a tabela de n1. Para os produtos em que o revestimento est relacionado ao sistema de liberao modificado deve-se considerar o item filme de revestimento para a tabela de n1 como atender o disposto na tabela de n2, para essa tabela a porcentagem p/p e calculada considerando somente as substncias relacionadas ao sistema de liberao modificada do frmaco. e. Para qualquer tipo de alterao de excipientes "O peso total da forma farmacutica deve permanecer dentro da faixa originalmente especificada."? No. Esta regra se aplica somente para alteraes menores de excipiente, dessa forma alteraes moderadas e maiores de excipientes podem resultar em formas farmacuticas com peso mdio fora da faixa anteriormente especificada. f. Entende-se por faixa do peso da forma farmacutica a especificao de peso mdio? Sim. g. As tabelas I e II - Formas Farmacuticas Slidas de Liberao Imediata e Modificada respectivamente tm a mesma observao do efeito aditivo das alteraes: "O efeito aditivo das
a. A Anvisa pretende atualizar as recomendaes ps-registro? Sim, por meio deste informe.
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Relatrio de Produo
a. Como devo apresentar o relatrio de produo? O relatrio de produo dever ser apresentado conforme o modelo presente no anexo IV acompanhado, quando for solicitado, dos quadros comparativos do anexo V. b. A etapa de embalagem deve ser descrita nos quadros dos anexos? Sim.
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a. Para quais produtos o teste de eficcia de conservantes deve ser apresentado? O teste deve ser apresentado para os medicamentos que possuem conservantes em sua formulao e deve ser realizado de acordo com o disposto em compndios oficiais.