QFL5928 2012 08 C-C Enolatos01

8.
Enolatos - Parte 1
QFL-5928 - Sntese Orgnica
8. Enolatos
8.1. Formao de Enolatos 8.2. Reaes de Alquilao 8.3. Reaes de Alquilao Assimtrica 8.4. Reaes Aldlicas 8.5. Reaes de Acilao 8.6. Adies Conjugadas de Enolatos
Excelente material sobre alquilao assimtrica e reaes aldlicas: http://www.chem.harvard.edu/groups/myers/page8/page8.html
Bibliografia
Substncias Carboniladas e Derivados, P. Costa, R. Pilli, S. Pinheiro, M. Vasconcellos, Bookman, So Paulo, 2003, p. 155-178; 288-299; 301-305; 326-339; 347-354. Organic Chemistry, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Oxford, Oxford, 2001, cap. 27, 28, 29. Classics in Total Synthesis II More Targets, Strategies, Methods, K. C.
Nicolaou e S. A. Snyder, Wiley-VCH, Weinheim, 2003, p. 33 at Scheme 5. Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis, F. A. Carey, R. J. Sundberg, Plenum, New York, 2007, 5th ed., cap. 1 e 2. Organic Synthesis, Michael B. Smith, McGraw-Hill, New York, 1994, cap. 9.
Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - 2012
8. Enolatos - Parte 1
8.1. Formao de Enolatos
A acidez do reagente ir determinar qual base pode ser utilizada na gerao do nion. Em geral, as reaes podem ser realizadas em condies na qual o enolato est em equilbrio com o seu cido conjugado ou em condies na qual o reagente completamente convertido a sua base conjugada. A ltima normalmente a melhor alternativa.
Os valores de pKa em DMSO so normalmente maiores do que em gua, pois a gua estabiliza nions de maneira mais efetiva por ligao de hidrognio do que o DMSO.
Uma cetona no simtrica pode formar dois enolatos regio-isomricos na desprotonao. Controle nesta regiosseletividade vital nas reaes. As condies experimentais podem favorecer um dos regioismeros. A composio do enolato pode ser governada por fatores cinticos ou termodinmicos.
Regio- e Estereosseletividade na Formao de Enolatos
Fatores importantes na determinao da regiosseletividade (cintico/ termodinmico) e estereosseletividade (Z/E): Fora da base; Identidade do ction; Natureza do solvente; Presena de aditivos.
Enolato Cintico
Condies para controle cintico so aquelas na qual a desprotonao rpida, quantitativa e irreversvel. Ltio um melhor contra-on do que sdio ou potssio, pois mantm uma coordenao mais forte com o oxignio, reduzindo a velocidade de troca do prton. Solvente aprtico essencial, pois o solvente prtico permite a equilibrao do enolato por uma protonao/desprotonao reversvel, levando formao do enolato termodinmico. Excesso da cetona deve ser evitado, pois tambm catalisa a equilibrao pela troca de prton. A desprotonao realizada a baixa temperatura, tipicamente 78 C.
Enolato Cintico
O uso de bases fortes e estericamente impedidas (LDA, LiHMDS e NaHMDS, por exemplo) em solventes aprticos favorece a formao do enolato cintico, que normalmente o menos substitudo. A remoo do hidrognio menos impedido mais rpida por questes estricas.
Enolato Cintico
Enolato Termodinmico
Em condies em que possvel equilibrao, ocorre a formao do enolato termodinmico, que normalmente o mais substitudo. Equilibrao tambm favorecida pela presena de agentes aditivos dissociantes, tal como HMPA.
Enolato Termodinmico: Mecanismo do Exemplo
Enolatos Termodinmico e Cintico
Se os grupos alquilas so suficientemente ramificados, interferindo na solvatao, pode ocorrer uma exceo e o enolato termodinmico vai ser o menos substitudo.
Enolatos Termodinmico e Cintico
A presena de um grupo fenila torna o hidrognio mais cido, o que sobrepe o efeito estrico, resultando em um enolato conjugado que favorecido tanto em termos cinticos quanto termodinmicos.
Enolatos Termodinmico e Cintico: Cetonas Cclicas

Ciclo-hexanonas substitudas na posio 2 so desprotonadas na posio 6 cineticamente, enquanto que o enolato mais substitudo de C2 normalmente o termodinmico.
Enolatos Termodinmico e Cintico: Cetonas Cclicas

No caso de cetonas cclicas, efeitos conformacionais podem influenciar na
composio dos possveis enolatos. A previso do enolato termodinmico pode ser mais complicada.
Enolatos Z e E
Muitos enolatos podem existir como ismeros Z e E. A geometria do enolato muito importante na estereosseletividade de muitas reaes. Na desprotonao da 2-pentanona, a formao do enolato Z favorecida quando HMPA est presente.
O efeito do HMPA solvatar o on Li+, reduzindo a importncia da coordenao do Li

+
com o oxignio carbonlico. Neste caso, a reao ocorre via um estado de transio
diferente que leva ao enolato Z.
Enolatos Z e E
LiHMDS e outras bases favorecem a formao do enolato Z.
A adio de 1 equiv de LiBr aumenta a proporo E:Z de 10:1 para 60:1 na desprotonao da 3-pentanona com LiTMP.
Enolatos Z e E
A seletividade Z parece estar associada principalmente com a reduzida basicidade do on amideto. Acredita-se que a mudana para a Z-estereosseletividade o resultado de um looser TS, no qual os efeitos estricos da cadeira no estado de transio so reduzidos.
Enolatos Z e E: Mais um Exemplo
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Estado de Transio de Ireland
Aumenta conforme aumenta o tamanho de R!
Constante independente de R! Preferencial para
Preferencial para R=Et
R=t-Bu, Ph, i-Pr.
Desprotonao de Cetonas ,-Insaturadas: Enolato Cintico

A desprotonao cintica de cetonas a,b-insaturadas normalmente ocorre preferencialmente no carbono .
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Desprotonao de Cetonas ,-Insaturadas: Enolato Termodinmico

Em condies termodinmicas, o enolato formado o correspondente da desprotonao na posio . O enolato mais estvel totalmente conjugado, enquanto que o sistema do outro enolato tem uma conjugao cruzada. Alm disso, a carga negativa est distribuda em dois tomos, enquanto no sistema totalmente conjugado em trs.
Formao Enantiosseletiva de Enolatos com Bases Quirais
Bases utilizadas na discriminao entre dois hidrognios enantiotpicos.
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Formao de Enolatos pela Clivagem de Enol teres e Enol Acetatos

A clivagem de trimetilsilil enol teres ou enol acetatos com MeLi leva a formao de enolatos. t-BuOK tambm pode ser utilizado, mas leva a uma equilibrao ao enolato termodinmico. TBAF uma outra alternativa para gerar o enolato, embora tambm leva a equilibrao.
Ligao Si-F: 142 Kcal/mol
Preparao de Trimetilsilil Enol teres
Alguns mtodos para a preparao de trimetilsilil enol teres: TMSCl e amina terciria: favorece o enol ter termodinmico.
TMSOTf: enol ter menos substitudo. TMSCl, LDA (ou LOBA, amideto de ltio da t-octil-t-butilamina), -78 C: enol ter menos substitudo.
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Efeito do Ction na Reatividade
A reatividade dos enolatos afetada pelo contra-on. Dentre os mais utilizados, a ordem de reatividade Mg2+ < Li+ < Na+ < K+. Os ctions menores e mais duros Mg2+ e Li+ ficam mais firmemente associados com o enolato do que Na+ e K+. A coordenao mais forte diminui a reatividade do enolato e fornece espcies mais associadas.
8.2. Reaes de Alquilao 8.2.1. Consideraes Gerais sobre Reaes de Alquilao 8.2.2. Alquilao de Enolatos Altamente Estabilizadas 8.2.3. Outras Reaes de Alquilao 8.2.4. Estereosseletividade em Substratos Acclicos 8.2.5. Estereosseletividade em Compostos Cclicos
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8.2.1. Consideraes Gerais sobre Reaes de Alquilao

Reaes de alquilao so tipicamente reaes de SN2 na qual um nuclefilo de carbono desloca um haleto ou outro grupo de partida com inverso de configurao. Reaes de alquilao podem ser realizadas diversos compostos carbonlicos, principalmente aldedos, cetonas, steres e amidas. Fatores importantes em uma reao de alquilao: Condies para a gerao do nuclefilo de carbono; O efeito das condies de reao na estrutura e reatividade do nuclefilo; Anlise da aspectos de regio- e estereosseletividade.
Reaes de alquilao anlogas podem ser realizadas com os anlogos de nitrognio, chamados muitas vezes de aza-enolatos. A imina alquilada pode ser hidrolisada para a correspondente cetona.
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Enolatos so nuclefilos ambidentados. C-Alquilao predomina com haletos de alquila.
Haletos de metila, de alila, de benzila, primrios e, mesmo, secundrios, podem ser utilizados como alquilantes. Grupos arlicos e tercirios no podem ser introduzidos por uma reao de SN2.
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Efeito do Solvente na Velocidade da Alquilao

A reao de alquilao mais rpida em solventes polares aprticos. Solventes polares aprticos possuem excelente coordenao com o ction metlico, de forma que podem solvatar e dissociar o enolato e outros carbnions dos pares inicos e clusters.
Reao com n-BuBr
Efeito do Solvente na Velocidade da Alquilao

Apesar da reatividade dos enolatos agregados no ser to grande, THF e DMF so os solventes mais comumente utilizados em reaes de alquilao. Eles so os mais apropriados para a gerao do enolato cintico e tm vantagens em termos de isolamento e purificao dos produtos. A reatividade pode ser acentuada pela adio de aditivos como HMPA, DMPU, TMEDA e teres coroas.
A natureza do solvente determina o grau de par inico e de agregao, o que afeta a reatividade.
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Solventes polares aprticos (DMSO, DMF, HMPA) favorecem O-alquilao. Solventes prticos favorecem C-alquilao. Exemplo:
As maiores propores de C/O-alquilao so obtidas com iodetos de alquila. Exemplo:
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8.2.2. Alquilao de Enolatos Altamente Estabilizadas
Compostos 1,3-dicarbonlicos podem ser facilmente alquilados com bases como carbonatos, hidrxidos e alcxidos. Exemplo:
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Alquilao de Dinions
possvel promover a formao e alquilao de dinions de compostos 1,3dicarbonlicos. Exemplo:
Sntese de cidos Carboxlicos com o ster Malnico (Malonic ester Synthesis)
steres malnicos so materiais de partida teis para a sntese de cidos carboxlicos substitudos. A primeira etapa uma alquilao:
Informaes adicionais: Malonic ester Synthesis, p. 272-273 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Laszlo Kurti, Barbara Czako, Academic Press, 1 ed., 2005.
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Sntese de cidos Carboxlicos com o ster Malnico (Malonic ester Synthesis)
Aps a alquilao feita uma hidrlise seguida de descarboxilao. Estas etapas podem ser feitas em meio cido ou bsico.
Sntese de Metilcetonas com ster Acetoactico (Acetoacetic Ester Synthesis) Analogamente o ster acetoactico pode ser utilizado para a obteno de metil cetonas. Exemplo:
Informaes adicionais: Malonic ester Synthesis, p. 2-3 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Laszlo Kurti, Barbara Czako, Academic Press, 1 ed., 2005.
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8.2.3. Outras Reaes de Alquilao

O desenvolvimento de condies para a formao estequiomtrica tanto do enolato termodinmico quanto cintico tem permitido o grande uso de reaes de alquilao na sntese de molculas complexas. Mtodos via alquilao, hidrlise e descarboxilao so menos utilizados atualmente. A alquilao tem a preferncia estereoeletrnica para aproximao do eletrfilo perpendicular ao plano do enolato. O principal fator na determinao da estereosseletividade a diferena em impedimento estrico entre as duas faces do enolato.
A alquilao de aldedos e de cetonas com bases como EtONa, costuma levar a uma mistura de produtos. Exemplo:
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Este problema pode ser evitado utilizando uma base mais forte como o LDA em um solvente aprtico, como THF. Exemplo:
Preparao do LDA:
Outras bases muito utilizadas so LiN(SiMe3)2 (LHMDS), LiN(c-C6H11), LICA, LTMP, NaH e KH. Exemplo:
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A entrada do eletrfilo costuma ocorrer pela face menos impedida do enolato. Exemplo:
possvel fazer a alquilao assimtrica com catalisadores quirais de transferncia de fase. Exemplo:
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Exemplo da utilizao de teres enlicos de silcio em reaes de alquilao:
Alquilao de Enaminas Uma maneira eficiente para realizar a alquilao de aldedos, evitando auto-condensao, consiste em efetuar a alquilao via uma enamina. Este mtodo tambm tem sido utilizado na alquilao de cetonas, j que problemas com polialquilaes so diminudos. Exemplos:
25
Mecanismo:
Regiosseletividade na alquilao de cetonas: ocorre a formao do produto menos substitudo. Exemplo:
26
Uma desvantagem no uso de enaminas a possibilidade de alquilao no nitrognio. Exemplo:
steres, amidas tercirias e cidos carboxlicos podem ser alquilados com bases fortes, como LDA. Exemplo:
A alquilao de nitrilas e nitroalcanos tambm rotineiramente empregada. Exemplo:
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8.2.4. Estereosseletividade em Substratos Acclicos
O modelo utilizada na previso das reaes de epoxidao pode ser utilizado para interpretar a diastereosseletivdade da reao de alquilao mostrada a seguir.
28
A transformao de um composto acclico em um cclico pode ser uma alternativa para realizar uma reao estereosseletiva. Exemplo:
8.2.5. Estereosseletividade em Compostos Cclicos Exemplo:
Qual a conformao cadeira do produto da reao acima? E no caso da reao abaixo? O que indicam estes resultados?
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A aproximao do eletrfilo em reaes de alquilao de enaminas e de enolatos de ciclo-hexanonas ocorre perpendicular ligao dupla, ou seja, de maneira axial. Este ataque axial ocorre preferencialmente via o estado de transio mais estvel, o que explica a diastereosseletividade das reaes mostradas no slide anterior.
Em enonas, aps a adio conjugada, o eletrfilo tambm adicionado na posio axial. Exemplo:
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Na reduo de octalonas nas condies de Birch ocorre a formao regiosseletiva de um enolato que pode ser alquilado.
Octalona A alquilao do enolato ocorre de forma axial, como exemplificado a seguir:
Contudo, excees podem ocorrer como no exemplo abaixo.
Por que neste caso no ocorreu o ataque axial? Qual a diferena com relao reao do slide anterior?
31
Alguns sistemas possuem faces bem definidas. No exemplo abaixo, o enolato reage com o CNCO2Me somente pela face convexa.
Reao de alquilao em anis de quatro membros:
Mecanismo:
32
8.3. Reaes de Alquilao Assimtrica
8.3.1. Oxazolidinonas Quirais de Evans 8.3.2. Alquilao de Enaminas Quirais 8.3.3. Alquilao com Hidrazonas SAMP/RAMP de Enders 8.3.4. Alquilao Assimtrica de Myers
8.3.1. Oxazolidinonas Quirais de Evans Evans Oxazolidinone Auxiliaries in Asymmetric Synthesis: Alkylations
As Originally Introduced, Two Enantio-complimentary Reagents: O O NH CH3 H 3C (S)-()-4-Isopropyl-2oxazolidiinone 5 g $135 (4R, 5S)-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2oxazolidinone 5 g $167 H 3C O O NH CH3 O O NH
Acylation provides Imid enolate nucleophilicity a
CH3
Evans, D. A.; Bartroli, J. Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739.
Z-Enolates are formed w ground and transition st Now, several oxazolidinones are commercially available, in both enantiomeric forms: O O NH O O NH O O N O
CH2 CH3
H3C (S)-()-4-Benzyl-2oxazolidiinone 25 g $185 (R)-(+)-4-Benzyl-2oxazolidiinone 25 g $240 O O NH
Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - O 2012

O NH
33
O O NH CH3 H 3C (S)-()-4-Isopropyl-2oxazolidiinone 5 g $135 O
O NH CH3 O O NH QFL-5928 - Sntese Orgnica CH3 (4R, 5S)-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2oxazolidinone 5 g $167 H 3C
n-BuLi, THF, 7
PrCOCl, 80-9
Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. A Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739.
Z-Enolates are formed with very high se ground and transition states. Now, several oxazolidinones are commercially available, in both enantiomeric forms: O O NH O O NH O O N O CH2CH3 CH3 H3C (S)-()-4-Benzyl-2oxazolidiinone 25 g $185 O O NH O (R)-(+)-4-Benzyl-2oxazolidiinone 25 g $240 O NH
LDA, TH
(S)-()-4-Phenyl-2oxazolidiinone 5 g $134 O O NH CH3
(R)-(+)-4-Phenyl-2oxazolidiinone 5 g $133 O O NH CH3 H3 C (R)-(+)-4-Isopropyl-2oxazolidiinone 2.5 g $102 O O N CH3 O CH2CH3
LDA;
78
(4S, 5R)-()-4-Methyl-5-phenyl-2oxazolidinone 5 g $156
*1999 Aldrich Prices, can be dramatically lower from bulk suppliers.
Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J.
: Alkylations Acylation provides Imides, closer to esters than amides in terms of acidity, enolate nucleophilicity and cleavage chemistry. O O NH CH3 H 3C n-BuLi, THF, 78 C; PrCOCl, 80-90% H 3C O
nts:
O N
O CH2CH3 CH3
CH3
thyl-5-phenyl-2$167
Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127-2129. Z-Enolates are formed with very high selectivity. Chelated geometry presumed in ground and transition states. O O N O CH2CH3 CH3 H3C H 3C BnBr, 78 C 92% O O LDA, THF 78 C O Li N O CH2CH3 CH3
1982, 104, 1737-1739.
oth enantiomeric forms: O
nzyl-2ne 25 g $240
34
y Reagents:
m. Soc. 1982, 104, 1737-1739. O
Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127-2129. Acylation provides Imides, closer to esters than amides in terms of acidity, enolate nucleophilicity and cleavage chemistry. Z-Enolates are formed with very high selectivity. Chelated geometry presumed in ground and transition states. O O O n-BuLi, THF, 78 C; CH2CH3 O NH O N Li O O O O PrCOCl, 80-90% CH3 LDA, THF 78 C 2CH3 CH3 CH2CH3 O N O N H 3C H 3C CH3 CH3 H3C H 3C Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127-2129. BnBr, 78 C
O NH able, in both enantiomeric forms: CH3 O
O NH (+)-4-Methyl-5-phenyl-2none 5 g $167
-(+)-4-Benzyl-2m. Soc. 1982 , 104 , 1737-1739. azolidiinone 25 g $240
able,O in both enantiomeric forms:

O O NH
NH
-(+)-4-Phenyl-2azolidiinone 5 g $133 -(+)-4-Benzyl-2zolidiinone 25 g $240 O O O NH
Z-Enolates are formed with very high selectivity. Chelated geometry presumed in 92% ground and transition states. O O CH2CH3 O NLi O O O O Bn LDA, THF 78 C CH2CH3 >99 :1 3 CH3 CH2CH O N O N H3 C CH3 CH3 H3C H C
3
O O N
O CH2CH3 LDA; BnBr 78% O O
NH H3 C
CH3
CH3
N O Bn CH3 CH2CH3 N >99 : 1 Bn >99 : 1 CH

3
BnBr, 78 C O 92% CH2CH3
-(+)-4-Isopropyl-2azolidiinone 2.5 g $102
H3 C
(+)-4-Phenyl-2mzolidiinone bulk suppliers. 5 g $133 O O NH CH3 H3 C
Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739
O O N
O CH2CH3 LDA; BnBr 78% O
O N
O CH2CH3 Bn >99 : 1
CH3
CH3
(+)-4-Isopropyl-2zolidiinone 2.5 g $102 bulk suppliers. Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739
Oxazolidinonas Quirais de Evans em Reaes de Alquilao
35
NH
CH3
H3C
CH2CH3 CH3
LDA, THF 78 C O N
CH2CH3
CH3
CH3
H3C
H 3C
H 3C

92% 92%
2-(+)-4-Benzyl-25 g $240 azolidiinone 25 g $240

O O NH
BnBr, 78 C
BnBr, 78 C
O O
N OO N H C
O O
CH CH CH CH 22 33 Bn Bn CH 3 CH 3 >99 :1 >99 :1
C H33
-(+)-4-Phenyl-22azolidiinone 5 g $133 O O NH CH3 H3 C O O N CH2CH3 O LDA; BnBr O CH2CH3 Bn CH2CH3
g $133 O O N
O
CH2CH3
O OO N O N
CH3
CH3
LDA; BnBr 78% 78%
H3
CH3
CH3
Bn
>99 : 1
-(+)-4-Isopropyl-2azolidiinone 2.5 g $102
>99 : 1
yl-2Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739
g $102 m5 bulk suppliers.
s.
Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739
Less reactive (non-allylic/benzylic) electrophiles require the use of sodium enolates or triflate as leaving group: O O N CH3 O CH3 NaN(TMS)2, THF 78 C; EtI 53% 94 : 6 Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739. O O N Et CH3 O CH3
Highly diastereoselecti
O O N
CH3 H 3C
Evans, D. A.; Enn
Diastereoselective hyd O O N O CH3 I CH3 LDA, 78 C; <5% alkylation CH3 O O N O
CH3
LDA, 78 C; O CF3SO3 CH3 CH3 68%
O N
O CH3 CH3 CH3 O >95% de O
36 N O
O CH3
Ocorre a formao do enolato Z. Pq?
A mistura de diastereoismeros pode ser purificada antes da remoo do auxiliar quiral, levando ao produto final de forma (quase) enantiomericamente pura. Exemplo:
37
Obteno do cido oticamente ativo e recuperao do auxiliar quiral:
Less reactive (non-allylic/benzylic) electrophiles require the use of sodium enolates or triflate as leaving group: O O N CH3 O CH3 NaN(TMS)2, THF 78 C; EtI 53% 94 : 6 Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739. O O N Et CH3 O CH3
Highly diastereoselectiv
O O N
CH3 H 3C
Evans, D. A.; Enn
Diastereoselective hyd O O N O CH3 I CH3 LDA, 78 C; <5% alkylation CH3 O O N CH3 O
LDA, 78 C; O CF3SO3 CH3 68% CH3
O N
O CH3 CH3 CH3 O >95% de O N O
Decicco, C. P.; Grover, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 61, 3534-3541. see also: Williams, D. R.; McGill, J. M. J. Org. Chem. 1990, 55, 3457-3459.
O CH3
Evans, D. A.; Morisse
Titanium enolates provide a route for diastereoselective SN1-like coupling reactions:
Asymmetric azidation p
O O N
O CH3
TiCl4, (i-Pr)2NEt; (CH3O)3CH 95%
O O N
O CH(OCH3)2 CH3 99 : 1 O
O N
Bn
Bn
Evans, D. A.; Urpi, F.; Somers, T. C.; Clark, J. S.; Bilodeau, M. T. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8215-8216.
Evans, D. A.; Britton, 4011-4030.
38
se of sodium enolates
Highly diastereoselective acylation of imide enolates is possible: Exercise: Why are the products configurationally stable?
O N
O CH3 Et CH3 94 : 6 O
O N
O CH3 CH3 LDA, THF, 78 C; EtCOCl 88% O
O N
O CH3
CH3 CH3 H 3C 92% de
H 3C
. 1982, 104, 1737-1739.
Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Le, T. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1154-1156. Diastereoselective hydroxylation has been demonstrated: O O N O O OCH3
alkylation
sodium enolate required note selective enolization of imide
the use of sodium enolates
O CH 3 CH 3
O N CH3 CH3 Et CH3
>95% de 94 :6
m. Soc. 1982, 104, 1737-1739. oc. 1996, 61, 3534-3541.
CH3 Highly diastereoselective acylation of imide enolates is possible: NaN(TMS)2 (1 equiv), THF, 78 C Exercise: Why are the products configurationally stable? O SO2Ph O O O O O N () 1.5 equiv LDA, THF, 78 C; CH3 CH3 O N O N EtCOCl CH3 96 : 4 O O CH3 O CH3 88% H 3C AuxiliaryH cleaved with Mg(OMe) 2 3C 92% de OCH3 O N with little to no epimerization OH Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Le, T. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1154-1156. CH3 pure isomer: 68% yield Diastereoselective hydroxylation has been demonstrated:
O O M. M.; Dorow, O Evans, D. A.; Morissey, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4346-4348. sodium enolate required OCH3 O N note selective enolization of imide Asymmetric azidation CH provides an important route to amino acid derivatives:
3
m. 1990, 55, 3457-3459.
<5% alkylation
like coupling reactions:
NaN(TMS)2 (1 equiv), THF, 78 C O O N N
O O
O CH(OCH3)2
CH3
O N t-Bu
O
O , 78 C; KHMDS, TrisylN 3 2Ph SO N () 1.5 equiv HOAc, 78 A 0 C O OCH3 96 : 4 90%
O N N3 t-Bu
CH3 3 CH3 Bn 99 : 1
>95% de O
O N
, M. T. m. Soc. 1996, 61, 3534-3541.
. Chem. 1990, 55, 3457-3459.
OH CH3 Trisyl = 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl pure isomer: 68% yield Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011-4030.
>99 : 1 Auxiliary cleaved with Mg(OMe)2 with little to no epimerization
Evans, D. A.; Morissey, M. M.; Dorow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4346-4348.
SN1-like coupling reactions:
Asymmetric azidation provides an important route to amino acid derivatives: O t-Bu KHMDS, TrisylN3, 78 C; HOAc, 78 A 0 C O N N3 >99 : 1 O t-Bu
O O N
O CH(OCH3)2 CH3 99 : 1 O
O N
Bn
90%
39
LICA, THF 78 C; H3C CH3 BnBr (95%); LiAlH4
Exercise: use of HMPA in the enolization gives alkylated product of inverted configuration (dr 30 : 70). Rationalize these findings.
CH2Ph HO CH3
QFL-5928 - Sntese Orgnica t-BuLi, 78 C

er 94 : 6 BOMCl, 100 aq. CuCl2
Schmierer, R.; Grotemeier, G.; Helmchen, G.; Selim, A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1981, 20, 207-208. O
84%
CH2OCH2Ph Oppolzer camphorsultam auxiliaries in asymmetric alkylation H 3C CH3 NaH; NH S O O CH3CH2COCl N S O O O O 94% ee
H3C CH3 H3C CH3 O CH3
Yamaguchi C2-symmetric a
(1S)-()-2,10-Camphorsultam Aldrich: $26.6/g (5 g) (1R)-(+)-2,10-Camphorsultam Aldrich: $50.6/g (1 g) H3C O HO CH3 CH2C6H5 LiOH, H2O2 N CH3
NaN(TMS)2; HMPA, C6H5CH2Br 89%
OMOM O N CH3 EtI MOMO
LDA
79%
O CH3 CH2C6H5 97% de Highly diastereoselective. S O O
Auxiliary is not yet available
Oppolzer, W.; Moretti, R.; Thomi, S. Tetrahedron Lett. 1989, 41, 5603-5606
Kawanami, Y.; Ito, Y.; Kitaga Tetrahedron Lett. 1984, 25, 8
8.3.2. Alquilao de Enaminas Quirais

Enaminas quirais podem ser uma boa estratgia para a obteno de aldedos e de cetonas oticamente ativos. Exemplo:
40
8.3.3. Alquilao com Hidrazonas SAMP/RAMP de Enders

Enders, 1976. O auxiliar quiral SAMP pode ser obtido a partir da (S)-prolina em 4 etapas. O auxiliar quiral RAMP pode ser obtido a partir do cido (R)-glutmico em 6 etapas. Outros auxiliares quirais foram desenvolvidos: SADP, SAEP, SAPP e RAMBO.
Alquilao Assimtrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP: Mecanismo
41
Alquilao Assimtrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP Exemplo:
Enders chiral hydrazone methodology CH2OCH3 N H RAMP-Hydrazone NH2 N O N H CH2OCH3
CH3 SO2Ph N CH3 O O CH3 LICA, THF 78 C; BnBr (95%); LiAlH4 CH2Ph CH3 t-BuLi, 78 C; er 94 : 6 BOMCl, 100 C; aq. CuCl2 84% O CH2OCH2Ph O O 94% ee O H3C CH3 CH3
CH3
(R)-(+)-1-Amino-2-(methoxymethyl) pyrrolidine [RAMP-Hydrazone] $97.9/g (1 g) (S)-(+)-1-Amino-2-(methoxymethyl) pyrrolidine [SAMP-Hydrazone] $46.1/g (1 g)
lim, A. Angew. Chem.,
Enders, D. In Asymmetric Synthesis; Morrison, J. D.; Ed.; Academic Press: New York, 1984; Vol. 3, Chapter 4.
c alkylation
H3C CH3 CH3 O N S O O CH3
Enders, D.; Hundertmark, T.; Lazny, R. Syn. Comm. 1999, 29, 27-33.
Yamaguchi C2-symmetric amine - auxiliary for asymmetric alkylation
NaN(TMS)2;
OMOM O CH3 LDA;
OMOM O N CH3 CH2CH3 MOMO
N Br Silva Jr - IQ-USP HMPA, C 6H5CH2 Prof. Luiz F. - 2012EtI 89% MOMO
1 N HCl, reflux HO
O CH3 CH2CH3
42
79%
Alquilao Assimtrica de Hidrazonas com SAMP e RAMP
Classics I, Nicolaou, p. 703-704. Alquilao de Evans e Oppolzer no forneceram bons resultados na obteno de 117.
Myers 8.3.4. Alquilao Assimtrica de Myers
Asymmet ric Alkylat ion of Enolat es
An early milestone in the use of a chiral auxiliary for asymmetric alkylation: C6H5 O CH3O N CH3
Strongly nucleophilic prolino -branched alkyl halides.
OH HO NH2 C6H5
Et(C=NH2)OEt+ Cl; KOt-Bu, CH3I
proposal and application to carbon chains by Evans et
LDA; EtI 2-Oxazolines as carboxyl equivalents O CH3O N CH3 CH2CH3
OH O N CH3 I
KH
O HO CH3 CH2CH3 78% ee
C6H5 3-6 N HCl 84%
Meyers, A. I.; Knaus, G.; Kamata, K.; Ford, M. E. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 567-576.
TDSO CH3 CH3
SO2
Prolinol amide enolates provided an important advance: PhSO2 OH NH CH3CH2COCl Et3N OH O N CH3 2 LDA 3 amides form Z-enolates selectively OLi OLi CH
16 14 12
OTD
CH3 CH3

(S)-2-Pyrrolidinemethanol Aldrich: $7.5/g (25 g)
43
CH3
Alquilao Assimtrica de Myers: Esquema Geral
Alquilao Assimtrica de Myers: Mecanismo
44
/-face by solvent: Preparation of Pseudoephedrine Amides:
CH3 NHCH3 OH R CH3 X O2CCH2R X
O R CH3 O N OH CH3 Yield (%) 95

R
mp 114-115
* OCH3 89 114-115 CH3 O2CCH2R 62-63 n-Bu 91 Pseudoephedrine in Asymmetric Alkylations Bn Cl as a Chiral Auxiliary 102-104 83 Ph Cl i-Pr t-Bu Cl Cl CH3 88 90 92 88
OH CH3
Epoxides and alkyl halides
145-146 79-81 73-74 NHCH3 68-69
Askin et al. reported ty Enolates are formed this using with prolinol amide enolat Alkylations are highly dias
Li cation coordinates, dire LiCl (~6 equiv) promotes r

Mnemonic: CH3 O N OH CH3 R
Cl NHCH 3 Cl OH CH2Bn Cl (R, R)-()-Pseudoephedrine 2-thiophene Cl
81 100-102 (S,S)-(+)-Pseudoephedrine 110-111 87 117.5-118.5 97 cost ~ $65 / kilo

mp 118-120 C
3-pyridyl O2CC(CH cost ~ $150 / kilo 3)3

mp 118-120 C
*Even unactivated esters react, under basic catalysis, presumably by transesterification Pseudoephedrine is a commodity chemical, manufactured on multi-ton scale/annum followed by intramolecular NAO Acyl Transfer
Preparation of Pseudoephedrine Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.;Amides: McKinstry, L.; Kopecky, D. J.; Gleason, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511. O R CH3 O CH3 X R N NHCH3 OH CH3 OH R CH3 CH3 n-Bu Bn Ph X O2CCH2R * OCH3 O2CCH2R Cl Cl Yield (%) 95 89 91 83 88 90 92 88 81 87 97 mp 114-115 114-115 62-63 102-104 145-146 79-81 73-74 68-69 100-102 110-111 117.5-118.5
Electrophile enters from sa (zig-zag or all-anti) confor
A model is proposed to ex Myers, A.by G.; McKinstry, L. J /-face solvent: Askin, D.; Volante, R. P.; Rya 1988, 29, 4245.
Epoxides and alkyl halide
Askin et al. reported this t
with prolinol amide enolat
metric Alkylations
CH3 NHCH3
Cl Cl Enolates are formed using 1.95 equiv LDA Cl i-Pr Alkylations are highly diastereoselective t-Bu Cl LiCl (~6 equiv) promotes rapid, clean reaction CH2Bn Cl 2-thiophene Cl Mnemonic: 3-pyridyl O2CC(CH3)3
Li cation coordinates, dire
udoephedrine
$65 / kilo
8-120 C
CH3 O 1. 1.95 LDA, LiCl 1,4-syn R R N N 2. R'X *Even unactivated esters react, under basic catalysis, presumably by transesterification OH CH3 OH CH3 R' followed by intramolecular NAO Acyl Transfer Electrophile enters from same face as methyl group, when drawn in extended (zig-zag orG.; all-anti) conformation Myers, A. Yang, B. H.; Chen, H.; McKinstry, L.; Kopecky, D. J.; Gleason, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511. A model is proposed to explain diastereoselectivity that invokes blocking of one enolate /-face by solvent:
Myers, A. G.; McKinstry, L.
CH3 O
on multi-ton scale/annum
Askin, D.; Volante, R. P.; Ry 1988, 29, 4245.
CH3 O R
H
OLi(solvent)n
H
N H CH3
H3C H3 C mp
N H
OLi(solvent)n R
Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - 2012 114-115

114-115
R'X
45
as a Chiral Auxiliary in Asymmetric Alkylations CH - Parte 1 8. Enolatos

3
Enolates are formed using 1.95 equiv LDA Alkylations are highly diastereoselective LiCl (~6 equiv) promotes rapid, clean reaction Mnemonic: CH3 O N OH CH3 R 1. 1.95 LDA, LiCl 2. R'X CH3 O N OH CH3 R' R
H3

1,4-syn
NHCH3 OH
NHCH3
ephedrine
(S,S)-(+)-Pseudoephedrine cost ~ $65 / kilo mp 118-120 C
/ kilo C
mmodity chemical, manufactured on multi-ton scale/annum
Electrophile enters from same face as methyl group, when drawn in extended (zig-zag or all-anti) conformation A model is proposed to explain diastereoselectivity that invokes blocking of one enolate /-face by solvent:
phedrine Amides: O X R CH3 O N OH CH3 Yield (%) 95 89 91 83 88 90 92 88 81 87 97 R

H
OLi(solvent)n
H
HCH3
H3C N H3 C mp
OLi(solvent)n R H
CCH2R
114-115 114-115 62-63 102-104 145-146 79-81 73-74 68-69 100-102 110-111 117.5-118.5
R'X
Epoxides and alkyl halides attack opposite /-faces Askin et al. reported this type of selectivity reversal with prolinol amide enolates and proposed that Li cation coordinates, directs the epoxide opening LiO N H OLi CH3 I OTBS OBn
CH3 CCH2R
CC(CH3)3
eact, under basic catalysis, presumably by transesterification r NAO Acyl Transfer Myers, A. G.; McKinstry, L. J. Org. Chem. 1996, 61, 2428. O
OBn
Chen, H.; McKinstry, L.; Kopecky, D. J.; Gleason, J. L. 119, 6496-6511.
Askin, D.; Volante, R. P.; Ryan, K. M.; Reamer, R. A.; Shinkai, I. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4245.
Diastereoselective Alkylation Reactions CH3 O N OH CH3 R 1. 1.95 LDA, LiCl 2. R'X CH3 O N OH CH3 R' R
Reduction of Pseudoephedrine Amid
Lithium Amidotrihydroborate (LiH2N commercial, crystalline ammonia-bo CH3 O
R CH3 CH3 CH3 Bn n-Bu n-Bu Ph i-Pr t-Bu Cl
R'X BnBr n-BuI BrCH2CO2t-Bu CH3I CH3I BnBr EtI BnBr BnBr BnBr
temp (C) crude (isol) de (%) 0 0 78 0 0 0 0 0 0 45 94 (99) 98 (99) 94 (96) 94 (94) 94 (94) 98 (99) 96 (99) 98 (99) 98 (99) 90 (99)
isol yield (%) 90 80 78 99 94 87 92 83 84 88
N OH CH3 CH3 CH3 98% de
OTIPS
Myers, A. G.; Yang, B. H.; Kopecky, Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.
Semi-reduction with Brown's lithium
CH3 O n-Bu N OH CH3 Bn 99% de
Hydrolysis of Alkylation Products
Occurs under acidic or basic conditions. Both methods likely involve initial NAO acyl transfer. Strongly acidic conditions are required, but are well tolerated by many simple substrates.
Brown, H. C.; Tsukamoto, A. J. Am.
Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - 2012 N
CH3 O
n-Bu
H2SO4, dioxane HO reflux
O n-Bu Bn
Addition of Alkyllithium Reagents to
46
OH CH3 Bn
CH3 O
CH3 CH3
n-BuI BrCH2CO2t-Bu CH3I CH3I BnBr EtI BnBr BnBr BnBr
0 78 0 0 0 0 0 0 45
98 (99) 94 (96) 94 (94) 94 (94) 98 (99) 96 (99) 98 (99) 98 (99) 90 (99)
80 78 99 Myers, A. G.; Yang, B. H.; Myers, A. G.; Yang, B. H.;
Bn n-Bu n-Bu Ph i-Pr t-Bu Cl
QFL-5928 - Sntese Orgnica 94

87 92 83 84 88 CH3 O
Semi-reduction with Brown
N OH CH3 Bn 99% de
Hydrolysis of Alkylation Products
Occurs under acidic or basic conditions. Both methods likely involve initial NAO acyl transfer. Strongly acidic conditions are required, but are well tolerated by many simple substrates. CH3 O N OH CH3 Bn 99% de n-Bu O HO reflux 94% n-Bu Bn 96% ee
Brown, H. C.; Tsukamoto, A
Addition of Alkyllithium Rea
H2SO4, dioxane
CH3 O N OH CH3 CH3 97% de
Alkaline conditions work well with many substrates, but not those susceptible to facile epimerization (_-aryl). O HO reflux 93% n-Bu CH3 97% ee
CH3 O n-Bu N OH CH3 CH3 99% de
n-Bu4NOH, t-BuOH, H2O
Myers, A. G.; Yang, B. H.; C Chem. Soc. 1997, 119, 649
Reduction of Pseudoephedrine Amides CH3 O N OH CH3 R' R
Lithium Amidotrihydroborate (LiH2NBH3, LAB), prepared by deprotonation (LDA) of commercial, crystalline ammonia-borane complex, provides primary alcohols. CH3 O
ol) de (%)
isol yield (%) 90 80 78 99 94 87 92 83 84 88
N OH CH3 CH3 CH3 98% de
OTIPS
LAB, THF 23 C, 1 h 98%
HO CH3 CH3 97% ee
OTIPS
99)
99)
96)
94)
Myers, A. G.; Yang, B. H.; Kopecky, D. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3623. Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.; Kopecky, D. J. Synlett 1997, 5, 457.
94)
99)
99)
Semi-reduction with Brown's lithium triethoxyborohydride provides aldehydes directly.
99)
99)
99)
CH3 O N OH CH3 Bn 99% de n-Bu
LiAlH(OEt)3 H hexanes-THF, 0 C 82%
O n-Bu Bn 97% ee
likely involve initial
Brown, H. C.; Tsukamoto, A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1089.
rated by many simple substrates. O HO n-Bu Bn CH3 O 2.4 CH3Li, Et2O 78 A 0 C H 3C CH3 O OTBS Addition of Alkyllithium Reagents to form Ketones
96% eeLuiz F. Silva Jr - IQ-USP N Prof. - 2012 OH CH3 CH3
OTBS
47
not those susceptible
92 83
Semi-reduction with Brown's lithium triethoxyborohydride provides aldehydes directly.
8. Enolatos - Parte 1 84
88

CH3 O n-Bu N OH CH3 Bn 99% de LiAlH(OEt)3 H hexanes-THF, 0 C 82% O n-Bu Bn 97% ee
nvolve initial
Brown, H. C.; Tsukamoto, A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1089.
y many simple substrates. O n-Bu Bn 96% ee CH3 O N OH CH3 CH3 97% de O n-Bu CH3 97% ee Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.; McKinstry, L.; Kopecky, D. J.; Gleason, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511. OTBS 2.4 CH3Li, Et2O 78 A 0 C 89% H 3C CH3 95% ee O OTBS Addition of Alkyllithium Reagents to form Ketones
se susceptible
HO
Alquilao Assimtrica de Myers: Exemplos em Sntese Total
48

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Excelente material sobre alquilao assimtrica e reaes aldlicas: http://www.chem.harvard.edu/groups/myers/page8/page8.html

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8.1. Formao de Enolatos

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Regio- e Estereosseletividade na Formao de Enolatos

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Enolato Termodinmico: Mecanismo do Exemplo

Enolatos Termodinmico e Cintico

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Enolatos Termodinmico e Cintico

Enolatos Termodinmico e Cintico: Cetonas Cclicas

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Enolatos Termodinmico e Cintico: Cetonas Cclicas

O efeito do HMPA solvatar o on Li+, reduzindo a importncia da coordenao do Li

diferente que leva ao enolato Z.

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Enolatos Z e E: Mais um Exemplo

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Estado de Transio de Ireland

Aumenta conforme aumenta o tamanho de R!

Constante independente de R! Preferencial para

Preferencial para R=Et

R=t-Bu, Ph, i-Pr.

Desprotonao de Cetonas ,-Insaturadas: Enolato Cintico

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Desprotonao de Cetonas ,-Insaturadas: Enolato Termodinmico

Formao Enantiosseletiva de Enolatos com Bases Quirais

Bases utilizadas na discriminao entre dois hidrognios enantiotpicos.

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Formao de Enolatos pela Clivagem de Enol teres e Enol Acetatos

Ligao Si-F: 142 Kcal/mol

Preparao de Trimetilsilil Enol teres

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Efeito do Ction na Reatividade

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8.2.1. Consideraes Gerais sobre Reaes de Alquilao

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Enolatos so nuclefilos ambidentados. C-Alquilao predomina com haletos de alquila.

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Efeito do Solvente na Velocidade da Alquilao

Reao com n-BuBr

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