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Problema clnico

Alteraciones del metabolismo lipdico: clasificacin y diagnstico


Teresa Aldmiz-Echevarra Lois, A. Prez-Morala Daz y C. Recarte Garca-Andrade
Unidad de Riesgo Cardiovascular. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.

Puntos clave
 Las hiperlipemias primarias son alteraciones del metabolismo de los lpidos de origen gentico que clnicamente se manifiestan por la aparicin de accidentes isqumicos a edades tempranas de la vida. Estos trastornos se clasifican en hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias o hiperlipemias mixtas, en funcin del perfil lipdico que presenten.  Las hipercolesterolemias, fundamentalmente las elevaciones del colesterol unido a las lipoprotenas de baja densidad (LDL), se caracterizan por el riesgo asociado de enfermedad coronaria. Tpicamente se relacionan con los xantomas tendinosos, aunque stos no son patognomnicos.  Las hiperlipemias mixtas son elevaciones de ambos, colesterol y triglicridos. La ms frecuente es la hiperlipemia familiar combinada y la ms aterognica la hiperlipoproteinemia de tipo III en la que la presencia de xantomas palmares es patognomnica, aunque no constante.  Las hipertrigliceridemias son elevaciones aisladas de triglicridos, poco frecuentes en la poblacin.  El diagnstico de estas alteraciones lipdicas se basa en la determinacin analtica del colesterol y sus fracciones; y en la realizacin de un estudio gentico que descarte cualquier otra causa que pueda justificar la alteracin lipdica o contribuir a su expresin clnica.

Descripcin del problema


Las alteraciones del metabolismo lipdico son enfermedades genticas que conllevan episodios cardiovasculares precoces. El hecho de que su filiacin definitiva requiera la realizacin ocasional de un estudio gentico dificulta el diagnstico. Se revisan las caractersticas patolgicas y los medios para detectarlas. Los lpidos, el colesterol y los triglicridos son molculas insolubles que circulan en el plasma unidas a protenas (apolipoprotenas) formando lipoprotenas. Esto permite su transporte y utilizacin en los tejidos para la obtencin de energa y la formacin de compuestos como los cidos biliares y las hormonas. Las alteraciones en las concentraciones de las lipoprotenas se conocen como dislipoproteinemias y su importancia radica en su implicacin en la aterosclerosis y la aparicin de enfermedad cardiovascular. Fredrickson1 estableci una clasificacin fenotpica de estos trastornos que se recoge en la tabla I. Se denominan hiperlipemias primarias a las elevaciones de colesterol (hipercolesterolemia), de triglicridos (hipertrigliceridemia) o de ambos (hiperlipemias mixtas) de origen gentico. stas se deben a alteraciones en el metabolismo lipdico ya sea en la absorcin de las grasas de la dieta, en la sntesis endgena de lpidos o en el transporte inverso de colesterol (figs. 1-3); con escasa implicacin de factores ambientales en su aparicin2. Su clasificacin se recoge en la tabla II.

Hipercolesterolemia
Hipercolesterolemia familiar La hipercolesterolemia familiar es la hiperlipemia primaria ms frecuente en la poblacin caucsica. Es un trastorno autosmico dominante cuya dis-

Tabla I.
Fenotipo I IIa IIb III IV V

Clasificacin fenotpica de Fredrickson


Lipoprotena elevada Quilomicrn LDL LDL y VLDL IDL VLDL VLDL y quilomicrn Colesterol plasmtico Normal o Normal o Triglicridos plasmticos Normal Aterognesis

No +++ +++ +++ + +

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Tabla II. Hiperlipemias primarias

Alteraciones del metabolismo lipdico: clasificacin y diagnstico T. Aldmiz-Echevarra Lois, A. Prez-Morala Daz y C. Recarte Garca-Andrade

Hipercolesterolemias Hipercolesterolemia familiar Apo B defectuosa familiar Hipercolesterolemia asociada a NARC1 Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia Hipercolesterolemia autosmica recesiva Hipercolesterolemia asociada a litiasis biliar Hipercolesterolemia asociada a variantes raras de apo E Hipercolesterolemia polignica Hiperlipemia familiar combinada Hiperlipemias mixtas Hiperlipemia familiar combinada Hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) Hipertrigliceridemia Hipertrigliceridemia familiar Hiperlipemia familiar combinada Hiperquilomicronemia

tribucin en la poblacin es del 1/500 en su forma heterocigota y de 1/1.000.000 en su forma homocigota. Se debe a una alteracin en el gen que codifica el receptor de las lipoprotenas de baja densidad (rLDL). ste regula las concentraciones intracelulares de colesterol, de forma que si descienden se activa la sntesis de colesterol endgena, aumenta el nmero de receptores, lo cual favorece la captacin de colesterol y disminuye su esterificacin2,3. Hay 5 tipos de mutaciones de rLDL segn su comportamiento:  Alelos nulos que afectan a la sntesis.  Alteraciones en el transporte.  Alteraciones en la unin.  Alteraciones en la internalizacin.  Alteraciones en el reciclado. Se conocen hasta 800 mutaciones distintas en el gen de la protena rLDL. Estas diferencias son las responsables de las variaciones en los valores plasmticos de colesterol unido a las lipoprotenas de baja densidad (cLDL), las manifestaciones clnicas, la aparicin de enfermedad coronaria y la respuesta al tratamiento.

Figuras 1-3.

Sntesis endgena de lpidos o en el transporte reverso de colesterol.

A A C E Mucosa intestinal LCAT C-II Fosfolpidos HDL naciente E

A Colesterol cidos grasos Fosfolpidos LCAT Hgado A C-II E

A C-II E Fosfolpidos Colesterol esterificado HDL3 Quilomicrones

LCAT

LCAT

HDL2

Colesterol Triglicridos Quilomicrones remanentes IDL VLDL

Clulas

cidos grasos

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Clulas

Fosfolpidos Colesterol esterificado

LPL

Colesterol Triglicridos

Colesterol

B-48 A Mucosa intestinal

TG Colesterol

B-48 Quilomicrones nacientes C-II C-II E

Tejido adiposo C-II

TG Colesterol

B-48 Quilomicrones

Fosfolpidos Colesterol

ACE Colesterol cidos grasos CRR Hgado

HDL

Fosfolpidos A C-II

LPL cidos grasos

TG Colesterol

B-48

Hgado B-100 ACE Colesterol cidos grasos libres LDL-R

Triglicridos Colesterol Fosfolpidos

B-100 VLDL naciente A CE VLDL E

Triglicridos Colesterol Fosfolpidos

Tejido adiposo y otros tejidos

B-100

Colesterol Fosfolpidos

Colesterol LDL B-100

HDL Triglicridos Colesterol Fosfolpidos IDL

LPL cidos grasos libres

LDL-R

LPL

B-100

Colesterol

cidos grasos libres


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Tabla III.

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Hiperlipidemias secundarias
Colesterol Triglicridos Colesterol HDL

Hipotiroidismo Cushing Lipodistrofia Diabetes mellitus tipo 2 Sndrome nefrtico IRC Colestasis Alcoholismo Embarazo Sepsis Bloqueadores beta Tiazidas Estrgenos v.o. IP

a afecta al 1% de la poblacin con alteraciones primarias en el metabolismo del colesterol, y es el defecto lipdico primario ms prevalente en Galicia, lo cual probablemente est relacionado con el origen celta de la regin6. La alteracin en estos pacientes se produce en la apolipoprotena B-1007, de sntesis heptica, que en condiciones normales se une al receptor rLDL. En la apo B-100 defectuosa familiar (BDF) esta unin es ms difcil, por lo que el aclaramiento plasmtico de las partculas LDL disminuye y los valores de colesterol sanguneo aumentan al doble o triple de la normalidad. Las caractersticas clnicas son idnticas que en la hipercolesterolemia familiar de la que slo puede diferenciarse mediante la realizacin de un estudio gentico. Otras hipercolesterolemias  Hipercolesterolemia polignica: es el trastorno ms frecuente. En Espaa afecta al 3-4% de la poblacin. Su patogenia se desconoce aunque se sabe que se debe a alteraciones de muchos genes y que hay adems una clara influencia ambiental. Condiciona un aumento de las LDL que clnicamente se expresa con la aparicin precoz de enfermedad cardiovascular, y es muy rara la presencia de xantomas en estos individuos5.  Sitosterolemia: se trata de un raro defecto autosmico recesivo debido a alteraciones en los genes ABCG8 y ABCG5 que sintetizan protenas hepticas e intestinales causantes de la devolucin del esterol absorbido en dieta a la luz intestinal, as como del transporte de steres hepticos a los ductos biliares8. M  utaciones del gen CYP7A1: su alteracin disminuye la produccin de cidos biliares en el hgado con el consiguiente aumento del colesterol plasmtico y tendencia a la formacin de litiasis biliar.  Hipercolesterolemia autosmica recesiva: asociada a una mutacin en gen ARH9.  Mutaciones en el gen PCSK9 que codifica la protena NARC1.

IP: inhibidores de la proteasa; IRC: insuficiencia renal crnica; v.o.: va oral.

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno IIa en la clasificacin de Fredrickson, por lo que se acompaa de elevaciones significativas en la concentracin plasmtica de cLDL (por encima de 500 mg/dl en pacientes homocigotos y entre 300 y 550 mg/dl en heterocigotos), con valores bajos de triglicridos y normales o levemente descendidos de colesterol unido a las lipoprotenas de alta densidad (cHDL)4. Clnicamente, la enfermedad se caracteriza por el desarrollo de xantomas en los tendones, cuya incidencia aumenta con la edad; y por la formacin de placas de ateroma derivadas de la captacin de partculas de cLDL oxidado por macrfagos scavenger que tiene una gran actividad aterognica. Estos individuos presentan, por lo tanto, un elevadsimo riesgo de enfermedad coronaria prematura con una reduccin de la esperanza de vida que puede llegar a los 20-30 aos en pacientes no tratados. La enfermedad es mucho ms agresiva en pacientes homocigotos que en heterocigotos con riesgo de aparicin de un episodio cardiovascular antes de los 30 aos en los individuos no tratados5. Apo B-100 defectuosa familiar Es una forma autosmica dominante que en Centroeuropa supera en frecuencia a la hipercolesterolemia familiar. En Espa-

Hiperlipemias mixtas
Hiperlipemia familiar combinada Se trata de un trastorno de herencia autosmica dominante, muy frecuente, que afecta al 1-2% de la poblacin mundial, y se

Tabla IV.
Tipo

Diferencias en las principales hiperlipidemias primarias


Fenotipo Gen Herencia Frecuencia Heterocigotos:1/500 Homocigotos:1/1.000.000 Riesgo vascular +++ Signos fsicos Xantomas tendinosos, xantelasmas Xantomas tendinosos, xantelasmas Arco corneal, xantelasmas Arco corneal, xantelasma Xantomas cutneos palmares estriados, tuboeruptivos Xantomas eruptivos, lipidemia retinalis, pancreatitis

HF IIa rLDL AD

ApoB-defectuosa IIa Gen apoB AD +++ Polignica HFC IIa, IIb Polignica Polignica 3-4% + IIa, IIb, IV, (?) AD 1-2% ++ raramente V

Hiperlipoproteinemia tipo III IIa, IIb, III, IV Gen apoE AD/AR 1-2/5.000 +++ Hipertrigliceridemia familiar IV, raramente V (?) AD 0,5-1% (?)
AD: autosmica dominante; AR: autosmica recesiva; HF: hipercolesterolemia familiar; HFC: hiperlipemia familiar combinada.

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considera presente en el 20% de los individuos que presentan enfermedad cardiovascular antes de los 20 aos. Su patogenia exacta se desconoce. Se sabe que hay varios genes implicados, de manera que distintas alteraciones genticas pueden dar lugar a un mismo fenotipo10. Esta variabilidad es la responsable de las distintas formas de aparicin de la enfermedad. Se relaciona con la hiperproduccin heptica de triglicridos, lo cual condiciona un incremento de la apolipoprotena (apo) B y de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). Asimismo, se sabe que pueden desarrollarse otros trastornos genticos asociados, como los que afectan a la funcin de la lipoprotenlipasa, implicada en la eliminacin de las LDL. Por ltimo, en la hiperlipemia familiar combinada influyen otros factores de tipo ambiental, as como el sexo y la edad5. Esto determina que la enfermedad pueda manifestarse con los fenotipos de Fredrickson IIb, IIa y IV. El diagnstico de esta entidad se basa nicamente en la aparicin de cualquiera de esas alteraciones del perfil lipdico con la distribucin familiar caracterstica de los trastornos autosmicos dominantes11. Hiperlipoproteinemia tipo III/disbetalipoproteinemia Se trata de una elevacin de los valores plasmticos de colesterol y triglicridos normalmente relacionada con un trastorno gentico autosmico recesivo, y excepcionalmente dominante, que se da en 1-2/5.000 habitantes. Se distinguen 2 conceptos diferentes: disbetalipoproteinemia, siendo sta el aumento de partculas b-VLDL plasmticas pero sin HLP, es decir, con concentraciones de colesterol total y triglicridos normales; y la hiperlipoproteinemia tipo III secundaria a disbetalipoproteinemia en la que s se observa elevacin del colesterol total y los triglicridos12. Se debe a un aumento de las partculas remanentes de los quilomicrones procedentes del intestino y del catabolismo perifrico de las VLDL. Estos remanentes se eliminan en el hgado gracias a la mediacin de la apolipoprotena E. Hay 3 alelos de la apo E presentes en la poblacin. El apo E-3 es el ms frecuente y el apo E-2 y sus mutaciones asociadas son las responsables de la aparicin de disbetalipoproteinemia, ya sea con transmisin dominante o recesiva13. Las manifestaciones clnicas son ms frecuentes en hombres que en mujeres, relativamente rara antes de la menopausia, y consisten en xantomas, xantoma estriado palmar, patognomnico de esta enfermedad12; y la enfermedad cardiovascular a edades tempranas a excepcin de las enfermedades cerebrovasculares en las que no se ha demostrado un riesgo significativo.

heptica y a una disminucin del catabolismo de las VLDL. Suele asociarse a disminucin de HDL y, en menor medida, aumento de LDL2,5. H  iperquilomicronemia familiar: tiene una herencia autosmico recesiva. Se produce por alteraciones en los genes de lipoproteinlipasa y apo C-II que determinan un incremento en el nmero de quilomicrones2,5.

Diagnstico
El diagnstico de estos pacientes se basa en la sospecha de enfermedad dislipmica primaria basada en evidencias clnicas, es decir, presencia de rasgos caractersticos del tipo xantomas y/o en mayor medida, aparicin de enfermedad cardiovascular precoz, o bien en la presencia de un patrn familiar de herencia normalmente dominante que obliga a la deteccin de enfermedad dislipmica de causa gentica. El diagnstico se basa en: 1. Exclusin de patologa potencialmente causante de trastornos dislipmicos secundarios, siendo las principales:  Diabetes mellitus tipo 2, con determinacin de glucosa en plasma y orina.  Hipotiroidismo: determinacin de hormonas tiroideas.  Enfermedad renal/sndrome nefrtico: estudio del aclaramiento de creatinina y la proteinuria.  Hepatopata/colestasis: realizacin de bioqumicas hepticas y serologas.  Embarazo.  Txicos: descartar consumo de alcohol, corticoides, bloqueadores b, tiazidas, inhibidores de la proteasa, etc. 2. Exploracin fsico especialmente orientada a: a) Reconocimiento de alteraciones propias de las dislipemias primarias14,15:  Pulsos perifricos, y palpacin abdominal para detectar soplos o aneurismas, respectivamente, teniendo en cuenta el frecuente asentamiento de placas de ateroma en las zonas de bifurcacin arterial (femoral y carotdea). Es caracterstica la aparicin de un soplo sistlico en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota debido a una estenosis de la aorta ascendente inmediatamente por encima de la vlvula artica.  Arco corneal: sugiere hipercolesterolemia familiar en individuos jvenes. Puede aparecer en ancianos normocolesterolmicos.  Xantelasmas: placas amarillentas de aparicin en prpados. Son tpicos de la hipercolesterolemia familiar, aunque pueden aparecer con concentraciones normales de colesterol.  Xantomas tendinosos: de localizacin preferente en el tendn de Aquiles, el trceps de la extremidad superior, los extensores del tercer, cuarto y quinto dedos y el ligamento rotuliano. Pueden aparecer en las plantas de los pies y en la duramadre en pacientes homocigotos. Son tpicos de hipercolesterolemia familiar.  Xantomas tuberosos: en el tendn de Aquiles, la rodilla y codos. Tpicos de disbetalipoproteinemia tipo III.  Xantomas planos: en los pliegues de las palmas de las manos, de color anaranjado. Son patognomnicos de disbetalipoproteinemia tipo III.

Hipertrigliceridemias primarias
Son entidades menos frecuentes que las anteriores. Todas ellas cursan con una elevacin de los triglicridos plasmticos. No se acompaan de sintomatologa cuando los valores sanguneos son inferiores a 500 mg/dl, pero por encima de 1.000 mg/dl se relacionan a menudo con el denominado sndrome de quilomicronemia caracterizado por dolor abdominal, xantoma eruptivo, lipemia retinal y un elevadsimo riesgo de desarrollo de pancreatitis. Las diferentes hipertrigliceridemias primarias se diferencian por su sustrato gentico y su forma de transmisin, y son las siguientes:  Hipertrigliceridemia familiar: es la forma ms frecuente (0,5-1% de la poblacin espaola), de transmisin autosmica dominante. Se debe a un aumento de la sntesis

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 Xantomas eruptivos: en los glteos, la cara posterior de los muslos y el abdomen. Son pequeos y aparecen en pacientes hipertrigliceridmicos.  Lipemia retinal: coloracin blanquecina de la retina, caracterstica de las hipertrigliceridemias. b) Reconocimiento de otras alteraciones que contribuyen a la expresin clnica de estas anomalas genticas. Se trata de trastornos relacionados con el sndrome metablico:  Presin arterial.  Glucosa srica.  Peso/ndice de masa corporal.  Permetro de cintura/ndice cintura-cadera. 3. Determinacin analtica de colesterol, triglicridos y fracciones. Se requieren 2 determinaciones espaciadas de 2 a 8 semanas. 4. Determinaciones orientadas a filiar el trastorno primario subyacente:  Hipercolesterolemia familiar: valorando la funcionalidad del receptor en cultivo de fibroblastos del paciente o en linfocitos estimulados en un medio deficiente de colesterol; o anlisis de ADN mediante tcnicas de biologa molecular. Es til sobre todo en las poblaciones en las que son pocas las alteraciones genticas responsables o stas son conocidas, como ocurre en Espaa.  Hiperlipemia familiar combinada: slo se dispone de diagnstico de exclusin.  Hiperliproteinemia tipo III: estudio genotpico de la apo E.  Hipertrigliceridemia: por encima de 400 mg/dl el suero tiene un aspecto turbio; por encima de 1.000.mg/dl si se almacena el suero a 4 durante 12 h se observa un sobrenadante lechoso correspondiente a los quilomicrones y debajo una capa opalescente correspondiente a VLDL. Para diferenciar los distintos tipos de hipertrigliceridemia se requiere la determinacin de actividad lipoltica en sueros postheparina para determinacin de dficit de lipoproteinlipasa (se inyectan 50 U de heparina por kilogramo de peso por va intravenosa y a los 10 min se obtiene una muestra de sangre en la que se determina la actividad de lipoproteinlipasa); o estudio gentico, para diferenciar dficit de lipoproteinlipasa o apo C-II5,14. J

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