ANTIBIOTICOS ANTIBIOTICOS Invcsiigacioncs Ian dcnosirado quc los APCs rcduccn cl nuncro dc lacicrias quc sc adIicrcn a la nucosa inicsiinal, disninuycndo as la concicncia or nuiricnics, La roduccion dc ioinas y anonio- quc alicran la alsorcion dc nuiricnics- consccucnicncnic sc olscrva una disninucion dc cclulas inflanaiorias a nivcl dc la arcd inicsiinal. Son uiilizados cn la roduccion aninal cono icraia, rcvcniiva y cono ronoiorcs dc crccinicnio LA ASOCIACI LA ASOCIACI N N Evidencias como esta, llevarn a las organizaciones internacionales involucradas con la salud humana y animal a recomendar el uso prudente de estos compuestos Uso de APCs en la produccin animal, el desarrollo de resistencia bacteriana La transferencia de tal resistencia a las bacterias que pueden afectar al hombre No est plenamente demostrada. Algunos estudios sugieren que el consumo de productos de origen animal puede ser una va para la aparicin de estos problemas. EXISTEN DOS TIPOS DE RESISTENCIA EXISTEN DOS TIPOS DE RESISTENCIA BACTERIANA BACTERIANA Natural, donde la bacteria simplemente no presenta sensibilidad al antibitico Adquirida, donde una bacteria que antes era sensible, se vuelve resistente al antibitico. Las bacterias se vuelven resistentes gracias a su gran capacidad de adaptacin, desarrollando mecanismos de resistencia que inhiben la accin de los medicamentos. ANTIBIOTICOS ANTIBIOTICOS Esta resistencia bacteriana constituye un grave problema para la salud pblica, y obliga al desarrollo y utilizacin de nuevos agentes antibacterianos, ms costosos y a veces ms txicos que los empleados habitualmente. Las bacterias aprenden Las bacterias aprenden Los investigadores expusieron a una poblacin de E. coli a diferentes cambios de temperatura y de oxgeno, Despus midieron la respuesta gentica en cada caso. Los resultados demostraron que un incremento en la temperatura tena aproximadamente el mismo efecto en los genes de las bacterias que una disminucin del nivel de oxgeno. De hecho, en una transicin hacia una temperatura ms alta, muchos de los genes esenciales para la respiracin aerobia fueron prcticamente "desconectados". Posteriormente, los cientficos cultivaron la bacteria en un entorno biolgico en el que los niveles de oxgeno aumentaban, seguidamente se produca un aumento tambin de la temperatura. En unas cuantas generaciones, las bacterias se adaptaron parcialmente a este nuevo ritmo, y dejaron de "apagar" los genes de la respiracin aerbica cuando la temperatura suba. Segn Tavazoie, esta reprogramacin indica que las bacterias "aprenden" sus respuestas a base de asociar temperaturas especficas con niveles especficos de hidrgeno. Cmo es posible que esto se produzca si no tienen cerebro? Cmo pueden estos organismos tan simples realizar esta proeza si carecen de sistema nervioso? En este mundo virtual, las bacterias parecen tener ms probabilidades de supervivencia si conservan la energa que gastan en comer. Para conseguirlo, deben anticipar la llegada de comida y "encender" su metabolismo justo a tiempo. Para ello, los cientficos les facilitaron una serie de seales. La prueba ha significado poder comprender la manera en que los organismos tan simples como las bacterias procesan informacin del medio para anticipar eventos futuros. Estructura de la Resistencia Estructura de la Resistencia Las bacterias en s son organismos misteriosos. Anteriormente habamos hablado de la extraa comunicacin que se establece entre ellas, aunque estn fsicamente separadas (comunicacin que les permite saber cmo resistir a los antibiticos), y tambin de la posibilidad de descifrar su lenguaje para evitar su propagacin. NASA: la presencia de perclorato en Marte no impide que pueda haber vida microbiana Peter Smith, de la Universidad de Arizona (EEUU) de la misin "Phoenix", explic el descubrimiento en Marte de rastros de perclorato es, un indicador que podra haber vida" microbiana. ANTIBITICOS Sustancias qumicas sintetizadas por microorganismos que poseen accin antimicrobiana Origen Origen Naturales: se obtienen a partir de microorganismos (Hongos, Bacterias, etc.) Sintticos: se obtienen totalmente por sntesis qumica Semisintticos: se obtienen por modificaciones qumicas de antimicrobianos naturales, con el fin de mejorarlos. Desde el punto de vista medico La Resistencia de los antibiticos, se define como la falta de respuesta clnica a su administracin. A pesar de los recursos con los que se cuenta en la actualidad, an resultan muy difciles simular las situaciones dinmicas presentes en el hospedero, como son el entorno bioqumico, las concentraciones fluctuantes del frmaco y la falta de penetracin de ste a los espacios anatmicos o fisiolgicos que se encuentran infectados. HISTORIA 1900-1S EbrIIcb concilc la idca dc usar conucsios qunicos dc snicsis cono "lalas nagicas" sclcciivas Iacia nicroorganisnos, cro inofcnsivas ara las crsonas o aninalcs sucriorcs. En 1909 dcsculrc quc cl salvarsan cs cfcciivo conira la sfilis. Acuna cl icrnino "quinioicraia". 1929 FIemIng dcsculrc la cnicilina, cl rincr aniilioiico naiural, cro fracasa cn su inicnio dc urificarlo. La indusiria farnaccuiica sc nucsira "indifcrcnic". 1932-3S Domagk, siguicndo los asos dc EIrlicI, dcsculrc la accion dcl rojo dc roniosilo (la rincra sulfanida} solrc cl ncunococo y oiros csirciococos n uuo. 1940 CbaIn y FIorey urifican la cnicilina. 1940 Woods dcsculrc cl nccanisno dc accion dc las sulfanidas. Esianos cn lcna "Edad dc oro dc la Quinioicraia dc snicsis". 1944 Waksman, un nicroliologo dc suclos, inicio una lusqucda dc nicroorganisnos roduciorcs dc aniilioiicos. Dcsculrc la csircionicina. Conicnza la coca dorada dc los aniilioiicos (quinioicraicos naiuralcs}, y la lusqucda racional rindc dcccnas dc nucvos aniinicrolianos roccdcnics dc Aciinoniccios, oiras lacicrias y Iongos. PORCENTAJES DE PRODUCCI PORCENTAJES DE PRODUCCI N DE DIVERSAS FAMILIAS N DE DIVERSAS FAMILIAS DE QUIMIOTER DE QUIMIOTER PICOS PICOS CLASIFICACI CLASIFICACI N N Scgun su csiruciura qunica Scgun su cfccio nicrolicida Scgun su cscciro Scgun su nccanisno dc accion CIasIIIcacI CIasIIIcacI n por su estructura n por su estructura qu qu mIca mIca : : Tciraciclinas Aninoglicosidos - lacianicos. Todos los aniilioiicos dc csic gruo coniicncn un anillo caracicrsiico. cl anillo -lacianico. Dc cllos, los nas inorianics son las cnicilinas y las ccfalosorinas-ccfanicinas. Ccfalosorinas y cnicilinas Policiidos Cloranfcnicol Macrolidos SEC SEC N SU ASPECTO MICFODICIDA N SU ASPECTO MICFODICIDA . Microlicidas (Dacicricidas, Micocidas, cic.} Consisic cn roducir la nucric dcl nicroorganisno scnsillc. -Mcningocnccfaliiis urulcnia y la cndocardiiis infccciosa, ficlrc y ncuirocnia, o cn casos dc infcccion cn cl acicnic con SIDA. Microliosiaiicos (Dacicriosiaiicos, cic.} Consisic cn roducir la inIilicion dcl crccinicnio lacicriano; nicniras ianio, sc cscra quc la innunogcncsis aoric los clcncnios dcfcnsivos ncccsarios ara cl conirol dc la cnfcrncdad. SEGN SU ESPECTRO . Anlio cscciro. Aciuan solrc una anlia gana dc lacicrias granosiiivas y granncgaiivas, y ianlicn conira CIundu, Mcousnu, HcIcttsu, Esoquctus y Actnoncctos. Ej. iciraciclinas, cloranfcnicol. Escciro liniiado Aciuan solo conira cocos granosiiivos y granncgaiivos, lacilos granosiiivos y csiroqucias. Ejcnlo. cnicilina. Escciro rcducido Aciuan solo conira un sccior liniiado dc gcrncncs. DE ACUERDO A SU MECANISMO DE ACCION DE ACUERDO A SU MECANISMO DE ACCION : : La nayora dc los aniilioiicos son nolcculas cqucnas y conlcjas, con rcgioncs Iidrofolicas quc faciliian cl iransoric al inicrior cclular. MucIos osccn varios anillos, algunos dc los cualcs ncjoran la inicraccion dc la nolccula con su diana nacronolccular. Para csiudiarlos cs nas uiil agruar a los aniilioiicos cn funcion dc las dianas" solrc las quc aciuan y con las quc inicrficrcn. aniilioiicos quc inicrficrcn con la liosnicsis dc la arcd cclular aniilioiicos quc aciuan solrc la ncnlrana cclular aniilioiicos quc inIilcn la snicsis dc roicnas aniilioiicos quc aciuan solrc la snicsis dc acidos nuclcicos. INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR VANCOMICINA Sc unc raida c irrcvcrsillcncnic con cl circno D-alanil-D- alanina dcl cniaciido dcl rccursor dcl ciidoglucano quc sc Ialla unido al undccarcnil-P (a nivcl dc ncnlrana ciiolasnica}, dc nodo quc inIilc la rcaccion dc iransglucosidacion. ANTIBITICOS -LACTMICOS InIilcn cl sisicna cnzinaiico inlicado cn la rcaccion dc iransciidacion dcl ciidoglucano nacicnic, o sca quc inidcn los cnirccruzanicnios cnirc cadcnas dc PC. Ello origina. acunulacion dc rccursorcs dcl PC, sin cnsanllar. aciivacion dc una scric dc auiolisinas (anidasas, glucosidasas}, quc Iidrilozan cl PC naduro dc la lacicria. si la lacicria sc cncucnira cn un ncdio Iioionico, icrnina lisandosc. ALTERACION DE LA MEMBRANA CITOPLASMATICA Algunas nolcculas dc aniilioiicos osccn un circno liosolullc y oiro Iidrosolullc; cuando csia nolccula llcga a la ncnlrana sc inscria cnirc la caa lidica y la dc roicnas, roducicndo una alcriura cnirc csias caas conducicndo a la ruiura dc la ncnlrana. Oiras susiancias dcsacolan la fosforilacion oidaiiva con un csinulo iransiiorio dcl consuno dc ogcno. Las oliniinas sc adIicrcn a la ncnlrana ciiolasnaiica y dcsiruycn sus roicdadcs osnoiicas, gcncrando cl cscac a aninoacidos, urinas, irinidinas, cic. Producicndo la disociacion dc la roicna y los acidos nuclcicos, Iasia la nucric lacicriana. ANTIBIOTICOS INHIBIDORES DE LA SINTESIS PROTEICA La nayor aric dc los inIilidorcs dc la snicsis roicica rcaccionan con cl conlcjo rilosona-nFNA. Aunquc las cclulas Iunanas ianlicn iicncn rilosonas, los rilosonas dc los cucarioias son difcrcnics cn ianano y csiruciura dc los rilosonas dc los rocarioias (80S y 70S} or lo quc csios aniinicrolianos iicncn una accion sclcciiva frcnic a lacicrias AmInogIIcsIdos: Aciuan unicndosc csccficancnic y dc forna irrcvcrsillc a un rcccior roicico dc la sulunidad 30S dc los rilosonas (cn cl caso dc la csircionicina, la roicna P10}. Esia union causa, or un lado, cl lloquco dc la aciividad nornal dcl conlcjo dc iniciacion, con lo quc sc dciicnc la snicsis roicica y, or oiro, disiorsiona cl codon dcl locus A, rovocando la incororacion dc un aninoacido disiinio al codificado. Dc csia nancra sc fornan roicnas anonalas TetracIcIInas Sc uncn a la sulunidad 30S dc los rilosonas lloqucando la fijacion dcl aninoacil-iFNA al locus A arando la snicsis dc roicnas. MacrIIdos o erItromIcIna Aciuan inIilicndo la snicsis roicica. Su cscciro dc accion cs inicrncdio. Su alicrnaiiva dc uso, cn acicnics alcrgicos a cnicilinas. Tanlicn aciuan solrc la sulunidad 50S dc los rilosonas, inidicndo la iranslocacion, cs dccir, cl aso dcl ciidil-iFNA dcl locus A al locus P,y la rcvia lilcracion dcl iFNA. CIoranIenIcoI Sc unc a la sulunidad 50S dc los rilosonas inidicndo la iransfcrcncia al inIilir la ciidiliransfcrasa y, or cllo, la iransciidacion BIoqueo de Ia sntesIs de cIdos nucIeIcos QuInoIonas Aciuan lloqucando la snicsis dc los acidos nuclcicos inIilicndo a las cnzinas girasa o iooisoncrasa III RIIamIcInas Esic aniilioiico sc fija a la sulunidad dc la AFN olincrasa lacicriana ,inidicndo la fornacion csia cnzina y asi inIilicndo quc cl conlcjo inicic la iranscricion. Esios aniilioiicos aciuan lloqucando la snicsis dc sus cononcnics ,inIilicndo la rclicacion o arando la iranscricion ANTIMETABOLITOS SuIIamIdas Son susiancias qunicas dcrivadas dc la sulfonanida ; son aniilioiicos cnlcados cn cl iraianicnio dc cnfcrncdadcs infccciosas or su accion lacicriosiaiicos. MecanIsmos de accIn Son lacicriosiaiicos ,cs dccir, dciicncn cl crccinicnio dc las lacicrias. son aniagonisias dcl PADA. acido Paraninolcnzoico, inrcscindillc ara la snicsis dcl acido folico -- Poscc afinidad or cl siiio dc union dcl PADA a la cnzina. Sc dcnoninan conucsios sinilarcs a ncialoliios cclularcs nornalcs cro cn csic caso ucdc inicrvcnir c inIilir ruias ncialolicas POR QUE LAS BACTERIAS CREAN MECANISMOS DE RESISTENCIA Existe una gran variedad de compuestos qumicos capaces de impedir el crecimiento de las bacterias. A estos compuestos se les ha denominado antibiticos o antimicrobianos. En la naturaleza se encuentran bacterias que son, por s mismas, resistentes a los antibiticos, y bacterias que pueden llegar ser resistentes debido a mutaciones TIpos de ResIstencIa Fcsisicncia inirnscca.- Inscnsililidad naiural dclido a la cisicncia a una diana ara quc cl aniilioiico aciuc. Fcsisicncia anlicnial.- sc nanificsia dccndicndo dc cicrios faciorcs fsico-qunicos dcl ncdio. Fcsisicncia adquiridas.- Surgc cono consccucncias dc variacioncs inducidas cn la doiacion gcnciica dc los nicroorganisnos sc origina or. Muiacion cronosonica c Inicrcanlio Ccnciico Mccanisnos dc Fcsisicncia Dacicriana Sc conoccn 3 iios dc nccanisnos . Princro cl organisno odra adquirir gcncs codificanics dc cnzinas ialcs cono las -lacianasas quc dcsiruycn al agcnic aniilacicriano anics dc quc ucda icncr un cfccio. Esias cnzinas fornan nccanisnos quc sc conoccn cono nuctuucn cnznutcu, oiros cjcnlos adcnas dc las lcialacianasas son lcialacianicos, las iransfcrasas y los aninoglucosidos Scgundo. La lacicria ucdc adquirir una lonla dc cflujo quc cirac al agcnic aniilacicrial dc la cclula anics dc quc ucda llcgar a su siiio dc accion y dcscncnar su cfccio Tercero LA LAc:LRlA lLLLL ALcLlRlR VLclce cLrLe lARA Lr eLrLLRc VL:ALcLlcc cLL AL llrAL lRcLLcL lARLLLe cLLLLARLe LAc:LRlArAe AL:LRALAe cLL rc lLLLLr ccr:LrLR AL el:lc LL Lrlcr LLL AcLr:L Ar:lVlcRcLlArc c LA LAc:LRlA ALcLlLRL VL:AclcrLe cLL LlVl:Ar LL AccLec LL Lce AcLr:L Ar:lVlcRcLlArce AL cLJL:lVc lr:RAcLLLLAR VlA LA RLcLLAclcr LL Lce cLrLe LL cLrLe LL cLrLe LL cLrLe LL lcRlrA lcRlrA lcRlrA lcRlrA (ecr lRc:LlrAe :RAreVLVLRArALLe cLL eL LLlcAr Lr LA VLVLRArA LX:LRrA LL LAe LAc:LRlAe Y cLVlLLr LlVLReAe funcioncs}. MECANISMOS DE RESISTENCIA BASES GENETICAS Fcsisicncia aniilioiica ncdiada or gcncs . A iravcs dc : Muiacioncs Fcconlinacioncs Elcncnios gcnciicos iransonillcs 1. Plasnidos 2. Transosoncs 3. Cassciics dc gcn (inicgroncs} ELEMENTOS TRANSPONIBLES Idcniificados cono inscrcioncs csoniancas cnlos ocroncs lacicrianos, ya quc anulan la iranscricion o la iraduccion dc los gcncs cn los cualcs sc inscrialan. Los nas inorianics son. Sccucncia dc inscrcion Transosoncs conucsios Transosoncs rclicaiivos Transosoncs no rclicaiivos PLASMIDOS Tanlicn llanados lasnidos son nolcculas circularcs dc ADN dc dollc cadcna, su ianano varia cnirc 10 3 y 10 6 l. quc sc rclican dc nancra indccndicnic al cronosona dc la cclula Ioscdcra, ucdcn scr iniroducidos cn la cclula lacicriana or un roccso dcnoninado iransfornacion. Esian rcscnics nornalncnic cn lacicrias y cn algunas ocasioncs cn organisnos cucarioias. Tios dc lasnados. Plasnidos dc rcsisicncia, conficrcn rcsisicncia a los aniilioiicos c inIilidorcs dc crccinicnio. Plasnidos dc fcriilidad, los cualcs coniicncn ira-gcncs, cllos son caaccs dc conjugarsc. TRANSPOSONES Un transposn es una secuencia de ADN capaz de replicarse e insertar una copia de si mismo en un nuevo lugar del genoma El transposn modifica el ADN de sus inmediaciones, ya sea arrastrando un gen codificador de un cromosoma a otro, rompindolo por la mitad o haciendo que desaparezca del todo INTEGRONES En los ltimos aos, se ha relacionado la multiresistencia a los antibiticos con la presencia de integrones, elementos genticos que pueden contener uno o varios cassettes genticos que confieren resistencia a diferentes agentes antibacterianos. Aparecen como nuevas estructuras genticas que albergan genes de resistencia en los denominados cassettes genticos, permitiendo de esta manera la produccin de nuevos fenmenos de recombinacin y finalmente la seleccin de cepas multiresistentes en el medio hospitalario. Son gcncs cn csiruciura dc cassciic nornalncnic consiiiuycn dos cononcnics funcionalcs, El gcn y cl siiio dc rcconlinacion aiiC. CASSETTES DE GEN Las lacicrias quc van adquiricndo rcsisicncia a dcicrninados farnacos ucdcn inducir a oiras a adquirirla ianlicn, roduccn una varialilidad gcnciica. Conjugacion (ili} Transfornacion (ncdio, nucric dc oira lacicria} Transduccion (fago} Es cl roccso dc iransfcrcncia dc infornacion gcnciica dcsdc una cclula donadora conicnicndo un lasnido conjugaiivo a oira rccciora quc carccc dc cl, ncdianic lasnidos sc da cl coniacio dirccio cnirc anlas lacicrias. los gcncs quc rcgulan la iransfcrcncia csian siiuados cn una rcgion llanada tra csia rcgion cn algunos gcncs csia rclacionado con la snicsis dc Pili, los cualcs crniicn cl aarcanicnio csccifico cnirc anlas lacicrias dando lugar a la fornacion dc un ucnic dc conjugacion a iravcs dcl cual asa cl ADN dc una lacicria a oira. El ADN a iransfcrir cs cl lasnado conjugaiivo, cro algunas vcccs ianlicn ucdcn scr novilizados ADN dc oiros lasnidos no conjugaiivos incluso cl cronosona lacicriano CONJUGACION TRANSFORMACION Es cl roccso or cl quc ADN lilrc sc incorora cn una lacicria rccciora concicnic llcvando a calo un canlio gcnciico. Las lacicrias quc son caaccs dc scr iransfornadas sc diccn quc son concicnics, caacidad quc solo la osccn algunas ccas cn la naiuralcza sugiricndosc quc ucdc scr una roicdad Icrcdallcs, sin cnlargo aciualncnic ucdc inducirsc ariificialncnic con iraianicnio dc calcio y laja icncraiura, iccnica nuy uiil cn liologa nolccular. La iransfornacion solo ocurrc cn lacicrias Cran osiiivas y Cran ncgaiivas Es cl roccso dc iransfcrcncia gcnciica dcsdc una cclula donadora a oira rccciora ncdianic ariculas dc lacicriofagos quc coniicncn ADN gcnonico dc la rincra, cn csic roccso odcnos cvidcnciar dos ciaas. TRANSDUCCION Fornacion dc la aricula fagica iransduciora. La inycccion dc ADN a la cclula rccciora dondc csic ADN odra rcconlinarsc y crcsar su infornacion. PRINCIPALES MECANISMOS EN LA RESISTENCIA A PRINCIPALES MECANISMOS EN LA RESISTENCIA A ANTIBI ANTIBI TICOS TICOS Mecanismos de actividad Mecanismos de actividad antibi antibi tica tica Para destruir bacterias, los antibiticos deben penetrar por la pared de stas sin que sean metabolizados intrnsecamente, y actuar en el "blanco". De este modo, para conocer los mecanismos de resistencia es importancia entender la forma en que acta cada clase de antibiticos. Prcticamente todos los agentes antimicrobianos obstaculizan funciones crticas dentro de la bacterias. Actividades bioqumicas son especialmente vulnerables a la interferencia por los antibiticos, por ejemplo, la sntesis de la pared celular bacteriana y la funcin de sus membranas, la sntesis de protenas, el metabolismo de cidos nucleicos y las vas metablicas intermedias. En la actualidad se han aislado alrededor de 5 mil compuestos con accin antibitica, a partir de microorganismos, siendo en su mayora, producidos por el gnero Streptomyces (Corbett, 1991). Dentro de la bsqueda de nuevas estrategias, en la actualidad se realizan estudios con resultados cada vez ms prometedores, sobre el uso de virus bacterifagos, es decir virus que infectan bacterias y que despus de multiplicarse dentro de ellas, aprovechando los mecanismos bioqumicos del husped y sus materiales, las destruye para salir a infectar otras bacterias del mismo gnero. Estos estudios han sido retomados de las largas investigaciones inconclusas hechas en Europa del Este. Bacteri Bacteri fagos ofrecen numerosas fagos ofrecen numerosas ventajas sobre los antibi ventajas sobre los antibi ticos ticos Impacto limitado: los fagos son especficos a una clase determinada de bacterias y una vez que la bacteria patgena que ha sido husped ha sido eliminada, ellos desaparecen gradualmente. Desarrollo de resistencia limitado: las bacterias tambin desarrollan resistencia hacia los fagos, pero esa resistencia es significativamente limitada comparada con la resistencia a los antibiticos. Blancos especficos: si bien los antibiticos eliminan la bacteria patgena, pueden despus de ello, dar lugar a infecciones secundarias por otros microorganismos. Los fagos no dan lugar a este problema adems de que no alteran la flora natural presente en el paciente. Sensible Resistente Intermedio AntIbIograma AntIbIograma Concentracin mnima inhibitoria (CMI) Conaracion de resultados por los halos de sensibilidad formados Sensibilidad frente al antibitico: La prueba de La prueba de Bauer Bauer- -Kirby Kirby CONCLUSIONES CONCLUSIONES De hecho, desde la introduccin de la antibioterapia en todo el mundo, estamos realizando un gigantesco "experimento" de intervencin gentica en los seres vivos ms abundantes del planeta: Las bacterias. Estamos "sufriendo" la verdad de la supervivencia darwiniana de los ms aptos, ya que la presin selectiva que representa la aplicacin a gran escala de los quimioterpicos ha permitido la diseminacin de cepas microbianas con mecanismos de resistencia que, en muchas ocasiones dificultan el adecuado tratamiento clnico.