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Validacin y verificacin de procesos de limpieza
William E. Hall Hall & Pharmaceutical Associates, Inc., Kure Beach, North Carolina, U.S.A. Extracto

XVII CLCULO DE LOS LMITES

Antes de iniciar el clculo de los lmites, es necesario considerar la naturaleza de los residuos. Bsicamente hay cuatro tipos de contaminantes potenciales que se prestan a la creacin formal de los lmites cuantitativos basados en los clculos numricos, llamados Residuos de ingredientes activos Residuos de precursores qumicos e intermedios Residuos de agentes de limpieza Residuos microbianos y endotoxinas

Cada empresa debe establecer los lmites para sus productos y procesos basados en el conocimiento y experiencia sobre los productos y su fabricacin asociada y procesos de empaque.
A. Evaluacin de riesgos

Antes de comenzar el proceso de clculo, puede ser conveniente considerar el riesgo asociado con la posible contaminacin cruzada. Para los residuos qumicos (es decir, excluyendo residuos microbianos y endotoxinas) es factible hacer la pregunta qu nivel de contaminacin cruzada podra causar un efecto txico en otro producto? otra vez, la respuesta a esta pregunta es a menudo Depende de cmo se administre el medicamento a los pacientes. Varios autores (5, 6] se refieren al uso de factores de seguridad con el fin de hacer frente a los riesgos asociados a la posible contaminacin cruzada. El factor de seguridad tambin podra considerarse como un factor de evaluacin de riesgos. Muchas empresas han optado por utilizar un factor de seguridad estndar de 1/1000 para todos los clculos de los lmites. Esto significa que cualquier producto cuando se administra en 1/1000 de su dosis teraputica diaria (algunas empresas utilizan un valor ms bajo) no provocar un efecto txico para el paciente si se administra por la misma ruta de administracin. Es importante sealar que este supuesto no es cierto si la contaminacin cruzada se pudiera llevar en una forma de dosificacin ms efectiva de dosis de
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absorcin. Por ejemplo, no debe aplicarse a los casos donde la contaminacin cruzada puede llevarse de una forma de dosificacin tpica a una forma de dosificacin oral o de una forma de dosificacin oral a una forma de dosificacin parenteral. Otro enfoque para la determinacin del factor de seguridad es usar diferentes factores de seguridad basados en el riesgo asociado con la potencial contaminacin cruzada. Esto significara que en ciertos casos 1/1000 puede ser insuficiente para garantizar la seguridad del paciente, mientras que en otros casos pudiera ser totalmente seguro. Por ejemplo, si el equipo se uso para fabricar materiales altamente txicos o alergnicos, ciertamente un factor de seguridad de 1/1000 puede ser inadecuado. De otra manera, si la empresa fabrica solamente ungentos tpicos aplicados a la piel sin abrasin, entonces un factor de seguridad de 1/1000 pudiera ser demasiado conservador y aumentara el costo del producto sin necesidad de agregar ningn beneficio significativo. Para este enfoque, se puede usar una escala de varios factores de seguridad, como est en la tabla 5. Usando este enfoque se asegura que el riesgo de una potencial contaminacin cruzada para diferentes formas de dosificacin se evale antes de que se calculen los lmites.

De Nuevo, se debe enfatizar que los factores de seguridad arriba mencionados aplican cuando los productos son de la misma forma de dosificacin. El cambiar de una forma de dosificacin a una va diferente de administracin invalida este enfoque, as que la regla es sea cauteloso. XVIII. CLCULO DEL LMITE TOTAL DEL RESIDUO BASADO EN LA DOSIS MDICA TERAPUTICA Como un ejemplo de este simple clculo del lmite, suponemos que el producto A es fabricado en el mismo equipo y despus se limpia antes de fabricar otros productos. Suponiendo que el producto A ser usado en una tableta oral y que la dosis teraputica ms pequea es 100 mg, se debe aplicar un factor de seguridad de 1/1000. Esto significa que el siguiente producto puede seguramente contener no ms de

100 mg x 1/1000 = 0.1 mg del ingrediente activo del producto A por dosis diaria del siguiente producto B Si se sabe, por ejemplo, que el siguiente producto, el producto B, tendr una dosis mxima diaria de 500 mg (es decir, 10 tabletas, cada una conteniendo 50 mg de activo) y un tamao de lote de 300 kg de ingrediente activo, entonces es posible calcular un lmite total de residuo como sigue. Convertir los 300 kg del lote a mg

El nmero de las dosis diarias del lote del producto B ser

Ya que 10 dosis individuales se toman por da por el paciente, esto representa 600,000 dosis diarias. Si en cada dosis diaria es seguro y permitido tener 0.1 mg del producto anterior (A), entonces la cantidad del producto A residual en el producto B ser de

Es importante observar que el lmite de 60 g parece ser muy grande; sin embargo, este es el residuo total permitido para todo el equipo de fabricacin y empaque. Para productos ms potentes, el residuo total permitido debe ser grandemente reducido. Debe observarse que este es solo un ejemplo simple de un mtodo para calcular un lmite basado en una dosis teraputica ms pequea. Algunas empresas usan el enfoque del peor caso para este clculo. En el ejemplo anterior, el clculo debe modificarse usando el tamao de lote ms pequeo de cualquier producto hecho en el mismo equipo y la dosis diaria ms grande de cualquier producto hecho en el mismo equipo. Esto permite un solo lmite que se establecer en lugar de tener diferentes lmites dependiendo de los parmetros del siguiente producto.

Para el ejemplo anterior, si el lote ms pequeo de cualquier otro producto hecho en el equipo es de 100 kg de ingrediente activo y la dosis ms grande de cualquier otro producto hecho en el mismo equipo es de 1500 mg de ingrediente activo, entonces el clculo del lmite ser

En este caso, el lmite calculado es de 6.667 g. Es importante saber que no hay un caso en el cual uno de los mtodos de clculo anteriores mencionados es correcto y el otro incorrecto. Mediante el primer mtodo, se requerir un clculo diferente para cada producto que siga al producto A. As habra un lmite diferente si el producto B siguiera al producto A, si el producto C siguiera al producto a, Si el producto D siguiera al producto A, si el producto a siguiera al producto B, y as sucesivamente, para cada posible combinacin y secuencia de eventos de fabricacin. Esto sera muy complejo de manejar y por lo tanto muchas empresas optan por el segundo enfoque (es decir, usan el tamao de lote ms pequeo y la dosis diaria ms grande para todos los productos hechos en el mismo equipo) por esa misma razn. Un requisito obvio para este mtodo de clculo es que para usarlo, debe haber una dosis teraputica establecida. No todos los contaminantes potenciales tienen dosis teraputicas. Por ejemplo, no hay dosis teraputica o mdica para precursores, subproductos de sntesis qumica, y agentes de limpieza (detergentes), por lo tanto, es necesario un mtodo de clculo de lmites que se base en algn otro parmetro que la dosis teraputica. Un mtodo que puede usarse en lugar de ese, est basado en la toxicidad del material.

XIX. CLCULO DEL LMITE BASADO EN LA TOXICIDAD Este mtodo de clculo est basado en el uso de datos de toxicidad en animales para determinar los lmites. Como se mencion anteriormente, este mtodo es particularmente adecuado para determinar los lmites para materiales que no tienen uso mdico. Este mtodo se basa en el concepto de ingesta diaria aceptable (ADI, por acceptable daily intake) y nivel de efecto no deseado (NOEL, por no observed effect level) desarrollado por cientficos de la Agencia de proteccin del ambiente (EPA) [7], El laboratorio de desarrollo e investigacin de Bioingeniera de la U. S. Army Medical [8], y el
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departamento de toxicologa de Abbot Laboratories [9]. Este mtodo ha sido tambin recientemente usado para calcular los lmites de los solventes orgnicos permitidos en los APIs [10]. Bsicamente, estos trabajadores estaban tratando de determinar las cantidades de productos qumicos que el cuerpo humano podra ingerir diariamente sin riesgos innecesarios y la toxicidad. En el proceso, se encontr que un nivel de ingesta diaria permitida podra calcularse a partir de la toxicidad de los materiales, expresado como una LD50. Estos datos estn ampliamente disponibles en fichas de datos de seguridad y otras referencias en las cuales se pueden encontrar los datos de toxicidad. El NOEL se calcula de la LD50 mediante la relacin matemtica como sigue:

Donde el 0.0005 es una constante derivada de una gran base de datos de toxicologa. Una vez conocido el NOEL, entonces puede calcularse la ADI mediante la relacin

Donde SF es un factor de seguridad apropiado. Finalmente, el residuo mximo permisible (MACO, por Maximum Allowable Carryover) puede calcularse de la siguiente relacin

Donde B es el lote de tamao ms pequeo de cualquier otro producto hecho en el mismo equipo y LDD es la dosis diaria ms grande de cualquier producto hecho en el mismo equipo. Como un ejemplo, considere una sustancia qumica ficticia, la sustancia X. Si suponemos que la siguiente informacin de toxicidad, tamao de lote y dosis se conoce, entonces el MACO puede calcularse como sigue:

Para un adulto normal de 70 kg

Usando un factor de seguridad de 100 (para la va oral) obtenemos:

Clculos similares para la administracin va intravenosa (IV) son como siguen:

Otra vez, convirtindolo para el peso de un adulto da lo siguiente:

(Nota: 5000 representa el factor de seguridad para la va de administracin intravenosa).

Este clculo ilustra un par de puntos adicionales. Primero, el clculo del MACO utilizar diferentes valores de LD50, dependiendo de la va de administracin de los otros productos fabricados en el mismo equipo. Si todos los productos fabricados en el mismo equipo fueran usados para va oral, entonces el lmite usado sera de 19.6 g. Si cualquiera de los otros productos hechos en el mismo equipo fueran incorporados eventualmente a una forma de dosificacin intravenosa, entonces el lmite sera de 119 mg (es decir, el valor ms conservador de los dos clculos). Otro aspecto importante del clculo de los lmites es que los valores calculados representan la cantidad total del residuo permitido en todas las piezas de los equipos en el tren de fabricacin. Frecuentemente, para propsitos prcticos y de logstica, es necesario dividir el lmite entre las piezas del equipo. La tabla 6 ilustra como los lmites son divididos para una fabricacin especfica. En la tabla 6 es aparente que el lmite total se divide basado en el porcentaje del rea total de la superficie.

Si se usa muestreo del enjuague, y el equipo es enjuagado, entonces el lmite puede usarse para las piezas individuales del equipo. Sin embargo, si el equipo es muestreado mediante hisopo, es necesario limitar an ms el factor. Por ejemplo, si seis reas del tanque de fabricacin son muestreados mediante hisopo, y cada hisopo representar un rea muestreada de 12 pulgadas por 12 pulgadas, entonces el rea total del rea muestreada ser de 6 pies cuadrados (Nota: el rea total del equipo es de 23 pies cuadrados). El residuo permitido total para los seis hisopos (sumados) ser:

Lmite para el rea total muestreada (oral) = 6/23 x 1.24007 = 0.3235 g Lmite para el rea total muestreada (IV) = 6/23 x 0.0075 = 0.002 g 2 mg Para determinar el residuo permitido por hisopo, es necesario dividir esos resultados entre 6, as Lmite por hisopo (oral) = 0.3235/6 = 0.0539 g 54 mg Lmite por hisopo (IV) = 0.002/6 = 0.0003 g 300 g

XX. CLCULOS DEL MUESTREO POR HISOPO UNA FALLA POTENCIAL La manera en la cual los datos del muestreo se procesarn o calcularn se especifica normalmente en el protocolo, ya sea en la seccin de muestreo o en la seccin de criterios de aceptacin. Para las muestras de enjuague, el clculo de los datos es muy sencillo ya que la cantidad de residuos, despus de la correccin por recobro es indicativo de la cantidad de residuos dispersos en todo el equipo. Sin embargo, cuando los datos se obtienen por hisopado, hay varias opciones que pueden usarse para propsitos de clculo. Como se ha sealado anteriormente, es importante que se incluyan muestras por hisopo de los lugares ms difciles de limpiar del equipo. Es igualmente importante, de acuerdo a la experiencia del autor, incluir muestras por hisopo que sean representativas de todas las areas del equipo, incluyendo aquellos lugares fciles de limpiar. Despus de todo, una pieza determinada del equipo puede tener 99% de su superficie de fcil acceso, fcil de limpiar, y una categora amigablemente visual. A menudo solo el 1% o menos del rea del equipo caen en la categora de difcil de limpiar, pero cuando se trata de los clculos, a menudo son tan conservadores que se supone que el equipo est uniformemente tan sucio como la peor muestra obtenida. Esto no parece razonable ni prctico en trminos de sentido comn. Estamos en esencia, diciendo que una pequea rea de, por ejemplo, una junta est menos limpia y por lo tanto todo el equipo est tan sucio como la junta, a pesar de que claramente no podemos ver el rea de contacto con la junta, mientras que podemos ver sin dificultad los lados, arriba, abajo, y el resto de la superficie del equipo con bastante claridad. La clave para resolver esta situacin y no caer en la trampa de no ser realistas est quiz mejor ilustrado mediante un ejemplo. Calcularemos el total de residuos que queda en un tanque usando solamente los datos del lugar del peor caso. Tendremos que repetir los mismos clculos usando los datos para el tanque.

Para propsitos del clculo, vamos a suponer que tenemos un tanque grande equipado con un mezclador, una vlvula y un tubo de inmersin. Adems vamos a suponer que hemos realizado los clculos y sabemos que nuestro criterio de aceptacin nos permite usar un total de residuos de 100 mg. El tanque tiene una junta que hemos identificado como el lugar del peor caso, y en el primer ejemplo vamos a basar toda la prueba en el lugar del peor caso. Supongamos que muestreamos un rea de 2 pulgadas por dos pulgadas (4 pulgadas cuadradas, en total) y en el anlisis encontramos 0.1 mg en el hisopo. Si el tanque tiene una superficie de 100,000 pulgadas cuadradas, podremos calcular el residuo total del tanque usando los datos del nico hisopo como sigue: Residuo total = Residuo / pulgada x 100,000 pulgada Residuo / pulgada = 0.1 mg/4 pulgadas = 0.0025 mg/ pulgada Residuo total = 0.025 mg/pulgada x 100,000 pulgada cuadrada = 2500 mg

El residuo total de 2500 mg excede por mucho nuestro lmite total permitido de 100 mg de residuo y claramente no cumplimos con el criterio de aceptacin. Sin embargo, debemos preguntarnos El equipo est realmente tan sucio como el lugar del peor caso? Si es as, entonces esta prueba claramente merece fallar. Sin embargo, recuerde que la junta fue prensada entre dos superficies de acero inoxidable y fue muy difcil acceder para propsitos de limpieza. Tambin la junta no est hecha de acero inoxidable sino de otro material poroso, el cual puede retener residuos, y por lo tanto fue ms difcil de limpiar. Vamos a revisar la limpieza del tanque y obtener muestras de muchos lugares diferentes y escoger los lugares de muestreo que representen bastante bien el equipo completo y no solamente el nico peor caso. Supongamos que tenemos el mismo lmite de 100 mg y que an tenemos el mismo tanque con una superficie de 100,000 pulgadas cuadradas. Todava tenemos el 0.1mg por hisopo para la junta pero ahora vamos a tomar muestras representativas de cada uno de los lugares. Otra vez tenemos el rea de muestreo de 2 pulgadas x 2 pulgadas tal como lo hicimos anteriormente. Los datos obtenidos se presentan en la tabla 7.

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Hemos usado el rea real de cada seccin del equipo y hemos considerado que cada hisopo representa la cantidad de residuos en cada seccin individual del equipo. Como se observa en la tabla 7, los residuos totales en este caso son de 49.25 mg y este es un resultado bastante diferente del ejemplo anterior, aunque los datos del mismo hisopo (es decir, 0.1 mg) se utilizaron para la junta. El punto importante es que hemos obtenido datos representativos para cada seccin individual de los equipos y procesado los datos por separado, sumando los resultados en el ltimo paso. Tambin hay que sealar que no estamos promediando los datos de los hisopos, sino que son la obtencin real de datos representativos de cada seccin individual para determinar los residuos totales de todo el equipo.

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