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ACTUALIZACIN
Hipoaldosteronismo
M. Prez Maraver y A. Estepa Marn
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
PUNTOS CLAVE Concepto. La aldosterona es el principal efector de la accin mineralcorticoide en el organismo. La secrecin de aldosterona est regulada por el eje renina-angiotensina y por el nivel de potasio, siendo la influencia de la ACTH prcticamente nula. Etiologa/clasificacin. El hipoaldosteronismo puede producirse por insuficiente estmulo por parte de la renina (hiporreninmico), por un fallo primario en la secrecin de aldosterona (hiperreninmico), o por resistencia a la accin de la aldosterona (pseudohipoaldosteronismo). Determinados frmacos pueden producir hipoaldosteronismo por diferentes mecanismos: AINE, heparina, IECA, diurticos ahorradores de potasio, trimetoprim, son ejemplos frecuentes. Las etiologas no farmacolgicas ms prevalentes son el hipoaldosteronismo hiporreninmico que se da en la nefropata diabtica y el hipoaldosteronismo hiperreninmico propio de la enfermedad de Addison. Cuadro clnico/diagnstico. El cuadro clnico es muy variable en gravedad segn la etiologa. Los nios con defectos enzimticos congnitos suelen presentar los cuadros ms graves. Los adultos en ocasiones son asintomticos, aunque calambres y debilidad muscular son frecuentes. La hipercaliemia por defecto excretor de potasio es el dato analtico ms relevante, acompaado por diferentes grados de acidosis metablica, deshidratacin e hiponatremia. Las determinaciones de aldosterona y actividad renina plasmticas son importantes en el algoritmo diagnstico, junto con el cortisol basal plasmtico (y la prueba de estmulo con ACTH si se sospecha enfermedad de Addison). Tratamiento. La fluorhidrocortisona es un esteroide sinttico con potente actividad mineralcorticoide y prcticamente nula glucocorticoide, por lo que es el frmaco de eleccin y es eficaz excepto en el pseudohipoaldosteronismo. Durante el tratamiento con fludrocortisona debe monitorizarse la caliemia, la tensin arterial, y la existencia de sobrecarga de volumen e insuficiencia cardaca.
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principales. La hiponatremia tambin ocurre especialmente cuando el hipoaldosteronismo ocurre en nios o cuando coexiste dficit de cortisol.
Hipoaldosteronismo hiporreninmico
Corticosterona 18-hidroxilasa 18-hidroxi-corticosterona 18-oxidasa Aldosterona Complejo aldosterona sintetasa
mente el 40% de la aldosterona circula libre. Su vida media es corta en el plasma, inferior a 15 minutos, y se metaboliza bsicamente en el hgado, eliminndose menos del 0,5% en la orina en forma intacta2. La accin de la aldosterona sobre el balance hidroelectroltico se realiza fundamentalmente a travs de sus efectos en el tbulo distal y colector de la nefrona, en el cual estimula la reabsorcin de sodio y agua y la excrecin de potasio e hidrogeniones. Concretamente, aumenta el nmero de canales de sodio y tambin el porcentaje de stos que estn abiertos (posiblemente mediante su metilacin)1. Asimismo, aumenta el transporte de potasio a travs de canales especficos. Tambin acta, aunque de forma menos importante, a nivel de las glndulas sudorparas, salivares, y en el colon. A nivel intracelular, la aldosterona estimula el receptor mineralcorticoide, el cual se une al ADN para favorecer la transcripcin de determinados genes implicados en sus efectos3. El hipoaldosteronismo es el cuadro metablico resultante de una deficiente estimulacin del receptor mineralcorticoide1, bien por ausencia de aldosterona o por insensibilidad a sta. El cuadro clnico resultante es variable en su gravedad segn las diferentes etiologas pero incluye diferentes grados de deshidratacin y prdida salina con hipercaliemia y acidosis metablica hiperclormica como parmetros analticos
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Es la causa ms frecuente de hipoaldosteronismo. La angiotensina II es un estmulo clave para la secrecin de aldosterona, y por tanto un defectuoso funcionamiento del eje renina-angiotensina resulta en una deficiente secrecin de la misma. Existen diversas patologas renales que se asocian con afectacin del aparato yuxtaglomerular y la consiguiente deficiencia de renina4. Algunos ejemplos son el lupus eritematoso sistmico, mieloma, amiloidosis, utilizacin de antiinflamatorios no esteroideos, y algunas condiciones asociadas al sida5, pero el ms importante con diferencia (ms del 75% de los casos) es la nefropata diabtica3. El cuadro clnico habitual es una persona con diabetes mellitus de edad avanzada con hipercaliemia, acidosis hiperclormica (anin gap normal), e insuficiencia renal leve o moderada. La acidosis es de origen renal y se cataloga como acidosis tubular tipo 4, diferencindose de los otros tipos de
TABLA 1
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acidosis de origen tubular sobre todo por la hipercaliemia. El diagnstico debe sospecharse cuando la hipercaliemia y la acidosis son desproporcionadas para el grado de insuficiencia renal presente6. La actividad renina plasmtica y la aldosterona estn disminuidas y no responden a estmulos como la posicin erecta o la administracin de furosemida. Sin embargo, la aldosterona se estimula por la infusin de renina o angiotensina, demostrando que la zona glomerulosa adrenal est indemne. A diferencia de lo que ocurre en otros tipos de hipoaldosteronismo, los pacientes tienen la presin arterial normal o elevada debido a la insuficiencia renal. Aunque el cuadro puede ser prcticamente asintomtico, son frecuentes los calambres en extremidades inferiores y la debilidad muscular. El tratamiento con fludrocortisona es el de eleccin al igual que en la mayora de los cuadros de hipoaldosteronismo. Sin embargo puede, especialmente en estos pacientes, agravar la hipertensin arterial que con frecuencia ya est presente. En esos casos se debe aadir al tratamiento un diurtico de asa. En el caso concreto de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se produce una inhibicin de la sntesis de renina (mediada en parte por las prostaglandinas7). En pacientes sin otras patologas concomitantes la caliemia sube alrededor de 0,2 mEq/l pero puede incrementarse ms de 1 mEq/l cuando existe adems insuficiencia renal8.
cit de secrecin de cortisol por lo que la ACTH est elevada (falta el mecanismo regulador de retroalimentacin o feed-back) y ello contribuye al crecimiento de la glndula y a la persistente acumulacin de metabolitos previos al defecto1. La enzima ms frecuentemente afectada es la 21-hidroxilasa. En este defecto se desarrolla dficit de cortisol y de aldosterona (productos distales al punto afecto) y acumulacin de metabolitos andrognicos. Existen muchas mutaciones descritas y el espectro de gravedad de la enfermedad es muy variable. De hecho, con frecuencia en los estudios familiares se encuentran personas aparentemente sanas que tienen un grado mnimo del dficit enzimtico y que son asintomticos. En el otro extremo estn los cuadros graves debidos a un defecto enzimtico ms intenso y que se presentan ya en el periodo neonatal con deshidratacin, hipercaliemia, hiponatremia, acidosis metablica, y virilizacin en las nias. En estos casos graves, el patrn es por tanto de hipoaldosteronismo neonatal1. Otros defectos enzimticos, mucho menos frecuentes, que pueden producir hipoaldosteronismo son el dficit de 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa y el dficit de proteina de regulacin aguda de la esteroidognesis. Este ltimo defecto da lugar a la conocida como hiperplasia adrenal lipoidea y el dficit afecta al primer paso de la esteroidognesis, con lo que hay deficiencia de todos los metabolitos.
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les pero tambin en las glndulas salivares, sudorparas, y en el colon, con lo cual la prdida hidrosalina es mayor. Esto es as porque en la forma recesiva el defecto gentico est en el canal de sodio y no en el receptor mineralcorticoide17. Pseudohipoaldosteronismo tipo 2 Este raro cuadro ha recibido diversos nombres (sndrome de Gordon, hipertensin hipercalimica familiar). Aunque la herencia no es del todo conocida, probablemente se transmite como rasgo autosmico dominante18 y hay diversos locus genticos que pueden estar afectos. Algunos de esos genes afectan a la expresin de cinasas especficas que regulan el transportador de sodio y cloro sensible a tiacidas del tbulo distal. El cuadro provoca hipertensin (a diferencia de los otros hipoaldosteronismos), hipercaliemia, acidosis metablica, y cifras de renina y aldosterona normales o bajas ya que no hay prdida salina. Sera, desde un punto de vista clnico, todo lo contrario a lo que producen los diurticos tiacdicos19. El tratamiento por tanto consiste en restriccin de sodio y administracin de diurticos. Pseudohipoaldosteronismos adquiridos Adems de los cuadros congnitos y hereditarios de pseudohipoaldosteronismo ya comentados, diversas situaciones adquiridas y fundamentalmente farmacolgicas provocan tambin resistencia a la aldosterona. Los diurticos ahorradores de potasio son probablemente la causa ms frecuente de hipercaliemia relacionada con resistencia a la aldosterona20. En concreto, la espironolactona antagoniza la accin de la aldosterona en el tbulo distal y colector, mientras que el amiloride y el triamterene actan a nivel del canal de sodio en la membrana luminal. Dos antibiticos, el trimetoprim y la pentamidina, pueden causar tambin hipercaliemia por afectacin de los canales de sodio que regula la aldosterona. La hipercaliemia inducida por trimetoprim es dosis dependiente, por lo que ocurre sobre todo en los pacientes con sida que necesitan dosis elevadas21. Sin embargo, dosis convencionales pueden producir hipercaliemia sobre todo en pacientes de edad avanzada22.
Pseudohipoaldosteronismo
El pseudohipoaldosteronismo se define como la resistencia a la accin de la aldosterona. Puede ser congnito o adquirido. El pseudohipoaldosteronismo congnito es un grupo de enfermedades poco frecuentes y que se clasifican en dos grupos1: Pseudohipoaldosteronismo tipo 1 Los pacientes presentan habitualmente poco tiempo tras nacer un cuadro tpico de deficiencia de mineralcorticoide pero tienen cifras de aldosterona y renina plasmticas marcadamente elevadas15. En algunos pacientes tambin estn elevados los metabolitos previos de la cadena de sntesis de la aldosterona como la 18-hidroxi-corticosterona, pero a diferencia de lo que ocurre en el dficit de aldosterona sintetasa tipo 2, la ratio entre la 18-hidroxi- corticosterona y la aldosterona es normal. Estos pacientes son por definicin resistentes al efecto mineralcorticoide y precisan para su tratamiento cloruro sdico (entre 2 y 8 g al da). En muchos casos el cuadro clnico y bioqumico mejora con la edad pudindose discontinuar el tratamiento; en otros, sin embargo, no hay buena evolucin con el tratamiento y con las medidas destinadas a reducir la caliemia y el paciente fallece en edad infantil. Desde el punto de vista hereditario y etiopatognico existen dos formas: autosmica dominante y recesiva. La forma autosmica dominante se produce por mutaciones en el receptor mineralcorticoide que lo inactivan; en estos pacientes la resistencia a la aldosterona est fundamentalmente presente en los tbulos renales y el cuadro es menos grave que el correspondiente a la forma recesiva16. En esta ltima forma, la resistencia a la aldosterona se da en los tbulos rena926
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HIPOALDOSTERONISMO
volumen plasmtico efectivo (como por ejemplo la insuficiencia cardaca avanzada) en las que se reabsorbe la mayora del voluHipercaliemia men filtrado en el tbulo proxiAcidosis metablica mal y muy poca cantidad alcanza hiperclormica el tbulo distal, con lo que la alDeshidratacin Hiponatremia dosterona no puede actuar, y el hipoaldosteronismo de cualquier origen. Por tanto, descartadas las dos primeras, debemos pensar en la presencia de un hipoaldosteronismo. La acidosis metablica hiperclormica y la hiponatremia concomitantes refuerzan, cuando estn presentes, la sospecha diagnstica (tabla 2).
Alteraciones analticas tpicas del hipoaldosteronismo
TABLA 2
de estimulacin con ACTH para evaluar la respuesta del cortisol es ms fiable que el cortisol basal, y debe realizarse siempre excepto si el nivel basal es extremadamente bajo (menor a 100 nmol/l) que ya es diagnstico por s mismo. Aldosterona y ARP bajas El hallazgo de aldosterona y actividad renina plasmtica bajas nos situar en el diagnstico diferencial del hipoaldosteronismo hiporreninmico con la nefropata diabtica en primer lugar por prevalencia, seguida del resto de tubulopatas ya comentadas en el apartado de etiologa. Aldosterona baja con ARP elevada Si encontramos aldosterona baja con actividad renina elevada pensaremos en la posibilidad de que el paciente tenga una enfermedad de Addison como causa ms probable (ver el captulo correspondiente), o bien una forma grave de hiperplasia adrenal congnita sobre todo si el paciente es un recin nacido. Ms raramente podemos estar ante un dficit de aldosterona sintasa. El diagnstico de enfermedad de Addison se realizar con la prueba de estimulacin de ACTH23. El nio con una forma grave de hiperplasia adrenal congnita presenta habitualmente dficit de aldosterona y tambin de cortisol, por lo que el cuadro analtico se asemejara a la enfer-
Frmacos
El primer paso cuando se sospecha hipoaldosteronismo por los datos bioqumicos ya comentados es analizar si el paciente utiliza algn frmaco que pueda estar implicado por cualquiera de los motivos ya especificados en el apartado previo: AINE, IECA, heparina, diurticos ahorradores de potasio y trimetoprim seran los ms importantes.
Si no hay causa farmacolgica se debe proceder al estudio analtico que se comenta a continuacin, pero es de utilidad saber que las etiologas ms frecuentes son el hipoaldosteronismo hiporreninmico (la mayora por diabetes mellitus) y el hipoaldosteronismo hiperreninmico caracterstico de la enfermedad de Addison y en el que tambin existe dficit de cortisol. Por tanto en la historia clnica debemos cerciorarnos de si existe diabetes de larga evolucin con afectacin renal leve y tambin buscar datos de enfermedad de Addison (hiperpigmentacin, astenia, etc.).
Frmacos?: AINE, heparina, IECA, diurticos ahorradores K, No Anamnesis dirigida a etiologas ms frecuentes: Diabetes Addison: pigmentacin, etc.
Pruebas analticas
Analticamente se deben determinar los niveles plasmticos de aldosterona, actividad renina, y cortisol (fig. 2). Prueba de estimulacin ACTH En caso de sospecha fundada de enfermedad de Addison, la prueba
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Prueba ACTH-cortisol (diagnstico enfermedad Addison) Recin nacido: virilizacin? Antecedentes familiares? (diagnstico dficit enzimtico congnito)
Fig. 2. Diagnstico diferencial del hipoaldosteronismo. AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.
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medad de Addison. Sin embargo, y a diferencia de la enfermedad de Addison, en estos casos hay acumulacin de metabolitos andrognicos previos al punto del defecto enzimtico, con lo que el paciente presenta adems virilizacin y elevacin plasmtica de dichos metabolitos24 (androstendiona, dehidroepiandrosterona, testosterona, y otros). En la causa ms frecuente de hiperplasia adrenal congnita (dficit de 21-hidroxilasa), el diagnstico viene dado por niveles elevados de 17-hidroxiprogesterona que es el metabolito de la cadena esteroidognica de sntesis del cortisol previo al defecto enzimtico24. En los casos poco frecuentes de dficit de aldosterona sintasa el cortisol est indemne (a diferencia de la enfermedad de Addison y de la hiperplasia adrenal congnita) y no existe virilizacin (a diferencia de la hiperplasia adrenal congnita). Aldosterona y ARP elevadas La presencia de renina y aldosterona elevadas nos debe orientar a que exista una resistencia a la accin de la aldosterona y a pensar por tanto en los pseudohipoaldosteronismos (farmacolgico o congnito tipo 1). Esta situacin es, con mucho, la menos frecuente.
TABLA 3 con dficit mineralcorticoideo ya Efectos secundarios comentados. La excepcin ms del tratamiento mineralcorticoie relevante es el pseudohipoaldosteronismo en el cual por definiHipertensin arterial cin hay resistencia al efecto miHipocaliemia neralcorticoide, quedando como Insuficiencia cardaca primera opcin en estos cuadros Edemas la administracin de cloruro sdico y diferentes medidas para reducir la caliemia. Durante el tratamiento con fluorhidrocortisona debe monitorizarse la presin arterial, la caliemia, y el estado volumtrico del paciente (presencia de edemas, insuficiencia cardaca, etc.), ya que el efecto secundario ms importante es un exceso en la accin mineralcorticoide con hipocaliemia, hipertensin, y sobrecarga de volumen (tabla 3).
cido glicerretnico Otras molculas se investigan para el tratamiento del hipoaldosteronismo. Un ejemplo de ellas es el cido glicerretnico26, derivado del regaliz con efecto mineralcorticoide y responsable del cuadro semejante al hiperaldosteronismo que ocasiona el consumo en exceso de esta sustancia. El modo de actuacin en este caso es la inhibicin de la degradacin a nivel local del cortisol, con lo que ste accede a los receptores mineralcorticoides estimulndolos (el cortisol tiene la misma afinidad por el receptor mineralcorticoide que la aldosterona, pero habitualmente no lo estimula por que se degrada rpidamente a nivel local en el tbulo).
Medidas no farmacolgicas
La ms importante es la ingesta libre de sal, que debe siempre recomendarse siendo sin embargo ms cautelosos si existe insuficiencia renal. Resulta tambin de mucha utilidad que el paciente lleve algn tipo de pulsera o colgante donde figure su condicin mdica. Este aspecto es especialmente importante si coexiste dficit de cortisol (enfermedad de Addison), ya que en caso de emergencia mdica (accidente, etc.) de no conocer el equipo mdico que atienda al paciente su patologa no se le administrar el necesario tratamiento sustitutivo agravndose as su situacin.
Bibliografa
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