UNIVERSIDAD NACIONAL JOSE FAUSTINO SANCHEZ CARRION

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

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CURSO

Biologa

TEMA

Plsmidos

DOCENTE

Joe Ruiz Huapaya

ALUMNO

Benavides Valentin Elvis

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SEMIMARIO DE BIOLOGIA INTRODUCCION Para comprender a gran medida lo que son las ciclinas debemos abordar el tema de ciclo celular. Este ltimo, est definido como el mecanismo a travs del cual todos los seres vivos se propagan. Asimismo, se encarga de la regulacin del mecanismo de reparacin del dao en el DNA, en la hiperplasia en tejidos como respuesta a una lesin, y en enfermedades como el cncer. Existen numerosas protenas implicadas en el desarrollo del ciclo que culmina en la mitosis y la formacin de dos clulas hijas. Las protenas principales encargadas de la regulacin del ciclo celular son las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) y las ciclinas. Estas protenas controlan la progresin celular a travs de sus diferentes estadios, que comprenden las fases G1, S, G2 y M. . 1. DEFINICIN El trmino ciclina surge de un estudio de unas protenas detectadas en huevos de erizos de mar, donde vieron que eran sintetizadas y degradadas de forma cclica, es decir, durante los distintos ciclos de divisin. Para comprobar la actividad de estas protenas se clonaron y con ello se demostr que promovan la meiosis en oocitos de Xenopus laevis. Por otro lado, en 1989, se encontr la conexin bioqumica entre cdks y ciclinas cuando un grupo de investigadores demostr la asociacin de cdk1 con ciclina A y ciclina B. Las ciclinas C, D y E fueron identificadas por su asociacin a cdks en mutantes de levaduras S. Luego de todo ello, se puede decir que las ciclinas son protenas que se acumulan durante el ciclo celular y desaparecen abruptamente durante la mitosis. Estas protenas que se han encontrado en muchos eucariontes, se combinan con una protena de 34 kD, formando una protena cinasa de serina y treonina denominada protena cinasa dependiente de ciclina o CDK por sus siglas en ingls.

2. ESTRUCTURA Un estudio reciente en el anlisis del genoma humano ha permitido identificar al menos 29 genes que codifican protenas similares a las ciclinas, dado que poseen un dominio altamente conservado que consta de 150 aminocidos que componen la denominada ciclin-box. Este dominio est formado por 5 regiones helicoidales y es la responsable de la unin a las cdks o a otras protenas. Aunque estas protenas reciben el nombre de ciclinas, en la mayora de los casos no se conoce su regulacin a travs del ciclo. Activacion

En levaduras la ciclina del FPM (factor promotor de la fase M), aunque es necesaria, no es suficiente para activar la cdc2; sin embargo, una vez adherida a la ciclina B durante la interfase, la cdc2 se convierte en sustrato para dos protenas cinasas. La primera cinasa fosforila un residuo tirosina cerca del lugar cataltico de cdc2, bloqueando su actividad cinasa e impidiendo que acte prematuramente como FPM.

Tabla 2. Diferentes nombres que reciben la protenas de control por especies para el FPM La segunda cinasa fosforila un residuo de treonina en otra regin de la molcula de cdc2; en este momento el FPM continua inactivo. Este ltimo fosfato permanece mientras el primero es retirado de la tirosina (desfosforilacin) por una fosfatasa, quedando as el complejo FPM activo. La funcin de la fosfatasa sobre el fosfato unido a la tirosina mantiene la relacin entre la activacin y la inactivacin del FPM con lo cual controlan el inicio de mitosis. El FPM activo estimula la activacin de ms FPM, probablemente estimulando la actividad de la fosfatasa y la inhibicin de la primera cinasa, creando as una retroalimentacin negativa. Entre otras funciones del FPM est el inducir con la condensacin de la cromatina, el rompimiento de la formando el huso mittico, gracias a su actividad cinasa. Estas funciones se pueden realizar fosforilando otras cinasas. En la degradacin de la membrana nuclear fosforila los residuos de serinas. Ciclinas y ciclinas dependientes de quinasa (cdks). Las cdks son una familia de serina/treonina kinasas, cuya activacin se debe a Fosforilaciones, defosforilaciones y a su unin con subunidades reguladoras o ciclinas con los que forma heterodmeros. El primer miembro de la familia cdk (el ahora conocido como cdk1) fue identificado en un screening gentico de mutantes de Schizosaccharomyces pombe y Saccharomyces cerevisiae los cuales presentaban defectos genticos en la divisin del ciclo celular (Russell y Nurse, 1986). Esta protena fue denominada cdc2 en S. pombe y CDC28 en S. cerevisiae, y mostr ser indispensable para la progresin del ciclo celular. Poco despus, se detectaron protenas homologas en lneas celulares humanas

3. FUNCIONES

Regulacin intracelular

El control interno del ciclo celular est a cargo de protenas, cuyas acciones podran resumirse en series de activaciones e inhibiciones de otras protenas, que son indispensables durante las fases del ciclo. Los principales efectores de esta regulacin, son dos las protenas que permiten el progreso del ciclo

1) Los complejos cdk-ciclina y las protenas que las inhiben.- Los complejos cdkciclina estn compuestos por 2 tipos de protenas, las cdk (cinasa dependiente de ciclina) y las ciclinas (que pasan por un ciclo de sntesis y degradacin). Se conocen seis cdk pero slo se ha caracterizado la funcin de cuatro de ellas (cdk 1, 2, 4 y 6) mientras que de las ciclinas slo se conocen 4 tipos (ciclinas A, B, D y E). La cdk fosforila aminocidos como el Thr y el Thy especficos de algunas protenas, pero slo si esta unida a una ciclina. Se conocen 6 distintas combinaciones de cdk-ciclina que actan en tiempos especficos durante el ciclo. 2) dos pequeas familias de protenas, las CIP y las INK4.-Se sabe que las clulas sintetizan protenas inhibidoras de los complejos cdk-ciclinas, que colaboran al control del ciclo celular. Estas protenas se han agrupado en dos: las protenas INK4 (inhibidoras de cinasa 4) y las CIP (protenas inhibidoras de cdks). Las INK4, se

unen e inhiben slo los complejos cdk4-ciclina D y cdk6-ciclina D, la nica caracterizada es la p16 ( p= fosfoprotena y el nmero es su peso en kDa). Las CIP se unen e inhiben a todos los complejos que tengan cdk 1, 2, 4 y 6, actualmente se conocen las: p21, p27 y p53. Las protenas INK4 y CIP, llamadas en conjuntos inhibidores de cdk (CKI), y algunos factores de transcripcin (como el p53) tienen la funcin de impedir la proliferacin celular. La mutacin de los genes que las codifican y/o la prdida de funcin de estas protenas, resulta en la prdida de control sobre el ciclo celular y la incapacidad para detenerlo, (proliferacin celular con errores). Por su accin normal, a los genes que codifican estas protenas se les denominaron genes supresores de tumores. El funcionamiento de las ciclinas dentro del ciclo celular requiere de mecanismos de fosforilacin. Las Ciclinas-CDK de S deben regular la activacin de genes que expresen enzimas para la replicacin del ADN. Deben condensar los cromosomas Deben desintegrar la membrana nuclear y formar el huso mittico Deben formar el MPF(factor promotor de la mitosis) formado por CD y CDK Asimismo, de los niveles de concentracin de ciclinas depender la progresin del ciclo y la expresin de unos tipos de ciclinas u otros determina la fase en la que se encuentra la clula. Por ejemplo, un determinado estmulo promueve la sntesis de ciclina D. La ciclina D es la primera en aparecer en G1, asocindose a las CDK tipo 4 o 6. El complejo formado por la ciclina D y CDK 4 o CDK 6 es capaz de inhibir a la protena Rb por fosforilacin. La protena Rb se encarga de secuestrar el factor de transcripcin p53, necesario para el paso a la fase S. Al quedar inhibida la protena Rb, el factor de transcripcin p53 queda liberado pudiendollevar a cabo su funcin permitiendo que la clula entre en fase S. 4. PATOLOGIA El paso de una clula normal a una clula cancerosa se debe normalmente a un cmulo de alteraciones en una serie de genes clave para el correcto control del ciclo celular.

Se han generado modelos trasgnicos murinos para el estudio de ciclina E en cncer de mama. La sobreexpresin de esta ciclina en clulas epiteliales de las glndulas mamarias en ratones lactantes, lleva a la formacin de hiperplasias despus del primer ciclo de lactacin. Como en el caso de ciclina D1 la tumorignesis inducida por la sobreexpresin de ciclina E es dependiente del ciclo celular. Cdk6 est tambin sobre expresada en carcinoma de clulas escamosas y gliomas, adems est frecuentemente alterado en tumores linfoides a menudo asociado a traslocaciones cromosmicas

5. FARMACOS QUE INTERFIEREN EN LA TRANSMISION DE SEALES La rapamicina o sirolimus es otro agente inmunosupresor muy potente, que presenta homologa estructural con el tacrolimus y que se une al mismo tipo de receptores intracelulares aunque su mecanismo de accin es diferente (Figura 26.2). La protena de unin intracelular tambin es la inmunofilina FKBP12 y el complejo FKBP12-sirolimus inhibe una va de sealizacin independiente de calcio a travs de su unin directa y de la inhibicin de dos enzimas dianas especficas: TOR1 y TOR2 (targets of rapamycin) impidiendo la activacin del complejo ciclina/cdk que es necesario para la transicin de la fase G1 a la fase S. Por otra parte inhibe la fosforilacin de las cinasas p70 y p34 inducida por la IL2, quinasas que son cruciales para la regulacin de la progresin del ciclo celular. Adems bloquea la activacin celular va CD28/CTLA4 que tambin es independiente de calcio