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Opiate

'l'hrlrrras grlltcMeclcrvielleicht Syclcnhant, be17.Jahrhunderts, dizincr dcs sptcrr cinmal: olch kannnicht umhin, Gott rrrcrklo lllr scine Gte zu danken,da er der leidgeplngtcn Menschheitzur Linderung Opiate Mittel vermag gegcbenhat; kein anderes durchschlagenden nrit ciner gleichermaen Wirkung eine groe Anzahl von Krankheioder sogar austen crfolgreich zu behandeln gehIn der Medizingeschichte zumerzen.< Heilmitwichtigsten rcn die Opiatezu den l!.b Der qriechische Arzt Galen, der im ?. ,bfuhurulefrelebt hat und jahrhundertelang als die hchste Autoritt in der Medizin galt, verabreichteOpium als schmerzlinf4lglbei Kopfschmerzen, GallenCe14dgs Koliken und Nierenblasenbeschwerden, rteinen. Auerdem setzteer es als Beruhigungsmittelein, um die Atemnot von Patientenmit Asthma und Herzinsuffizienz il beheben. Trotz aller Anstrengungen in den vergangenen 100 Jahren ist es niemandem gelungen, andereauch nur annherndso wirkungsvolle Schmerzmittel zu finden. Opiate sind aber glgphzelg auch die klassiachenBeisoiele fr Suchtmittel. die der Geecllschaft einen hohen Tribut abverlangen. Ihre verheerendenAuswirkungen lassen gich nur schwer quantitativ erfassen, doch gibt es inzwischen ein paar Statistiken, die nichts Gutes verheien. In den Vereinigten Staatenwird beispielsweisebei Einbruchsdiebsthlen, durch die Heroinabhngige sich die Mittel verschaffen, um ihren Stoff zu finanzieren,jhrlich Eigentum im Wert von mehreren Milliarden Dollar entwendet. Wenn wir genauer wten, wie Opiate schtig machen, und damit einen Einblick in die Prozessealler Arabhngigkeitserzettgenden ten von Suchtmitteln bekmen, lieen sich vielleicht Wege flir die Entwicklung von Medikamenten finden, die solche Abhngigkeiten verhinderten. Und wenn wir verstehen lernen, auf welche Weise Opiate im Gehirn ihre schmerzlinderndeund euphorisierende sollte es mglich sein, Wirkung entfalten, zu entwickeln, die wie die natrSubstanzen lichen Opiate schmerzlindernd, beruhigend und wohltuend wirken, aber besservertrglich sind, keine Sucht auslsenund daher flir den einzelnen und die Gesellschaftkeine solch verheerendenFolsen htten.

Die Verwendungvon Opiaten in der westlichenWelt


Opium ist ein Extrakt des Schlafmohns, der wegen seiner Wirkung auf die Psyche schon lnger verwendet wird als irgendein anderes stimulierendesMittel - vom Alkohol vielSchriften, die sich auf leicht abgesehen. Mohnsfte mit Opiatwirkung zu beziehen scheinen, hat man bereits bei den Sumerern im Mittleren Osten gefunden und auf 4000 vor Christus datiert. Die alten Griechen benutzten Opium sowohl seiner wohltuenden als auch seiner medizinischen Wirkungen wegen. Inder Odyssee,die im 9. oder 8. Jahrhundertvor Christus entstandenist, erzhlt Homer von einem nepenthegenannten Mittel pflanzlichenUrsprungs, dessenEinnahme zunchstein beruhigend-angenehmes Geftihl von Wrme und Wohlbehagen herbeizaubertund anschlieendzu leichten Bewutseinstrbungenund Schlaf fhrt. Damit ist in knapper Form die Natur der-Eupblb beschrieben,die dufCh-Qpialghervorgerufenwird - ein Zustandder Entspannuns, der sich deutlich von der berwachen, erregten Euphorie unterscheidet, wie man sie von Psychostimulantien wie Cocain und Amphetaminen kennt. Welche Bedeutung das Opium bei den Rmern geno,geht aus der Tatsachehervor, da Somnus, der rmische Gott des Schlafes, auf Bildern hufig einen Behlter trgt, der mit dem Saft des Schlafmohnsgefllt ist. Whrend in der Medizin Opium schon immer seinen festen Platz hatte. sewann es als Mittel zur Ent-

Exkurs
Miur ncllnre : c i t r c l - i n z c( ) p i u l n . . . Jahrhundertelang war Opiurn ein blicher Bestandteil aller Arten von medizinischen Prparaten. Obwohl die Droge bekanntlich lange vor der Zeitenwende in Gebrauch gewesen ist, stammt das ltestehier aufgefhrte Rezept - nmlich das ftir Philonium - aus dem ersten Jahrhundert nach Christus. Philoniumr-ei@gegen Koliken oder Ruhr: Weier Pfeffer, Ingwer, Kmmelkrner, durchgeseihtesOpium und Mohnsaft, mit einem Opiumanteil von I Gran in 36 Gran der Mischung. Theriaca. ein Mittel. das Galen bei zahlreiBeschwerden ehen verschiedenen wie beispielsweise Vergiftung, Kopfschmerzen, Taubheit, Epilepsie, Sehschwche, Gelbsucht, Fieber und Lepra vjrscbrieben_hat: Wurzel von Florentinischer Schwertlilie und von Sholz,je 12 Unzen; von Arabischer Kostwurz, Pontischem Rhabarber und Fingerkraut, je 6 Unzen; von Ligusticum meum, Rhabarber und Enzian, je 4 Unzen; von Osterluzei2 Unzen; Kraut von Scordium, 12 Unzen; von Lemongras,Weiem Andorn, Kretischem Diptam und Bergminze, je 6 Unzen; . . . von Anis, Fenchel,Kresse, Bergfenchel, Pfennigkraut, Kardamom und Sandkra, je 4 Unzet; von Karotte, 2 Unzen; Opium 24 Unzen; . . . von Vipern und Gemeinem Kalmus je 24 lJnzen. Man zerreibe die Balsame, Harze und Gummis in einer ausreichendenMenge Wein zu einer dnnen Pasteund nehme diese in 960 Unzen Honig auf. Dia.scordium. ein im 16. Jahrhundertkreierl\trrr,scltt,sI'ttlytr- cilr I Icillrriltc:l rlcgcrr G i c h t a u sd c n r 1 7 .. fa h r h u n r l c r t : Man nehme:eine Unze Opium, jc 4 Unzen Salpeterund vitriolisierten Weinstcin, eine Unze Sholz, eineUnze Brechwurz. Den Salpeter und den Weinstein gebe man in einen rotglhenden Mrser und zerreibe sie so lange, bis sie aufgeglhtsind; dann sehr fein pulverisieren. Opium hineinschneiden, zu einem Pulver zermahlenund vermischen. Von diesem Pulver gebe man 40 bis 60 oder auch 70 Gran in ein Glas mit Weiwein versetzter Milch, gehe zu Bett, decke sich warm zu und trinke ein Quart oder drei Pints dieses Molketrunks, whrend man schwitzt. In sptestens zwei bis drei Stunden wird der Patientvllis schmerzfrei sein.

spannungjn Europa erst im Laufe des 19. Tahrhrrnderts an Rederrfung und zwar vor allem durch die Experimente und Erzhlungen der britischen Romantiker, die in ihren Werken die emotionale, mystische, phantasiereiche Seite der menschlichen Natur hervorhoben. Das Interessean Opium wurde hesondersdurch Thomas De Ouincey geweckl, der 1821 einen Essay mit dem Titel The Confessions of an English Opium-Eater (Bekenntnisse eines englischen Opiumessers) verffentlichte. Er hatte das erste Mal lindern und schrieb: "Da meine Schmerzen verschwunden waren, wurde in meinen Augenzu einer Kleinigkeit; . . . hier war das Geheimnis des Glcks auf einmal entdeckt, ber das die Philosophen so viele Jahrhunderte diskutiert hatten; das Glck konnte jetzt fr einen Penny gekauft und in der Westentaschemitgenommen werden, tragbare Ekstasenkonnte man auf Halbliterflaschen abgezogenbekommen, und Seelenfrieden lie sich mit der Post versenden.o Mit De Quincey begannenunter den Schriftstellern Englands der Opiumgenu und seine

resMittelsegenaieffi
Zimt, Kassiaholz,Scordium, Diptam, Galbanum, Storax, Gummiarabikum, Opium, Sauerampfer, Enzian, armenischer Bolus, lemnische Erde, Pfeffer, Ingwer und Honig.

Nyx, die Personifikation der Nacht in der griechischen M y t h o l o g i e ,b e i m V e r t e i l e nv o n S c h l a f m o h n k a p s e l n 1 6 l l c hn a c h e i n e r a n t i k e n K a m e e ) . E i n ef r p h a r m a z e u t i s c h e Zwecke genutzte Schlafm o h n p l a n t a g em i t b l h e n d e nu n d k a p s e l t r a g e n d e n Pflanzen.

lltcrarischeVerarbeitungMode zu werden, obwohl schon damals die Suchtgefahrwohlbckannt war. De Quincey berredetedie Dichter SamuelTaylor Coleridge und Elizabeth Barret Browning, die Droge zu probielen, und beide wurden darauftrin abhngig. ((lolcridges berhmtes Gedicht Kubla Khan beschreibt eine Vision, die er whrend eines Opiumtrips hatte.) Bereits im 16. und 17. Jahrhundert warnten Mediziner vor den RiEin Dr. John Jollken des Opiumgenusses. bemerkte zum Beispiel: "Wird Opium llach langem Gebrauch pltzlich abgesetzt, llnd starke, ja sogar unertrgliche Schmerund Depressionen die ten, Angstzustnde Folge, die - begleitet von merkwrdigen Agonien - im allgemeinen zu einem hchst elendenTode ftihren. wenn der Betroffene den Opiumgenu nicht wieder aufnimmt; dunnjedoch verbessertsich sein Zustand, und er erholt sich mit Sicherheit."Dr. Jones' Ausf,hrungensind eine recht umfassende llcschreibung der Symptome, wie sie bei kilrperlicher Drogenabhngigkeit vorkomtttcn. Die als Entzugserscheinung nach chroI l r r oP a r i s e rO p i u m h h l eu m d i e J a h r h u n d e r t w e n d e "

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nischerrr Gebrauchvon Opiurn auftrctenden Schmerzenknnen schrecklichsein; eine erneute Einnahme von Opium bringt sofortige Besserung. Dieser Abhngigkeitszyklus wird dadurch verkompliziert, da bei lngerem eintritt und imGehrauch eine_Gewhnung mer hhere Dosen notwendig werden, um die psychotropen Wirkungen zu erzielen.
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FormenreinenHeroins. Verschiedene

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D i e c h e m i s c h eS t r u k t u r v o n M o r p h i n u n d H e r o i n .

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Das Geheimnis um die chemischen Wirkungsmechanismender Opiate begann sich zu lIlen, als es gelang, die aktive Komponente des Mohnsafteszu isolieren. 1803 extrahierte der 20jhrige deutsche Chemiker EfieglrrcbSe{net eine Substanzin reiner Form aus dem Schlafmohn, die etwa zehn Gewichtsprozenr der Pflanze ausmachte, rrnd nannfesie in Anlehnung an Morpheus, den griechischen Gott der Trume,trfQtphig. Sertrners Isolierung des Morphins ermutigte andere Chemiker, nach den aktiven Bestandteilenweiterer wichtiger Heilmittel zu suchen. Whrend der nchstenJahrzehnte wurden aus zahlreichen Heilpflanzen die
a u s d e m J a h r e 18 7 7 . S i e O b e n : E i n eV e r s a n d a n z e i g e die w a n d t e s i c h a n V e t e r a n e na u s d e m B r g e r k r i e g , m i t d e r s o g e n a n n t e n. , S o l d a t e n k r a n k h e i ta "us dem waren. Unten: Werbungfr HeK r i e gz u r c k g e k e h r t r o i n a l s s u c h t fr e i e s H u s t e n m i t t e l .

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wirksamenSubstanzen lltcrapoutisch in reiner F<lrmgcwonncn:Aus dem Finqerhut (l)igitulis purpurea) isolierte man den lilirkstofT Digitalis. der heutenochglqlehcnsrettendes Mirtel hei der Behandluns von Herzerkrankungen eingesetzt wird; die Rinde des Cincftona-Baumeslieferte das Cbjdtt das bahnbrechendePharmakon,fr von Malaria, und aus den tlic Fehandlung Bltterndes Coca-Strauches wurde Cocain, dus erste Lokalansthetikum, extrahiert. Solangeman Arzneimittel nur in Form pflanzlicher Extrakte erhielt, konnte man sie auch nur oral verabreichen. Ein Vorteil reiner chemischerSubstanzen wie Morphin liegt darin, da sie sich in Wassergelst direkt in die Blutbahn injizieren lassen.Eben tlies wurde mglich, nachdem Alexander tVood 1853 die.h),oodermischeSpritze erfunghg hatte. Eine As4lggiq (Schmerzlinderung ohne Bewutseinsverlust)trat wesentlich zuverlssiger und schneller ein,gggg ;SgadasPharmakonidizierfe, ansfaftes einzunehmen.Der ersteSiegeszug des Morphins-aLrini i -ierbares Anal eetikug@ -im amerikanischen Brgerkriee-lndim Deutsch-Franzsischen Kries von 187 Ol7l. Thtschlich kehrten so viele Brgerkriegsveteranenals Morphinisten zurck, da die Morohinabhnsigkeitals,,Soldatenkrankheif" fitrrliert wurde. Die Opiatabhngigkeit als Geiel des 20. Jahrhunderls betrifft eher den Mibrauch von Heroin als den von Morphin._IlWinist cin recht einfachesDerivat des Mornhins, dem lediglich zwei Acetylgruppen zugefligt werden. Es tritt schneller in das Gehirn ber als Morphin, da die Acetylgruppen die Fettlslichkeit dieses Neuropharmakons erhhen. Deshalb gelangt man durch Injektion von Heroin auch rascher in den beglckenden Rauschzustand. Als ersteschemischpharmazeutisches Unternehmenbrachte Bayer 1898 - zwei Jahrenach der Einfh-

rung von Aspirin - das Heroin arrf den Markt Man bot es zunchstalsllusls.Lmifiel an, wobei Bayer vor allem damit warb, da dieses Mittel ,,nicht schtig" mache - im Gegensatzzu den ,,suchterzeugenden"Hustensftenund -tropfen, die damals wie heute Codein enthielten. Mehr als 25 Jahrelang blieb den Medizinern verborgen, da es sich bei Heroin um ein starkesSuchtmittelhandelt. Es war 187-5 synthetisiert worden, und noch im Jahre 1900 konnte man in einem bersichtsartikel folgendeslesen: "Inzwischen liegt die Einfhrung von Heroin gengend lange zurck, um seinen wahren Wert beurteilen zu knnen . .. In einem geringen Prozentsatz von Fllen hat man eine Gewhnung festgestellt . . . Aber keiner der Patienten leidet in irgendeiner Weise unter dieser Gewhnung, und niemals ist eines der Symptome, die fr chronischen Morphinismus so charakteristisch sind, beobachtet worden." Da die Gefhrlichkeit des Heroins erst so spt erkannt worden ist, macht deutlich. wie sehr Einstellungen und krperliche wie soziale Rahmenbedingungenmit_@ scheiden. ob ein S@lgill@braucht :adri-Da Heroin als ein Medikament zur Behandlung von Husten eingeftihrt worden war, bestandbei den Patienten, die es einnahmen, weder ein Bedarf noch ein Verlangen nach psychischenWirkungen. Auerdem wurde das Suchtrisiko bei diesem Pharmakon durch die Thtsacheverschleiert, da es oral verabreicht wurde; dadurch gelangte das Heroin nur langsamin das Gehirn, so da die betreffenden Patienten keine pltzlichen Rauschzustnde erlebten.

Wie Opiate wirken


Wie im ersten Kapitel bereits erwhnt, ist es das Ziel pharmakologischer Forschung, herauszufinden, wie Pharmaka im Krper wirksam werden. Auf den ersten Blick mag dies als eine recht einfache Aufgabe erscheinen: Man braucht das betreffende Pharmakon blo einem Versuchstier zu verabreichen und zu bestimmen, welche Wirkung es auf dessenverschiedenebiochemische Systeme hat. Die Erfahrung hatjedoch gelehrt, da ein solches Vorgehen manche Tcken hat. Experimenten stelBei den entsprechenden len Wissenschaftler gewhnlich fest, dajscdes Pharmakon etliche Systeme im Krper Jedinde4und da es daher nicht immer mglich ist, zwischen Effekten zu unterscheiden. die unmittelbar auf dem molekularen Mechanismus der Primrwirkung des Pharmakons beruhen - auf jener Wirkung also, fr die sich die Wissenschaftler in erster Linie interessieren-, und solchen,die in keinerlei Beziehung zu dieser Primraktivitt stehen. Wenn man allerdings eine ganze$g.kann, von denen einige den gewnschten Effekt hervorzurufen vermgen, whrend andere inaktiv und wieder andere von einer mittleren Wirksamkeit sind, dann reduziert sich das Problem. Unter diesen Umstnden kann man nmlich denWirkungserad der Phar-@e-im Hinblick auf ihre verschiedenen biochemischen Effekte vereleichen. Mit etwas Glck wird man dabei auf eine biochemische Wirkung stoen, die in ihrer Strke deutlich mit der therapeutischenPotenz der verschiedenenPharmaka korreliert ist, whrend flir alle anderen Effekte keine solche Korrelation zu beobachtensein wird. Wenn die Experimente so verlaufen, kann der Wissenschaftler den Schlu ziehen, da der therapeutischeEffekt des Pharmakons mit einer bestimmten biochemischen Wirkungsweise,,verknpft" ist; das beweist

aber noch lange nicht, dall der beobachtete Effekt der klinischen Wirkung biochemische zugrundeliegt. Die Korrelation knnte zufllig oder der betreffende Effekt eher die Folge als eine Ursache der Primrwirkung sein. Um dieses wissenschaftliche Dilemma besserzu verstehen, versetze man sich in die Lage eines auerirdischen Forschers, der wissen will, warum einige Tennisspieler bessersind als andere. Er drfte damit beginnen, die Rangliste der weltbesten Tennisspieler zu prfen und nach Variablen zu suchen, die mit der Reihenfolge in dieser Liste korreliert sind. Vermutlich wrde er feststellen, da die Hhe des Bankkontos oder die Wahrscheinlichkeit, da ein Tennisspieler einen Rolls-Royce besitzt, stark mit dem Weltranglistenplatz korrelieren, doch wre dies natrlich wenig geeignet, etwas ber die Faktoren zu lernen, die einen erstklassigen Spieler ausmachen. Vor genau solch einem Dilemma standendie Pharmakologen, die sich mit dem Effekt von Opiaten auf die Wirkungsweise verschiedenerNeurotransmitter im Gehirn befaten. Ihren Experimenten zufolge lieen sich die schmerzlinderndenWirkunsen verschiedener Opiate mit l&rgde11tg9.n-bei .a//en Neurotransmittern korrelieren. Wie sollten die Wissenschaftler unter diesen Umstndenherausfinden, welche der Neurotransmitter, wenn berhaupt einer, urschlich mit der Schmerzlinderung zusammenhngen? Natrlich wre es wnschenswert, die Schaltstellezu lokalisieren, an der ein Pharmakon all jene nachfolgenden Stoffwechselvernderungenin Gang setzt, die zu den pharmakologischen Effekten beitragen. Wissenschaftler,die sich der Frage nach der pharmakologischenAktivitt von dieser Seite her nhern. mssen smtliche bekannten und die hypothetischen Wege, ber die ein Pharmakon wirksam werden kann, in ihre berlegungen miteinbeziehen und sich besondersmit jenen befassen,die ffir den be-

treffenden Wirkstoff am wahrscheinlichsten sind. Einige Pharmaka diffundieren einfach in die Zellen hinein und beeinflussenderen Stoffwechselmaschinerieauf direktem Wege; allerdings sind Arzneimittel, die auf diese Weise ihre Wirkung entfalten, im allgemeinen nicht sehr selektiv oder wirkungsntark. Sie werden erst in hohen Dosen wirkuamund erfassenunspezifisch ganz verschiedcne Organe. Andere Pharmaka lsen eine Kaskadevon@{g1g! aus, da sie sich aLginen soezifischen Proteinrezeptor auf den Mqbgns!-bertimmter Zellen im Gehirn oder in einem $nderen!!9!91gsa[isdc!. Dank der BinErkennungsdung an solch hochspezifische Pharmaka oft seblselgltiy atellen sind ^diese lnd hochwirksam Daher schien ein derartidie zu kommen, von denen ige eine geradezuunglaubliche Wirkungs-

werden - selbst aus tiefem und scheinbar irreversiblem Koma. Eine winzige Menge des OpiatantagonistenNaloxon. intravens injiziert, gengt,qinnerhalb von 30 Sekunden smtliche Oniatwirkunqen vollstndis aufzuhebenund den Patienten in einen wachen und offensichtlich normalen Zustandzu versetzen.Irgendwie ist das Naloxon (dessenchemische Struktur auf der nchstenSeite dargestellt ist) in der Lage, in dieser kurzen Zeit smtliche Opiatmolekle von ihren Rezeptoren zu verdrngen.

Antagonisten haben sich fr die Hirnforschung als ebenso wichtig erwiesen wie flir die Notfallmedizin. Um besserzu verstehen, was ein AagoniList, mssen wir uns zunchst damit beschftigen, was Pharmakologen meinen, wenn sie von einem Agonisten sprechen. Diese Bezeichnung@!_&h .von dem griechischenWort fr --kmpfen" oder DasJf,BiElE[qrpbb beibesitzen. ..wirken" ab: Ein Asonist wird an einer Relsweiseist beim Menschenin Dosen zeptorstelle wirksam und ruft. damit eine einen Bruchteil eines Millimebare Vernderuns in der Krperfunktion hier gengtweniger als bglygg=Im Falle von Opiatagonisten wie nms ausmachen: Morphin handelt es sich dabei um SchmerzMillionstel einer Unze. Eine solche ist-uUl-elKiEbal-wenndas linderung und ein Gefhl der Euphorie oder rundertprozentig arrf einen Bedes allgemeinen Wohlbefindens. Ein Antasoder es in einer so unvorstellbar @mag zwar eine ganz hnliche chemische Konzentration zu erkennen verStruktur wie der Agonist besitzen, doch lst Allcin deshalbwaren die Wissenschaft- er keineswegsdie gleichenphysiologischen vielmehr selektiv Effekte aus. Er!lgq$g[ duvon berzeugt,da Opiate ihre Wiri.lborspczifischeMembranrezeptoren und effektiv jede weitere Aktivitt des Agon, lhlte Jdsle!- Wie im ersten Kapitel dargestellt, kam die Bedeutung des Acetylcholins bei als primrenWirin der Grohirnrinde Menrbranrczcptoren Gedchtnisprozessen rrl sprachaul}erdemdie Existenzsodurch die Fhigkeit des Atropins an Licht, - Pharmaka, :r Opiirtantagonisten das Gedchtniszu trben;Atropin ist ein 'hc dicrOpiatwirkungcn aufheben.OpiaAcetylcholinantagonist. Der NeurotransHcroirr lhrcnzurn rnitter Noradrenalinerhiiht die Kontraktionswie beislliclswcisc s i c t l i c A t r r r u r r lg rcrrtbsctzcn, irrtlorr den krali dcs Hcrzrruskclsund beschleuniet

cl: h i i r c nP h a r t n i r rc U f t r ll r c v o t l t t x ' l t w i tk s i r r r c ( ) p i i r l i r r r l i t g o n i s l c ! r I I c r z s c h l i r g ;c r r t s p r c r c h c rg l.:r l r r t t l r r L l o tits is t 'll rw i r C l l l w r (l \ ( ' l l w : r t ( ' n , s l ; t t l r t t v t t ' l r ' | ) t o , ' r ' t r t l r " r l i t ' z r r N o r ' ; r r l l t ' r il r t rlr'r()rrulrt'ttlrr g t ' t u r r ' l(t' u r ( ' I ut s ts I ' r ' t t , z t t t l t ' t t n t r ' t s (I ' t ' l l t : t t t t l t l t ' l t M t ' t l t l l l t t t t ' t t l t ' t t

Agt.rrristen

Antagonisten

malenPcrsoncn s()garbcrhaupt kcinc Wirkung. Sie hebcnabcr schr schnellund vollstndigdie Effekte von Opiatagonisten auf. Immer dann, wenn in einer Klasse von PharmakaAntagonisten existieren, kann man davon ausgehen,da es hchstwahrscheinlich spezifische Rezeptorstellen fr diese Pharmaka gibt. Wie sonst sollte ein Antagonist die Wirkungen des Agonisten so selektiv unterbinden, wenn er nicht mit diesem um spezifische Bindungsstellen konkurrieren knnte? Bislang haben wir von Rezeptoren gesprochen. als seien sie nichts weiter als die Erkennungsstellen,welche die Wirkstoff- oder Neurotransmittermolekle binden. Pharmakologen verwenden in diesem Zusammenhang den Begriff ,.Rezeptorkomplex" und meinen damit sowohl die ErkennunestaiLe als auch die mit ihr verbundene4!9fu|419 die die Frsecond messenger-Maschineriekennungeines Agonistenam Rezeptorin die entscheidendenVernderungen der Zell: aktivitt umsefzt Sobald ein Pharmakon an seinem Rezeptor auf einem Neuron im Gehirn ,,angelegt" hat, mu irgendetwas geschehen,damit dieses Neuron schneller oder langsamer feuert. Ein Aggjstkann also nls ein Pharmakon hetrachtet werden,.dessenWechselwirkung mit dem Rezeptor eine Folge von Ereignissenauslst die die Telltunktion verndern.Ein j11ggqjg1 bindet sich zwar an den gleichen Rezeptor, ftihrt jedoch keinerlei zellulre Vernderungen herbei. Er ,,sitzt" lediglich auf-demlezeptor Jnd versperrt den Moleklen des Aqonisten den Zugang.

@ Kohlenstoff C Stictstoff

Q Sauerstoff

D i e c h e m i s c h eS t r u k t u r e i n i g e r Opiatagonistenund -antagonisten.

46

Zwischen Opiatagonistenund -antagonisten bestehen.kaumnennenswefieehemische .Unterschiede(siehedie Abbildung oben), doch wirken die Opiatantagonistenweder beim Tier noch beim Menschen g!gg1jg[ oder euphorisierend. Viele zeigenbei nor-

Die Entdeckung der


Opiatrezeptoren
Als die Wissenschaftler darangingen,die Eristenz von Opiatrezeptoren nachzuweiggp. bestandiiine ihrer ersten Strategiendarln, zu untersuchen, ob sich Opiate an Hirnprliparatebanden, die vermutlich delartige Rezcptorenenthielten. Gewhnlich geht ntunbei solchenExperimentenwie folgt vor: DusGehirn wird mit einemGewebezerkleitrn&I oder Mixerlqlqqgggi$js.g und die Geuzebesuspension dann bei verschiedenen zentrifugiert. um eine Oenchwindigkeiten

5[1 sind. Sie kannten den klinisch wirksamen Dosisbereich ftir Opiate und berechneten daraus, in welchen Konzentrationen diese Wirkstoffe im Gehirn vorliegen knnten. Es stellte sich heraus, da die Opiatrezeptoren vermutlich nicht mehr als den millionsten Teil des Hirngewichts ausmachen.

Darber hinaus wuten die Wissenschaftler, da Opiate auer mit den spezifischen Rezeptoren auch mit vielerlei anderen Gewebebestandteilenin Wechselwirkung treten knnen. Wie die meisten chemischenVerbindungen bestehenOpiatmolekle aus elektrisch geladenenund ungeladenenMoleklteilen. Die Membranen von Hirnzellen ihDieser@nunein rerseits enthalten alle mglichen Lipide, Proteine und Kohlenhydrate, deren positive diqaktiv-markic hat. (Beispielsweise und negative Ladungen andere geladene Mosicheineradioaktive Form desWasser- lektile anziehen knnen. Auerdem weisen das Tritium, in Opiatmolekle eindie Membranoberflchen ungeladene,,Haftstellen" auf, die Wirkstoffmolektile aufgrund . die dadurch radioaktive Signale ab. ) UngebundeneWirkstoffmolekrile anderer chemischer Eigenschaftenbinden. durch Waschenentfernt. und anDie positiven Ladungen eines Pharmakons pqlflg man die3adioaktiyftI-der llcnd drften sich an die neeativen Ladungen auf ion. Die meistenbiochemiden l{irnzellmembranen anlasern. whrend l,ubors verfligen ber Gerte, die die die neeativen Ladun hlen" und auf den positiven Ladunqen auf den Zellmemwciscdie@ branen jn Wechselwirkungtreten. Ungeladeist. . dic an die Membran sebunden ne Anteile des Wirkstoffmolekls schlielich heften sich aufgrund anderer physikodcr lnfzieer Jahreversuchtendie chemischer Krfte an die unseladenen :lraltlcr dementsprechend, radioakMembranbereiche an. doch es gelans ihNatrlich erwarteten die Wissenschaftler, da - wenn es denn Opiatrezeptoren im Gehirn geben sollte * sich die Opiatmolekle an diese Stellen fester binden als an unspezifischegeladeneoder gar ungeladene Membranregionen, denn per definitionem oasscnOpiatrczcptorcnund Opiate seJp1Ickt zrrsitl rsclr rnrcrtw ic vc: icdcnr:Blulc: i lcr t'int's l l r t t s : t l z t 'S s .o l l l c t jtc r l t x ' l tr l i c( ) 1 r i : r l n ' 'litt /.('ltl()r( t 'tn tr l t ' t s o s p i r t l r t 'v lr ()rk()nrn('n,

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potcnticllcunspczifischc lion mal rrrohr Bindungsstellen. Wie konnteman also hoffen, das ,,Signal" eines sich an seinenRezeptor bindenden Opiats aus dem ungeheuren ,,Rauschen"der wesentlichhufigerenunspezifischen Bindungen herauszufiltern? '| Q71gelang es CandacePert und mir an der Johns Hopkins University in Baltimore sowie Lars Terenius in Schwedenund Eric Simon in New York. die-Bjld-U-!.s von radioaktiven Opiaten an Membranrezeptoren von Hirnzellen nachzuweisenund dabei spezifische Opiat-Rezeptor-Wechselwirkungenvon einer unspezifischen Bindung der Opiate an die Hirnzellmembranen zu unterscheiden. Unser Erfolg beruhte auf einigen einfachen, aber wichtigen technischenVerbesserungen, durch die wir die Methodik des oben beschriebenenRadioassaysverfeinerten. Zunchst nutzten wir die Tatsacheaus, da Oniatrezeptoren bereits auf sehr gerinee Opiatkonzentrationen in ihrer unmittelbaren Nhe ansprechen. Alle unspezifischen Bindrrngsstellen besitzeneine wesentlichg$c ringere Affinitt flir Ooiate. so da diese Wirkstoffe nur dann gebunden werden, wenn sie in hoher Konzentration vorliesen. Mit diesen berlegungen im Hinterkop} entschlossenwir uns, eine radioaktive Form des Opiatantaqonisten Naloxon einzusetzen, die sich durch eine hohe Radioaktivitt pro Molekl auszeichnete. Das erlaubteuns, der Membransuspensionwinziee Naloxonmengen zuzusetzenund dennoch gengend mebare Radioaktivitt zu erhalten. Von den geringen Naloxonkonzentrationen war anzunehmen, da sie wesentlicl{giqfugJ eine Bindung mit Opiatrezeptoren eineehen wrden als mit unspezifischen Bindunssstellet. Dem Fall, da das hochradioaktive Naloxon allein nicht gengte, um die Opiatrezeptoren ausfindig zu machen, beugten wir durch einen weiteren technischenKniff vor: Wir filtrierten das Membran-Naloxon-Gemisch.

Dic starkcAl'l'initiit dcr Opiatczu ihrcn Rczeptorenbedeutet nicht nur, dall sie sich vorzugsweise an diesebinden,sondernauch, da sie mit ihnen eine wesentlichfestereBindung eingehenals mit unspezifischen BinAlso gossenwir, nachdemwir dungsstellen. das Naloxon mit den Membranen inkubiert hatten, die Inkubationsflssigkeit samt den Membranen auf Filter; whrend die Flssigkeit mit dem ungebundenenNaloxon durch die Filterporen abflo, blieben die Membranen auf dem Filtermaterial hngen. Wir wuschen die Filter sogar mit wrigen Salzlsungen,die in ihrer Zusammensetzung der Krperflssigkeit hnelten, mehrmals aus, um auchden kleinstenRestvon Naloxon zu entfernen, der noch locker gebunden an unspezifischen Membranstellen htte hngen knnen. Unser Ziel war es, smtlicheNaloxonmolekle zu beseitigen, die nicht fest von Opiatrezeptoren qebunden waren. Um den Filtervorgang zu beschleunigen, arbeiteten wir mit einem starken Vakuum; die Filtration durfte nmlich nicht lnger als zehn Sekunden dauern, da sonst auch das an Opiatrezeptoren gebundeneNaloxon sich zu lsen begann und ausgewaschen wurde. Mit diesem Verfahren konnten wir ohne Schwierigkeiten die spezifische Bindung von radioaktivem Naloxon an die Membranen von Hirnzellen nachweisen. Anschlieend war es nicht schwer zu zeigen, da die Bindungsstellen, die wir entdeckt hatten, iene Rezeptorenwaren, die flir die pharmakoloqischen Wirkungen dieser Substanzen verantwortlich sind. Wirbestimmten einfach die Fhigkeit nicht radioaktiv markierter Ooiate. das radioaktive Naloxon von den Bindungsstellen zu verdrngen.Die relative Verdrngungskapazittder Opiate entsprach weitgehend ihrer relativen Fhigkeit, opiathnliche pharmakologische Wirkungen hervorzurufen. Es war uns sogar mglich, eine solche Parallele bei einem einzelnen Gewebe nachzuweisen(vergleiche die Abbildung auf

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10 5

Hemmung elektrisch induzierter Kontraktionen des Darmes (1D56) rolative @ig@!!-!ghier auf gef hrten_BbffEakontraktionshem-

deutlich.m.il ihrer jeweiligen

die Darmmuskulatur.

Wie Rezeptoren Opiateffekteklren helfen


Mit dieser einfachen, empfindlichen und spezifischen Methode zur ldentifrzierung von Opiatrezeptoren konnten meine Mitarbeiter und ich an der Johns Hopkins University rasch eine Reihe von wichtigen Fragen angehen, so auch das Rtsel, warum sich Agonisten anders verhalten als Antagonisten und warum diese die Wirkungen der Agonisten so konsequentauftreben. Anfangs fanden wir zwischen beiden keinen Unterschied in der Bindungsaffittitt zu Opiatrezeptoren. Bei diesen ersten Experimenten hatten wir je-

dieser Seite). -Opiateunterbinden die onlraltionen-dernarmmuskul atur. und dieser Effekt lt sich an isolie kontrollieren. Die Faihigkeitvon Drogen, golcheKontraktionen zu beeinflussen,und lhre Fhigkeit, mit radioaktivem Naloxon um Bindungsstellen zu konkurrieren, sind eng miteinander korreliert.

49

partieller Agonist/Antagonist

tagonist

Agonist

YJ V

t:

Natrium

=o
Opiatrezeptor in nicht natriumbindender Konformation

Opiatrezeptor in natriumbindender Konformation

C
Lithium
Natrium

Kalium

o o

Rubidium

Csium

Die latrittmbinrlunqstheotie. Dieses hypothetische M o d e l l b e s a q t , d a s i c h A n t a g o n i s t e na n d i e n a (links)4!et r i u m b i n d e n d eF o r m e i n e s O p i a t r e z e o t o r s oern. whrend Aqonisten mit der-nicht natriumbinc l e n d e nF o r m e i n e B i n d u n oe i n q e h e n .L i t h i u m i s t d a s e i n z i g ee b e n f a l l sp o s i t i v g e l a d e n el o n m i t e i n e m h n lichenEffekt.

doch die Hirnmembranen in wrigen Lsungen gehalten, die in ihrer Salzzusammensetzungnicht den Krperflssigkeiten entsprachen. Die Flssigkeit, von der smtliche Krperzellen umsplt werden, enthlt recht hohe Konzentrationen an Natriumchlorid sowie an Kalium-, Calcium-, Magnesium- und anderen Ionen. Als Candice Pert, Gavril Pasternakund ich die Wirkung dieser Ionen auf die Rezeptoraktivitt untersuchten, landeten wir einen Volltreffer. Natriumionen in relativ migen Konzentrationen im Verhalten von Opiatagonistenund -anfa, geuisten. In Gegenw4ft v waren die Aeonisten weitgjgrylg@ whrend die Bindungsfhigkeit der Antagonisten entweder unverndert blieb oder sich sogar verbesserte.Weitere Studien lieen die mglichen Ursachen fr den erstaunlichen

Ellbkt von Natrium aul'dasBindungsvcrmgen am Rezeptorerkennen. Bei unserer ersten Untersuchung zur Opiat-RezeptorBindung hatten wir uns auf die ,,Erkennungsregion" des Opiatrezeptors konzentriert. Nun vermuteten wir, da bei denselben Memhranen in der Nhe oder rrnmittelhar nebender Erkennunqsstelle die secondmessereer-Maschinerie lokalisiert sein mu, welche die Erkennungsinformation in Zellaktivittsnderungenbersetzt. Eine Flle von Beweismaterial spricht daflir, da gyglisches AMP (siehe das erste Kapitel) der , second messenserf:jrr Opiate ist; und der cAMP-Spiegel wird durch ein Enzymsystem reguliert. bei dem bekanntlich Natriumjg eine Rolle spielen. Demnach drfte die Wirkung von Natrium auf die Opiat-Rezeptor-Bindung eine innige Verquickung von Opiatrezeptor und cAMP-bildender Maschinerie in der Nervenzellmembran widerspiegeln (siehedas Diagramm auf der folgenden Seite).Wenn sich Agonisten an ihre-Rg_ zeotoren binden. lsen sie entscheidende Vernderungen in der WechSqhygkulC z,{Lschen Natriumionen und dem-cAMIpBrat aus: Antagonisten machen das nicht. Die Verwendung von Natriumlsungen zur rrnd Unterscheidung von Opiatagonisten -antagonistenlste ein Problem, mit dem die pharmazeutischeIndustrie seit Ende der flinfziger Jahre gekmpft hatte. Zu dieser Zeit etwa waren die Pharmahersteller auf pharmakologisch wirksame Opiate gestoen, die sowohl agonistischeals auch antagonistische Eigenschaften zeigten. Arulurals .NglgAA!-das als reiner Antagonist weder analgetisch noch euphorisierend im Sinne von Morphin wirkt, B@jlUglglpiate als partielle Agonisten/Antagonislenleichzeitig schmerzlindernd wirken und antagoen entfalte.n nistische Fi genschaft -diS.die - Strchfgefahrherahqefzen Selbstverstndlich knpft sich an diese Klasse von Pharmakadie groe Hoffnung auf ideale Schmerzmittel:

50

ohne Suchtrisiko.Leider Schmerzlinderung haben sich herkmmliche Screening-Tests zur Identifikation weiterer solcher Mittel als crf'olgloserwiesen.Wir wissenaber inzwi$chen, da mit Morphin und anderen ,,reinen" OpiatagonistenbehandelteRatten nicht von einer heien Platte herunterspringcn, whrend mit partiellen Agonisten/Antagonisten behandelteRatten dies tun - genau wie Tiere, denen man lediglich eine Kochsalzlsungverabreicht. Beim Menschen dagegenlt sich durch Opiate mit agonistisch-antagonistischerAktivitt der Verbrennungsschmerzwirkungsvoll kontrollieren. Die Schwierigkeiten, Opiate dieses Mischtyps durch Experimente an intakten Tieren zu identifizieren, waren so gro, da es bis Mitte der siebziger Jahre nur ein einziges derartiges Opiat zu kaufen gab - und zudem eines, das lngst noch nicht als ideal gelten konnte, da die Suchtgefahrnicht gnzlich ausgeschaltetwar. Als Pert, Pasternakund ich die Wirkung von Natrium auf die Bindungsaffinift verschiedener Substanzenuntersuchten, stellten wir fest, da die Opiate entlang eines Kontinuums an&esigdeltsind. In Geeenwart von Na.trium ginqen reine Opiatagonisteneine v.!g! scnw:icheregindung m litL whrend die Bindungsaffinitt von reinen Opiatantagonistenunverndert blieb. Opiate mit einer Kombination von agonistischen und antagonistischenWirkungen zeigten eine mittlere Abhngigkeit. Demzufolge ist die Wirkung von Natrium auf die Bindungsaffinitt von Opiaten ein geeigneter Indikator- um potentielle agonistisch-antagonistischeOoiate auszulesen.Mit dieser Methode lieen sich 50 Pharmaka in einem halben Tag testen. Dagegen erfordern Screening{ests am intakten Tier in der Regel die garztgige Betreuung durch einen erfahrenen technischenAssistenten, um pro Woche fnf Pharmaka zu berprfen. Es liegt auf der Hand, da heutzutageMetho-

Normorphin Morphin Methadon Levorphanol Etorphin Pentazocin Nalorphin Naloxon

reiner Agonist

partieller

reiner Antagonlst

50

Ntriumindex Der ..Natriumindex" - das Elhllnjs_zradsr.ben der i n d e r e i n P h a r m a k o nv o r l i e o e nm u , Konzentration. lm in Geoenwart von Natrium die Bild.glgJon Ngbder gleicherxon um 50 Prozent zu vrrring.@ maen wirksamen Konzentration-@leO-yq!-Nlatrium - ist ein prziserl49[!9,!91 dafr,g@Siqh J1E ein Opiat mit aoonisti
rd^nict;c^h-^nf ad^n;cf ic^hr Akri\rif f hen.lplt

den, die auf der Opiat-Rezeptor-Bindung basieren. zu den Standardverfahren der Pharmaindustrie zhlen.

Die Lokalisation von Opiatrezeptorenim Gehirn


Die Entdeckung, da Opiate ihre Wirkung tatschlich ber spezifische Opiatrezeptoren entfalten, sagte noch nichts darber aus, wie diese Stoffe Schmerzenlindern und Gefhle von Glckseligkeit und Wohlbefinden hervomrfen. Gleichermaenunergiebig war in dieser Hinsicht auch die Entdeckung, da die Wechselwirkungen mit dem Rezeptor Vernderungenim cAMP-Spiegel auslsen. Noch in der Mitte der siebziser Jahre konn-

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te man - obwohl man ber die biochemischen Wirkungsweisen zahlreicher psychoaktiver Pharmaka recht genau Bescheid wute - kaum sagen, warum irgendeiner dieser biochemischen Effekte zu besonderenVernderungen im Denken oder Fhlen flihren sollte. Derartige Fragen lassen sich niemals mittels biochemischer Experimente im Reagenzglas beantworten, denn an komplexen geistigen Funktionen sind viele getrennte, mikroskopisch kleine Hirnregionen beteiligt : Es ist nicht weniger wichtie. wo eine nquro,logische Aktivitt auftritt. als wie sie auftritt. Im Fall der Opiate gelang der groe Durchbruch mit Hilfe mikroskopischer Verfahren, die es erlaubten, exaktjene Strukturen im Gehirn ausfindig zu machen, die Opiatrezeptoren besitzen. Obwohl man mit bloem Auge zahlreiche Hirnregionen wie die Grohirnrinde und das Kleinhirn unterscheidenkann, werden die Unterschiede noch aufflliger, wenn man winzige Kerngebiete und Nervenbahnen unter dem Mikroskop betrachtet. Durch
Die Aufnahme-liokzeigt Ooiatrezeptorenim Rcken_ mark eines Affen; die hchste Rezeptordichte (orang e ) f i n d e t s i c h i n d e r S u b s t a n t i ag e l a t i n o s a( g e l b : g e r i n g e D i c h t e ; a n d e r eF a r b e n :s e h r g e r i n g eD i c h t e ) . lm rechten Bild ist dieVerteilunq von Ooiatrezentoren im Rattenoeh;rn z u e r k e n n e n .U m d i e s e sA u t o r a d i o _

sorgfltige neuroanatomischeund neurophysiologische Untersuchungenhatte man seit der Jahrhundertwendebereits die in Frage kommenden Funktionen vieler dieser feinen Nervenbahnen aufgeklrt, ehe Michael Kuhar 1975 an der Johns Hopkins University ein Verfahren entwickelte, mit dem man die Rezeptoren von Neurotransmittern unter dem Mikroskop sichtbar machen konnte. Diese Technik wandten Kuhar, pert und ich dann an, um der Lokalisation der Opiatrezeptoren nachzugehen; wir hegten die Hoffnung, da die genaueKenntnis der Nervenbahnen, die Opiatrezeptoren besitzen, uns den Wirkungsmechanismus der Opiate auf der Ebene des Geistes erschlieen wrde. Wir schufen Bedineunsen. unter denen sich bestimmte radioaktiv markierte Opiate. die wir intravens injizierten, im Nervensystem von Ratten anreichern; dabei sollte sich praktisch das gesamteradioaktive Opiat im Gehirn an Opiaftezeptoren binden. Von Gehirn und Rckenmark der getteten Versuchstierewurdenanschlieend sehr dnne Schnitte angefertist und auf Obiekttreer mit
gramm herzustellen, w u r d e a u f e i n e n H i r n s c h n i t tr a _ dioaktiv markiertes Opiat aufgebracht und der Schnitt anschlieend m i t e i n e rp h o t o g r a p h i s c h e n E m u l s i o nb e d e c k t . D a s g e b u n d e n er a d i o a k t i v eO o i a t -fiihrte zur Schwrzuno der Silberkrner in der!gg[ ,sion wohei sich das hier gezeigte Bilclenrwi.katra.

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Vagusref lexe, Atemdepression, Hustendepression, OrthostaseS y n d r o m ,H e m m u n g der Magensekretion Area postrema belkeitund Erbrechen ki.ihnsten unsere bertrafen ! Dic Ergebnisse Locuscoeruleus Euphorie Wie die Abbildungen auf der I Erwartung.n. Habenula/Nucleu st e r p e d u n c u l a r i s / limbischeemotionaleEffekte, in sinddie OpiatrezepI llnten Seitezeigen. Fasciculus Euphorie retroflexus Muster im Gehirn J torenin einemtypischen (Miosis) prtektales Verengung derPupille Gebiet I vorteilt,wobeieinigeArealeeineviel hhere (mediale laterale u n d S e h k e r n e ) Was aufueisenals andere. I Rozeptordichte Colliculusuperior Miosis ber die dieser HirnstruktuFunktionen man I Miosis Nucleusventralisdes Corpus gut mit den I ron wute,stimmteauffallend geniculatum laterale Dichten Opiatrezeptoren berder fclativen I , e d i a l eu r ndlateraler endokrineWirkungenber es, die wtqhligs]lg.!-ph4rulq- d o r s a l e rm I ein und erlaubte Lichtmodulation Endkern des Tractusopticus knlogischen der Opiate zu erklWirkungen I accessorius rechts unddie AbbilI El(siene dreTabelle Nucleus cochlearid s orsalis unbekannt hatten auf Seite 54). Neurophysiologen dung I p a r a b r a c h i a l i s N u c l e u s Euphorie in Verbindung mit Locus eineFllevon HirnI lm Laufeder Jahre c o e r u l e u s die an der SchmerzI ltrukturenidentifiziert, Dienceohalon sind,undGebiete, beteiligt f wahrnehmung Infundibulum ADH-Sekretion Funkeineintegrative f die bekanntermaen l a t e r a l eT r e i ld e s m e d i a l e n Schmerzwahrnehmung bei der erflillen, tlon Schmerzwahrnehmung I Thalamuskerns , nere in und uere gehrten zu mit den hchsten denjenigen I thalamische L a m i n a ei.n t r a an Opiatrezeptoren. Dictrten (centromediane I laminare K) erne, I p e r i v e n t r i c u l a rtih sa l a m i Nucleus Kern des Tractus solitarius. Nucleus commissuralis, Nucleus ambiguus

EmulsiongUfpelner photographischen btgtht. Bekanntlich rrben sich lichtempfindllche Silberkrner, die in einer photographirchen Emulsion enthalten sind" durch radiorktive Strahlung schwarz und liefern auf dlese Weise ein Bild desjeweiligen Objekts. Auch Henri Becquerel hatte die radioaktiven Eigenschaftendes Urans erkannt, als in iinem Schreibtisch ein uranhaltiger Stein tuf einem Stck unbelichtetem Film, das zufllig danebenlag, ein photographisches Abbild hinterlie.Wir lieenalsodie Schnitto lange genug auf die photographische Emulsion einwirken und schautenuns dann daoAbbild unter dem Mikroskop an.

Lokalisationund mgliche Funktion von Opiatrezeptoren Ort Rckenmark Laminae I und ll (Substantia gelatinosa) Hirnstamm gelatinosa Substantia desSpinaltraktes des caudalen Trigeminus durch Opiate beeinflubare Funktionen Wahrnehmung von Schmerzen im Rumpf

Wahrnehmung von Schmerzen im Kopf

entstehen im atlgeI Schmerr"-pfindungen Einwirkungen durch schdigende meinen I Die in auf einenTeil der Krperoberflche. verschlsselte Informadcm Ausgangsreiz (sensotion wird ber langednneafferente geleitet, rlsche)Nenen zum Rckenmark Typen wo eszum Kontaktmit verschiedenen kommt.Einige von Rckernmarksneuronen tlicserNeuronen Axone. die bis in besitzen

Telencephalon Amygdala Nucleus , lobus c a u d a t u sP , u t a m e nG p a l l i d u sN . ucleus accumbens Subfornicalorgan Nucleusinterstitialis der Stria terminalis

emotionale Effekte motorische Starre Hormoneffekte emotionale Effekte

53

Grohirnrinde\.

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i m N e r v e n s y s t e m .D i e h c h s t e n R e Opiatrezeptoren z e p t o r d i c h t e ns i n d i m l i m b i s c h e nS y s t e m . w e l c h e s d a s e m o t i o n a l eV e r h a l t e nk o n t r o l l i e r t ,s o w i e i n H i r n -

g e b i e t e nw i e d e m m e d i a l e nT h a l a m u s u n d d e m s o g e n a n n t e np e r i a q u a e d u c t a l e n zu finden,durch Grau. verluft. die die Schmerzbahn

das Gchirn ziehen.Andere sind klein und des Schmerzimpulses' beginncndie.Botschaft Urr Ort zu ..interpretieren".indem sie in eiZone des Rckenncr cng umschriebenen 1gcrl$ einen Dialoe mil-yieleunderc!-kleincn Neuronen aufnehmen; diese Zone wird lubwegen ihres gelatineartigen Aussehens rtantia gelatinosagenannt. Wie diese Neuronen ihre integrative Funktion bei der Verarbeitung von Schmerzreizenerfllen, ist unklar. Anhand von Experimenten an intakten Tieren haben Pharmakologen festgestellt, dsf] Morphin einen Teil seiner schmerzlindernden Wirkung auf derlbene des Rckenealks-efffaLel. Sie entdeckten, da Morphindie@inder Suhstantiagelatinosades Rckenmarks be.giEfu[!, wo die afferenten Nerven erstmals mit anderen Neuronen in Kontakt treten. Wir waren daher sehr erfreut, als wir auf eine uerst dicht mit OpiatrezeptorenbesetzteZone in der Substantiagelatinosastieen; damit hatten wir das funktionsmorphologische Korrelat fr die schmerzlindernde Wirkung der Opiate auf dem Rckenmarksniveau vor uns. ni"te wirken im Riickenmarksbereich schmerzlindernd. indem sie die-Schmerz,.g@lle erhhen. Bei einer Behandlung mit Morphin mu ein Versuchsleiter also einen strkeren Schmerzreiz als gewhnlich setzen, damit die Versuchspersonberhaupt Schmerz versprt. Der Schwerpunkr der analgetische@liegtjedoch nicht so sehr auf dem Anheben der Schmerzschwelleals vielmehr auf derSq!jekriven Unterbewertungvon Schmerzen dry[-das-@[]1g. Patienten, die wegen starker postoperativer Beschwerdenoder aufgrund extremer Schmerzenbei einer Krebserkrankung mit Morphin behandelt worden sind, erzhlen ihrem Arzt hufig folgendes ber die Wirkung des Medikaments: ..Es ist komisch. Der Schmerzist noch da, aber er macht mir nichts mehr

in der aus." Derartige Vernderungen hheren mssen in Schmerzwahrnehmung Zefitrer' des Gehirns zustandekommen.

Vergleich der Merkmale von schnellem und langsamem Schmerz s c h n e l l e rS c h m e r z scharf, stechend Gruppe-lll-Fasern kurze Latenz gut lokalisierbar schnellabklingend geringeemotionaleberlagerungen

l a n g s a m eS r chmerz
dumpf, brennend Gruppe-lV-(C-)Fasern l a n g s a m e rB e g i n n schwer lokalisierbar langsamabklingend schwer ertrglich, affektive und vegetative Reaktionen (Unlust bis Krankheitsge f hl beziehungsweise all und belkeit,Blutdruckabf hnliches) durch Morphin blockierbar palaeospinothalamisches System ( z u m B e i s p i e lm e d i a l e r H i r n s t a m m und medialerThalamus)

d u r c hM o r p h i nn i c h t b l o c k i e r b a r n e o s p i n o t h a l a m i s c hS ey ss t e m ( z u mB e i s p i eC dorsalisl olumna medialis-Svstem) Lemniscus

Ein anderesGebiet mit einerfuben Dlghjg von Opiatrezeptoren ist der mittlere Tbil des Thalamus. Der Thalamus;$! die Haupteinsangsstationdes Gehirns; er filtert die einlaufende sensorischeInformation und leitet die wichtigsten Botschaften an die Grohirnrinde weiter. Der laterale (seitliche) Thalamus bermittelt Informationen ber Druck- und Berhrungsreize, whrend der mediale fr sensorischeEingnge zustndig ist, die mit starkem, brennendem und qualvollem Schmerz zusammenhngen- genau dem Typ von Schmerz, den die Opiate am besten zu lindern vermgen. Die Tabelle oben stellt die beiden Schmerztypen,den schnellen und den langsamenSchmerz, gegenber, denen jeweils verschiedeneKlassen von Nervenfasern zugeordnet sind Opiate beeinflus.se! lediglich denJugsag,Schmerz.

55

H y p o t h a l a rrru s Nucleusventromedialis hypothalami Nucleusmediodorsalis thalami +:' Stria terminalis

Septum

Cortex praefrontalis

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penaqu Grau

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Formatio r e t lc u Ia r i s Nucleus . parabrachialis
i,i" i.+".,;t

N u c l e u s o l fa c t o r i u s a n t e r i o r

Cortex olfactorius Locus coeruleus Nucleus corticalis amygdalae N u c l e u s b a s o l a t e r a l i sa m y g d a l a e Raphe-Kern leus centralis amygdalae

N u c l e u ss o l i t a r i u s

nigra Substantia

N u c l e u sd o r s a l i s nervi vagi

56

V e r b i n d u n g e nz w i s c h e n d e m l i m b i s c h e nS y s t e m u n d a n d e r e nT e i l e nd e s G e h i r n s .B a h n e n , b e r d i e I n f o r m a t i o n i n d i e A m y g d a l a e i n l u f t ,s i n d r o t , s o l c h e , d i e I n f o r m a t i o nv o n d e r A m y g d a l a i n a n d e r eT e i l ed e s G e h i r n sl e i t e n . w e i o e k e n n z e i c h n e t .

Pichtc Ansammlunsenvon Opiatrezeptoren lindcn sich auELi! der am Rand des Aquaeductus (des Kanals zwischendrittem und ggq viertem Hirnventrikel) gelegenen die ftir ihre integrative A4gg[e5-!4ilt9lhlrss, Rolle bei der Schmerzverarbeitungbekannt ittt, Tatschlich ruft eleklrische Reizung im periaquaeductalenGrau Analogenannten gesiehervor. Das Verteilungsmuster der Opiatrezeptoren hilft auch Opiateffekte zu erklren, die nichts mit der Schmerzwahrnehmungzu tun haben. So verengen Opiate beispielsweise die Pupillen der Augen. Dieser Effekt ist derart auffllig, da sich die Polizei ihn zunutze macht, wenn es Heroinabhngige zu identifizieren gilt, bei denen langrmelige Hemden die Spuren der Injektionsnadeln aufihren Armen verdecken. Die "@AdelkgBt'jgg[!!g sind ein leicht erkennbaresZeichen starker Opiateinwirkung. Der PupillenverschiededurchmesserW!@-mehreren nen Strukturen im Hirnstamm regrrliert Unsere Schnitte zeigten, da einige davon, die prtektalen Kerne, voll von Opiatrezeptoren sind. Anhand der Schnitte lie sich auch erklren, warum berhohe Dosen von Opiaten eine tdliche Atemdepressionhervorrufen.S\q der Atemresulation sind etliche im Hirnstamm gelegene Zellgruopen beteiligt. Eines der der Endkern des Tractus solitarius. besitzt eine@ Manche der erstaunlichstenAnsammlungen von Opiatrezeptoren scheinenschlielich sogar eine Erklrungsmglichkeit dafr zu erffnen, wie Opiate euphorische Zustnde hervorrufen, und zum Teil auch daflir, wie sie schtig machen. VerschiedeneStrukturen, die direkt unterhalb der Grohirnrinde liegen, werden in ihrer Gesamtheitals limbisches System bezeichnet, weil sie um den

Hirnstamm einen Ring oder ,,Limbus" bilden. Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen von den dreiiger Jahren dieses Jahrhundertsbis heute deuten daraufhin, da diese Strukturen die wesentlichen Konlrollzentren flir emotionales Verhalten sind. Das limbische System weist neuronale Verbindungen zu vielen anderen Teilen des Gehirns auf (siehedie Abbildung links). So ziehen Nervenbahnenvon dort beispielsweise in den Hypothalamus, einen Gehirnteil, der eng mit der Hirnanhangsdrse (Hypophyse) verbunden ist und ber diese die Freisetzung von Hormonen steuert. Aufgrund dieser Verbindungen kann sich unsere emotionale Situation auf die Hormonspiegel im garuen Krper niederschlagenund ihn gegebenenfalls auf Kampf oder Flucht vorbereiten; sie erklren aber auch, warum starke Gefhle wie Arger oder Gram die physische Gesundheit beeinflussenknnen. legen ihrer engenl@$4!p,1$tg( der Grohirn. rinde sind limbische Strukturen vermutlich irgendwie fudie ..emotionale Tnungl verantwortlich, die unsere Denkprozesse begleitet. Wenn uns beispielweise eine Idee erregt, schlagenunsere Herzen schneller, unsere Mgen regen sich, und wir empfinden eine freudige Stimmung - alles Effekte, an denen das limbische System beteiligt ist. Von seinenverschiedenenStrukturen hat sich die@amberzeugendstenmit der Erzeugung emofionaler Verhaltensweisenund der Regulation des, Hlzoothalamus und damitaugfulelJIinauhangsdrsein Verbindung bringen lassen. Eine auffllige Nervenbahn, deren Zellkrper in Kernen der Amygdala liegen, entsendet Axone durch ein als Stria terminalis bekanntesNervenbndel in den Hypothalamus. Andere Teile des Gehirns proiizieren sanze Netzwerke von Nerven das schickt der limbische Svstem.Beispielsweise Locus coeruleus. ein kleines Kerngebiet im

JI

I linrstirrrttn s, c i r t cw i c l t t i g s l c r r touronalon Pr'ojcktioncn in claslirnbischc Systcrn.Dic Nour<lncn dcs L<rcus cocrulcus bcsitzen Noradronalin als Neurotransmitter, und Noradrcnalin ist bekanntlichan der Regulation von Gemtszustnden beteiligt. VerschiedeneStrukturen des limbischen S)rglqg wiesen insgesamthhere Dichten an Opiatrezeptorenauf als irgendeine andere Hirnregion. Besondersauffllig war die sehr dichte Ansammlune von Opiatrezeptoren in der Amysdala und im Hvoothalamus; eine extrem hohe Konzentration kennzeich,nete den I ocus coeruleus. All diese Regionen hoben sich stark von dem umgebenden Hirnstammbereich ab, der weitaus weniger Rezeptorenaufwies. Die eindrucksvolle Hufung von Opiatrezeptoren im limbischen System legt eine allgemeine Erklrung fr die durch Opiate hervorgerufenen emotionalen Vernderungen nahe, besondersflir die euohorischen Rauschzustnde nach Heroininjektionen. Wir wten nur zu gerne genau, welche Strukturen des limbischen Systemsund welche dazugehrigenNervenbahnenf[ir die Euphorie verantwortlich sind. Erregt oder hemmt dieser oder jener Teil des limbischen Systemsbestimmte andere Strukturen? Leider ist es den Hirnforschern bislang noch nicht mglich, solche Fragen zu beantworten. Emotionales Verhalten ist ungemein subtil und eine Besonderheit des Menschen. Im Tiermodell sind selbst die einfachsten Tlpen emotionalen Verhaltens nur schwer zu fassen, und ohne Tiermodell kann man der Bedeutung kleiner individueller Hirnstrukturen als Vermittler besondererVerhaltensweisen nicht aufden Grund sehen.

Opiatsucht
Die Ursachen,die zur Sucht fhren, sind noch komplexer als die Vorgnge, ber die Opiate Gefhle beeinflussen. Pharmakologen zufolge umfat die Schtigkeit drei Stufen: Toleranzentwicklung. Abhnsigkeit und zwanghafteSuchenaqh Drosen. Aufdie wiederholte Verabreichung eines Suchtmittels entwickelt sich zuerst die Toleranz. Darunter versteht man einen Zustand, der immer hhere Dosen erforderlich macht, um die antnglich durch eine viel geringere Dosis auslsbarenWirkungen hervorzurufen. Toleranz kann sich auch bei vielen nicht schtig machendenArzneimitteln entwikkeln. Eine Form, die metabolische Toleranz, beruht auf Vernderungen in der Leber,_wo
1,5
x
. = w N =

rricillin, untcr Umstnden aberauchgegen(ibcr Opiaten. Die wichtigere Form der 'lirlcranz gegenher Opiaten und anderen if teln i sf jedoch die.zellulre.MenSrr(:htm schcn mit zellulrer ToleranzIsagielg! schwcherauf ein Pharmakon,selbstwenn tlicsesin Blut und Gehirn in den gleichen vorliegt wie bei jemandem, Konzentrationen zum erstenMal einnimmt. tlcr die Substanz llci der zellulren Toleranz sind die Zellen tlcs Gehirns weniser emofindlich. als sie-bsi diesem lharmakol' i hrem -qs]lqKqglaklsit waren. Krperliche Abhngigkeit offenbart sich, wenn jemand, der ein Pharmakon ber lngere Zeit eingenommenhat, diesespltzlich absetzt. Es treten schwere krperliche Entzugserscheinunsenauf,-@ in der Regel von qesenteilisem Charakter wie die akuten Wirkuneen des Pharmakonssind. Morphin beispielsweiseruft Euphorie, Schlfrigkeit und Schmerzlinderung hervor; wenn die chronische Einnahme von Morphin pltzlich unterbrochen wird, kommt es bei der abhngigenPersonzu Depressionen. bererregbarkeit und Uberempfindlichkeit gegenber Schmerzreizen. Diese beiden ersten Stufen der Schtigkeit zellulre Toleranz und krperliche Abhngigkeit - lassensich lpicht an Tieren zeigen, die man lngere Zeit mit Opiaten behandelt hat. Das zwanqhafte Drosensuchverhaltendas dritte Kennzeichen einer Sucht, ist dagegen bei Tieren recht schwierig nachzuweisen; einige Wissenschaftlerhalten es flir ein typisch menschlichesPhnomen. Im Laufe der Jahre sind in den Straenvon New York Tausendevon Opiatabhngigenaufgelesen und ftir ein Jahr oder lnger in die geschlossene Entzugsanstaltdes Federal Narcotics Hospital in Lexington, Kentucky, gebracht worden. Whrend ihres Aufenthalts dort werden sie der Opiate vllig entwhnt und kommen nicht mehr mit Droeen in Berh-

1.O Heroin

0,
Morphin OL 0
ra g e B e i e i n e r U n t e r s u c h u n gz u r O p i a t t o l e r a n zw u r d e M o r phin- und Heroinabhngigen b e r e i n e P e r i o d ev o n 1 9 T a g e n e i n e i m m e r h h e r e D o s i s v e r a b r e i c h t ;d a b e i jeweils die erlebten s o l l t e nd i e V e r s u c h s p e r s o n e n Wirkungen schildern. Der Toleraoziodergiibldas Verwieder Z.14rhghe4der&Sjg.-die ein Nichtah-btlIOiS hnoioer bentioen wrde. und iener. clie ein-{bbi!o i o e r e r h a l t e nm u . d a m i t b e i d e d i e q l e i c h eW i r k u n q erfahren.

12

16

19

smtlichelharm4@ umgewandelt oder abgebaut werden. Die stndige Einnahme eines Pharmakons kann die Enzyme in der Leber dazu anregen, diesen Wirkstoff schneller abzubauen. Mit anderen Worten; Die Arzneimittelwirkungen klingen eher ab, weil das Pharmakon rascher entfernt wird. Menschen entwickeln im allgemeinen eine metabolische Toleranz gegenberAspirin und Pe-

rung. Doch trotz dieser langen Abstinenz und eingehenderBemhungenum eine soziale und berufliche Rehabilitation stellt sich im Rahmen der Nachsorge oftmals heraus, da entlassenePatienten ihren Heroinkonsum wieder aufnehmen und innerhalb von wenigen Wochen erneut voll abhngig sind. Einige Wissenschaftler halten das zwanghafte Drogensuchverhalten fr ein soziologischesPhnomen. Ihrer Theorie zufolge fallen die ehemals Abhngigen nach ihrer Entlassung aus dem Krankenhaus in ihre alten Lebensgewohnheitenzurck, weil sie einfach keine andere Artzu leben kennen. Wieder in ihrer alten Umgebung, kommen sie fast sofort mit ihrem freundlichen ..Pusher" aus der Nachbarschaft in Kontakt. Andere Wissenschaftler glaubenjedoch, da das zwanghafte Drogensuchverhalten einen biq logischen Hintergrund hat: da also bei jemandem, der opiatschtig wird, physische )ietinderungen auftreten,dip ihn fiir immer von Opiaten abhngigmachen - so wie ein Diabetiker seiner tglichen Dosis Insulin bedarf. Nach heutigem Erkenntnisstand kann keine der beiden Erklrungsmglichkeiten ausgeschlossen werden. Ahnliche Argumente tauchen auch bei Debatten ber den Alkoholismus auf. Die Anonymen Alkoholiker sehenim Alkoholismus eine Krankheit, bei der das Gehirn des Abhngigen nicht in der Lage ist, mit Alkohol in geeigneter Weise umzugehen. Folglich kann bei Trinksucht nur totale Abstinenz Abhilfe schaffen. Selbst geringfgiger,,sozialer" Alkoholkonsum bereitet den Weg fr Vernderungen, die die zwanghafte Suche nach Alkohol und die volle krperliche Abhngigkeit wieder aufleben lassen. Als wir die Opiatrezeptoren im Gehirn identifizierten, hatten Pert und ich anfangs die Hoffnung, eine Methode gefunden zu haben, mit der sich das Rtsel der Sucht lsen liee. Wir vermuteten, das Schtigwerden sei

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mglicherweisedurch eine zahlenmige Vernderung der Opiatrezeptoren oder durch eine Vernderung ihrer biochemischen Eigenschaftenzu erklren. Leider @ten wir bei Ratten und Musen die unterschiedlich lang mit Mornhin behandelt worden waren. trotz eingehenderAnalyse keine Vernderungen in den biochemischen Eigenschaften ihrer Opiatrezeptoren feststellen. die mit dem Suchtverhalten in Zusammenhangstandq. In den Jahren danach haben auch zahlreiche andere Wissenschaftler Opiatrezeptoren auf suchtrelevantebiochemische Vernderungen hin untersucht, doch bisher ohne Erfols.

terrezeptorenin ihren allgemeinenEigenschaften (wie Dichte, Affinitt zu Pharmaka und Verteilungsmuster) den Opiatrezeptoren hneln, schien es naheliegend, Opiatrezepals natrliche Rezeptoren fr einen lLoren kmereigenen Neurotransmitter anzusehen. Vermutlich paten Pharmaka vom Opiattyp nur rein zufdllig Knau zu diesen Rezeptog Folglich begann man als nchstes,nach einer krpereigenenmorphinhnIichen Substanzzu suchen. Man ging das Problem von zwei Seiten her an. Im schottischenAberdeen nutzten John Hughes und Hans Kosterlitz die Fhigkeit von Opiaten aus, die Kontraktibilitt des Darmes zu beeinflussen. Auer auf das Gehirn wirken Opiate nmlich auch auf den tatschlich werden sie gerade bei @ein; Durchfall besondershufig als Arzneimittel verordnet. Tinctura opii camphorata nJm Beispiel ist ein alkoholischer Opiumextrakt, der in vielen antidiarrhoeischen Mixturen enthalten ist. Pharmakologen haben sich seit vielen Jahren mit der Fhigkeit der Opiate beschftigt, elektrisch induzierte Kontraktionen der Darmmuskulatur zu hemmen. Die Ttsache, da dieser Effekt durch Opiatantagonistenwie Naloxon nachhaltig und selektiv unterbunden wird (siehe die Abbildung links), lie darauf schlieen, da der Darm spezifische Opiatrezeptorcn besitzen mu. H.ughesund Kosterlitz stellten nun folgende Uberlegung an: Wenn im Gehirn ein opiathnlicher Neurotransmitter existiert, sollte er auf die Darmmuskulatur die gleiche Wirkung entfalten wie die bekannten Opiate. Sie untersuchten daraufhindiverse Hirnextrakte und entdeckten tatschlich einiee mit eine kontraktionen zu hemmen. Ihre kontraktionshemmende Wirkung auf die Darmmuskulatur lie sich zudem durch denZgsatz vcn Naloxon aufheben. Hughes und Kosterlitz gingen nun daran, das morphinhnliche Material zu reinisen.

Das hirneigene Morphin


Der Mensch wird nicht mit Morphin in seinem Krper geboren. Warum gibt es dann berhaupt Opiatrezeptoren? Mit den gleichen Methoden, mit denen diese Rezeptoren identifiziert worden waren, fanden und untersuchten Neurowissenschaftler anschlieend auch die Rezeptoren ftir zahlreiche Neurotransmitter. Da diese NeurotransmitMorphin Morphin Naloxon

Laboran dor JohnsHttpkinsUniIrrtrttscrcm Rabi SiGavril Pasternak, gril'f'en vt'r'sily und ich auf unserebewhrteTechnik rrrirrttov zurck, um nach der t[rl Rczeptorbindung zu suSubstanz opiathnlichen lrirnoigenen Upp.'lrcn. Lars Tereniusim schwedischen :;rrlawandte praktisch die gleiche Versuchsstrategiean. Wir setztenReagenzrhrchen, rlic Naloxon und Opiatrezeptorenenthielten, I lirnextrakte zu und stellten fest, da sich lrcstimmte Extrakte so verhielten, als wrden sic Morphin enthalten, indem sie mit dem ririlioaktiven Naloxon um die Bindung an den ( )piatrezeptorenkonkurrierten. (Morphin, tlas in Konkurrefiz zu Naloxon tritt, verringcrt die Radioaktivitt der Opiatrezeptorl'raktion.) Die Mengen diesesopiathnlichen Materials in Extrakten aus verschiedenen I I irngebieten entsprachender jeweiligen l)ichte anOpiatrezeptoren in jenen Gebietcn. Dies berzeugteuns von der Existenz ciner hirneigenen Substanz, die in irgendcinem Zusammenhangmit dem Opiat-Rezcptor-KomPlex stand' zu trennen Um die verschiedenenSubstanzen Hirnextrakte die wir lieen und zu reinigen, tlurch harzgeftillte Sulenlaufen. Unter- ihrer schiedliche Peptide werden nmlich clektrischen Ladung oder ihrem Molekulargewicht entsprechend- von diesen Harzen rnehr oder weniger stark zurckgehalten' Durch Auswaschen der Sulen mit Pufferlsungenlassen sie sich entsprechendder Strke ihrer Adhsion nach und nach getrennt auffangen. Wir sammeltendie aus den Sulen laufende Flssigkeit in 50 bis 100 Rhrchen und prften bei jeder Fraktion, wie sie sich im VerdrngungstestgegenberNaloxon verhielt. Hughes und Kosterlitz waren die ersten, denen es $g!ry, das opiathnliche Material zu isolieren und seine Struktur aufzuklren' Es stellte sich als ein Gemisch aus zwei kleinen Peptiden heraus, die sich strukturell sehr

Intervallevon 1 Minute D i e s e , , M v o o r a m m e "( A u f z e i c h n u n g e n der Muskelaktivitt) zeioen- da Morphin elektrischjnagzje4g hemmr. Kontraktionen des Meerschweinchendarmes N a c h Z u g a b ed e s O p i a t a n t a g o n i s t e n N a l o x o n( r e c h t s ) s e t z e nd i e M u s k e l k o n t r a k t i o n e n baldwieder in voller Strkeein.

l,ahor an der JohnsHopkinsUniIrr trrscrortt Rabi Sivt'rsitygril'lbnGavril Pasternak, nrirntovund ich auf unserebewhrteTechnik rlt'r l{czcptorbindungzurck, um nach der zu suSubstanz lrirncigenenopiathnlichen Uppt'hcn. Lars Tereniusim schwedischen sirla wandte praktisch die gleiche Versuchsan. Wir setztenReagenzrhrchen, r*llirtcgie enthielten, tlic Naloxon und Opiatrezeptoren llilnextrakte zu und stelltenfest, da sich hcstimmte Extrakte so verhielten, als wrden sic Morphin enthalten, indem sie mit dem rutlioaktiven Naloxon um die Bindung an den ( )piatrezeptorenkonkurrierten. (Morphin, tlirs in Konkurrenz zrr Naloxon tritt, verringort die Radioaktivitt der Opiatrezeptorli'aktion.) Die Mengen diesesopiathnlichen Materials in Extrakten aus verschiedenen I lirngebieten entsprachender jeweiligen l)ichte an Opiatrezeptoren in jenen Gebietcn. Dies berzeugte uns von der Existenz ciner hirneigenen Substanz,die in irgendcinem Zusammenhangmit dem Opiat-Rezcptor-Komplex stand. zu trennen [Jrn die verschiedenenSubstanzen Hirnextrakte wir die und zu reinigen, lieen durch harzgefllte Sulen laufen. Unterschiedliche Peptide werden nmlich - ihrer clcktrischen Ladung oder ihrem Molekulargcwicht entsprechend - von diesen Harzet rnchr oder weniger stark zurckgehalten. l)urch Auswaschen der Sulen mit Pufferlder Strsungenlassensie sich entsprechend kc ihrer Adhsion nach und nach getrennt Wir sammeltendie aus den Suruuffangen. lcn laufendeFlssigkeitin 50 bis 100 Rhrchen und prften beijeder Fraktion, wie sie si<;him VerdrngungstestgegenberNaloxon verhielt. Hughesund Kosterlitz waren die ersten, dencn es g9!g!g, dassgla!-ilbnlicbC l@rrslzu Es isolieren uncl seine&hLuaufdlren. slcllte sich als ein Geunbqhaug zwei kleinen I'cptiden heraus, die $qh qtrukturelllgb-r

R e z e o t o r ob e r f l c h e

e t w a 7 ,5 - 8 , 5 A
anionische Stelle

m i n d e s t e n6 s, 5 A

flchenstruktul

idealisiertenOoiatDie grundlegenden UgISI1Alg@ D e r f l a c h e T e i l d e r O b e r f l c h ei s t a n d e n geptqlq d e r O p i a t e a n g e p a t .D i e a n i o n i ebenenBenzolring s c h e ( n e g a t i vg e l a d e n e )S t e l l e a u f d e r R e z e p t o r o b e r f l c h e k n n t e d a s p o s i t i v g e l a d e n eS t i c k s t o f f a t o m T e i l ed e r O p i a t m o d e r O p i a t e b i n d e n .V o r s p r i n g e n d e l e k l es c h l i e l i c hw r d e n i n d i e h h l e n a r t i g eV e r t i e fung eintauchen.

hnlich waren. (Peptidebestehen- genau wie Proteine - aus kettenfrmig aneinandergeknpften Aminosuren ; Proteine sind ganz einfach sehr lange Peptide.) Die opiathnlichen Peptide, die Hughes und Kosterlitz isoliert hatten, waren uerstkurze Ketten mit jeweils nur fnf Aminosuren. Vier Aminosuren waren bei beiden vllig gleich, lediglich in der flinften unterschieden sie sich. Die schottischenWissenschaftler naqntea-die beideq Ycrb-iqdUtCgnEnkephaline - nach dem sn-aqhiscbeqJusdaiek ftir-ilq Kopf_. Wenige Wochen, nachdem Hughes und Kosterlia thre Entdeckung publiziert hatten, gelang es auch Rabi Simantov und mir, das von uns gereinigte morphinhnliche Material aus dem Gehirn zu identifizieren. Es handelte sich um dieselbenzwei Enkephaline, die von Hughes und Kosterlitz isoliert worden waren. Vor der Isolierung der Enkephaline hatten Pharmakologen, die sich mit

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l s o l i e r u n ou n d R e i n i q u n qd o r E n k e o h a l i n e : Dor Pfeil kennzeichnet d i e E n k e o h a l i n f r a k t i o nB . eider Reinigungsprozedur w e r d e n H i r n e x t r a k t ed u r c h c h r o m a t o o r a n h i s c h eS u l e n q e s c h i c k t ; d i e O b e r f l c h ed e r darin enthaltenen Kgelchen bindet die verschiedenen flgp;$glqigden Extrakten mit unterschiedlicher Affinitt. Aufgrund dieser Affinittsunterschiede lassen sich die Peptide mit Hilfe chemischer Lsungen unterschiedlich s c h n e l la u s d e n S u l e n a u s w a s c h e n . Aus ieder Sule wurden auf diese Weise 60 bis 10O fuaktionen qewonnen, in Rhrchen aufqefanoen und 311[ihren wurde zudem diegpiathnliche Aktivitt bestimmt: Dazu prfte man die Fhigkeit der Fraktion, mit radioaktiv markierten Opiaten um die Bindung an Opiatrezeptoren zu konkurrieren. Bei jeder Sule konnte man die Peptidfraktion mit dem ,,Peak" opiathnlicher Aktivitt von dem Rest der Peptide trennen und somit die Enkephalinedurch wiederholte Auftrennung z u n e h m e n dr e i n i g e n .

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62

Sule c

Nummer der Fraktion

Opiaten befaten, auf wissenschaftlichenTgungen bereits lange Diskussionen ber die wahrscheinlichen Eigenschaften von Hirnextrakten mit opiathnlicher Altivitt geftihrt. Man hatte ein Komitee gebildet, das Vorschlgefr die Benennung solcher Substanzen erarbeiten sollte. Allgemeinen Beifall fand die Bezeichnung Endomhine als Kurzform flir ezdogenemorpftinhnliche Substanzen Hughes und Kosterlitz zogen die Bezeichnung Enkephaline vor, weil sie der Meinung waren, da diese Substanzen - als was sie sich auch immer erweisen mochten - auer ihrer opiathnlichen Aktivitt sicher noch viele andere Funktionen erfLllten; die Bezeichnung Endorphin htte mglicherweise die Aufmerksamkeit der Wissenschaftler allzusehr auf die opiathnlichen Wirkungen dieser Verbindungen gelenkt. Da Hughes und Kosterlitz die ersten waren, die die Struktur jener Substanzen aufgeklrt hatten, kam ihnen auch das gewohnheitsmige Recht zu, den Namen zu bestimmen. Ende 1975 jedoch, als die Enkephaline isoliert wurden, war der Begriff Endorphin unter Wissenschaftlern und in der Tgespresse bereits weithin verbreitet, und so werden die BezeichnuneenEndomhin und Enkephalin heute oft svnonvm benutzt. In der Fachsora-

Methionin Glycin

T
Wasserstof{ Sauerstoff Stickstoff Phenylalanin Schwefel M e t h i o n i n - E nk e o h a l i n

Iyrosin

M ffi T
E i n V e r g l e i c hd e r d r e i d i m e n s i o n a len Strukturen von Met-Enkephal i n u n d M o r p h i n . P f e i l ez e i g e n s t r u k t u r e l l eA h n l i c h k e i t e na n .

chc versteht man unter einem Endorphin jcOe trf,ereigene i ehcr Wirkung, wohingegen man die-@ zcichnungFnkephalinenrrf diejeidr.n von Hughes und Kosterlitz isolierten Peptide beschrnkt. In den letzten Jahren!1 man 4,1 weitere Peptide eestoen.die sich an Opiatrczeptoren binden und elektrisch induzierte Kontraktionen der Darmmuskulatur hemmen. All diese Molekle knneqgbpndor phine betrachtet werden. Nach der Entdeckung der Enkephaline wurdcn zahlreiche Forschungsprojekteinitiiert, um ihre Eigenschaften zu untersuchen. Bei cinigen wichtigen Studien setzteman immunhistochemischeMethoden ein, um enkephalinhaltige Neuronengruppenim Gehirn zu identifizieren. Dabei injizierte man zunchstEnkephalin in Kaninchen oder Meerschweinchen; diese bildeten darauftrin Antikrper, um die fremde SubstanzunschdD i e A m i n o s u r e z u s a m m e n s e t z u nd ge r b e i d e nE n k e p h a l i n e ,d i e m i t A u s n a h m e d e r A m i n o s u r ei n P o s i t i o n f n f i d e n t i s c hi s t .

lich zu machen und aus ihrem Krper zu entfernen. Wenn man die aus ihrem Blut gewonnenen Antikrper auf dnne Hirnschnitte auftrug, die zuvor auf Objekttrgern aufgebracht worden waren, gingen sie nur mit den Enkephalinen und keiner anderen Substanzim Gehirn eine feste Bindung ein. Um sie unter dem Mikroskop eindeutig

I I
Peptidbindung Peptidbindung / H H_N H

t l l -ry-f-c -oH '/ H C t H , - Methionin-En k ep h a l i n


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CH: Methionin

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CH: Tyrosin
Glycin Glycin Phenylalanin

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L e u c i n- E n k e p h a l i n

Leucin

63

Enkephalinneuronen

Opiatrezeptoren

,s'Interstitialkernder Striaterminalis Nucleus dorsomedi thalami

Nucleus caudatus

Nucleusperiventricularis thalami
Nucleus intralaminaris thlami

Putamen
Area praetectalis

C o l l i c u l us su p e r i o r pallidus--.,r' Clobus Nucleus accumbens--*'


Nucleus centralis amygdalae C o l l i c u l u si n f e r i o r dorsalis Formatio reticularis lateralis

Corpusgeniculatum laterale
N u c l e u sa c c u m b e n s

Nucleus 7l interpeduncularis -?* Locuscoeruleus


Nucleusparabrachialis

1i'' .
p e r i a q u a e d u c t a l e sG r a u l r a c t u s s p r n a l l so e s N u c l e u sc a u d a t u s n e r v i t r i g e m i n i Nucleus cochlearis dorsalis

N u c l e u s p r a e p o s i t u sh y p o g l o s s i Nucleus nervi hypoglossi

Area postrema Nucleus ambiguus Nucleus commissuralis

Kerndes Vagus
N u c l e u ss o l i t a r i u s

gelatinosa Substantia

.:
J

fi
der Opiatrezeptoren Darstellung E i n ev e r g l e i c h e n d e m z e r v i k a l e nR c k e n u n d d e r E n k e p h a l i n n e u r o n ein m a r k u n d i n d e r u n t e r e nM e d u l l a .

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erkcnncnzu knnen,koppelteman die EnkeWeise phalinantikrperauf verschiedenste ru n c i ncn F l uoreszenzfarbstoff oder irgendeirrc andere farbgebendeVerbindung. Die zeigtenden Wissenschaftl,irrbmarkierungen lern, wo die enkephalinhaltigen Neuronen krkalisiertwaren. l)ic Bilder, die sich auf dieseWeise unter rlcm Mikroskop offenbarten, lieferten den llcweis, da Enkephaline Neurotransmitter sind. Zunchsteinmal machtensie deutlich, dal] Fnkephaline ausschlielich in Neuronen vorkommen. Des weiteren zeigte sich, nochdemman zahlreiche enkephalinhaltige Ncrvenbahnen identifiziert hatte, da die Ilgrvenendieuneen smtlicher Enkephalinncuronen dicht sepackt gerade inienen Hirnresionen enden. die hohe Dichten an Ooiatrezeptoren aufiveisen (siehe die Abbildung aufder linken Seite). Daraus konnten die Wissenschaftler mit groer Sicherheit den Schlu ziehen, da die Enkephaline die \ dgt_Opiatlgzgploren sind. Bereits vor der Entdeckung der Enkephaline hatten Neurowissenschaftler einige Peptide isoliert, die sie ftir Neurotransmitter hielten. Der Wirbel, den die Identifizierung der Enkephaline auslste, weckte ein breites Interessean der Mglichkeit, da zahlreiche krpereigene Peptide als Transmitter fungieren. Whrend man zwischen 1927 und 1975 weniger als zehn Neurotransmitter beschrieben hatte, von denen die meisten nicht der Klasse der Peptide angehrten, wuchs diese Liste in den darauffolgenden fnf Jahren um etwa 40 sichere oder mutmaliche Peptidneurotransmitter. Bis 1984 waren - je nachdem, wie man die verfligbaren Daten interpretiert - 50 oder noch mehr Peptide mit Neurotransmitterfunktion entdeckt. die Sie-die Enkephaline komme meisten anderen Peotidneurotransmitterin

spezifischen Nervenbahnenvor. die in Hirnregionen mit wohlbekannten und wichtigen Funktionen liegen. Es ist daher mehr als wahrscheinlich, da diese Peptide auf der Ebene des Verhaltens einejedeulende Rollg spielen. Neben den Enkephalinen sind noch einige andere Peotidneur ders im limbischen Svstem stark vertreten; auch sie wirken vermutlich an der Regulation emotionalen Verhaltens mit. Eine bislang unbeantwortete Frage ist, warum die Natur so viele verschiedenePeptide mit Neurotransmitterfunktion hervorgebracht hat. Htte dem Gehirn nicht ein erregender und ein hemmender Neurotransmitter gengen knnen? Niemand wei bisher die Antwort auf diese Frage, aber eine ganze Armee von Wissenschaftlern sucht nach Erklrunsen. Natrlich sind die Enkephaline nicht der Aufmerksamkeit der pharmazeutischenIndustrie entgangen. Wissenschaftler von Arzneimittelproduzenten stellten sich schon bald die Frage, sf die trnkenhalinenichtklpereigene Narkotika ohne Suchtrisiko wren. In diesem Fall knnten sich Enkephalinderivate als die suchtfreien Schmerzmittel erweisen, nach denen die Pharmakologen gesucht hatten. So gut wiejeder grere Pharmaproduzent in Europa und den Vereinigten Staatenstellte Forschungsteamsfr die Aufgabe ab, Tausendevon Enkephalinderivaten zu synthetisieren und auf ihre analgetische Wirkung zu testen. Der erste Schritt, der noch mit den herkmmlichen pharmakologischen Verfahren bewltigt werden konnte, bestand darin, Enkephalinderivate zu entwickeln. die nicht dem schnellenAbbau Enzvmeunterliegen. durch krpereigene Als nchstesgalt es, so lange an diesen stoffwechselstabilen Enkephalinen herumzubasteln- bis sie vom Blut in das Gehirn bertreten konnten. also liquorgngig waren. (Wie wir im ersten Kapitel gesehenhaben, gelangen elektrisch geladeneMolekle nur schwer in das Gehirn.) Obwohl smtliche

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nohnlan,zcichnetesich schlielichfolgendes wirken zweiErzil nb: Fnkephalinderivate f'cllosschmcrzlindernd,doch ist bei jeder der geteslctcnVerbindungen die Suchtgefahr bei Momhin. Die tul'lbnba{!!g[9[gfuv!9 Lfupcrcigenen Enkephaline machen nicht Kontakt rttt ltig- asie unmittelbar 4[dem uil dcn OpiatrezepLorendurch peptidahbauettdc Enzyme zerst Sie sind daher nienrals lange genug an die Rezepforen geb u n d e nu . mdie@die rnrlcren mit Schtigkeit ei Vernderungenherbeizuflihren. Die Eigenechaftendagegen, die den Enkephalinderivutcn gengend Stabilitt verleihen, um vom Mugen in das Gehirn zv gelangen,erhhen gleichzeitig ihr Abhngigkeitspotential. Als Analgetika sind die von den Pharmaherstcllern entwickelten Enkephalinderivate nicmals dem Morphin berlegen oder auch nur gleich gut gewesen. Tiotzdem knnten ;ich einige durchaus als theraoeutischntzliqb erweisen. Wir haben beispielsweise gesehen,da das grte Hindernis hei der als \ Entwicklung von&pbali4dqiyalq Schmerzmittel die Tatsacheist, 1fu$ ihre clektrischen Ladungen eine AufnahmeJq Magen in daslhrl_und:Om-Blulin das Gehirn erschwerert. Diese Eigenschaft liee sich wahrscheinlichblder Behandluns von Darmsfnrngfn ausnutzen.Wenn Durchfall, erkrankungen etwa mit Opiumtinktur behandelt werden, tritt das in dieser Mixtur enthaltene Morphin in das Blut ber, passiert die Blut-Hirn-Schranke und ruft seinetypischen - in diesem Fall unerwnschten - Wirkungen im Gehirn hervor. Mit dem Einsatz von Enkephalinderivaten knnte man diesesProblem lsen, und einige Pharmafirmen sind in der Tt dabei, Enkephalinderivate zu entwikkeln, die als nichtabsorbierbare antidiarrhische Opiate verordnet werden sollen. Zusammenfassendsei gesagt, da Opiate sich als unschtzbareWerkzeuse erwiesen

haben,um den Mechanismenauf die Spur zu kommen, mit denendas Gehirn Schmerz wahrnimmt und emotionale Zustnde reguliert. Die auerordentlichenErfolge auf diesem Forschungsgebiethaben hervorragende Wissenschaftler aus vielen verschiedenen Disziplinen veranlat, mit Drogen und anderen Wirkstoffen als molekularen Sonden die Hirnfunktion zu erforschen. Die Geschichte der Entdeckung von Opiatrezeptoren und Enkephalinen ist auch als Paradigma daflir zu sehen, wie moderne molekularbiologische Methoden einerseits die Wirkungsweise von Pharmaka im Gehirn enthllen knnen und andererseitsStrategien fr die Entwicklung neuer und bessererArzneimittel erffnen. Im nchstenKapitel werden wir sehen, wie ursprnglich fr die Entdeckung von Opiatrezeptoren entwickelte Methoden spter dazu benutzt wurden, die Wirkungen v.onAntischizophrenika auf die neuronale Ubertragung im Gehirn zu analysieren.

Enkephaline t r e t e n a u f d e r E b e n ed e s R c k e n m a r k s mit Opiatrezeptoren in Wechselwirkung und unterd r c k e n d a d u r c h d i e S c h m e r z e m p f i n d u n gA . bsteigndeSerotonin-(5-Hydroxytryptamin-)Neuronen o u s d e m M i t t e l h i r nn e h m e n m i t e n k e p h a l i n h a l t i g e n

N e u r o n e ni n d e r S u b s t a n t i ag e l a t i n o s aK o n t a k t a u f . Werden Enkephalinefreioesetzt, hinrlen sie sich-an


ODiatrezeptoren. die auf Suhstanz P-1sp-lhahigan afferenten Neuronen der Schmerzhahn sitzen und

bleskieten-:qdie

Pcptide sowohl positive als auch negative l,adungen tragen, schafften es die Chemiker, rlic Gesamtladungder Molekle nJ redtrziercn und auf diese Weise einige Enkephalindorivate mit erhhter Liquorgngigkeit herzrrstellen. Als letzten Schritt mutenschlielich die Derivate so abgewandelt werden, rlrrll sie ber denMagC.l_il dar3lutaUfgg lrtrrnmenwurden (auch hier sind die elektrist'hcn Ladungen das entscheidendePro-

blem). Die Absorption im Magen isr ntig, wenn ein Pharmakon oral verabreicht werden soll; fr die Entwicklung eines als Arzneimittel einsetzbarenEnkephalinderivats war diesesProblem eines der schwierigsten. Einige Pharmaherstellerhaben inzwischenmigeErfolge vorzuweisen. Ausgehend von den ungeheurenAnstrengungen zahlreicher pharmazeutischerUnter-

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A ntisch izoph rcnikar


| )('t ilt()(lot'nL:n I)syc:lriirlt'ir: slcltl rrc:ltcrr :rrr , h r t ' n M i l t o l r ru n r lV c r l i r h r c n - c i n c l j i i l l c i, rrrllrcrlapctrtisch wirksalncnPherrmaka zur Vt'rliigung. So gibt cs Stollb, die Angstzu ,t:rrxlc l<iscn, solchc,dic aul'dcn bererrcg ("nilranisohen Patienten beruhigend wir , r'n, ufld wiederandere,die die Symptomc rrrt'rDepression aufheben. Sie sind alle .,'lr ntzlich, doch drften die meistenPsylrirrtcrdarin bereinstimmen, da die wichtrttstcnPharmakaauf diesemGebietjene ,rntl, welche die Symptomeder Schizophrerric: rnildern. Tatschlich stellt die Entwickilurrg von Antischizophrenika(oder NeuroIt'ptika) einen der bedeutendsten Fortschritte rrrdcr Geschichte der Psychiatriedar. l)icse Pharmakaals antischizophren zu be,.richnen - was beinhaltet, da sie irgendwic den grundlegendenSchizophrenieerzeulcnden Proze beeinflussen - und sie zu ,.lcnwichtigstenEntwicklungenin der Psy, lriatriegeschichtezu zhlen, sind ziemlich .;tarkeWorte. Daher werden wir in diesem i(apitel den Hinweisendafr nachgehen, ,lal) jene Pharmaka in der Tat direkt etwas rnit dem Entstehungsproze der Schizophrerriczu tun haben. Schizophrenie ist hufig t'ine lebenslngliche Erkrankung, und der l)atient empfindet starken psychischen Schmerz; schlielich knnen der Verlust ,.lerErwerbsfhigkeit sowie die damit verbundenenSoziallastenfr Staatund Gesellschaft zu einer ernsten Belastung werden, so jedem Pharmakon, das die Prognosefr '-lal) tliese verheerendstealler psychischenStrungen deutlich zu verbessernvermag, fr clie Psychiatrie und fr die Gesellschaftals Ganzesoffensichtlich groe Bedeutungzukommt. Wir werden uns im folsenden zu{ l D i e s ev i e r G e m l d es t a m m e n v o n L o u i sW a i n , e i n e m L o n d o n e rK n s t l e rd e s f r h e n 2 O . J a h r h u n d e r t s , der l m A l t e r v o n 5 7 J a h r e nS y m p t o m e e i n e rP s y c h o s e z u z e i g e nb e g a n n . D a s F o r t s c h r e i t e n s e i n e rE r k r a n k u n g s p i e g e l ts i c h i n d e r z u n e h m e n d e n A u f l s u n gs e i ner Katzenportraits wider.

nchst mit der Natur der Schizophrenie befassenund damit, wie die erwhnten Pharmaka das Leben schizophrener Patienten verndern. Anschlieend werden wir errtern, wie Wissenschaftler versucht haben, die Aktivitt dieser Pharmaka im Gehirn auf molekularer Ebene zu analysieren. Durch die Einblicke in die molekularen Wirkungsmechanismen sind den Forschern die Wahrnehmungs- und Erkennungsprozesse,die bei Schizophrenie entgleisen, wesentlich besser verstndlich geworden. Bei den Antischizophrenika kann man also dasselbebeobachten wie bei den Opiaten: eine befruchtende wechselseitige Beeinflussung zwischen dem Streben, die therapeutischenWirkungsweisen der betreffenden Pharmaka aufzuklren, und dem Bemhen, mit Hilfe dieser Pharmaka als chemischen Skalpellen das biochemische Gerst geistig-seelischerAktivitt zu zersliedern.

Die Natur der Schizophrenie


Die Schizophrenie ist eine der beiden hU[i&, sten endogenenPsvchosen. Die andere ist die manisch-depressiveKrankheit, die wir im folgenden Kapitel behandeln werden. Psychosensindjene uerst schweren Erkrankungen, an die die meisten Leute denken, wenn sie das Wort ,,Wahnsinn" hren. Ein osvchotischer Patient ist so stark gestrt. da er oder sie die Fhigkeit verliert, seistiq und emotional mit anderen Menschen zu kommunizieren und fortlaufende Freignisse in ihrem Inhalt und ihrer Bedeutung realistisch zu beurteilen. Obwohl man Personen, die unter Angstzustndenoder nichtpsychotischen Depressionenleiden, zwar hufig als Menschen mit irrationalen negativen oder bertrieben Bcfrchtungen r r s i c i r r ti r l l g c r r r c i l{cirktionci rr rn s i c h , lg t ' l t e .csttttr S l .i c s l t ' r r t ' r irr r r r r r t ' r ' r r oirr'lls rg , e i s l i p ,

Exkurs
lleispiclc lr schizophrene Denkstrungen Die fblgendenZitate von schizophrenen Patienten verdeutlichen einige der verzerrten Denkschemata, die fr diese Krankheit charakteristischsind. Sie stammenaus dem klassischenWerk Dementia praecox oder die Gruppe der Schizophrenien, in dem Eugen Bleuler l9ll die Krankheit beschrieben und die BezeichnungSchizophrenie eingeflihrt hat. Hufig tritt eine intellektuelle Ambivalenz auf, die sich in gleichzeitigemgegenstzlichen Denken und Glauben uert: "Sie hatte kein Taschentuch; mit dem Thschentuch hat sie's gewrgt." "Ich bin der Dr. H.; ich bin nicht der Dr. H." "Ich bin ein Mensch wie ihr, wenn ich auch kein Menschbin." Sperrungen sind dadurchcharakterisiert,da der Gedankengangdes Patienten mitten im Gesprchpltzlich abbricht; dabei kommt seineAssoziationsrhigkeit mehr oder weniger lang zum Erliegen. Hufig kann er nach Uberwindung der Sperrung an den ursprnglichenGedankengang nicht mehr anknpfen. Manche Psychiaternennendieses Phnomenggg!-@E@g": "Es ist, wie wenn man einem den Mund zuhalten wrde, wie wenn man sagte: halts Maul." Charakteristisch sind auch vage Assoziationen und Abschweifungen : "Liebe Mamma! . . . Ich schreibeauf Papier. Die Feder,die ich dazu bentze,ist von einer Fabrik, die heit Perry u. Co. Die Fabrik ist in England. Ich nehmedas an. Hinter dem Namen Perry Co. ist die Stadt London eingekrrtzt; aber nicht die Stadt. Die Stadt London liegt in England. Ich wei das aus der Schule.Da habe ich immer gern Geographie gehabt.Mein letzter Lehrer darin war Prof-essor Ausust A. Das ist ein Mann mit schwarzen Augen. Ich habedic schwar-zcn Augen auch gern. Es gibt noch blaue und graue Augen, auch noch andere.Ich habe schon gehrt sagen, die Schlangehabe grne Augen. Alle MenschenhabenAugen. Es gibt auch solche, die blind sind."

Uxkurs
| )r'r'llcwcis steckl irtt I'udding. . .

Umwelt einigermaen angemessenzu interpretieren. Fr den psychotischen Menschen ergibt sich ein vllig anderesBild. Die Psychosedes schizophrenen Formenkreises hat fr die Patienten und all diejenigen, die mit ihnen zu tun haben, weit verheerendere Folgen als irgendwelche ,,verrckten" Ideen eines stark depressiven, aber nicht psychotischen Menschen. Schizophrene knnen unter bizarren Wahnvorstellungen leiden. die ieeliche Beziehung zur Realitt vermissen lassen. So mag ein Patient beispielsweise im Glauben sein, er selbst sei der Papst und all die Krankenschwestern seien seine Bischfe. Schizophrene erleben auch Halluzinationen: Sie nehmen Dinge wahr, die in ihrer Umgebung gar nicht vorhanden sind. Whrend Halluzinationen im allgemeinen von jedem der fnf Sinne Geruch, Geschmack, Berhrung, Sehenund Hren - ausgehenknnen, sind schizophrene Halluzinationengewhnlich akusti.sf.hs.LNalrJa Die meisten Schizophrenen berichten, da sie Stimmen hren, die ihnen in der Regel Schlechtesber sie selbst erzhlen: 'Du siehst abscheulich aus mit Deiner purpurroten Haut; geh' und erschie Dich!" Es hat Flle gegeben, in denen Schizophrene, ihren ,,Stimmen" gehorchend, Selbstmord verbt oder andere gettet haben. Obwohl@hufigdie dramatischstenAnzeichen von Schizophrenie sind, sehenPsychiater die grundlegenden Entgleisungen bei schizophrenenPatienten in lgnkstruneen.. Schizophrene denken nicht in einer lqgischen, Ursache und Wir-

'l'hc putltlrrtg. plool is in tl'tc 'lhc s in llrt' (auch: p r o o fo l ' t h c p t r t l t l i r t ig licp,litr von schizophre- eating - ,,derBewcisclcsPtrdtlings rir lolgcrrclorr sind Versuchc tlcttt i n c t w : t V e r z e h r " ;c n t s D r i c h t seinem rri"rr einigewohlwicdergegeben, l)aticnten geht sttrdicrctt"'. bcr ) cleutschen l,t'l.lrnutc Sprichwrter' zu interpretieren. ,,Probieren "Das ist mein Pudding,Dokkrr. Allcrt trtiige O, Mama, warunt riclttclctr Gott vergeben. i..t tlic Katze aus clemHaus. tanzendie Muaus?Waruln blcibcrr sie teure Hochzeiten . rrul'dem Tisch. Mama?" nicht zu Hause. sie sie Dinge, machen aufpallt, Wcnn keiner "Wenn Du ein guter Koch bist, werclcrr tlitr ,' sie nicht tun wrden, wenn die Katze da '\ itl"c.<< Leute Dein Essenmgen.Der Bewcis ist. wenn Du es it." Gebt doch ,.\rrl'was soll sich dasbeziehen? ,lt'rrMusenmehr Freiheit." ncver rains but it pours. ..us regnetnicht, es schttetimmer lcich"; englische Versionvon ,,EinUn{uckkommt seltenallein".) i*s bedeutetnicht mehr und nicht weniger r uerstfeuchtesWetter." 'ue Besenkehrengut. viit einem alten Besenkommt man nicht so ir.in die Ecken." r-res bedeutet,da die Qualitt und auch die )Lrantitt einer jeden Ttigkeit, die mit irverrichtetwird, h:cndeinemGegenstand lrcr ist, wenn dieser neu anstatteinige tau;cnd Male gebrauchtist." ,. rolling stone gathersno moss. , ,Ein rollender Stein setztkein Moos an"; von ,,Wer rastet,der ,nglischeEntsprechung 'ostet". ) ,'Ein sich bewegendes Objekt ist ungeeignet fr das Wachstumvon Pflanzen.n .Ein Stein, der dauerndrollt, ruht nie lange {enug, damit Moos auf ihm wachsenkann." .,Daeine Person, die stetsbeschftigtist, hat, daIJihre teine Zeit zum Nachdenken ,q:eistise und moralischeGrenicht wchst."
Da es sich hicr um englische Sprichwrter handelt, ist :lne bertragung in die cleutschcSprache nur dann sinn ,/oil. wcnn das entsprcchcnde deutscheSprichwort dieselbe livmbolik verwendet. Anderenfalls mu man die Antworten .ler Patienten auf den Orisinalsatz beziehcn. '"

kuns verknpfendenWeise. die mit Ereienisseninder]{i@ Schon eine recht konventionelle oder banale Unterhaltung mit einem Schizophrenen kann das Gefhl hinterlassen, da der Patient gedankliche Verbindungen auf eine lockere, regellose und sehr vage Art herstellt. Die Denkprozessedes Patienten knnen von der starken berzeugungbeherrscht sein, da seine Gedankenauf andere bertragen werden oder da das, was er gerade denkt, nicht von ihm stammt, sondern ihm von auen ,,eingegeben"worden ist. Anders gesagt, Schizophrenehaben nicht das-Gefhl. ihre zu beherrschen. eisenenDenkprozesse Neben diesen Denkstrungen leiden SchizophrenQlgghan schweren emotionalen Beeintrchtigungen. Meist sind sie@!4f,[469 und frchten den Umgang mit anderen Menschen - ein Verhaltensmerkmal, das Psychiater als Autismus bezeichnen. Dieses emotionale Zurickgezogensein wird hufig Svmptom bezeichnet,ein als ,,negatives" das Fehlen von normuBegriff,3g]1_g!ry lem Verhalten beschreibt - im Gegensatz zu auffallend bizarren ,,positiven" Symptomen wie Halluzinationen und WahnvorstelAnsicht, da die emotionale Strung, die Furcht vor anderen Menschen, den Schizophrenen veranlat, sich sowohl geistig als

auch emotional von dem Rest der Welt abzusondern - mit anderen Worten, die emotionale Strung verwirrt den Geist. Andere psychiater glauben eher, da die Denkstrungen am Anfang stehen; ihrer Meinung nach begreifen Schizophrenedie Welt so vllig anders als ihre Mitmenschen, da es ihnen fast unmglich wird, harmonischezwischenmenschliche Kontakte aufzubauen. Folglich zieht sich der Schizophrenezurck, und es kommt zum emotionalen Entzug. Welchen Standpunkt der einzelne in dieser Huhn-Ei-Kontroverse auch vertritt, in einem Punkt stimmen alle Psychiater berein: @i der Schizophrenie, dem,,spgltunesi*esein". verlieren Denken. Affekt und Erlehen ry1e die Persnlichkeit ihre strukturellen Zusammenhnge.Noch schlimmer ist, da die Strung bei den klassischen, schwereren Formen von Schizophrenie ein Leben lang andauern kann; sie setzt im Jugendalter ein und schreitet von dann an langsam fort. Der berhmte deutschePsychiater Emil Kraepefilwar def-erslg-.def im spten 19. Jahrhundert die diagnostischenMerkmale jenes Krankheitsbildes identifizierte, das wir heute als Schizophrenie bezeichnen. Er nannte es BleulersKlassifizierung der Schizophreniesymptome Grundsymptome Denkstrungen Affektabflachung,Indifferenz K o n t a k t a r m u tV , erlangsamung Autismus Manierismus Halluzinationen Wahnvorstellungen Grenwahn

damals Dementia praecox - ,,Dementia", um die charakteristischegeistige Verwirrung, und ,,praecox", um deren Beginn im Jugend- und frhen Erwachsenenalterzu kennzeichnen. Anfang des 20. Jahrhunrlertq studierte der Schweizer Psychiater Eugpn Rleuler eine groe Anzahl von Fallheschrei-bungrenund kam dabei zu demgfulgg*glgfi die Denkstruns die elementare Erkrankung j$. Mit anderen Worten: Bleuler folgerte, da die Denkstrung zuerst auftritt und da sich in smtlichen anderen Symptomen die Versuche der Erkrankten widerspiegeln, mit ihrem andersartigenDenken fertig zu werden. Er fhrte die Bczqichnung Schizophrenie ein. um die im Verlauf der Krankheit zunehmende Lockerung der gedanklichen Assoziation zum Ausdruck zu bringen. Whrend die meisten der heute ttigen Psychiater mit der Bleulerschen Definition der Schizophrenie (die in der Tabelle unten zusammengefatist) bereinstimmen, sind sie sich hufig nicht darbereinig, ob ein bestimmter Patient nun schizophren ist oder nicht. Um die Diagnose Schizophrenie stellen zu knnen, mu der Psychiater eine ganze Reihe von Symptomen erkennen, die vom Verhalten her schwer zu definieren sind und deren Genesekaum bekannt ist.-Obsich bei einem Patienten eine ..Lockerung der gedanklichen Asso-iationen" -eigl, ist hufig Ansichtssache. In den letztenJahren hat mandahereinen@ Richtlinien fr die Diasnose von Schizophrenie entwickelt; er basiert aufdem Fehlen oder dem Auftreten konkreter, leicht beobachtbarerVerhaltensweisen (sieheden folgenden Exkurs). Tiotzdem bestehenbei der Diagnose von weniger schweren Schizophrenieformen weiterhin gewisse Unsicherheiten.

akzessorische Symptome ( M e c h a n i s m e n .d i e P a t i e n t e n in Zusammenhangmit den Grundsymptomenentwickeln k n n e nl n o n s c h i z o p h r e n eS y m p t o m e ( e m o t i o n a l eS t r u n g e n , d i e nicht nur bei Schizophrenie auftreten l

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A n g s t , S p a n n u n gE , rregtheit Schuldge f h l e ,D e p r e s s i o n Desorientierung psychosomatische Symptome

Exlarrs
DiagnostischeKriterien fr Erkrankungen aus dem schizophrenenFormenkreis Aufliwiedergegebene Die im folgenden p!g&ggiS@, stungist einA5zggigq dem
@ )b:sclectrtgrugg-yqq zuvor noch vorhandenen Fhigkeiten im Berufsleben. im Umgang mit anderen-Menschenund bei der

SSlbs-tyelsogry.. Anzeichen derKrankBestndige @ Dauer:


heit ber einenZeitraum von mindestens sechsMonaten irgendwann im Leben des Patienten sowie einige Anzeichen der Krankheit zum gegenwrtigen Zeitpunkt. Der Sechs-Monats.Zeitraum mu eine aktive Phasemit einigen der unter A definierten Symptome einschlieen, wobei eine Prodromal- oder Residualphasefehlen knnen. P rodromalphas e : D,eutliche Verschlechrcrung der Funktionstchtigkeit vor der aktiven Phaseder Krankheit, die nicht aufeiner Gemtsstrung oder auf Drogenmibrauch beruht und an der mindestens zwei der tnten genanntenSymptome beteiligt sind. Residualphase: Das Fortbestehenvon mindestenszwei der unten genanntenSvmpto-!qg im Anschlu an die aktive Phase der Krankheit, wenn dies nicht auf eine Gemtsstrung oder auf Drogenmibrauch zurckzuflihren ist. Prodromale oder residuale Sttmptome: (1) soziale Isolation oder Kontaktarmut (2) deutliche Verschlechterung in der Fhigkeit, seine Aufgaben als Arbeitnehmer, als Student oder bei der Haushaltsflihrung zu erftillen (3) stark absonderlichesVerhalten (wie beispielsweisedas Sammeln von Kchenabflin der len, das Fhren von Selbstgesprchen ffentlichkeit oder das Horten von.Nahrung) (4) starke Vernachlssigungder persnlichen Pflege und Hygiene(5) schwacher, wenig lebhafter oder unpassender Affekt (6) abschweifende, vage, hochgezierte, umstndliche oder metaphorische Sprache (7) merkwrdige oder bizarre Vorstellungswelt oder zwanghaftesDenken, etwa Hang zum Aberglauben, Hellsehen, Telepathie, ,,sechsterSinn", ,,andereknnen meine Ge-

ical Manual - III der AmerikaniPsychiatrischen Gesellschaft (AmeriPsychiatric Association).

Das Auftreten mindestens eines der folSymptome whrend einer Phase der

ir:
hiiarre Wahnvorstellungen (von eindeuabsurdem Inhalt und ohne jeglichen Wirk, beispielsweise der Wahn,

iert zu werden, Gedankenbertra, Gedankeneingebung und Gedankensomatische,hochtrabende, religise, nistische oder andere Wahnvorstellungen

mit solchen@;pt ) Wahnvorstellunsen


sofern oder Ei von irgendwelchen Halluzinationen beitet sind akustischeHalluzinationen, bei denen r eine Stimme laufend das Verhalten die Gedanken des Patienten kommenoder sich zwei oder mehrere Stimmen inander unterhalten ) akustischeHalluzinationen zu verschiemit einem Inhalt von als zwei Worten, ohne offenkundige ng zu Depression oder Hochstim) Inkohrenz, auffillig vage Assoziatioauff?illig unlogisches Denken oder marBegriffSarmut; sofern mindestenseider folgenden Merkmale damit einher(a) schwacher, wenig lebhafter oder unpassenderAffekt (b) Wahnideen oder Halluzinationen (c) Katatonie oder anderes stark desorganisiertes Verhalten

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Schizophrenieund Gesellschaft
Ein Prozent der Weltbevlkerung leidet an der klassischen Schizophrenie - einer Schizophrenieform, bei der die Strungen so massiv und eindeutig sind, da die Diagnose all jener, die sich mit Geisteskrankheitenbefassen, einhellig ist. Dieser Anteil entspricht in etwa dem der Zuckerkranken an der Weltbevlkerung. Bei wahrscheinlich weiteren zwei bis drei Prozent treten weniger schwere schizophreneStrungen auf; hier liegen ftir eine eindeutige Diagnose nicht gengend Lehrbuchsymptome vor. Wegen der oben erwhnten Unsicherheiten ist es sehr umstritten, wie hufig die einzelnen Formen der Schizophrenie tatschlich vorkommen. Manche Autoren haben die Schtzungdes Bevlkerungsanteils mit mittelschweren Schizophrenien auf fnf bis sechsProzent nach oben korrigiert. Die.Ein-Prozent-Ang die@lghe Schizoohrenie ist immer wieder durch Untersuchungenbesttigt worden, die man seit Anfang des 20. Jahrhunderts in vielen verschiedenenLndern der Erde durchgefhrt hat. Ob es sich um Lnder des hohen Nordens wie Island oder um quatornaheStaaten wie Brasilien handelt, der betroffene Bevlkerungsanteil liegt stets gleich hoch. Der Prozentsatzscheint vom politischen System - ob demokratisch oder totalitr -, von Kriegs- oder Friedenszustand,von Hungersnot oder Wohlstand unabhngig zu sein. Die Konstanz, mit der die schweren Schizophrenieformen auftreten, spricht dafr, da es sich bei der Schizophrenie um eineliolqsisch determinierte Krankheit handelt. Familienanalysen untermauern diese Hypothese nachhaltig. Kinder. deren Eltern beide schizoohren sind. werden mit 40- bis 70prozentiser Wahrscheinlichkeit ebenfalls schi-

,irrankhcit ollcr ge LsIL g ztr ge [{.dia rdlif r-r1']

iu.ck i.irlirrb;ir.

zrrphrcn werden. Studien an ZwilTingen zeigcn, dall diese Anflligkeit eher gbnetischer Natur als umweltbedingtist. Eineiige Zwil.linge gehen aus demselbenbefruchteten Ei hervor und besitzen daher eine identische Gcnausstattung.Dagegen sind sich zweieiige Zwillinge genetischnicht hnlicher als andcre Vollgeschwister. Natrlich wachsen Zwillinge - unabhngig davon, ob ihre Gene identisch sind oder nicht - gewhnlich in derselben Familie auf, wo sie die gleichen Kindheitseindrcke sammeln und die gleiche Erziehung erfahren. Um so interessanter ist es, da bei eineiigen Zwillingen, von denen einer schizophren wird, der andere mit einer Wahrscheinlichkeit von mehr als 50 Prozent ebenfalls diesesKrankheitsbild entwickeln wird, whrend fr zweieiige Zwillinge die sogenannteKonkordanzrate also die Rate, mit der diese Zwillinge in der Entwicklung von Schizophreniebereinstimmen - nur 10 bis 15 Prozent betrgt. Untersuchungen zur Genetik der Schizophrenie haben zahlreiche neue Einblicke in das Verhltniszwischen,,Angeborenem"und ,,Erworbenem" bei der Entwicklung von schizophrenemVerhalten vermittelt. Wenn Schizophrenie eine reine Erbkrankheit wre, mte die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen 100 Prozent betragen; doch in 50 Prozent der Flle mit einem schizophrenen eineiigen Zwilling ist der andere offensichtlich weitgehend normal. Viele Forscher haben nach Umweltfaktoren gesncht, die sich fr den einen. aber nicht flir den anderen Zwilling schizophrenogenauswirken knnten. VerschiedenenStudien zufolge hatte jeweils der Zwilling, der schizophren wurde, ein geringeres Gehrrrtsgewichtund war-@seine@ nerlich strker beeintrchtigt als sein Zwillingsbruder oder seine Zwillingsschwester, die spter nicht erkrankten. Demnach scheint der welt"-Faktor. der eine Prdisposition fr

Die Genain-Schwestern s i n d e i n e i i g eV i e r l i n g e ,d i e l e i d e n .l h r F a l l w a r f r P s y c h i a allean Schizophrenie t e r h i n s i c h t l i c hd e r A t i o l o g i e d i e s e rK r a n k h e i ts e h r aufschlureich. O b w o h l d i e v i e r F r a u e ni d e n t i s c h e G e n e b e s i t z e n ,z e i g t j e d e e i n e a n d e r eA u s p r g u n gd e r Krankheit.

Ceneration 1

Q nor.n"t

@ schizophren
5

D i e s e rS t a m m b a u m z e i g t e i n e s t a r k e H u f u n q v o n Schizophrenie bei zwei schwedischenfa.Eilie!-digd u r c h H e i r a t m i t e i n a n d e rv e r b u n d e ns i n d . Z w l f d e r 66 hier dargestellten Personen entwickelten eine S c h i z o p h r e n i ed ; i e s e H u f i g k e i ti s t f a s t d a s l S f a c h e des Normalen.

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Schizophrenie schafft, nicht das psychologische Umfeld zu sein, sondern das Milieu im Uterus. Die Ursache oder Ursachen der Schizophrenie aufzuklren, ist von ungeheurer Bedeutung, denn die Tragweite dieser Krankheit fr die Volksgesundheit geht weit ber den statistischenAnteil der Erkrankten an der Bevlkerung hinaus. Bis Anfane der fnfziger Jahre lebte ein groer Tbil der schiznohrenen Bevlkerung der USA in sfaatlichen Irrenanstalten, aus denen viele niemals mehr herauskamen. Da die Lebensbedingungen in diesen Anstalten wahrscheinlich schlimmer waren als in schlecht gefhrten Gefngnissen, bedeutetedie Diagnose Schizophrenie im Prinzip so etwas wie ,,lebendig begraben". Patienten, denen es gelang, der Unterbringung in einer Anstalt zu entgehen, waren durch ihre Erkrankung stark behindert und im allgemeinen erwerbsunfhig; infolge des Produktionsverlustes und der Zuschsseflir die ffentliche Frsorge entstandender Gesellschaft Kosten in astronomischer Hhe. Aufzeichnun gen zeigen, da im Jahre 1955 eines von zwei Krankenhausbettenin den Vereinigten Staatenmit einem Patienten belegt war, der an einer psychiatrischen Erkrankung litt. Die Hlfte dieser patienten oder auch mehr waren schizophren, whrend die brigen sich aus krperlich und sozial geschdigtenPersonenwie Alkoholikern, Cerebralsklerotikern und notleidenden Greisen rekrutierten. Diese Zahlen sind zwar beunruhigend, lassen sich aber leicht erklren. Ein Patient mit einer Herzkrankheit, mit Krebs oder Diabetes liegt gewhnlich nur drei- oder viermal fr jeweils ein paar Wochen im Krankenhaus. Fr einen patienten dagegen, bei dem man iL den fiinfzi&er Jahren Schizophrenie diagnostizierte, war mit einem Krankenhausaufenthaltvon 50Jahrenru."il

: Durchbruch Ncuroleptika i n der Schizophrenietherapie


C'hlorpromazin.der Prototyp einesNeurok:ptikums. fand 1952 in Europa Eingang in Praxis; in den Vereinigten tlic psychiatrische S(aaten wurde es 1955 eingefhrt. Sowohl in Europa als auch in Nordamerika stie tliesesMittel bei den Klinikern der groen Ncrvenheilanstaltenunmittelbar auf groe llesonanz. Es verbessertedas l/elhalten von Patienten so sehr, da bald fastjeder hospitalisierte Schizophrenemit diesem Medikament behandelt wurde. Kurz nachdem Chlorpromazin in den USA eingefhrt worden war, beganndie Belegung der staatlichen Nervenheilanstalten - die bis dahin ihrlich um zehn bis 15 Prozent zugenomrnen hatte - zu sinken. Heute liegt die Zahl der Patienten dort um zwei Drittel niedriger als vor 30 Jahren. Wenn man die Bevlkerungsentwicklung in den USA insgesamtzugrundelegt, wren ohne die Neurolefrtika heute zehnmal mehr Pafienfenin den-IJe,r. venheilanstaltenuntergebracht, als es tatschlich der Fall ist. Einige Wissenschaftlerbehaupten, die Einfhrung von Chlorpromazin und die gleichzeitig einsetzendeAbnahme in den Belegungszahlender staatlichenKrankenhuser seien zufdllig zusammengefallen.Ihrer Meinung nach gehtjene Abnahme weitgehend auf das Konto der von den Gemeinden getragenen Bewegung fr seelischeGesundheit, die gegen Ende der Eisenhower-Regierung an Bedeutung gewann; damals wurden im ganzen Land ffentliche Zentren ftir seelische Gesundheiteingerichtet. Sie dienten demZweck, geistig und seelischgestrte Patienten in der Nhe ihres Wohnortes und nicht in weit entfernten, unpersnlichen staatlichenAnstalten zu behandeln. Die Beflirworter dieser Zentren argumentierten, da es leichter sei, Geistes-und Gemts-

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Zwei psychiatrische Kliniken im Vergleich. Die Szene im oberen Bild spiegelt das Bemhen wider, eine freundliche Atmosphre zu schaffen, die die Krfte der Patienten strkt. Dagegen erweckt die unten ge_ z e i g t e A n s t a l t d e n E i n d r u c ke i n e s u n p e r s n l i c h e n , isolierenden Gefngnisses.

kranke wieder in die Gesellschafteigzugliedern. wenn sie whrend der Behandlung in engem Kontakt mit ihrerl-Ea&iliagblgiben konnten. Diese Form von Therapie und Rehabilitation hat sich fr alle seelisch SstrtenMenschenals Segenerwiesen; sie htte sichjedoch nicht so ohne weiteres entwickeln und durchsetzenknnen, wenn nicht gleichzeitig neuroleptische Pharmaka eingefhrt worden wren; ihnen nmlich ist es zu verdanken, da selbst schwerste Symptome so weit abgeschwchtwerden knnen, da sie auch auerhalb geschlossener Anstalten unter Kontrolle zu halten sind. Die Deinstitutionalisie zophrener Patientenhat allerdings auch etliche Gesenstimmenlaut werden lassen. Viele Irute sind ber die groe Anzahl von Personen entsetzt, die offensichtlich geistesgestrt und anscheinendunfhig, sich selbst zu versorgen, durch die Straender Grostdtelaufen. Obgleich das Problem grtenteils soziologischerund politischer Natur ist - ein Ergebnis der Bemhungen von Bundes- und Landesregierungen,die ffentlichen Kosten fr die Versorgung Geisteskranker zu reduzieren -. so macht es doch auf dramatischeWeise die Grenzen der Neuroleptika deutlich. Diese MittellqQgg wirzwar die Symptome der Schizo kungsvoll mildern. aber heilen knnen sie die Krankheit.nicbl Auerdem zeigen viele schizophrenePatienten selbst nach einer Langzeitbehandlung mit hohen Dosen weiterhin starke Denkstrungen. Mglicherweise liegt darin der Grund, warum trotz iahrelanger Erfahrung mit diesen Medikamenten einige Psychiater immer noch daran zweifeln, ob Neuroleptika tatschlich etwas Besonderesbewirken. Diese Diskussion hat eine interessanteGeschichte.

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