UNIVERSIDAD NACIONAL PEDRO RUIZ GALLO

SEMINARIO N 03 CITOQUINAS Y REGULACIN DE LA RESPUESTA INMUNE

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

2011-II

GRUPO N 03

FRANCISCO BACA DEJO INMINMUNOLOGIA 2011-II UNPRG-FMH

GASCO ARTEAGA LESLIE GONZALES YOVERA JHEAN GUEVARA COTRINA CRISTIAN HERRERA CERCADO LUIS HUAMAN SEMINARIO YASMINA MAS GOLAC CIRO MESTANZA MORON RICARDO

2011-II

INTRODUCCIN

Se tena el conocimiento que ciertas sustancias de naturaleza proteica eran capaces de mediar e interactuar entre diferentes clulas, as fue que las primeras denominaciones hacan referencia a las clulas que las producan; se hablaba, de linfocinas, monocinas o interleucinas segn fuesen producidas por los linfocitos, los monocitos-macrfagos o los leucocitos polimorfonucleares. Estudios posteriores permitieron determinar que tales sustancias eran producidas por diferentes tipos celulares del sistema inmune (macrfagos, linfocitos T, NK) y clulas no inmunes (fibroblastos, clulas endoteliales) por lo que se le dio un nombre ms amplio: citoquinas o citocinas. Algunos autores consideran las citoquinas como inmunohormonas que ejercen su accin en forma autocrina o paracrina, produciendo efectos muy variables que comprenden: la modulacin de la respuesta inmune, el crecimiento y diferenciacin de las clulas hematopoyticas, la regeneracin tisular y la angiognesis, entre otras. Durante la activacin celular que sigue como respuesta a un estmulo, se producen y se unen de forma transitoria a receptores especficos de membrana. Funcionalmente presentan retrorregulaciones positivas y negativas entre s y por lo general no actan solas sino con otras citoquinas, producidas por la misma clula pudiendo inducir, potenciar o inhibir la produccin de otras citoquinas y/o modular negativa o positivamente los efectos de dichas citoquinas. Por otro lado al actuar sobre diferentes tipos celulares ejercen mltiples efectos (pleiotrpicas) e igualmente comparten muchos de ellos (redundantes). La caracterizacin de las funciones especficas de cada citoquina y el desarrollo de la tecnologa del DNA recombinante, que ha permitido obtener cantidades importantes de cada citoquina purificada, despertaron el inters por investigar la utilidad de estas protenas en el tratamiento de diferentes enfermedades.

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OBJETIVOS

Determinar las funciones de las citocininas

Conocer la regulacin cruzadas de las citocinas th1y th2, as como tambin entender en que consisten las quinaquinas

Conocer los mecanismos del sistema nueroendocrino que influyen en las respuestas inmunitarias.

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CITOQUINAS
PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS Las citoquinas son un grupo de protenas secretadas de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y especfica. Se unen a receptores especficos de la membrana de las clulas donde van a ejercer su funcin, iniciando una cascada de transduccin intracelular de seal que altera el patrn de expresin gnica, de modo que esas clulas diana producen una determinada respuesta biolgica. Las citoquinas son producidas por mltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrfagos son de las clulas ms productoras de citoquinas, mientras que en el sistema especfico lo son las clulas T colaboradoras.

La produccin de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estmulo (es decir, el agente extrao). En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez depende de que las zonas 3 no traducibles son ricas en A y U.

Considerando las diversas citoquinas, stas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:

Pleiotropa (mltiples efectos al actuar sobre diferentes clulas). Redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto). Sinergismo (dos o ms citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente). Por ejemplo, la accin conjunta de IL-4 e IL-5 induce en clulas B el cambio de clase para que produzcan IgE. Antagonismo (inhibicin o bloqueo mutuo de sus efectos). Por ejemplo, el IFN-g bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.

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Las citoquinas ejercen su accin al unirse a receptores especficos para cada citoquina en la superficie de la clula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo picomolar (10-12 M).

Utilizando la analoga de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, la accin de las citoquinas se puede clasificar en:

De tipo autocrino De tipo paracrino De tipo endocrino (en pocas ocasiones). Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:

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 Regulando (activando o inhibiendo) la activacin, proliferacin y diferenciacin de varios tipos de clulas; Regulando la secrecin de anticuerpos y de otras citoquinas. En resumen La regulacin de la accin de las citoquinas se garantiza por algunos mecanismos:

Regulacin de la expresin de los receptores. Por la necesidad de interaccin clula-clula. Duracin breve de produccin (mientras dura el estmulo) y corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos. Unin de protenas especficas al receptor. Accin de citoquinas antagnicas.

ESTRUCTURA Aunque hay un gran nmero de citocininas distintas todas comparten las mismas caractersticas: a. Las citocininas son un conjunto de protenas de bajo peso molecular , a menudo glicosilada s y generalmente monomericas, que sintetizan las clulas del sistema inmune y otras (endotelio,mastocitos y hepatocito) b. Se producen cuando comienza la actividad la celular en respuesta a patgenos o a otra seales relacionadas y tienen un tiempo de vida media muy limitado c. Solo son capaces de estimular a clulas que poseen receptores especficos que son glicoprotenas de membrana compuesta por varias subunidades compartida por ms de un receptor. Los receptores se han clasificado en:

Receptores de factores de crecimiento (IL 2,3,4,5,6,7,9,GM-CSF) Receptores de interferon Receptores de factores de crecimiento(TGF) Receptores de factor de necrosis tumoral(TGF) Receptores de la superfamilia de inmunoglobulinas Receptores de quimiocinas(IL8)

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FUNCION Cuando una clula se activa en respuesta en respuesta a ciertos estimulos comienza a sintetizar citocininas para advertir lo que esta sucediendo al resto de clulas inmunes. La unin de citocinina al receptor en una clula diana genera una seal intracelular en la que interviene un gran numero de protenas kinasas Jak para transducir seales al interior celular, y finalmente activan a los factores de transcripcin STAT. La funcin de las citocininas son: a) Las actan como hormonas del sistema inmune: Las citocininas son extremadamente potentes actan generalmente a muy bajas concentraciones, con una gran afinidad por sus receptores en las clulas diana. Las citocininas pueden generar mas de una accin y con frecuencia en distintos tipos celulares (pleitropismo). Ej. Tenemos a la IL2 que puede inducir a la actividad de linfocitos NK, proliferacin de los linfocitos T y sntesis de Ig en los linfocitos B La principal diferencia con las hormonas es que tienen preferentemente una accin local autocrina como paracrina. b) Algunas citocinas son mediadores de la inmunidad innata y la inflamacin Si un patgeno atraviesa la barrera fsica y qumica de un organismo su unin produce sntesis de diversas citocininas (principalmente del linaje monocito-macrfago) IL1,6,12,16 y factor de necrosis tumoral (TNF alfa). El factor necrosis tumoral es el principal iniciador de la respuesta inflamatoria ya que acta sobre los vasos sanguneos de la zona infectada, provoca increment de dimetro y permeabilidad vascular permitiendo la acumulacin de inmunoglobulinas, complemento y protenas sanguneas. TNF alfa tambin induce la expresin de molculas de adhesin de le endotelio facilitando la unin de leucocitos circulantes y la extravasion. Las funciones principales de la IL 1, 6,12 son la elevacin de temperatura corporal y el inicio de respuesta de la fase aguda (mediante la cual el hgado comienza a secretar protenas facilitando la opsonizacion de las bacterias). Los leucocitos y los fibroblastos se defienden de manera innata de las infecciones virales sintetizando interferon. Los linfocitos NK sintetizan IFN gama un potente activador de macrfagos

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Por ultimo muchos leucocitos sintetizan IL 16 una citocinina que atrae y activa a los leucocitos CD4 pero que no se clasifica como quimiocina por su estructura Otras citocininas, quimiocinas atran selectivamente a leucocitos, regulando su trfico natural o inducido por la inflamacin. Son producidas por varios tipos celulares (monocitos, macrfagos, linfocitos T, fibroblastos, clulas endoteliales) c) Otras citocinas con mediadoras de la activacin, proliferacin, diferenciacin y muerte de linfocitos T y B Los linfocitos T activados comienzan a secretar un gran numero de citocininas que regulan y dirigen la respuesta inmune tanto adaptativa como innata . En un primer momento los linfocitos Th activados secretan IL2 expandiendo y diferencindose en dos tipos: Th1 cuya formacin es inducida por IL12 y TNF beta y regulan la respuesta tipo celular basada en sntesis de IL2, IFN gama y TNF beta. Th 2 inducido por IL4, IL10 se encarga de coordinar la respuesta humoral basada en la sntesis de IL4, 5, 6, 10, produciendose en ambos casos la proliferacin y diferenciacin de linfocitos T y B. La expansin de los clones de linfocitos no puede ser infinita las citocininas regulan tambin su vida media y numero. d) Otras citocininas estimulan la hematopoyesis. La elaboracin de respuesta inmune supone un gran costo de clulas su descenso debe ser repuesto con la mayor rapidez a partir de precursores hematopoyticos. Las citocininas son las encargadas de mantener ese nmero, el crecimiento de clulas progenitoras inmaduras, comprometindose en la formacin de determinado linaje de celular. Las citocininas encargadas son los llamados factores de crecimiento potencian la maduracin y proliferacin de clulas inmaduras, tenemos GM-CSF(factor estimulador de colonias de granulocitos macrfago), IL3,G-CSF,la eritropoyetina y IL7 e) Las citocininas pueden estimular o inhibir a ciertos tipos de linfocitos Los linfocitos Th se pueden diferenciar en dos tipos Th1 importantes en la activacin de macrfagos y Th2 son activadores de los linfocitos B dependiendo de el tipo de patgeno estas citocininas inhiben la proliferacin y funcin del subtipo alternativo. INMUNOLOGIA Pgina 8

El subtipo Th1 la principal citocinina para su sntesis es el interferon gama (IFN gama) son las encargadas de producir la inhibicin de Th2 El subtipo Th2 produce citocininas como IL10 inhibe la activacin del macrfago bloqueando la IL12 imprescindible para su activacin y TGF beta se une al receptor del linfocito Th1 produciendo su inhibicin directa RECEPTORES DE CITOQUINAS A. Estructura general de las familias de receptores de citoquinas Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias: a) Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor especfico para la IL-1. b) Familia de clase I de receptores de citoquinas (familia de receptores de hematopoyetinas). (Veremos ms detalles de esta familia un poco ms adelante). c) Familia de clase II de receptores de citoquinas (familia de receptores de interferones). Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFN-a y b) y el IFN-g. d) Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cistenas. Ejemplos de ligandos: TNF-a, TNF-b, CD40. e) Familia de receptores de quimioquinas: son protenas integrales de membrana, con 7 hlices a inmersas en la bicapa lipdica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con protenas de sealizacin trimricas que unen GTP. Ejemplos de quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL-8, RANTES.

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La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en comn poseer una protena anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo caracterstico llamado CCCC (cuatro cistenas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porcin transmembrana se encuentra una larga cola citoplsmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilacin. La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos protenas de membrana: Cadena a, que es la subunidad especfica de la citoquina, sin capacidad de enviar seales al citoplasma; Cadena b, una subunidad transductora de seal, que a menudo no es especfica de citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas. Esta cadena b es del tipo que hemos descrito ms arriba (motivos CCCC y WSXWS). La subunidad transductora de seal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para transducir la seal al interior. Ello se logra porque tras la unin, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplsmica de la cadena transductora de seal. En los esquemas comparativos de distintos receptores se puede apreciar que algunos de ellos poseen el mismo tipo de subunidad b. Este hecho permite explicar dos cualidades a las que ya hemos aludido: la redundancia y el antagonismo. Por ejemplo: consideremos los receptores de IL-3, IL-5 y GM-CSF, que como se ve, comparten el mismo tipo (llamado KH97) de cadena b. Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos receptores que tienen el mismo tipo de cadena b, provocan los mismos efectos biolgicos: proliferacin de eosinfilos y desgranulacin de basfilos. Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre s por la unin de un nmero limitado de cadenas b con las a especficas de cada receptor.

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La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres subunidades: Cadena a especfica de cada citoquina; Dos subunidades (cadena b y cadena comn gC) transductoras de seal.

Esta versin trimrica de IL-2R es la que une IL-2 con mayor afinidad, pero en realidad, el receptor para IL-2 no siempre aparece en esta forma, sino que existe una forma monomrica (IL-2Ra) de baja afinidad, sin cadenas transductoras, y por lo tanto incapaz de reenviar la seal, y una forma de afinidad intermedia (IL-2Rbg). B. Transduccin de seal Recientemente se han producido avances importantes en el desentraamiento de la ruta que conduce desde la unin de la citoquina con el receptor de la clula diana hasta la activacin de la transcripcin de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aqu un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II: 1. La citoquina provoca la dimerizacin de las dos subunidades del receptor (cadenas a y b), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplsmicas. 2. Una serie de proten-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan. 3. Las JAK se autofosforilan. 4. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor, 5. Entonces protenas de otra familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de seal y activadores de transcripcin) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK. 6. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor. 7. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dmeros entre s. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monmeros de STATs). 8. Los dmeros de STAT fosforilados emigran al ncleo de la clula, donde actan ahora como activadores de la transcripcin de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5 respecto de las respectivas porciones codificadoras.

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ANTAGONISTAS DE CITOQUINAS La actividad biolgica de las citoquinas est regulada fisiolgicamente por dos tipos de antagonistas: Los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a ste. Los que inhiben la accin de la citoquina al unirse a sta.

Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL1 (IL-1Ra), que bloquea la unin de IL-1a o IL-1b. Desempea un papel en la regulacin de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se est investigando su potencial clnico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamacin crnica.

Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimtica de la porcin extracelular libera un fragmento soluble que retiene su INMUNOLOGIA Pgina 12

capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R. El mejor caracterizado es el sIL-2R (versin soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activacin crnica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminocidos N-terminales de la subunidad a . Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interaccin con el autntico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activacin de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clnica como un marcador de la existencia de activacin crnica (caso, p. ej., de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA). Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasin del sistema defensivo del hospedador) para producir protenas que se unen e inactivan a las citoquinas. Por ejemplo, los poxvirus codifican una protena soluble que se une al TNF-a, y otra que se liga a la IL-1. Con ello logran reducir el alcance e intensidad de los mecanismos inflamatorios naturales que forman parte de la defensa del hospedador. CITOQUINAS IMPLICADAS EN LA INMUNIDAD NATURAL

Un componente importante de la respuesta inmunitaria innata temprana frente a los virus y bacterias es la secrecin de citocinas, que median muchas de las funciones efectoras de la inmunidad innata. Las citocinas implicadas son: IL-1, IL6, IL-8, IL-12, Interferones alpha (IFN-) y beta (IFN-), Factor de necrosis tisular (TNF) y otras recientemente descritas (IL-15, IL-18, IL-28) que son antagonizadas por citoquinas antinflamatorias (IL-10 principalmente). 1. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF)

El TNF es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las bacterias gramnegativas y otros microorganismos infecciosos y es responsable de muchas de las complicaciones sistmicas de las infecciones graves. Tambin se llama TNF por razones histricas y para distinguirlo del TNF relacionado, o linfotoxina. Se identific originalmente en el suero de animales tratados con endotoxina bacteriana (lipopolisacrido, o LPS), que causaba la necrosis de tumores in vivo.

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 Sntesis estructura y receptores

La principal fuente son los fagocitos mononucleares activados, aunque linfocitos T estimulados por antgenos, linfocitos NK y mastocitos tambin lo pueden producir. El estmulo ms potente es el LPS, por lo que en las infecciones por grammnegativos, se producen cantidades importantes. El IFN- de los linfocitos T y NK aumentan su sntesis en los macrfagos estimulados por el LPS.

Se sintetiza en forma de una protena de membrana de tipo II no glucosilada, con un extremo amino intracelular y un extremo carboxilo extracelular grande. Existen dos receptores de TNF diferentes: uno de 55 kD (TNF de tipo I [TNF RI] o receptor p55), y otro de 75 kD (TNF de tipo II o p75). Las afinidades son inusualmente bajas. Los dos receptores estn presentes en casi todos los tipos celulares. La unin de la citosina al [TNF RII], provoca la atraccin de unas protenas denominadas factores asociados al receptor TNF (TRAF), los que activan factores de transcripcin, en especial al factor nuclear kB(NF kB) y la protena de activacin 1 (AP 1). La unin a [TNF RI], porvoica la atraccin de un ana protena adaptadora que activa a caspasas y desencadena la apoptosis, aunque tambin puede activar a factores de transcripcin. Acciones biolgicas

La principal funcin biolgica consiste en estimular la atraccin de neutrfilos y monolitos hacia las zonas de infeccin y activarlas para erradicar los microorganismos. A travs de varias acciones sobre las clulas endoteliales vasculares y los leucocitos. El TNF provoca que las clulas endoteliales vasculares expresen molculas de adhesin que hacen la superficie adherente para leucocitos, inicialmente para los neutrfilos y despus para los monocitos y linfocitos. Las molculas de adhesin ms importantes son las selectinas y los ligandos de integrinas de leucocitos. El TNF estimula las clulas endoteliales y los macrfagos para que secreten quimiocinas, que favorecen la afinidad de las integrinas leucocticas por sus ligandos e inducen la quimiotaxia y la atraccin de los leucocitos. El TNF INMUNOLOGIA

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tambin acta sobre los fagocitos mononucleares para estimular la secrecin de IL 1, que acta en gran parte como el propio TNF. Esto es un ejemplo de una cascada de citocinas con actividades biolgicas similares o

complementarias. Adems de su participacin en la inflamacin, el TNF induce la apoptosis de algunos tipos celulares. Se desconoce el significado fisiolgico de esta respuesta.

En las infecciones graves, se sintetiza TNF en grandes cantidades y produce anomalas clnicas y anatomopatolgicas sistmicas.

Acta sobre el hipotlamo para inducir la aparicin de fiebre, por lo que se denomina pirgeno endgeno. La fiebre se debe a un aumento de la sntesis de prostaglandinas por las clulas hipotalmicas estimuladas.

El TNF acta sobre hepatocitos para aumentar la sntesis de ciertas protenas sricas, como la protena A amiloidea srica y el fibringeno. La combinacin con las inducidas por otras sustancias (IL 1 e IL 6) constituye la respuesta de fase aguda frente a los estmulos inflamatorios.

La sntesis prolongada provoca una prdida de clulas musculares y adiposas, lo que se lama caquexia. Eso se debe a la supresin del apetito y la menor sntesis de lipoprotena lipasa, necesaria para liberar cidos grasos de las lipoprotenas circulantes de forma que se pueda utilizar en los tejidos.

Cuando se producen cantidades elevadas, con concentraciones sricas de 10-7 M o ms, se inhibe la contractilidad miocrdica y el tono del msculo liso vascular: reduccin de la presin arterial o shock.

Provoca trombosis intravascular, sobre todo debido a la prdida de las propiedades anticoagulantes normales del endotelio, al estimular factor tisular (potente activador de coagulacin), que inhibe trombomodulina (inhibidor de coagulacin). Estas alteraciones endoteliales empeoran por la activacin de los neutrfilos, lo que provoca que formen un tapn vascular. La capacidad de esta citosina para producir necrosis tumoral, base de su nombre, es consecuencia fundamental de la trombosis de los vasos sanguneos.

Las concentraciones circulantes elevadas originan trastornos metablicos graves, como descenso de glucemia hasta valores incompatibles. Esto se debe a un uso excesivo de glucosa por el msculo y a la incapacidad del hgado para reponerla.

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2. INTERLEUCINAS a. Interleucina 1(IL 1) La principal funcin es ser mediador de la respuesta inflamatoria del husped frente a las infecciones y otros estmulos inflamatorios, actuando junto a TNF. Sntesis, estructura y receptores

La principal fuente celular son los fagocitos mononucleares activados, inducidos por productos bacterianos como LPS, y otras citocinas como TNF. A diferencia de TNF, IL -1 tambin se produce en muchas clulas diferentes a los macrfagos, como neutrfilos, clulas epiteliales y clulas endoteliales. Existen dos formas, denominadas IL - 1 e IL - 1 (secretadas como protenas de 17kD), que tienen una homologa menor del 30% entre ellas, pero se unen a los mimos receptores y median las mismas actividades biolgicas. La forma activa de IL - 1 es el producto escindido mediante una proteasa (ICE) miembro de las cistena proteasas denominadas caspasas, muchos de sus miembros participantes en la muerte por apoptosis de diferentes clulas, mientras que IL - 1 es activa como el precursor de 33kD de ambos. La mayor parte de IL 1 que se encuentra en la circulacin es IL - 1.

Se han caracterizado dos receptores diferentes pertenecientes a la superfamilia de Ig. El receptor tipo I se expresa en casi todos los tipos celulares y es el principal receptor de las respuestas mediadas por IL 1. El receptor II se expresa en los linfocitos B, aunque puede inducirse en otros tipos celulares. No desencadena respuesta a IL 1 y su funcin principal puede ser actuar como un seuelo que inhiba de forma competitiva la unin de IL 1 al receptor tipo I. La unin de IL 1 al receptor de tipo I activa una cinasa denominada cinasa asociada al receptor de IL 1 (IRAK) y activa finalmente a los factores de transcripcin NF kB y AP 1. Acciones biolgicas

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Son similares a los de TNF y dependen de la cantidad de citocina producida. Cuando se secreta en concentraciones bajas, acta como un mediador de la inflamacin local. Acta sobre las clulas endoteliales para aumentar la expresin de molculas de superficie que median la adhesin de leucocitos, como los ligandos de las integrinas. Cuando se secreta en grandes cantidades, entra en el torrente sanguneo y produce efectos endocrinos. La IL 1 sistmica comparte con el TNF la capacidad para originar fiebre, inducir sntesis de protenas plasmticas de fase aguda por el hgado e iniciar la caquexia. Las similitudes entra las acciones de IL 1 y TNF son sorprendentes debido a que ambas citocinas y sus receptores presentan estructuras diferentes. La probable explicacin de estos efectos biolgicos semejantes es que los receptores de las dos citocinas producen seales mediante protenas homlogas y activan los mismos factores de transcripcin. mononucleares sintetizan un inhibidor natural e IL 1 de

Los fagocitos

estructura homloga y que se une a los mimos receptores, pero que carece de actividad biolgica, de forma que acta como inhibidor competitivo. Por consiguiente se denomina antagonista del receptor de IL 1 (IL 1ra), el cual puede ser un regulador endgeno, pero que sin embargo no ha mostrado efectos beneficiosos en los estudios clnicos sobre el shock sptico o la artritis hasta la fecha.

b. Interleucina 12 (IL - 12)

Se identific originalmente como un activador de la funcin citoltica de los linfocitos NK, pero su accin ms importante consiste en estimular la sntesis de IFN por los linfocitos T y NK. Estructura, sntesis y receptores

Existe en forma de un heterodmero de subunidades de 35 kD (p35) y 40 kD (p40) unidas por puentes disulfuro.

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Las principales fuentes de IL 12 son los fagocitos mononucleares activados y las clulas dendrticas. Parece que muchas clulas sintetizan la subunidad p35, pero slo estas clulas presentadoras de antgenos producen el componente p40 y, por tanto, la citocina con actividad biolgica.

Durante las reacciones inmunitarias innatas a los microorganismos se elabora IL 12 en respuesta a muchos estmulos microbianos (incluido LPS), la infeccin por bacterias intracelulares y las infecciones por virus. Adems, los linfocitos T cooperadores estimulados por antgenos inducen la sntesis en los macrfagos y clulas dendrticas, principalmente a travs del ligando de CD40 situado en los linfocitos T, que se une al que poseen los macrfagos y clulas dendrticas. El IFN- producido por los linfocitos NK o T tambin estimula su sntesis. El receptor de IL 12 es un heterodmero compuesto de las subunidades 1 y 2. Son necesarias las dos cadenas para la unin de alta afinidad a la citocina y la cadena 2 participa en la transmisin de seales. Este receptor enva seales a travs de una va JAK/STAT, en la que la unin de la citocina al receptor activa tirosina cinasas asociadas al receptor denominadas Jano cinasas (JAK) y producen finalmente la activacin de factores de transcripcin conocidos como transductores de seales y activadores de la transcripcin (STAT). La expresin de la cadena transmisora de seales del receptor de IL 12 se potencia a s misma por las citocinas, sobre todo IFN-, constituyndose como ejemplo de bucle de amplificacin positiva en las respuestas inmunitarias. Acciones biolgicas Es esencial para iniciar una secuencia de respuestas en la que participan macrfagos, linfocitos NK y linfocitos T y que da lugar a la erradicacin de los microorganismos intracelulares. Estimula la sntesis de IFN- por los linfocitos NK y T, para que destruyan los microorganismos fagocitados. Estimula la diferenciacin de los linfocitos T cooperadores CD4+ en linfocitos Th1 productores de IFN-. Potencia las funciones citolticas de los linfocitos NK y los linfocitos T citotxicos CD8+ (LTC) activados.

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Constituye un nexo importante entre la inmunidad innata y adaptativa, de forma que se elabora durante las reacciones inmunitarias innatas precoces a los microorganismos intracelulares y estimula las respuestas inmunitarias

adaptativas que protegen al husped de estos microbios. c. Interleucina 10 (IL 10)

Es un inhibidor de los macrfagos y las clulas dendrticas activadas y, por tanto, participa en el control de las reacciones inmunitarias innatas y la inmunidad celular. Sntesis, estructura y receptores Tiene un dominio globular de cuatro hlices alfa y se une a un receptor de citocinas de tipo II. Se produce fundamentalmente en los macrfagos activados y, debido a que inhibe las funciones del macrfago, es un ejemplo excelente de regulador por retroalimentacin negativa. No est claro si estmulos diferentes pueden inducir su sntesis junto con la de citocinas efectoras, o si los mismos estmulos son los que desencadenan la produccin de todas estas citocinas, pero con una cintica diferente. Los linfocitos T tambin la secretan al igual que algunos tipos celulares no linfocticos (p. ej. Queratinocitos) Acciones biolgicas

Se deben a su capacidad para inhibir muchas de las funciones de los macrfagos activados al actuar slo sobre ellos para poner fin a sus respuestas y devolver al sistema a su estado de reposo cuando la infeccin microbiana se ha erradicado. Inhibe la sntesis de IL 12 por los macrfagos y las clulas dendrticas activadas. Inhibe la expresin de coestimuladores y de molculas del CPH de clase II en los macrfagos y las clulas dendrticas.

Otras citocinas de la inmunidad innata Interleucina 6 Es una citocina que acta en la inmunidad innata y adaptativa. La sintetizan los fagocitos mononucleares, las clulas endoteliales vasculares, los fibroblastos y INMUNOLOGIA Pgina 19

otras clulas en respuesta a microorganismos y otras citocinas, sobre todo IL 1 y TNF. Su forma funcional es un homodmero, donde cada subunidad forma un dominio globular de cuatro hlices alfa. El receptor consta de una protena que se une a la citocina y una subunidad transductora de seales de 130 kD (gp130) que activa la va de transmisin de seales JAK/STAT, ambas pertenecientes a la familia de receptores de citocinas de tipo I.

Ejerce diversas acciones. En la inmunidad innata, estimula la sntesis de protenas de fase aguda por los hepatocitos y contribuye a los efectos sistmicos de la inflamacin (respuesta de fase aguda). Estimula la produccin de neutrfilos a partir de sus progenitores en la mdula sea, habitualmente en coordinacin con factores estimuladores de colonias. Interleucina 15

Producida por los fagocitos mononucleares y probablemente por otros muchos tipos celulares en respuesta a las infecciones vricas, el LPS y otras seales que activan la inmunidad innata. Es estructuralmente homloga a IL 2. Su receptor cuenta con una cadena alfa nica de unin a la citocina y que es homloga a la cadena alfa del receptor de IL 2, as como con las mismas cadenas beta y gamma transductoras de seales del receptor de IL 2.

Su funcin mejor demostrada consiste en estimular la proliferacin de linfocitos NK. Debido a que se sintetiza precozmente en respuesta a infecciones vricas, estimula la expansin de los linfocitos NK durante los primeros das tras la infeccin, por consiguiente se le puede considerar el equivalente de IL 2 en la respuesta innata precoz. Tambin acta como un factor de crecimiento y supervivencia del linfocito T, especialmente para los linfocitos CD8+ de memoria de vida larga. Interleucina 18 Tiene una estructura homloga a IL 1 y transmite seales mediante una cinasa asociada al receptor IRAK semejante, pero tiene una funcin diferente a la de IL 1. Se produce en los macrfagos en respuesta al LPS y otros productos microbianos. Estimula la sntesis de IFN por los linfocitos NK y T y ejerce una accin sinrgica con IL 12 en esta respuesta. Al igual que IL INMUNOLOGIA

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1, se sintetiza en forma de un precursor que debe ser escindido por la enzima ICE para generar la proteasa biolgicamente activa.

Se han identificado otras citocinas a partir de la informacin de la secuencia de ADN, pero an se ha de estudiar de forma completa la biologa de estas citocinas. IL 9, IL 20, IL 22 e IL 24 son homlogas a IL 10. Los estudios limitados realizados hasta la fecha indican que muchas de ellas participan en las reacciones inflamatorias de la piel; no se adscrito ninguna funcin a IL 19 hasta ahora. IL 21 es homloga a IL 15 y estimula la proliferacin de los linfocitos NK. IL 23 es similar a IL 12 y consta de una subunidad de 19 kD asociada a la cadena p40 de IL 12. Como IL 12, IL 23 puede ser un estmulo para las respuestas inmunitarias celulares.

3. INTERFERONES (IFN) DE TIPO I

El trmino interfern se refiere a que estas citocinas median la respuesta inmunitaria innata precoz frente a las infecciones vricas. Estructura, sntesis y receptores

Los IFN de tipo I constan de dos grupos distintos de protenas denominadas IFN e IFN . IFN es en realidad una familia de unos 20 polipptidos con una estructura similar, cada uno modificado por un gen separado. Los fagocitos mononucleares son la principal fuente de IFN y ste se denomina a veces interfern leucoctico. IFN es una sola protena producida por muchas clulas, como los fibroblastos, y a veces se denomina interfern fibroblstico.

El estmulo ms potente para la sntesis de IFN tipo I es la infeccin vrica, de forma especfica el ARN bicatenario producido por los virus durante su replicacin en las clulas infectadas. Los linfocitos T activados por antgenos tambin estimulan a los fagocitos mononucleares para sintetizarlo.

Aunque tienen estructuras diferentes, se unen al mismo receptor de superficie celular e inducen respuestas biolgicas similares. El receptor de IFN de tipo I es un heterodmero de dos polipptidos con una estructura semejante; uno se

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une a la citocina y el otro transmite seales a travs de la va JAK/STAT. Las dos cadenas pertenecen a la familia de receptores de citocinas de tipo II. Acciones biolgicas

Protegen de las infecciones vricas y favorecen la inmunidad celular frente a los microorganismos intracelulares. Inhibe la replicacin vrica, logrando que las clulas sinteticen varias enzimas, como la 2, 5oligoadenilato sintetasa, que interfiere en la transcripcin del ARN o el ADN vrico y la replicacin vrica. Su accin es sobre todo paracrina, ya que las clulas infectadas secretan IFN para proteger las clulas vecinas que todava no se han infectado. Aumenta la expresin de molculas del CPH de clase I, y por tanto la eficacia de la actividad microbicida de los LTC. Estimula el desarrollo de los linfocitos Th1en los seres humanos. Este efecto se debe a la capacidad para favorecer en los linfocitos T la expresin de receptores funcionales para la principal citocina inductora de Th1, la IL 12. tambin aumenta la actividad citoltica de los linfocitos NK. Inhibe la proliferacin de muchos tipos celulares in vitro, incluidos los linfocitos. Se debe probablemente a induccin de las mismas enzimas que bloquean la replicacin vrica, pero tambin puede ser consecuencia de enzimas que alteren el metabolismo de los aminocidos. Se desconoce la accin fisiolgica de esta accin antiproliferativa.

REGULACIN CRUZADA DE LAS CITOCINAS El distinto espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de linfocitos TH determina distintos efectos biolgicos, y cmo cada subpoblacin controla a la otra. Las clulas TH1 producen IL-2, IFNinmunidad celular(activacin de linfocitos TC e hipersensibilidad de tipo

retardado),destinadas a responder a parsitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias). Las clulas TH2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actan como colaboradoras en la activacin de las clulas B, y son ms apropiadas para responder a bacterias

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extracelulares y a helmintos. Tambin estn implicadas en reacciones alrgicas (ya que la IL-4 activa la produccin de IgE y la IL-5 activa a los eosinfilos). En los aos recientes est cada vez ms claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de clulas TH1y TH2: en una respuesta a patgenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de T H1, mientras que en respuestas alrgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de TH2. Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulacin cruzada entre TH1 y TH2: El IFNH1

inhibe la proliferacin de las TH2.

Por su lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secrecin de IL-2 e IFNparte de las TH1. Esta inhibicin en realidad no es directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las clulas presentadoras de antgeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las T H1. Adems, las TH2 inhiben por sus citoquinas la produccin en macrfagos del xido ntrico (NO) y otros bactericidas, as como la secrecin por estos macrfagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras citoquinas. Este fenmeno de regulacin negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relacin inversa entre la produccin de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado. Obsrvese que los macrfagos y otras clulas presentadoras de antgeno tambin producen citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrfagos activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferacin de clulas NK y TH1,que aumentan la produccin de IFNEste interfern inmune ayuda en la mayor activacin de macrfagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulacin positiva entre macrfagos y T H1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad. Por otro lado, los macrfagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10secretadas por los TH2 (de nuevo una manifestacin de la inhibicin cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parsitos intracelulares).

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Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez delmicroambiente de citoquinas en que ocurriera la activacin y maduracin inicial a partirde linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro se ha visto que si un THse activa por antgeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2, mientras que si el entorno de activacin es rico en IFN
H1.

El interfern-

(IFN-

) Es un importante mediador de la inmunidad y la

inflamacin que utiliza la va JAK-STAT de sealizacin para activar el factor de transcripcin STAT1. Muchas funciones de IFNse han atribuido a la

induccin directa STAT1 mediada por los genes efectores inmunes, pero recientemente se ha puesto de manifiesto que la clave de IFNfunciones

estn mediadas por el Cross-regulacin de las respuestas celulares a las citocinas y otros factores inflamatorios. mecanismos por los que el IFNEn este sentido, revisar los

STAT1 y regulan la sealizacin por

receptores Toll-like, factores inflamatorios, citocinas destructiva de tejidos, las citocinas anti-inflamatorias y citoquinas que activan STAT oposicin. Estos

mecanismos de sealizacin revelan puntos de vista acerca de cmo el IFNregula la activacin de los macrfagos, inflamacin, remodelacin tisular, y el ayudante y la diferenciacin de clulas T reguladoras y cmo Th1 y Th17 respuestas de las clulas se integran en las enfermedades autoinmunes.

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QUIMIOQUINAS
Las quimiocinas (griego-Kinos, movimiento) son una familia de pequeos citoquinas o protenas secretadas por las clulas . Su nombre se deriva de su capacidad para inducir dirigido quimiotaxis en las cercanas de las clulas sensibles. Las protenas son clasificadas como las quimiocinas de acuerdo a compartir las caractersticas estructurales como el tamao pequeo (que son todos unos 80-10 kilodaltons de tamao), y la presencia de cuatro cistena residuos en lugares conservados que son fundamentales para la formacin de sus dimensiones la forma 3. Sin embargo, estas protenas han sido histricamente conocido bajo varios otros nombres incluyendo la familia de las citoquinas SIS, SIG familia de las citoquinas, SCY familia de las citoquinas, factor plaquetario-4 superfamilia o intercrinas. Algunas quimiocinas son considerados pro- inflamatorias y pueden ser inducidos durante la respuesta inmune a reclutar clulas del sistema inmune a un sitio de la infeccin , mientras que otros se consideran homeostticos y estn involucrados en el control de la migracin de clulas durante los procesos normales de mantenimiento de los tejidos o el desarrollo . . Estas protenas ejercen sus efectos biolgicos mediante la interaccin con la protena G -vinculados receptores transmembrana llamados receptores de quimioquinas , que son selectivamente se encuentran en la superficie de sus clulas de destino. FUNCIN Las quimiocinas liberadas por las clulas infectadas o daadas forma un gradiente de concentracin. Atrado por las clulas se

mueven a travs del gradiente hacia la mayor concentracin de quimiocinas. La principal funcin de las quimioquinas es actuar como un quimioatrayente para guiar la migracin de las clulas. Las clulas que son atradas por las quimiocinas seguir una seal de aumento de la concentracin de quimiocinas hacia la fuente de las quimiocinas. Algunas quimiocinas control de las clulas del sistema inmune durante los procesos de la vigilancia inmunolgica, tales como la direccin de los linfocitos a los ganglios linfticos para que puedan detectar la invasin de patgenos mediante la interaccin con clulas presentadoras de antgenos que residen en estos tejidos. Estos son conocidos como homeosttico quimiocinas y se producen y secretan sin necesidad de estimular su celda de origen (s). Algunas quimiocinas tienen un papel en el desarrollo, que promueven la angiognesis INMUNOLOGIA Pgina 25

(crecimiento de nuevos vasos sanguneos ), o la gua de las clulas de los tejidos que proporcionan seales especficas crtica para la maduracin celular.

CARACTERSTICAS ESTRUCTURALES Todas las quimiocinas compartir una tpica griega clave de la estructura que se estabiliza por puentes disulfuro entre

conservados de cistena residuos. Las protenas se clasifican en la familia de las quimiocinas sobre la base de sus no caractersticas slo a su las

estructurales, capacidad para

atraer

clulas. Todas las quimiocinas son pequeas, con un peso molecular de entre 8 y 10 kDa . Son aproximadamente un 20-50% idnticos entre s, es decir, comparten genes secuencia y aminocidos secuencia de homologa. Todos ellos poseen tambin

conserva los aminocidos que son importantes para la creacin de sus tres dimensiones o estructura terciaria , como por ejemplo (en la mayora de los casos) cuatro cistenas que interactan entre s de dos en dos para crear una llave griega forma que es una caracterstica de las quimiocinas. Intramolecular de enlaces

disulfuro suele unirse a la primera a tercera, y el segundo a cuarto residuos de cistena, contados tal y como aparecen en la secuencia de la protena de la quimioquina. quimioquinas protenas tpicas son producidos como pro-pptidos , a partir de un pptido seal de aproximadamente 20 aminocidos que se escinde de la activa (adultos) parte de la molcula en el proceso de la secrecin de la clula.

TIPOS Los miembros de la familia de las quimiocinas se dividen en cuatro grupos segn el espaciamiento de sus primeros dos residuos de cistena. As, la nomenclatura de las quimiocinas es, por ejemplo: CCL1 para el ligando 1 de la CC de la familia de las quimiocinas, y CCR1 para su receptor correspondiente. INMUNOLOGIA Pgina 26

QUIMIOCINAS CC La quimiocina CC (o beta-

quimioquinas) las protenas tienen dos cistenas adyacentes (

aminocidos ), cerca de su extremo amino . Ha habido por lo menos 27 miembros distintos de este subgrupo inform de los mamferos, se llama CC quimiocinas ligandos ( CCL ) -1-28; CCL10 es el mismo que CCL9 . Las quimiocinas de esta subfamilia normalmente contienen cuatro cistenas (quimiocinas C4-CC), pero un pequeo nmero de quimiocinas CC poseen seis cistenas (quimiocinas C6-CC). -CC quimiocinas C6 incluyen, CCL15 CCL1, CCL21, CCL23 y CCL28.
[2]

quimiocinas CC inducir la migracin de monocitos y otros tipos de

clulas como las clulas NK y clulas dendrticas . Ejemplos de quimioquinas CC incluyen protena quimiotctica de monocitos-1 (MCP-1 o CCL2), que induce a los monocitos a dejar entrar en el torrente sanguneo y el tejido circundante para convertirse en tejido de los macrfagos .

QUIMIOQUINAS CXC Las dos terminales cistenas N de quimiocinas CXC (o -quimiocinas) estn separados por un aminocido, en este nombre con una "X". Ha habido 17 diferentes quimiocinas CXC descrito en los mamferos, que se subdividen en dos categoras, aquellos con una secuencia de aminocidos especficos (o motivo) de cido glutmico - leucina - arginina (o ELR, para abreviar) inmediatamente antes de la cistena primera de las CXC motivo (ELR-positivo), y los que no tienen un motivo ELR (ELR-negativo). ELR positivas CXC quimiocinas especficamente inducir la migracin de neutrfilos , e interactuar con los receptores de quimioquinas CXCR1 y CXCR2 . Un ejemplo de una positiva quimioquinas CXC ELR-es la interleucina-8 (IL-8), que induce a los neutrfilos para abandonar el torrente sanguneo y entrar en el tejido circundante. Otras

quimiocinas CXC que falta el motivo ELR, como CXCL13 , tienden a ser quimiotctica para los linfocitos. CXC quimiocinas se unen a receptores de quimiocinas CXC , de los cuales siete han sido descubiertos hasta la fecha, designado CXCR1-7.

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QUIMIOCINAS C El tercer grupo de quimiocinas que se conoce como las quimiocinas C (o quimiocinas), y se diferencia de todas las otras quimiocinas en que tiene slo dos cisternas, una cistena N-terminal y una cistena aguas abajo. Dos quimiocinas se han descrito para este subgrupo y se llaman XCL1 ( linfotactina -) y XCL2 ( linfotactina ). Estas quimiocinas atraer a los precursores de clulas T al timo . CX TRES QUIMIOCINAS C Un cuarto grupo tambin ha sido descubierto y los miembros tienen tres aminocidos entre las dos cistenas y se llama CX CX
tres tres

quimiocinas C (o d-quimioquinas). El nico

3

quimiocinas C descubiertos hasta la fecha se llama fractalquina (o CX

CL1).

Es a la vez secreta y atados a la superficie de la clula que lo expresa, por lo que sirven tanto como un quimioatrayente y como molcula de adhesin .

RECEPTORES son protenas G-receptores acoplados con 7 dominios transmembrana que se encuentran en la superficie de los leucocitos . Aproximadamente 19 diferentes

receptores de quimioquinas se han caracterizado hasta la fecha, que se dividen en cuatro familias en funcin del tipo de quimiocinas que se unen; CXCR que se unen CXC quimioquinas, CCR que se unen las quimiocinas CC, CX3CR1 que une la planta de quimioquinas CX3C (CX3CL1), y XCR1 que une las dos quimiocinas XC (XCL1 y XCL2). Comparten muchas caractersticas estructurales, que son similares en tamao (con alrededor de 350 aminocidos ), tienen una, cido N-terminal extremo corto, siete dominios transmembrana helicoidal con tres intracelulares y tres extracelulares hidrfilo bucles, y una intracelular C-terminal que contiene serina y treonina residuos importantes para la regulacin de los receptores.

TRANSDUCCIN DE SEALES receptores de quimioquinas asociados con protenas G para transmitir seales celulares siguientes unin del ligando. La activacin de protenas G, por los

receptores de quimioquinas, las causas de la posterior activacin de una enzima denominada fosfolipasa C (PLC). PLC rompe una molcula llamada fosfatidilinositol INMUNOLOGIA Pgina 28

(4,5)-bifosfato (PIP2) en dos segundos mensajeros molculas conocidas como inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) que desencadenan eventos intracelulares de sealizacin; DAG activa otra enzima llamada protena kinasa C (PKC) y IP3 provoca la liberacin de calcio desde las reservas intracelulares. EL CONTROL DE INFECCIONES El descubrimiento de que las quimioquinas RANTES , MIP ( protenas inflamatorias de macrfagos ) 1 y 1 (ahora conocido como CCL5, CCL3 y CCL4 respectivamente) suprimir el VIH -1 siempre que la conexin inicial, e indic que estas molculas pueden controlar la infeccin, como parte de la respuesta inmune en in vivo.
[5]

La asociacin

de la produccin de quimioquinas con el antgeno-inducida por las respuestas proliferativas, estado clnico ms favorable en VIH infeccin, as como con un estado de no infectados en los sujetos con riesgo de infeccin sugiere un papel positivo para estas molculas en el control de la evolucin natural de la infeccin por el VIH.

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REGULACION DE LA RESPUESTA INMUNE

REGULACN POR EL ANTGENO Las respuestas inmunitarias son inducidas por los antgenos. Por ello,

encontramos varios factores que afectan a la regulacin de estas respuestas: Naturaleza del antgeno. Dosis de antgeno. Va de entrada. Competencia de antgenos.

Cuando el antgeno es eliminado, los linfocitos B y T vuelven a una situacin de reposo y la respuesta inmune va disminuyendo de intensidad

REGULACIN POR LOS ANTICUERPOS Se puede considerar que los anticuerpos tambin actuaran como reguladores de las respuestas inmunitarias Regulacin por anticuerpos: Retrorregulacin negativa basada en la supresin mediada por los anticuerpos (fundamentalmente IgG), que bloquean las interacciones entre el epitopo y el BCR especifico de los linfocitos B. Por entrecruzamiento de receptores Fc unidos a inmunoglobulinas o inmunocomplejos en diferentes clulas: i. Inhibicin de las clulas B por entrecruzamiento de receptores Fc y receptor de antgeno (BCR) del linfocito B, actuando como puente el mismo antgeno. ii. Estimulacin de la presentacin de antgenos y fagocitosis al unirse los inmunocomplejos por medio del anticuerpo con los receptores Fc de las CPA. Redes idiotpicas: Durante el periodo neonatal las regiones idiotpicas De las

inmunoglobulinas son un repertorio de inmungenos para el sistema inmune. Los anticuerpos que se formaran frente a estos idiotipos se denominan anticuerpos anti-idiotipo, INMUNOLOGIA y podran modificar el curso de las

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reacciones

inmunitarias.

Jerne

propuso

la

existencia

de

una

red

entramado idiotipo-antiidiotipo que, en estado de reposo del S.I. tiene un equilibrio cuantitativo y cualitativo (Fig. 1).

Clulas Reguladoras Muchas de las clulas que participan en las inmunorreacciones tienen funcin reguladora. Las clulas presentadoras de antgeno (CPA): al presentar ste a los linfocitos, facilitan la respuesta inmune. Adems son capaces de producir citoquinas

Linfocitos Th: colaboran en la activacin de las respuestas humoral y celular, adems de autorregularse (Temas 15 y 16).

Linfocitos T reguladores (Treg) tambin conocidos como Linfocitos T supresores (Ts): Subpoblacin de linfocitos T que suprimen la

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activacin y funcin de otros linfocitos efectores, manteniendo la homeostasis y la tolerancia a lo propio. Entre ellos se consideran a los: o linfocitos T CD4+ CD25+, o linfocitos Th3 (T CD4+ CD25-), o linfocitos Th17, o y a algunos de los linfocitos T CD8+. Clulas supresoras naturales (NS natural supressor): Son linfocitos granulares grandes que secretan protenas con actividad inductora de supresin celular. Suprimen la proliferacin de los linfocitos B y T, as como la produccin de inmunoglobulinas. Clulas contrasupresoras (Tcs): linfocitos contrasupresores en el tejido linfoide intestinal

Factores Genticos La capacidad de respuesta inmune depende de la gentica del individuo. Mediante experimentos de gentica molecular se ha determinado la existencia de genes que condicionan o modulan la respuesta inmune (en el ratn, genes Ir). Influencia del CMH: El polimorfismo de secuencias CMH que cada individuo hereda Genes no ligados al CMH

REGULACIN POR INMUNOCOMPLEJOS. Los inmunocomplejos pueden inhibir a los LT y LB va Rc de Fc (entrecruzamiento). El antgeno que forma parte del inmunocomplejo puede quedar entrecruzado por un brazo Fab de la mIg del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac distinto (que reconoce otro epitopo) que forma parte del inmunocomplejo, y que est unido a la clula B por el engarce de su porcin Fc a un receptor para Fc. (Fc gamma RIIB, con fosfatasas asociadas a su cola citoplasmatica inhiben la transmision de seales bloqueando la

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activacion de los linfocitos B) Esto puede producir una sea inhibitoria en la ruta de los segundos mensajeros, de modo que el linfocito B entra en un estado de no respuesta.

REGULACIN MEDIADA POR CITOCINAS. Las citocinas pueden modular la respuesta inmunitaria, pero especialmente las citocinas producidas por los linfocitos T. Las Citoquinas proinflamatorias inhiben la produccin de la IL-4, IL-5, IL-6, e IL-10 Estas a su vez, fruto de la actividad de los Linfocitos Th2 frenan las Citoquinas proinflamatorias. Las IL-10 e IL-13 impiden la produccin de la IL-12. Los receptores trampa bloquean la accin de la IL-1, el TNF alfa y la IL12, Los neuropeptidos P y K regulan la produccin de varias Citoquinas.

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TH 1 en las clulas T segregan interfern gamma e IL-2, el fin de estimular las clulas citotxicas. Estas clulas tambin estn involucradas en el tipo retardado (tipo IV) hipersensibilidad T
H

2 clulas secretan IL-4 e IL-5, que activan las clulas B, e IL-10, que suprime las

clulas T H 1.

CITOQUINAS
El interfern-gamma (IFN)

FUENTE
Clulas T y clulas NK

ACCIONES
Actividad antiviral. Estimula la activacin de las clulas NK, clulas T CD8 + y macrfagos

Factor

de

necrosis

Los macrfagos y monocitos

Pro-inflamatorias expression expresin Aumenta de la apoptosis y y la de

tumoral alfa (TNFa)

citocinas

molculas

adhesin. Directamente citotxicos.

La interleucina-1 (IL-1)

Los macrfagos y neutrfilos

Reactante de fase aguda Estimula el reclutamiento de neutrfilos, la fiebre, las clulas T y activacin de los macrfagos, inmunoglobulinas la produccin de

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La interleucina-2 (IL-2)

Linfocitos T CD4 +

Estimula la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos T antgenoEstimula la maduracin de las clulas B y T, y

La interleucina-4 (IL-4)

Linfocitos T CD4 +

y la produccin de anticuerpos IgE

mastocitos
La interleucina-6 (IL-6)

Los monocitos y macrfagos

Reactante de fase aguda Estimula la maduracin de las clulas B en clulas plasmticas Estimula la liberacin de IFN y TNF por

La interleucina-12 (IL-12)

Los

monocitos y clulas T, activa las clulas NK macrfagos

REGULACIN DE LA RESPUESTA INMUNE POR CLULAS T An no se han logrado anlisis cristalogrficos por rayos X del TCR completo (aunque s de la cadena b), por lo que slo podemos "sospechar" su estructura en funcin de la secuencia de aminocidos y su parecido con las inmunoglobulinas. El TCR-2 (a b) Est formado por dos cadenas polipeptdicas distintas, asociadas con cadenas polisacardicas. Cada polipptido posee dos dominios globulares de tipo

inmunoglobulina (es decir, unos 110 aminocidos cada dominio, con el caracterstico bucle de Ig formado por la unin por puentes disulfuro de dos cistenas separadas 6070 aminocidos): cadena a: tiene unos 49 KDa de peso molecular. Consta de un dominio aminoterminal variable (Va), un dominio proximal constante (Ca), un segmento transmembranal de unos 20 aminocidos, con abundantes cargas positivas, y una cola citoplsmica en el extremo carboxi-terminal. cadena b (43 KDa): dominio amino-terminal distal, variable (Vb), dominio proximal constante (Cb), segmento transmembranal cargado positivamente, de unos 20 aminocidos, y cola citoplsmica en el extremo carboxi terminal. Las dos cadenas estn unidas entres s por puentes disulfuro, en una secuencia cercana a la membrana. Una caracterstica notable de las dos cadenas es que sus respectivos segmentos transmembranales contienen aminocidos cargados

positivamente. Ya veremos que aunque en principio ello debera conllevar la INMUNOLOGIA Pgina 35

inestabilizacin de la unin entre a y b, esto no ocurre debido a que dichas cargas estn contrarrestadas por las cargas negativas de las cadenas asociadas del CD3. En cada dominio variable (Va, Vb) existen tres regiones hipervariables que tambin reciben el nombre (como en el caso de las Ig) de regiones determinantes de complementariedad (CDR). El TCR se parece, pues, a un brazo Fab de anticuerpo que estuviera unido a membrana, si bien diferencias entre las respectivas zonas de transicin entre los dominios V y C sugieren que el TCR es una estructura ms rgida. El TCR-1 (g d) Es parecido al TCR-2, aunque se han detectado varias formas diferentes, algunas unidas intercaternariamente por puentes disulfuro, y otras no. En humanos, las clulas T dotadas de TCR de tipo g d son poco abundantes en circulacin, pero en cambio son las predominantes en el epitelio intestinal. En el ratn se encuentran clulas g d en la piel (no as en humanos), en tero y en la lengua.

INTERACCIN TCR-ANTGENO An sabemos poco "en directo" sobre cmo es la interaccin ternaria entre el TCR, el pptido procesado y el MHC (ello se debe en buena parte a la falta de datos de difraccin de rayos X del TCR de membrana). Por s mismo, el TCR tiene una Kd hacia {pptido-MHC} de slo 4 a 610-5 M (frente a 10-7 a 10-11 M para la interaccin Ac-Ag). Ello sugiere que aunque la interaccin especfica depende del TCR, el aumento de la afinidad que realmente se observa se debe al papel de molculas accesorias y de adhesin. Se piensa que en principio, el primer contacto entre la clula T y la clula presentadora o clula diana se produce por molculas de adhesin mutuamente interactuantes, y entonces el TCR del linfocito T puede "rastrear" la superficie de la membrana de la clula que tiene enfrente en busca de complejos especficos {pptido-MHC}. A su vez, cuando se ha efectuado el contacto ternario TCR-pptido-MHC se induce un incremento transitorio en las molculas de adhesin (CD2, LFA-1) que permite un contacto ms estrecho y ms prolongado, durante el cual la clula T ejecuta su papel INMUNOLOGIA Pgina 36

(liberar ciertas citoquinas en el caso de la TH y excretar sustancias citolticas en el de la TC). Finalmente, la clula T se desliga de la clula presentadora o de la clula diana. Aunque no existen datos de cristalografa de rayos X del TCR, parece que ste debe tener parecido a un brazo de Fab de Ig que estuviera unido a la membrana, de modo que los dominios variables exteriores deben estar formando una estructura globular de tipo Ig, con las regiones CDR (hipervariables) formando bucles hacia el exterior.

REDES IDIOTPICAS La idea de las redes idiotpicas, y su posible implicacin en la regulacin del sistema inmune se debe a Niels Jerne (quien la propuso en 1973, y que obtuvo por ello el premio Nobel en 1984). Como sabemos, durante el desarrollo del sistema inmune se establece la tolerancia a los auto-antgenos, esencialmente porque se eliminan los clones de linfocitos autorreactivos (que reconocen molculas propias). Consideremos las inmunoglobulinas como auto-antgenos. En las primeras fases de vida, se induce la tolerancia hacia las porciones constantes (Fc) porque globalmente existen en grandes concentraciones, pero no se induce tolerancia frente a los idiotipos, (residentes en la parte variable de Fab) porque cada uno de ellos est presente en muy pequeas cantidades: esta es la razn por la que las inmunoglobulinas son inmunognicas en el mismo individuo. Consideremos un antgeno que entra a un individuo, y fijmonos en uno de los pptidos que resultan de su procesamiento. Frente a dicho pptido el sistema inmune monta una respuesta humoral a base de anticuerpos (llammosles Ac#1). Pues bien, por las razones del prrafo anterior, dicho Ac#1 provocar a su vez la produccin de otros anticuerpos (Ac#2), que reconocen los idiotopos del primero: a estos segundos anticuerpos se les denomina anticuerpos anti-idiotpicos. A su vez, estos Ac#2 podran inducir una tercera "oleada" de anticuerpos (Ac#3, anti-anti-idiotpicos), etc. De esta forma, se ira formando una red (red idiotpica) que se autorregula. El mismo principio se puede extender a los receptores clonotpicos (TCR) de los linfocitos T. Aunque estas ideas son muy atractivas, el papel real de la red idiotpica en el control normal del sistema inmune an no est aclarado del todo, estando sujeto a debates.

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Un corolario (confirmado) de la teora de la red idiotpica es que algunos de los anticuerpos anti-idiotpicos reconocern al paratopo del Ac#1, y por lo tanto, son como la imagen interna que tiene el organismo del epitopo del antgeno exgeno. Esta imagen interna podra servir para seguir activando al sistema inmune aun cuando hubiera desaparecido el antgeno exgeno que desancaden la respuesta, asegurando suficiente expansin clonal y clulas de memoria. Hay algunas evidencias experimentales de que la red idiotpica acta fisiolgicamente: Ya se estn ensayando varias aplicaciones clnicas de estos hallazgos, principalmente el diseo de vacunas ms seguras a base de anti-idiotipos que sean la imagen interna de determinado antgeno. Esto puede ser interesante sobre todo cuando se desconoce el antgeno exgeno real o cuando ste es carbohidrato o glucoprotena, y por lo tanto no se puede recurrir a la clonacin de genes. Ejemplos de vacunas basadas en anti-idiotipos que se han usado con xito experimentalmente en animales de laboratorio: vacunas frente a virus (de Newcastle, Sendai, reovirus, virus de la rabia, hepatitis B, citomegalovirus). vacunas frente a bacterias (Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae). vacunas frente a parsitos (Schystosoma mansoni, Trypanosoma rhodiense).

Se han hecho intentos de vacunas anti-idiotpicas frente al VIH (virus del sida), a base de anti-Id hacia anticuerpos anti-CD4. Aunque el anti-Id es capaz de neutralizar al virus tanto in vitro como in vivo, la incertidumbre sobre su capacidad de provocar respuestas celulares ha hecho que no se empleen clnicamente. Una lnea interesante que se est explorando en ratones es el uso de ciertos anti-Id como vacunas neonatales capaces de superar el efecto inhibidor de las IgG maternas: Los ratones neonatales no pueden vacunarse frente a E. coli K-13 por el efecto supresor de las IgG maternas recibidas pasivamente. Se ha obtenido IgG1 monoclonal anti-idiotpica frente a una IgM monoclonal que se saba era capaz de conferir inmunidad pasiva. Pues bien, la vacunacin de ratones neonatos con esa IgM o con IgG1 les capacitaba para resistir una infeccin letal de E. coli. En estas condiciones el anti-Id (imagen interna) era eficaz, mientras que el

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antgeno real no lo era. Adems, si inyectamos ese anti-Id a las hembras que acaban de parir, confieren inmunidad pasiva (a travs de la leche) a las cras.

POSIBILIDAD

DE

CIRCUITOS

REGULATORIOS

INMUNONEUROENDOCRINOS

Se sabe que las situaciones estresantes pueden conducir a la supresin de funciones inmunitarias, por ejemplo, al reducir la capacidad de recuperarse de una infeccin. Los sistemas nervioso, endocrino e inmunitario estn interconectados. Existen dos vas por las que el sistema nervioso central podra modular la funcin inmunitaria: La mayora de los tejidos linfoides recibe inervacin simptica directa hacia los vasos sanguneos que atraviesan los tejidos y llega directamente a los linfocitos. El sistema nervioso controla de forma directa e indirecta la produccin de varias hormonas, sobre todo corticoides, hormona del crecimiento, prolactina, hormona estimulante de los melanocitos alfa, tiroxina y epinefrina. Los linfocitos expresan receptores para numerosas hormonas, neurotransmisores y neuropeptidos; la expresin y la capacidad de respuesta varan entre las diferentes poblaciones de linfocitos y monocitos, de modo que el efecto de los distintos transmisores puede variar en cada circunstancia. Los corticoides, endorfinas y encefalinas, los cuales pueden ser liberados durante el estrs, son inmunodepresores in vivo. Los efectos exactos de los endorfinas invitro varian dependiendo del sistema y dosis empleadas; algunos niveles resultan supresores y otros potencian las funciones inmunitarias. Es cierto, sin embargo, que los corticoides actan como un importante control de retroalimentacin de las respuestas inmunitarias. Se ha observado que los propios linfocitos pueden responder al factor de liberacin de corticotropina para generar su propia hormona adrenocorticotropa(ACTH), la cual a su vez induce la liberacin de corticoides. Los corticoides: Inhiben la produccin de citocinas Th1 respetando las respuestas Th2. INMUNOLOGIA Pgina 39

 Inducen la produccin de TGFB, el cual a su vez puede inhibir la respuesta inmunitaria. Se cree que los bajos niveles de corticoides plasmticos hallados en ratas Lewis contribuyen a la sensibilidad de esta cepa frente a diversas enfermedades autoinmunitarias inducidas. La relevancia de los corticoides en la sensibilidad global a la incuccion de enfermedad se demuestra en modelos de rata de enfermedad autoinmunitaria, en los que los animales normalmente resistentes a la EAE se vuelven sensibles si se someten a suprarrenalectomia. La interaccin entre los sistemas neuroendocrino e inmunitario no es unidireccional. Las citocinas, sobre todo la IL-1 y la IL-6 producidas por las clulas T, neuronas, clulas gliales y clulas de la hipfisis y capsulas suprarrenales, son moduladores bidireccionales de la comunicacin neuroendocrina- inmunitaria. Estas citocinas son potentes estimuladores de la produccin de corticoides suprarrenales, a travs de su influencia sobre la hormona liberadora de corticotropina(CRH).

TOLERANCIA INMUNOLGICA Se define la tolerancia como la ausencia especfica de respuesta inmune frente a un antgeno, ya sea propio o extrao, inducida por el contacto previo con dicho antgeno. Se trata de un estado activo (no es una simple ausencia de respuesta), dotado de especificidad y de memoria. Los antgenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolergenos, para distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmungenos). La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias molculas (autototolerancia). Cuando este sistema falla, se producen patologas por autoinmunidad. La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a un antgeno que normalmente sera inmunognico. Para ello, como veremos, el antgeno ha de ser administrado bajo ciertas condiciones. a.- Propiedades de la induccin de la tolerancia INMUNOLOGIA Pgina 40

 La tolerancia es un estado adquirido ("aprendido"), no innato, Que se induce ms fcilmente en linfocitos inmaduros, Que se induce cuando no hay seal coestimulatoria, Y que requiere que el antgeno persista para que dicho estado permanezca. A continuacin desarrollaremos cada uno de estas propiedades de la induccin de la tolerancia, aludiendo a experimentos histricos que fueron revelando estos aspectos. 1) La tolerancia es un estado aprendido o adquirido A principios de siglo, mucho antes de los experimentos sobre la tolerancia, Paul Ehrlich postul que el sistema inmune deba tener un mecanismo para evitar la formacin de anticuerpos frente al propio individuo (a esto lo bautiz con el nombre latino de horror autotoxicus). En 1938 Traub indujo en ratones tolerancia especfica a cierto virus al inocular dicho virus intrauterinamente. El virus persista toda la vida del animal, que era incapaz de producir anticuerpos frente a dicho patgeno. En 1945 Owen describi un "experimento de la naturaleza" en terneros dizigticos que haban compartido la misma placenta: durante su fase fetal se haban intercambiado clulas hematopoyticas (clulas madre), de modo que cada uno llevaba no slo los marcadores de sus propias clulas sanguneas, sino los de su hermano (son quimeras genticas desde el punto de vista de sus clulas sanguneas). Estos terneros podan aceptar sin problemas

transfusiones del otro, sin montar una respuesta inmune. En 1951 Peter Medawar demostr que este tipo de gemelos tambin podan aceptar injertos de piel uno del otro. Tras estas observaciones, Burnet y Fenner propusieron que el momento del primer encuentro entre el sistema inmune y el antgeno era clave a la hora de determinar la capacidad del sistema inmune de reconocer al antgeno como no-propio. Burnet (1954) postul que el reconocimiento de lo propio por parte del sistema inmune no es algo innato, sino que debe ser aprendido durante el desarrollo embrionario y fetal: la interaccin del sistema inmune en desarrollo con molculas propias (autoantgenos) provocara la eliminacin o inactivacin de los clones correspondientes de linfocitos autorreactivos. En los aos 50 Medawar y colaboradores pusieron a prueba experimental esta hiptesis. A ratones neonatos de una raza (llammosla raza A) le infundieron clulas de bazo de otra raza singnica (raza B). Cuando los ratones A alcanzaron la madurez, les fueron realizados injertos de piel de la raza B, que INMUNOLOGIA Pgina 41

fueron aceptados sin rechazo. Esto se acomodaba en la teora de la seleccin clonal de Burnet: los clones de linfocitos que encuentran el antgeno cuando an son inmaduros quedan eliminados ("clones prohibidos"). 2) La tolerancia se induce mejor en linfocitos inmaduros Triplett someti a prueba la teora de Burnet de que el aprendizaje de lo propio se realiza durante el desarrollo fetal. Extirpaba la pituitaria a renacuajos, y posteriormente, al llegar a fase de ranas adultas, les inyectaba su propia pituitaria, comprobando que la rechazaban. En cambio, si slo extirpaba la mitad de la pituitaria al renacuajo, y a la correspondiente rana le infunda la mitad extirpada, comprobaba que la aceptaba. Lederberg (1959) sugiri que el factor clave en determinar la capacidad o no de respuesta estriba en el grado de madurez de los linfocitos, y no la fase de desarrollo del individuo: los linfocitos inmaduros que contactan con el antgeno son sometidos a "aborto clonal", mientras que las clulas maduras montan una respuesta inmune. Lo que ocurre durante la fase fetal y neonatal es que el individuo es susceptible a la tolerancia porque la mayor parte de sus linfocitos son an inmaduros. En los animales adultos la tolerancia es ms difcil de lograr (se requieren cantidades de antgeno 100 veces superiores que las de los neonatos). 3) La distincin entre inmunidad y tolerancia depende de que el linfocito reciba o no una seal coestimulatoria Este punto fue propugnado en 1970 por Brestcher y Cohn. La evidencia experimental lleg en los aos 80, con los experimentos de Lafferty y colaboradores: injertos de islotes pancreticos eran aceptados cuando se eliminaban del hospedador clulas presentadoras profesionales que son las que normalmente suministran la segunda seal (coestimulatoria).

4) El mantenimiento de la tolerancia depende de la persistencia del antgeno La persistencia del antgeno juega un papel esencial en el mantenimiento de la tolerancia: cuando la concentracin del antgeno cae por debajo de cierto umbral, se recupera la capacidad de respuesta. Ello se debe a que se originan nuevos linfocitos a partir de sus precursores de los rganos linfoides primarios. INMUNOLOGIA Pgina 42

b.- Factores que afectan a la tolerancia experimental Los principales factores que afectan a la tolerancia experimentalmente inducida son el estado del antgeno, su dosis y va de entrada, y el estado de los linfocitos. 1) Va de entrada Las rutas de entrada que mejor inducen tolerancia son las de administracin oral y la intravenosa. La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar reacciones contra protenas ingeridas necesarias para la nutricin. Ciertos remedios aborgenes caseros se aprovechaban empricamente de este hecho. Los indios norteamericanos solan comer hgado de ciervo para evitar reacciones contra la hiedra txica. El ciervo se alimenta de esta planta; al comer su hgado, se introduce va oral el componente antignico, lo que induca tolerancia a ste (el problema es que esto puede ocasionar hipersensibilidad en la mucosa digestiva, a veces fatal). La administracin intravenosa tiene ms probabilidades de inducir tolerancia que la subcutnea. 2) Estado del antgeno Los antgenos solubles inducen mejor la tolerancia que los particulados. Parece que ello se debe a que cuando son engullidos por las clulas presentadoras, stas no se activan, por lo que no expresan molculas coestimulatorias como la B7. Cuando estas APC presentan el antgeno a los linfocitos T, stos no reciben esa segunda seal, lo que induce el estado de anergia clonal. Este hecho se est intentado aprovechar a la hora de disear vacunas contra alergias o enfermedades autoinmunes, administrando formas solubles del alergeno o autoantgeno. 3) Dosis del antgeno Dosis muy altas o muy bajas del antgeno pueden inducir estado de tolerancia, existiendo lo que se denomina como zona de tolerancia a dosis bajas y zona de tolerancia a dosis altas. INMUNOLOGIA Pgina 43

Por lo tanto, a la hora de la vacunacin es esencial ajustar correctamente las dosis para lograr el efecto deseado. La existencia de la zona de tolerancia a dosis bajas se puede aprovechar clnicamente para la desensibilizacin alrgica: se inyecta al individuo dosis repetidas a baja concentracin del alergeno para el que est sensibilizado; con ello se puede inducir tolerancia a las dosis normales de dicho alergeno, evitando los sntomas de esa hipersensibilidad inmediata. 4) Susceptibilidad de las clulas T y B Parece ser que existe una susceptibilidad intrnseca diferente para la tolerancia en los linfocitos T y B: Las clulas T se vuelven tolerantes pronto y se mantienen as durante ms tiempo que las clulas B. Sin embargo, como la mayora de las clulas B requieren in vivo la ayuda de las clulas T, en ltima instancia la respuesta humoral y su correspondiente tolerancia tendra una cintica determinada por el estado de capacidad de respuesta de los linfocitos T.

c.-

Los estudios sobre mecanismos de tolerancia han experimentado un

impulso con la tecnologa transgnica Con las tcnicas de Ingeniera Gentica es posible "disear" ratones de laboratorio que portan genes previamente clonados bajo el control de promotores adecuados (ratones transgnicos). Esto permite estudiar de modo directo la autotolerancia, ya que el gen introducido se expresa en fases tempranas del desarrollo, y por lo tanto podemos comprobar el efecto de que el sistema inmune entre en contacto temprano con determinadas molculas. La protena codificada por el gen introducido es tratada por el sistema inmune como un autoantgeno, y sus efectos se pueden estudiar sin los mtodos traumticos y llenos de artefactos que existan antes de la llegada de estas tcnicas transgnicas. Desde el punto de vista de cmo se logra el estado funcional de tolerancia, se pueden distinguir varios tipos de mecanismos: Deleccin clonal: eliminacin fsica de las clulas (auto)-reactivas en algn INMUNOLOGIA Pgina 44

momento de su proceso de maduracin; Aborto clonal: bloqueo de la maduracin/diferenciacin de la clula inmadura; Anergia clonal: inactivacin funcional del linfocito maduro. Ignorancia clonal: clones de linfocito T o B autorreactivos potencialmente funcionales, pero que no llegan a activarse porque el auto-antgeno est en muy pequea cantidad (ejemplo: idiotipos de Ig o de TCR) o est secuestrado en rganos inmunolgicamente privilegiados. Desde el punto de vista de dnde se produce la induccin de tolerancia, se puede distinguir entre tolerancia central y tolerancia perifrica. Tolerancia central: la que ocurre en los rganos linfoides primarios con los linfocitos inmaduros. Este proceso debe de estar ocurriendo continuamente, ya que tambin lo est la produccin de linfocitos T y B. Pero esta tolerancia central no debe de ser la nica, ya que es difcil imaginar que todos los posibles auto-antgenos lleguen al timo y a la mdula sea durante la maduracin de los linfocitos T y B. Dada la gigantesca variedad de receptores que puede lograrse por los mecanismos aleatorios genticos, cabe pensar que algunos linfocitos T y B inmunocompetentes contengan receptores para antgenos propios que no fueron presentados durante su educacin (maduracin). Se habla entonces de que deben de existir tambin mecanismos de induccin de tolerancia perifrica. 1) Tolerancia central en linfocitos T Parece ser que los autoantgenos secretados por diversos rganos y tejidos llegan al timo, donde son internalizados y presentados por macrfagos y clulas dendrticas a los timocitos dobles positivos (CD4+ CD8+); es aqu cuando se produce la seleccin negativa, en la que los clones autorreactivos son eliminados (deleccin clonal). El estado de diferenciacin del timocito (linfocito inmaduro) es determinante para esta deleccin. Esto puede deberse a que en este estado inmaduro los auto-antgenos desencadenan vas de transduccin de seal diferentes a las de los linfocitos T maduros. 2) Tolerancia perifrica (postmica) de linfocitos T Algunas clulas T potencialmente autoagresivas logran escapar de la seleccin negativa del timo, por lo que el sistema inmune posee mecanismos para evitar su

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accin. En experimentos con ratones transgnicos se ha visto que existe tolerancia perifrica por varios mecanismos: Deleccin perifrica de linfocitos Tc autorreactivos en rganos

inmunoprivilegiados (globo ocular, ovario, testculos). Las clulas de estos tejidos expresan CD95L, que al unirse al CD95 del Tc le provocan la apoptosis. Anergia clonal, por ausencia de la seal coestimulatoria (cuando la APC carece de molculas B7).

3) Tolerancia central de linfocitos B Existe evidencia de que existe tolerancia central por deleccin clonal de linfocitos B inmaduros (mIgM+) durante su maduracin en la mdula sea. Las clulas B inmaduras, una vez que contactan con el autoantgeno en la superficie de clulas propias, detienen su desarrollo y mueren por apoptosis al cabo de 1-3 das, normalmente antes de salir de la mdula. Por otro lado, los linfocitos B inmaduros que unen antgeno propio soluble quedan anrgicos, al bajar el nivel de mIgM y aumentar el de mIgD. 4) Tolerancia perifrica de linfocitos B Son varios los mecanismos que se han estudiado: Deleccin clonal de linfocitos B maduros en periferia (por apoptosis) al reconocer molculas de membrana propias. Anergia clonal cuando los receptores del linfocito B tienen un alto grado de ocupacin: cuando hay altas concentraciones de un antgeno soluble monomrico, se inducen en las clulas B un cambio importante: baja notablemente el nmero de IgM de membrana, lo que condiciona que sean incapaces de interaccionar adecuadamente con los linfocitos TH, inducindose un estado de anergia. Adems, su vida media desciende a slo 3-4 das, en comparacin con las 4-5 semanas que dura una clula B perifrica normal.

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CONCLUSIONES

Las citocininas son protenas de bajo peso molecular que regulan la duracin y amplitud de la respuesta inmune tanto innata como adquirida, recluta clulas a la zona de conflicto e induce a la generacin de nuevas clulas a partir de precursores hematopoyticos El distinto espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de linfocitos TH determina distintos efectos biolgicos, y cmo cada subpoblacin controla a la otra. Y las Las quimiocinas son una familia de pequeos citoquinas o protenas secretadas por las clulas . El SNC elabora mensajes endocrinos y neurotransmisores que regulan la respuesta inmunitaria, evitando as la hiperactividad inmunitaria inflamatoria que puede lesionar al husped.

BIBLIOGRAFIA
Inmunologia biologia y patologia del sistema inmune J.R REGUIRO GONZALES http://pt.wikipedia.org/wiki/Quimiocina www.med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/citoquinas.pdf es.wikipedia.org/wiki/Citocina Ivan Roitt, inmunologa, sptima edicin, Elsevi

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