P Viii Libro Potenziani

Dr.
Julio Csar Potenziani Bigelli

Especialista Urlogo Hospital Privado Centro Mdico de Caracas
Cncer Prosttico Localizado

Recada Bioqumica Significado y enfoque actual Valor de la terapia hormonal en estadios T1-T2
AGRADECIMIENTO
Agradecemos al Laboratorio AstraZeneca de Venezuela en la persona de Gabriela Linares y Adela Bider, la produccin de esta Monografa como parte de un programa de Educacin Mdica Continua del autor, contribuyendo con la gran familia urolgica venezolana.
DR. JULIO CSAR POTENZIANI BIGELLI
"En virtud de lo dispuesto en el artculo 23 de la Resolucin Mediante la cual se dictan las Normas para la Promocin y Publicidad de Medicamentos dictadas por el Ministerio de Salud y Desarrollo Social, AstraZeneca informa que solamente ha aportado su patrocinio econmico para la publicacin final de la presente obra. Todos los aspectos relativos a la compilacin y anlisis de informacin, redaccin de la obra y afines han sido realizados exclusivamente por el autor de la obra de manera independiente y sin ningn tipo de participacin por parte de AstraZeneca en la misma. AstraZeneca no se hace responsable de la veracidad o exactitud de la informacin contenida en la obra as como de las opiniones contenidas en la misma."
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Julio C. Potenziani Bigelli
INTRODUCCIN
El cncer prosttico se ha convertido en la neoplasia ms comn en los hombres de pases desarrollados y en vas de desarrollo del hemisferio occidental, asociado al aumento de la expectativa de vida y al mejoramiento de la tcnicas de diagnostico, que hacen que podamos llegar con bastante antelacin a descubrir focos microscpicos de cncer que podran convertirse en enfermedad invasiva y ocasionar incluso la muerte del paciente, de contar con factores de riesgo de la mas variada naturaleza. (Scherr D, Swindle PW, Scardino PT. National Comprehensive Cancer network Guidelines for the management of prostate cancer. Urology 61 (2A):14-24, Feb 2003), (National Cncer Institute). Remzi (2004) refiere que el cncer de prstata se ha convertido en un problema de salud publica, ya que se ha convertido en uno de los canceres mas comunes en el hombre, pudiendo afectar a 1 de cada 6 hombres en pases desarrollados. Aproximadamente 30% de hombres por arriba de 50 aos tendrn evidencia histolgica de cncer prosttico (Scardino 1989). Aun cuando un gran porcentaje de hombres desarrollaran enfermedad microscpica, slo un pequeo porcentaje de estos tumores de crecimiento lento desarrollarn cncer prosttico invasivo y todava un porcentaje menor tendr muerte por dicha causa (Remzi 2004). Cifras del 2003 (Jemal 2003) reflejaron que 220.900 hombres fueron diagnosticados con cncer prosttico y 28.900 murieron por dicha causa convirtindose en la segunda causa de muerte en los hombres. Pero lo ms impactante es que el numero de hombres por arriba de 65 aos aumentar 4 veces en el mundo entero entre los aos 2000 y 2050, representando un aumento del 12.4% de la poblacin en el ao 2000 a 19.6% en el ao 2030. (Lunefeld 2002,MMWR 2003). En los Estados Unidos de Norteamrica el Gobierno Federal gasta en Medicare para tratamientos de cncer prosttico ms de 1 billn de dlares anuales, lo que se repite de pas en pas. Sin duda alguna podramos considerar al cncer prosttico un problema de salud publica ya que 1 de cada 6 pacientes podran tener un diagnostico de cncer prosttico (American cncer Society: cncer facts & Figures 2003 Atlanta GA: American Cncer Society 2003) y (Jernal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cncer statistics, 2002. CA Cncer 2002;52:23-47)
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CNCER PROSTTICO LOCALIZADO
Refieren Boyle, Severi y Giles (2003) que precisamente la clave epidemiolgica es descubrir e identificar dichos factores responsables del paso de focos microscpicos de enfermedad a condiciones agresivas e invasivas que comprometan la vida del paciente. Swindle (2003) menciona que de 200.000 nuevos casos de cncer prosttico diagnosticados cada ao en los Estados Unidos de Norteamrica aproximadamente entre 40.000 a 50.000 desarrollarn recurrencia o recada bioqumica. Segn la American cncer Society 2004, el cncer prosttico es el tumor masculino mas comn en hombres de los Estados Unidos de Norteamrica con 230.110 nuevos casos y 29.900 muertes esperadas para el presente ao 2004. Segn Sakr 1993 y Holund 1980, la enfermedad es evidente histolgicamente en un 34% en la quinta dcada de vida y por arriba del 70% en hombres de 80 y ms aos. Segn Ries 1998, el cncer prosttico se diagnosticar en casi un quinto de los hombres en Estados Unidos durante su vida pero solo un 3% morirn por la enfermedad. Segn Horm 1989, la reduccin estimada en la expectativa de vida en hombres que mueren por cncer prosttico es de 9 aos.
CADA DIA MAS PACIENTES SE ESTN SOMETIENDO A TRATAMIENTOS DEFINITIVOS EN CANCER DE PROSTATA "SUPUESTAMENTE CURATIVOS" CON EL ESTADIAMIENTO INICIAL DE CASOS T1C DIAGNOSTICADOS USUALMENTE SLO POR EL ANTIGENO PROSTATICO ESPECIFICO ALTERADO EN SU FRACCION TOTAL, LIBRE/TOTAL O EN SUS FRACCIONES DETERMINADAS POR ECOGRAFIA (PSAdT),(PSAd). NO ENCONTRANDOSE HALLAZGOS POSITIVOS QUE HAGAN PENSAR EN ENFERMEDAD LOCALMENTE INVASIVA NI DESDE EL PUNTO DE VISTA ECOGRAFICO, NI CLINICO (TACTO PROSTATICO), NI BIOQUIMICO (PSA POR ARRIBA DE 10-20 NG/ML), NI HISTOLGICO (GRADOS DE GLEASON ALTOS 3 SCORE DE GLEASON MAYOR A 7), INCLUSIVE CON LA HISTOPATOLOGIA DE LA PIEZA OPERATORIA CON DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD LOCALIZADA, SIN ALCANCE A ESTRUCTURAS CERCANAS, SIN MARGENES QUIRURGICOS POSITIVOS, NI ALCANCE A CAPSULA, CUELLO VESICAL O URETRA Y SIN ALCANCE A GANGLIOS LINFATICOS ILEOPELVICOS).
AUN ASI EN STOS "PACIENTES IDEALES" TENDREMOS RECAIDAS BIOQUIMICAS (hasta
en 50% de los casos en la practica diaria)
EL SIGNIFICADO PODRIA SER QUE LOCALMENTE O A DISTANCIA HAN QUEDADO CELULAS CANCEROSAS PROSTATICAS QUE ENSOMBRECEN EL PRONOSTICO DEL CASO Y NOS OBLIGAN A REFLEXIONAR DE LAS POSIBLES CAUSALES DE FALLA EN NUESTRAS PREDICCIONES CLINICAS PREOPERATORIAS Y CLINICO-QUIRURGICAS POSTOPERATORIAS.
Esto est siendo exhaustivamente investigado para determinar y consolidar parmetros que nos permitan evitar tratamientos innecesarios y ubicar mejor desde el punto de vista histopatolgico el status clnico-patolgico de la enfermedad cancerosa. Con el cncer de prstata en estadios iniciales o localizados (T1-T2) se presenta un problema conceptual importante, y es el de "sobredetectar" y "sobretratar" la enfermedad en pacientes, que posiblemente no hubieran tenido problema de no haberla diagnosticado El revuelo suscitado por el aporte de la ecosonografia prosttica unido a la determinacin de PSA en el diagnostico de nuevos canceres prostticos ha hecho que se reflexione sobre todos los aspectos inherentes a su enfoque teraputico, as como a los aspectos pronsticos y de calidad de vida del paciente afectado. Ambas modalidades diagnosticas generaron y continan generando una gran cantidad de pacientes con diagnostico de cncer prosttico, que en muchos casos sern canceres indolentes o clnicamente insignificantes. Por ste motivo el enfoque debe ser hacia una mejor deteccin del cncer significativo, de alto riesgo de progresin y que por tal motivo reduzca significativamente parmetros como sobrevida global, sobrevida libre de enfermedad y calidad de vida, que en definitiva son los objetivos a mejorar en todo paciente con cncer. No hay duda que al principio de la masificacin de la determinacin del PSA serico, hubo en los modelos de decisin una automtica direccionabilidad hacia las biopsias dirigidas o aleatorias, por ecosonografia prosttica endorrectal. Esto no slo crea angustia en hombres jvenes por debajo de los 60 aos aos, sino que ocasiona un deterioro importante de su calidad de vida emocional-relacionada a prstata que hoy es punto de referencia para los cambios que se han suscitado en el mundo de la oncologa prosttica (Potenziani 2004) La determinacin de PSA y las consideraciones en su interpretacin, tambin ocasionaron todo tipo de percances en el paciente, ya que de manera automtica, pacientes con ciertos niveles de PSA eran llevados a biopsias prostticas innecesarias, arrastrando morbilidad y angustia, sobre todo en aquellos casos con diagnostico de cncer y mas aun en casos con resultados histolgicos benignos o con lesiones premalignas. Ambas situaciones colocaban al paciente en conflicto y determinaban en la mayora de los casos, una ciruga radical prosttica en la primera situacin y unas repeticiones de las biopsias prostticas en la segunda situacin. El Instituto Nacional de Cncer de los Estados Unidos de Norteamrica (NCI) ha demostrado que el porcentaje de mortalidad decreciente debido a cncer prosttico gracias a los programas de despistaje tienen base cierta, sobre todo en pacientes jvenes blancos, donde el porcentaje de mortalidad descendi 11.7% en la ltima dcada. Sin embargo habr que esperar nuevos resultados para confirmar tal hallazgo y darle entonces un espaldarazo de confianza a la agresividad demostrada por los Programas de Despistaje de cncer prosttico. Hoy muchos aos despus, los urlogos ven con agrado como a raz de comentarios brillantes por parte de urlogos connotados en relacin con la ciruga radical prosttica, la
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radioterapia, y la braquiterapia, se est enfocando mas razonadamente la teraputica del cncer en la glndula prosttica, sobre todo porque los pronosticadores que tenemos no son todava de peso, para soportar el porcentaje de 35%-50% de recadas bioqumicas, posterior a terapias "supuestamente definitivas" que se implementan en casos "supuestamente localizados". No olvidemos que el PSA es un marcador clnico ms no molecular, por lo cual no es todava lo suficientemente eficaz como para detectar "micrometastasis cancerosas prostticas" y con ello evitarle al paciente la morbilidad de los tratamientos definitivos (Potenziani 2004). Los modelos de decisin se cuentan en decenas, los nomogramas predictivos pre-tratamiento definitivo o posterior al mismo han mejorado el entendimiento de la enfermedad, y gracias al esfuerzo de decenas de mdicos urlogos se han creado algoritmos "ms concientes", donde hay cabida para alternativas diagnosticas y teraputicas que permitan al final tomar "la decisin supuestamente ms acertada". Nunca olvidaremos los puntos de vista encontrados de los doctores Stamey y Walsh acerca de los beneficios de la ciruga radical prosttica en casos de cncer, donde el primero reflexionaba acerca de los resultados exitosos de la misma, preguntndose cuantos pacientes en realidad daban resultado optimo con la misma en contradiccin con la postura de Walsh pionero y propulsor de la tcnica de preservacin de nervios en la misma ciruga que defenda las bondades de la ciruga radical prosttica con estadsticas excelentes de la misma, que origin posiciones inclusive mostradas en cartas abiertas en la internet defendiendo una u otra posicin. (Prostate cncer: Who should be treated? http://www.prostatepointers.org/prostate/stamey/stamey.html). Sin duda alguna el escepticismo mejorar los resultados en toda practica humana, sea mdica o de cualquier naturaleza. Pound, Brawer y Partin (2001) en una excelente revisin de las causas y el manejo de las recadas bioqumicas despus de tratamiento definitivo para cncer prosttico en etapas precoces (T1-T2) aclaran que luego de 10 aos, del 30% al 50% de los hombres tendrn enfermedad recurrente, demostrada nicamente por la elevacin del antigeno prosttico especifico total sin ningn otro signo clnico. Esta afirmacin debe ser enfocada con mucha atencin, ya que de lo contrario ocasionara en muchos urlogos la preocupacin de "hacer algo" determinando acciones que pudieran ser innecesarias. Segn Scardino (1997) del Memorial Sloan Kattering cncer Center de Nueva York (MSKCC) el cncer prosttico puede ser considerado como una misma enfermedad con diferentes etapas o estadios. Se hacen esfuerzos para desarrollar tecnologas que permitan precisar en qu etapa de la evolucin del cncer prosttico est el paciente y que factores hacen que se cambie de estadio clnico. El cncer prosttico no deber ser tratado siempre de una misma forma. Cada paciente tendr su enfoque de tratamiento que se har a la medida de sus circunstancias clnicaspatolgicas y de sus circunstancias vitales.
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Los Nomogramas actuales de prediccin de recurrencia posterior a terapia definitiva Kattan-Scardino (1998-1999), Partin (1997), DAmico (1999,2002), tienen un nivel de confiabilidad y de asertividad que los hace extremadamente tiles y que por supuesto tendrn al final la gran utilidad de servirnos de base para realizar tratamientos adyuvantes como la terapia hormonal que est siendo reconsiderada sustancialmente.
EL OBJETIVO FINAL DE TODO TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON CANCER PROSTATICO LOCALIZADO SERA EXTENDER O PROLONGAR LA SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD, AUMENTAR LA SOBREVIDA GLOBAL, DISMINUIR EL RIESGO DE MORBILIDAD Y MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD.
LA ELEVACIN DEL ANTGENO PROSTATICO ESPECIFICO, POSTERIOR A TRATAMIENTOS DEFINITIVOS PARA CASOS DE CNCER PROSTTICO, DENOMINADO TAMBIEN "PROGRESIN BIOQUMICA O PROGRESIN SLO DE P.S.A" SIN PODER EVIDENCIAR METASTASIS CON LOS ARGUMENTOS TECNOLGICOS ACTUALES, CREA UNA PREGUNTA PARA LA CUAL NO HAY TODAVA RESPUESTA: CUANDO Y CMO INICIAR LA TERAPIA DE BLOQUEO ANDROGNICO.
CONCEPTOS TILES
Deprivacin Andrognica
Terapia hormonal sistmica que induce a muerte celular programada (apoptosis) y a inhibicin de la proliferacin celular en el tejido prosttico maligno
Deprivacin Andrognica Neoadyuvante

Terapia de deprivacin andrognica (Terapia Hormonal) implementada antes del tratamiento definitivo para el cncer prosttico (ciruga radical, Radioterapia externa, Braquiterapia, Braquiterapia + Radioterapia externa)
Deprivacin Andrognica Adyuvante

Tratamiento hormonal (deprivacin andrognica) adicional utilizado para incrementar la efectividad de la Terapia primaria.
Terapia Adyuvante
Tratamiento de diversas modalidades (hormonal, radioteraputico, quirrgico o alternativo) que se adiciona al tratamiento original primario del cncer, para mejorar y optimizar la efectividad del tratamiento original para mejorar el pronstico del paciente.
Cncer Prosttico de Alto Riesgo

Cncer prosttico localizado que puede recurrir a pesar de haber sido tratado adecuadamente para el control local-regional por tener PSA alto, Score Gleason alto (mayor de 7) y estadio clnico avanzado (mayor T2)
Progresin de PSA o recada Bioqumica

Primera aparicin de un valor de PSA por arriba de valores predeterminados como 0.2 ng/ml (NCI)(AUA Guidelines). La ASTRO (American Society Therapeutic Radiology and Oncology) define la recada bioqumica despus de tratamientos radioteraputicos como la obtencin de 3 valores consecutivos de PSA total en ascenso
Extensin Extraprosttica (EPE)

Cuando la extensin del cncer traspasa la cpsula quirrgica con tres criterios precisos que son: cncer en tejido adiposo, cncer en los espacios perineurales de los haces neurovasculares, y cncer en la musculatura anterior prosttica
Margenes Quirrgicos Positivos

Presencia de clulas cancerosas prostticas sobre los mrgenes externos de la pieza extrada de la ciruga radical prosttica, es decir clulas cancerosas tocando el borde externo de las coloraciones utilizadas. Su incidencia es de aproximadamente 8% a 50% de los casos operados. Se asocian con 2 a 4 veces mayor probabilidad de progresin especialmente recurrencia local (Hull 2002). Los cirujanos debern ser capaces de reducir los mrgenes quirrgicos positivos a menos del 10%.
Paciente de Alto riesgo de recada bioqumica de cncer prosttico

Paciente que tenga un estadio clnico mayor de T2, un grado de Gleason mayor de 4 (1-5), un Score de Gleason mayor de 7 y un PSA mayor de 10 ng/ml.
ESTADIOS CLINICOS (determinacin alcance clnico de la enfermedad prosttica maligna).

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CNCER PROSTTICO LOCALIZADO ( T1-T2 ) (TNM Staging System-American Joint Committee 1992)
T1 Tumor clnicamente no palpable T1a T1b T1c Hallazgo histolgico incidental, involucrando menos del 5% del tejido resecado. Hallazgo histolgico incidental, involucrando ms del 5% del tejido resecado. Identificado por biopsia prosttica, en una glndula benigna a la palpacin c/PSA elevado.
T2 Tumor clnicamente palpable, confinado dentro de la prstata T2a T2b T2c Involucra la mitad o menos, de un lbulo prosttico. Involucra ms de la mitad de un lbulo pero no ambos lbulos. Involucra ambos lbulos.
CNCER PROSTTICO LOCALMENTE AVANZADO ( T3 )

T3 Tumor que se extiende a travs de la cpsula prosttica o invade estructuras adyacentes (vesculas seminales) T3a T3b T3c Extensin unilateral fuera de los lmites de la cpsula. Extensin bilateral fuera de los lmites de la cpsula. Tumor que invade una o ambas vesculas seminales.
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CNCER PROSTTICO CON ALTO RIESGO DE RECADA BIOQUMICA

DEFINICION
Se denomina as a aquel cncer prosttico que por sus caractersticas de estadio clnico, diferenciacin celular (grados de Gleason o Score de Gleason) unido a los valores de PSA y sus cambios en el tiempo considerando sobre todo las fracciones total y relacin libre/total, puede tener altas probabilidades de recurrir en el tiempo a travs de recadas bioqumicas (elevacin del PSA total o descenso de la relacin libre/total), o a travs de sintomatologa clnica urinaria o a travs de imgenes o exmenes histolgicos que confirmen la presencia de enfermedad metastasica local o a distancia. "La mayor precisin en la prediccin del riesgo de recadas bioqumicas en casos de cncer de prstata localizado pero de alto riesgo, y la gran utilidad del antigeno prosttico especfico en monitorear el resultado de los diferentes tratamientos administrados ha creado un nuevo momento de investigacin clnica que sin duda cambiar la manera de controlar y pronosticar los casos de pacientes con cncer prosttico localizado, pero que por sus caractersticas de niveles del PSA as como del grado histolgico y del estadio clnico de la enfermedad han sido catalogados como de alto riesgo". (DAmico AV 1998), (Anscher MS 1991), (Epstein J 1993), (Ohori M 1995), (Mukamel E 1987), (Villers AA 1990), (Kramer SA 1981), (Zincke H 1982), (Partin AW 1993).
LOS FACTORES DE PREDICCIN (PRE-TERAPIA DEFINITIVA) DE RECADA BIOQUMICA, SE AGRUPAN EN TRES CATEGORAS:
LOS RIESGOS DE PREDICCIN DE RECADAS BIOQUMICAS POSTERIORES A CIRUGA RADICAL ESTN BASADOS EN EL GRADO PATOLGICO DEL TUMOR, EN EL ESTADIO PATOLGICO QUE NOS FACILITA LA PIEZA QUIRRGICA, Y EN LOS NIVELES PRE-OPERATORIOS DEL ANTIGENO PROSTTICO ESPECFICO ( DAMICO 1998).
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ESTRATIFICACIN DE RIESGO (DAMICO 1998) A. CASOS DE ALTO RIESGO DE RECADA BIOQUMICA (ms del 80% con recada bioqumica en los primeros 5 aos)
1. PSA ms de 20 ng/ml. 2. Score de Gleason 8,9 o 10. 3. Grado de Gleason primario 4 5. 4. Estadio clnico T3a o ms.
B. CASOS DE RIESGO INTERMEDIO DE RECADA BIOQUMICA

1. PSA 10.1ng/ml a 20 ng/ml. 2. Score de Gleason 7. 3. Grado de Gleason secundario 4 a 5. 4. Estadio clinico T2b o T2c.
C. CASOS DE BAJO RIESGO DE RECADA BIOQUMICA (ms del 80% libre de recada bioqumica a los 5 aos)
1. PSA menos de 10 ng/ml. 2. Score de Gleason 6 o menos. 3. Grados de Gleason 1,2 3. 4. Estadio clnico T1 o T2a.
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DEFINICIONES DE RECADA BIOQUMICA (ELEVACIN DEL PSA) POSTERIOR A TRATAMIENTO DEFINITIVO DE CNCER DE PRSTATA.
ASTRO CONSENSO
Tres incrementos consecutivos en el PSA Total del Nadir con un valor mnimo de 0.5 ng/ml. La fecha para determinar fracaso o recada bioqumica es el punto medio entre el Nadir del PSA posterior a irradiacin y el primer incremento del PSA. Despus de Prostatectoma radical, dos aumentos sucesivos a partir de 0.3 ng/ml. Despus de radioterapia radical, la recada podra ocurrir siguiendo el Nadir, lo que podra tomar entre 12 a 24 meses para alcanzarlo. http://www.bccancer.bc.ca/HPI/CancerManagementGuidelines/Genitourinary/Prostate/Manageme nt/Followup/DefinitionsofBiochemicalRelapse.htm (Guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 37(5):1035-1041, Marzo 1997)
1. RECADA BIOQUMICA NO JUSTIFICA 'PER SE' EL INICIO DE UN TRATAMIENTO ADICIONAL. LA RECADA BIOQUMICA NO ES EQUIVALENTE A FRACASO O RECADA CLNICA. 2. TRES INCREMENTOS DE PSA CONSECUTIVOS ES UNA DEFINICIN RAZONABLE DE RECADA BIOQUMICA DESPUES DE ADMINISTRAR RADIOTERAPIA.
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3. NINGUNA DEFINICIN DE RECADA BIOQUMICA CON ELEVACIN DEL PSA HA DEMOSTRADO SER UN REEMPLAZO PARA LA PROGRESIN CLNICA O PARA LA SOBREVIDA. 4. EL NADIR DEL PSA ES UN FACTOR PRONSTICO CONSISTENTE. SIN EMBARGO NO HAY VALOR ABSOLUTO QUE DETERMINE QUE TRATAMIENTO HA SIDO EXITOSO O NO.
Horwitz et al. Assessing the variability of outcome for patients treated with localized prostate irradiation using different definitions of biochemical control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36(3):565-571, Oct 1996, determin que de acuerdo a la definicin de recada bioqumica utilizada se obtenan diferencias en los resultados teraputicos.
FOX CHASE
Dos incrementos consecutivos a un nivel mayor de 1.5 ng/ml de PSA Total. Hanlon et al. Scrutiny of the ASTRO consensus definition of biochemical failure in irradiated prostate cancer patients demonstrates its usefulness and robustness. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology. Int J. Radiat Oncol Biol Phys. 1;46(3):559-566, Feb 2000.
REGLAS DE VANCOUVER
(Pickles et al. PSA relapse definitions-the Vancouver Rules show superior predictive power." Int J Radiat Oncol Biol Phys. 43(3):699-700, Feb 1999). 1. El verdadero valor del nadir es el valor de PSA ms bajo posterior a la terapia. Es decir es la ms baja lectura que no es seguida por una disminucin posterior. 2. Deben ser 2 incrementos consecutivos por arriba del nadir de referencia al menos con un mes de distancia. 3. El PSA total mayor de 1.5 ng/ml en cualquier momento despus del nadir de referencia antes de la recada bioqumica puede ser anotado. 4. La fecha de la recada bioqumica es el punto medio entre el nadir de referencia y la primera lectura despus del verdadero nadir. 5. Si el verdadero nadir es mayor de 4, la recada es anotada en ese momento y no hacen falta incrementos posteriores. 6. La terapia salvadora es considerada "una recada".
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MASS GENERAL
DEFINICIN ESTRICTA Despus de un nadir menor de 1 el cual ocurre en 1 ao, la recada ocurre si hay dos elevaciones consecutivas. La recada es anotada en el primer incremento. DEFINICIN LIBERAL Lo mismo que en la definicin estricta pero el nadir solo necesita ser menor de 4.
MSKCC (Memorial Sloan Katering Cancer Center)

Despus de un nadir menor de 4 ng/ml, la recada ocurre si el PSA total se eleva por arriba de 4.
STANFORD UNIVERSITY
Dos incrementos consecutivos donde el segundo fue ms alto que el normal y al menos 20% por arriba del nadir.
MDACC (MD Anderson Cncer Center)

Dos incrementos consecutivos por arriba del nadir. La recada se considera si aumenta por arriba de 1 o por un factor de 1.5. Otro criterio es considerar recada bioqumica al incremento absoluto de 2 por arriba del nadir.
ASTRO 2002
(Pickles et al. Evaluation of the Houston biochemical relapse definition in men treated with prolonged neoadjuvant and adjuvant androgen ablation and assessment of follow-up lead-time bias.". Int J Radiat Oncol Biol Phys. 57(1):11-18, Sep 2003).
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La comparacin de definiciones de recadas bioqumicas por PSA en cncer prosttico lo podremos ver en los siguientes trabajos de investigacin. (Taylor JM et al. Definitions of biochemical failure in prostate cancer following radiation therapy. Int J. Radiat Oncol Biol Phys. 50(5):1212-1219, Aug 2001). (Thames H et al. Comparison of alternative biochemical failure definitions based on clinical outcome in 4839 prostate cancer patients treated by external beam radiotherapy between 1986 and 1995. Int J. Radiat Oncol Biol Phys. 57(4):929-943, Nov 2003).
COLLEGE OF AMERICAN PATHOLOGISTS

Lmite de deteccin funcional o sensitivo de la mayora de los trabajos de PSA es 0.4 ng/mL, a partir del cual se considera 'recaida'. (Bock JL, Klee GG. How sensitive is a prostate specific antigen measurement? How sensitive does it need to be? Arch Pathol Lab Med 2004;128:341-343)
2000 AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION (AUA) BEST PRACTICE POLICY

"Cualquier nivel de PSA detectable siguiendo una ciruga radical prostatica es indicativo de enfermedad residual o recurrente, local o a distancia" (American Urological Association. Prostate specific antigen (PSA) best practice policy. Oncology (Willston Park) 2000; 14:267-272,277-280.
De acuerdo al estadio clnico, el 50% de pacientes con estadio clnico T1-T2 tendrn extensin tumoral fuera de la cpsula (T3), 20-30% de pacientes con T1-T2 tendrn mrgenes positivos de enfermedad. El cncer prosttico estadio T3 tendr ganglios ileopelvicos positivos en 35-46% de los casos pero cuando son canceres de "alto riesgo" un 93% tendrn ganglios ileopelvicos positivos, dndonos a entender la relacin manifiesta entre los parmetros de riesgo y la posibilidad real de metstasis ganglionar. (Barry 1995, Scherr 2003, Khan 2003). Sin embargo a pesar de que Perrotti(2002) refiere que no todos los pacientes con enfermedad cancerosa prosttica que atraviesa la cpsula desarrollarn inequvocamente metstasis, si se producir en cambio un aumento en el riesgo de recada bioqumica precoz siguiendo a ciruga radical prosttica.
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Igualmente Frazier (1993) demostr en un seguimiento de 23 meses que los pacientes con cancert prosttico que haban tenido mrgenes quirrgicos positivos tenan un 66% de recadas bioqumicas. En cambio aquellos pacientes con extensin extracapsular pero sin mrgenes positivos tenan 39% de recadas bioqumicas. Ditonno y Fair (1997) refieren que el infraestadiamiento clnico en cncer de prstata es un problema ya que por arriba del 20% de hombre con cT1 y ms del 50% de hombres con cT2 tendrn mrgenes quirrgicos positivos, vesculas seminales invadidas o extensin extracapsular al momento de la ciruga. La sobrevida a 10 aos cncer-especfica para los pacientes con Score Gleason de 2-7 es del 87% mientras que la sobrevida a 10 aos cncer-especfica para los pacientes con Score Gleason de ms de 7 cae al 34%. Este parmetro de aumento de la sobrevida cncer-especfica todava no ha sido confirmado en el parmetro de sobrevida global, aun cuando hay muchas escuelas urolgicas que van en camino de demostrarlo. De acuerdo al antigeno prosttico especifico (PSA), cuando el PSA es mayor de 20 ng/ml tendr el paciente 4 veces mas posibilidad de tener vesculas seminales o ganglios ileopelvicos positivos. Pero es til aclarar que la agresividad tumoral muchas veces no se ver reflejada en las cifras de PSA total, ya que en algunas ocasiones tendremos cifras discretas de elevacin del PSA y sin embargo habr alcance local o a distancia de la enfermedad. Con esto se enfatiza que debe ser la combinacin de los tres factores y no por separado la que sea predictiva de recadas. En conclusin tendremos un paciente de alto riesgo de recada bioqumica de cncer prosttico cuando su estadio clnico sea mayor de T2, su grado de Gleason mayor de 4 (1-5), con un Score de Gleason mayor de 7, y un PSA mayor de 10 ng/ml. Carter, Walsh y Landis (2002) publicaron un trabajo de investigacin acerca del manejo expectante en cncer prosttico no palpable. Refieren que el tratamiento se recomienda cuando se supone que existe progresin de la enfermedad, por datos obtenidos de la biopsia prosttica transrectal, como Grado de Gleason de 4 5 (1-5), ms de 2 fragmentos de biopsia con cncer, y mas del 50% del volumen de los fragmentos de la biopsia positivos con cncer. En se mismo trabajo Carter menciona lo que considera enfermedad curable basado en la pieza anatomopatolgica de la ciruga radical como cncer prosttico rgano-confinado con un Score de Gleason de 7 o menos; o cncer prosttico con extensin extraprosttica y un Score de Gleason de 7(3+4) o menos con mrgenes quirrgicos negativos, vesculas seminales negativas, y ganglios linfticos ileopelvicos negativos; o cncer prosttico con un Score de Gleason de 6 0 menos haciendo caso omiso del status de los mrgenes quirrgicos o la extensin extraprosttica si hubiera hallazgos negativos en las vesculas seminales o en los ganglios ileopelvicos. Carter-Walsh y Landis (1992) del Hospital Johns Hopkins defina previamente la enfermedad prosttica tumoral de bajo riesgo como aquella que demostraba una densidad de PSA
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de menos de 0.15 ng/ml/cm3 en ausencia de hallazgos patolgicos adversos (definidos como grados de Gleason 4 o 5, o 3 ms muestras de biopsia positivas con tumor o ms del 50% de dichas muestras de biopsia con cncer prosttico. Obek (1999) menciona que existen otros factores asociados a una recurrencia tumoral precoz y por ende una recada bioqumica y progresin clnica de la enfermedad, lo cual va unido a la potencial indicacin de Terapia Hormonal Precoz. Ellos son: a) Edad del paciente por arriba de 70 aos. b) PSA preoperatorio > 20 ng/ml. c) Score de Gleason mayor a 7 Grado de Gleason mayor de 4. d) Extensin prosttica extracapsular (EPE). e) Ms de 1 margen tumoral positivo, un margen positivo en el cuello vesical,o en regin posterolateral (48% recurrencia cuando el cncer prosttico alcanza sta zona), o en vesculas seminales. f) Alcance a ganglios de cadena iliaca interna (metstasis ignoradas).
DEBEMOS TENER EN MENTE QUE PUEDEN OCURRIR RECADAS BIOQUMICAS CON TEJIDO PROSTTICO BENIGNO COMO LO DEMOSTR DJAVAN. (Djavan B, Remzi M, Zlotta AR,
Seitz C, Wolfram R, Hruby S, Bursa B, Schulman CC, Marberger M. Combination and multivariate analysis of PSA-based parameters for prostate cncer prediction. Tech.Urol 5 : 71-76, 1999). EN 351
PACIENTES ENCONTRANDO 27% DE CELULAS BENIGNAS EN LAS MARGENES QUIRURGICAS Y CURIOSAMENTE EL PSA SE MOSTRO ESTABLE ALREDEDOR DE 3 AOS. IGUALMENTE SHAH DE LA UNIVERSIDAD DE MICHIGAN ENCONTRO UN 11% DE CLULAS BENIGNAS EN LAS MRGENES QUIRRGICAS EN 119 PACIENTES SOMETIDOS A CIRUGA RADICAL DANDO COMO RESULTADO RECADAS BIOQUMICAS. (Shah O., Melamed
J., Lepor H. Analysis of apical soft tissue margins during radical retropubic prostatectomy. J. Urol 165(6 Pt 1): 1943-1948; discussion 1948-1949, Jun 2001). Es til mencionar el trabajo de Seekin (1996) quien de manera reflexiva provee evidencias contra el uso del PSA como determinante de recadas o recurrencias tumorales. Demostr que la respuesta del PSA a los agentes quimioterapeuticos en la lnea celular cancerosa no se correlaciona con una disminucin en el numero de clulas, indicando que el PSA puede no reflejar la respuesta del cncer a la terapia impartida por lo cual es til pensar que podramos estar otorgando al PSA una connotacin que pudiera no merecer, en lo referente a su significado posterior a tratamientos "definitivos". Por otro lado no siempre se correlaciona el nivel del PSA con la agresividad biolgica del tumor. Es natural pensar que un PSA elevado se correlaciona con comportamientos biolgicos
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mas agresivos y por ende con recadas bioqumicas mas frecuentes luego de "tratamientos definitivos" por enfermedad rgano-0confinada. DAmico (2002) acaba de demostrar que algunos casos de cncer prosttico con grados de Gleason 4 o 5 en la pieza anatmica de la ciruga radical y un PSA total inicial de menos de 4 ng/ml podran ser casos andrgenosdeficientes y tener una considerable disminucin del porcentaje de tiempo libre de recada bioqumica, lo cual hace que consideremos la posibilidad de metstasis locales o a distancia de un cncer prosttico supuestamente rgano-confinado. El tema de las recadas bioqumicas ha llevado al urlogo a preguntarse, si estar haciendo lo correcto, ya que a pesar de se esgrime el concepto de la citoreduccin tumoral, tambin se considera que una recada bioqumica significa sin duda un fracaso teraputico y de nuestros objetivos curativos elementales. Es por ello que volvemos nuestros objetivos hacia tratamientos normales y/o alternativos que signifiquen un "cambio en positivo" en las cifras de curacin, o de retardo de progresin, o de aumento en la sobrevida libre de enfermedad o mas aun en cambios en la sobrevida del paciente, desde un punto de vista global. A pesar de los adelantos quirrgicos, farmacolgicos, radioteraputicos y oncolgicos una proporcin importante de pacientes tratados por cncer prosttico de manera "definitiva" tendrn recurrencia o recada de su enfermedad a corto, mediano o largo plazo. Esta podr ser observada a travs de progresin bioqumica (elevacin del PSA), o a travs de progresin clnica (crecimiento tumoral detectado por imgenes, biopsia o masa palpable durante el tacto rectal prosttico). Hanlon (2002) del Fox Chase Cncer Center de Philadelphia, public un trabajo de investigacin donde relaciona la posibilidad de progresin de la enfermedad cancerosa prosttica al perfil del PSA (es decir el tiempo para alcanzar el "valor nadir" desde el momento en el cual se ha iniciado el tratamiento, el "valor nadir" per s, y el PSA DT, (es decir el tiempo en el cual se duplica el PSA, llamado PSA double time). Un nadir alto de PSA (ms de 1 ng/ml) no slo significar recada bioqumica sino tambin afectar la sobrevida libre de metstasis y la sobrevida causa-especifica. Pero lo mas importante es que valores superiores a 1 ng/ml de PSA total y ms aun por arriba de 2 ng/ml indica que los pacientes requerirn terapia adicional con bloqueo androgenico. El tiempo para metstasis a distancia fue de 64 meses para pacientes con PSA nadir menor a 1 ng/ml, 35 meses para pacientes con PSA nadir entre 1 y 2 ng/ml y solamente 14 meses para pacientes con PSA nadir mayor de 2 ng/ml.
SER LA CINTICA DEL P.S.A., EN TODAS SUS VARIANTES (TIEMPO DE LA RECADA, TIEMPO DE LA DUPLICACIN DE LOS VALORES, ENTRE OTROS), LA QUE NOS DIR QUE TIPO DE 'CONDUCTA' TENDR EL ADENOCARCINOMA PROSTTICO DE NUESTROS PACIENTES, TRATANDO DE DISCERNIR, INDIVIDUALIZANDO A CADA PACIENTE Y SU CIRCUNSTANCIA CLNICA, EL MEJOR TIPO DE TERAPIA ASOCIADA POSIBLE, POSTERIOR AL TRATAMIENTO DEFINITIVO.
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Lu Yao (1997) y Roberts (2001) refieren del 19% al 31% de recurrencia local, sistmica o bioqumica) despus de ciruga radical por un supuesto cncer T1-T2, aumentando dicho porcentaje a 54% cuando tenan extensin extracapsular con mrgenes positivos. Esto principalmente se explica por infraestadiamiento antes de la ciruga radical o de la radioterapia definitiva, por lo cual se estn realizando enormes esfuerzos por determinar a trabes de nomogramas de prediccin las posibilidades de tener una recada-recurrencia del cncer. A este propsito se estn logrando niveles de prediccin cercanos a la realidad, demostrado por la evolucin y la histopatolgica final del paciente. Otra posible causa de recurrencia-recada bioqumica es la presencia de micrometastasis, no detectadas al momento del tratamiento inicial. Recordemos solamente que muchos pacientes con enfermedad T2-T3 tendrn tacto rectal normal, ecosonografias prostticas en un 25% normales, antigeno prosttico por debajo de 4 ng/ml. e ndices oncolgicos ecograficos (PSAd, PSAd ZT) normales, lo cual hace que sean sometidos a biopsias aleatorias y no dirigidas y les sea diagnosticado un cncer que de otra manera no hubiera sido posible. Cuantos urlogos tienen casos similares con aparente cncer prosttico localizado que a la hora del dictamen histopatolgico sorprenden con vesculas seminales tomadas por el cncer o con extensin prosttica extracapsular con o sin mrgenes quirrgicos positivos?
NO SE HA LLEGADO TODAVA A UN NIVEL DE PROFUNDIZACIN EN EL CONOCIMIENTO DEL COMPORTAMIENTO DEL CNCER PROSTTICO, CAPAZ DE HACER DESCENDER LOS PORCENTAJES DE RECADAS BIOQUMICAS QUE EXISTEN EN LA ACTUALIDAD, PERO CON LOS NOMOGRAMAS PREDICTIVOS (KATTAN, SCARDINO, PARTIN, DAMICO) Y CON LA DISPONIBILIDAD DE VARIEDADES DE ANTGENO PROSTTICO ESPECFICO MAS PRECISOS Y SENSIBLES, ESTAMOS EN LA SENDA DE UN MANEJO MAS ACORDE CON EL VERDADERO STATUS HISTOPATOLGICO DEL CNCER ESTUDIADO.
Los pacientes sometidos a tratamientos definitivos por un cncer prosttico tendrn recada bioqumica dependiendo de variables como la histopatolgica tumoral (Gleason 1977) que redundar en comportamientos biolgicos y bioqumicas ms agresivos; depender tambin de los valores del PSA antes del tratamiento definitivo, y por supuesto del estadio clnico previo al tratamiento. Los datos aportados por SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) (http://seer.cancer.gov/), han demostrado que sin duda alguna, hay un descenso en la mortalidad debida a deteccin precoz de cncer prosttico basados en los niveles sericos de PSA as como en los hallazgos del tacto rectal. A pesar de ste "xito" de lograr precisar y diagnosticar un cncer, aun en poblaciones jvenes (por debajo de 60 aos) y de tratamientos "definitivos" que supuestamente dejaran
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curado al paciente, surge la ominosa presencia de niveles sericos elevados de antigeno prosttico especifico, por arriba de 0.2 ng/ml. Esto vuelve a sacudir al binomio mdicopaciente ya que traducira o bien "enfermedad residual" o bien metstasis local o a distancia de la enfermedad, que a su vez significa un fracaso del tratamiento supuestamente "definitivo" y la reaparicin de la angustia y preocupacin tanto en pacientes como en mdicos, ya que hay que proceder a diversos modelos de decisin. La National Cncer Data Base (NCDB) (http://www.facs.org/cancer/ncdb/dates.html) y (http://www.facs.org/cancer/ncdb/prostate.html), refiere que el 80% de los canceres de prstata detectados en la actualidad son T1-T2. De ellos 17% ocurren en hombres menores de 60 aos, lo que implica que debemos ser los ms completo que podamos en el enfoque teraputico, combinando terapias, ya que usualmente stos pacientes tendrn ms de 10 aos de expectativa de vida y aun recibiendo radioterapia definitiva o ciruga radical prosttica un porcentaje sustancial experimentar recurrencia y/o muerte relacionada con el cncer. En ciruga radical prosttica ms del 50% de los pacientes con cncer de prstata no sern T1 ni T2., sino T3, lo que hace insuficiente el tratamiento usual de cirugia radical prostatica o radioterapia definitiva. Adems, como refiere Wieder (2002) 20 a 30% de pacientes con estadio clnico T1-T2 tendrn mrgenes quirrgicos positivos al momento de la ciruga radical prosttica. Stein (1992) mencionaba que haba un porcentaje de recadas bioqumicas por PSA del 15% en canceres confinados a la glndula prosttica (T1-T2), que sin embargo no se correlacionaba con el 29% de recurrencia bioqumica por PSA cuando haba enfermedad extracapsular o con mrgenes quirrgicos positivos, y con un 39% en aquellos pacientes con vesculas seminales alcanzadas por el cncer. Los pacientes de alto riesgo para recadas bioqumicas debern recibir tambin otras formas de terapia incluyendo Terapia Hormonal en conjunto a las terapias definitivas iniciales o "a posteriori", unido a medicina alternativa u otras terapias conjuntas. Es til aclarar que se debe esperar desaparicin del PSA post ciruga radical luego de 4 a 6 semanas de haber realizado la ciruga. Se debe realizar determinaciones de PSA cada 4 meses el primer ao luego de la operacin y luego bianual o anual en los aos sucesivos.
LA PROGRESIN DEL PSA PRECEDE EN 3 A 5 AOS LA PROGRESIN CLNICA Y PRECEDE LA PROGRESIN A DISTANCIA (METASTASICA) ALREDEDOR DE 8 AOS CON LA MUERTE POR CNCER PROSTTICO 4 A 5 AOS DESPUES. POR LO CUAL LO IDEAL SERA MEJORAR AL MXIMO LOS RESULTADOS REDUCIENDO EL RIESGO DE PROGRESIN DE LA ENFERMEDAD AUN MUCHO ANTES DE LA PROGRESIN BIOQUMICA POR LA ELEVACIN DEL PSA (Pound 1999) y ESTO SE LOGRA CON EL CONCURSO DE LA TERAPIA HORMONAL COADYUVANTE.
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El estudio de investigacin de la Mayo Clinic realizado con seguimiento en 3903 hombres sometidos a ciruga prosttica radical retropubica entre 1987 y 1995 (Ward JF, Blute ML, Slezak J et al. The long-term clinical impacto f biochemical recurrence of prostate cancer 5 or more years after radical prostatectomy. J Urol 2003;170:1872-1876), arroj que de los 1289 hombres con recada bioqumica (PSA > de 0.4 ng/mL) 2/3 partes no tenan evidencia clnica de enfermedad despus de 8.8 aos. Resultados similares a los obtenidos por Pound 1999, con su casustica de 1997 pacientes donde pasaron 8 aos antes que la recada bioqumica se viera complementada con la aparicin de metstasis. En la misma serie el tiempo trascurrido entre la recada bioqumica y la muerte cncer prosttica-especfica fu a los 16 aos. Freedland y colaboradores (2005) demostraron que el PSA DT (tiempo de duplicacin de los valores del PSA), Score de Gleason si era de 7 o menos o era de 8 a 10 y el tiempo de recurrencia (de tres aos o menos versus de ms de tres aos, fueron considerados pronosticadores independientes de mortalidad enfermedad-especfica) (Freedland SJ, et al Risk of prostate cancerspecific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2005;294:433-439). En el estudio denominado Programa de Bicalutamida en cncer prosttico precoz (EPC= Early Prostate cncer Trial), http://www.auq.org/docs/EAUprostateLapaproscopie.html, se ha investigado el valor de la bicalutamida 150 mgs una vez por da por 5.4 aos, como terapia precoz sola o como adyuvante a terapias previamente impartidas. Los resultados se basaron en 4454 pacientes sometidos a ciruga radical prosttica por cncer, obtenindose los siguientes resultados. En la poblacin general el riego reducido de progresin de la enfermedad fue del 20%, en enfermedad localizada el riego reducido de progresin fue del 7% y en enfermedad localmente avanzada el riesgo reducido de progresin fue del 29%. Adems hubo un 59% de reduccin de riesgo de progresin clnica medida a travs del PSA, en los pacientes tratados con Terapia Hormonal Precoz con Bicalutamida, siendo ste dato de suma importancia debido a que cualquier nuevo esquema teraputico podra estar basado en los valores de PSA por arriba de un punto de corte que en nuestro caso es de 0.2 ng/ml. Horan (2000) y Minino (2000) han demostrado que el tiempo promedio que pasa en un hombre con cncer prosttico localizado entre su diagnostico y su muerte por cncer de prstata es de aproximadamente 17 aos y si adems tomamos en cuenta que un hombre de 65 aos tiene una expectativa de vida de 16 aos obliga a reflexionar que las terapias agresivas no incrementan los aos de vida en pacientes con cncer prosttico T1c, es decir no palpables. Hay dos tipos de pacientes con recadas bioqumicas: aquellos en los cuales obtendremos la causa de dicha elevacin (por ubicacin de tejido canceroso en la neoanastomosis urinaria, loco-regionalmente en ganglios o a distancia en ganglios u rganos a travs de estudios imageneolgicos, biopsias, gammagrafias seas o estudios de otra naturaleza) y aquellos pacientes a los cuales no se les consigue absolutamente nada, lo que se denomina Status de Recurrencia slo basado en el PSA, el cual no slo carece de esquemas teraputicos, sino que
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arroja una sombra de duda, difcil de disipar y en la que no tenemos respuesta alguna para nuestros angustiados pacientes. En ocasiones la recurrencia bioqumica del PSA no slo ser provocada en respuesta a la presencia de tejido canceroso, sino tambin a la presencia de epitelio prosttico benigno. Existen dos estudios de investigacin al respecto, el primero de Djavan 1999, con 351 pacientes con cncer prosttico en Estados Unidos de Norteamrica encontrando en 27% de los casos clulas prostticas benignas en las mrgenes quirrgicas. Estos pacientes no tuvieron incremento en los valores de PSA en los siguientes 3 aos. El segundo estudio es el de Henricks 1998 de la Universidad de Michigan demostrando que el 11% de las recadas bioqumicas tenan clulas epiteliales benignas en las mrgenes quirrgicas. Esto demuestra que el cncer prosttico es un proceso dinmico, cambiante donde podemos perfectamente tener un caso de cncer localizado que posterior al tratamiento definitivo con radioterapia, ciruga radical o braquiterapia, se evidencia como un cncer localmente avanzado o avanzado propiamente dicho. Si el espcimen prosttico en el estudio histopatolgico est intacto y los mrgenes quirrgicos son negativos, debemos asumir que hay fuentes extraprostaticas de PSA, lo que significa metstasis por lo cual la terapia hormonal podra resultar altamente efectiva. Si en cambio los mrgenes son positivos, se deber dar radioterapia y terapia hormonal y/o observacin. De hecho la radioterapia se debe indicar en casos de extensin extraprostatica del tumor, en casos de tumor con alto grado de diferenciacin celular (mayor de 4), o con alto score de Gleason (ms de 7), con mrgenes positivos, y aumento del PSA en los primeros meses del postoperatorio, con metstasis ganglionar. Pound 1997, refiere que los factores ms especficos para ser utilizados como identificadores del sitio probable de enfermedad recurrente cancerosa prosttica son: recurrencia del PSA, Score Gleason de 8,9 y 10, invasin de vesculas seminales y ganglios linfticos ileopelvicos positivos. Con un Score de Gleason como el mencionado existe un 89% de posibilidades de metstasis a distancia con o sin recurrencia local, lo que habla de la naturaleza agresiva del tumor y de las variables no progresivas del cncer prosttico. Est demostrado que la Terapia Hormonal en pacientes con mrgenes positivos retarda la progresin de la enfermedad y afecta positivamente la sobrevida libre de enfermedad; pero no hay estudios contundentes que demuestren que mejora la sobrevida global de la enfermedad. (Mc Leod 2002, Kolvenbag 2001). En ocasiones la recomendacin teraputica dada por los urlogos, en cuanto a observar y esperar, en casos de cncer prosttico, no es bien recibida por los pacientes, los cuales hacen sus propias interpretaciones de la aparicin de niveles altos de PSA y comienzan su interminable bsqueda de opiniones mdicas para tratar de resarcir la tensin emocional que experimentan. Esperar y observar, podra significar tener niveles antigenicos prostticos
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progresivamente ms altos superando los 10 ng/ml, o constatar la aparicin de sintomatologa clnica urolgica o metastsica nueva, o tener confirmacin imageneolgica de alcance tumoral a otros lugares del cuerpo, por lo cual el paciente es reacio a aceptar sta modalidad de enfoque teraputico. Se piensa que un tumor prosttico dejado sin tratamiento pudiera ser altamente peligroso y reducira sustancialmente la expectativa de vida del paciente, lo que resulta cierto si no tomamos en cuenta edad del paciente, grado histolgico de diferenciacin celular y comportamiento del PSA en el correr del tiempo. Es menester de todo urlogo repetir el PSA cada 3 a 4 meses, realizar gammagrafias seas siempre en relacin a los resultados de PSA, ya que sabemos que cuando los resultados estn por debajo de 20 ngs/ml es improbable que tengamos positividad de dicho examen, TAC abdomino-plvica siempre que haya sntomas que lleven a su realizacin, Resonancia Magntica Nuclear con transductor endorrectal, ste ltimo para ver el lecho prosttico, sitio comn de "recurrencia tumoral", sobre todo si el tumor ha estado ubicado en la zona perifrica, o ha habido mrgenes quirrgicos positivos, o extensin extraprosttica o ganglios positivos. Muchas veces habr "extensin" microscpica de la enfermedad que se evidenciar por recadas bioqumicas del PSA posterior a los tratamientos definitivos. Cuando la recada ocurre dentro de los primeros 2 aos del tratamiento "definitivo" o si el tiempo necesario para duplicar los valores de PSA es menor a 6 meses, el paciente tendr probabilidades ciertas de "reaparicin de la enfermedad" en forma bioqumica (elevacin del PSA), o en forma imageneolgica, o en forma clnica (sintomtica).
ES TIL COMPRENDER QUE CADA PACIENTE CON CNCER DE PRSTATA, SUPUESTAMENTE EN ESTADOS INICIALES (T1-T2), DEBER TENER UN TRATAMIENTO "A LA MEDIDA" DE SUS CIRCUNSTANCIAS HUMANAS, MDICAS Y A SU CARACTERSTICA HISTOPATOLGICA, BIOQUMICA (PSA) SOBRE TODO AL COMPORTAMIENTO DE LAS DIFERENTES FRACCIONES DEL PSA EN EL TIEMPO, PARA CONFORMAR UN TRATAMIENTO "GLOBAL" NO PREDETERMINADO, COMO HA SIDO LA USANZA HASTA AHORA, SOBRE TODO EN PACIENTES DE "ALTO RIESGO" DE RECADAS BIOQUMICAS Y DE CAMBIOS EN SU ESTADIO CLNICO Y PATOLGICO. A MAYOR RIESGO DEL PACIENTE MAYOR UTILIZACIN DE TODOS LOS ARGUMENTOS TERAPUTICOS POSIBLES, INCLUYENDO ALGUNOS COMO LA TERAPIA HORMONAL QUE ESTABA SIENDO UTILIZADA, EXCLUSIVAMENTE PARA ESTADIOS LOCALMENTE AVANZADOS (T3) Y ESTADIOS AVANZADOS (T4). DENTRO DEL ENFOQUE GLOBAL NO SE DEBE DEJAR FUERA LA TERAPIA SUPLEMENTARIA PROSTTICA CON TODOS SUS ARGUMENTOS, RESALTANDO QUE DEBEN SER SIEMPRE LABORATORIOS FARMACUTICOS DE RENOMBRE PARA SU UTILIZACIN Y LAS RECOMENDACIONES DIETTICAS Y EXISTENCIALES QUE AYUDARN ENORMEMENTE AL XITO DE LA TERAPUTICA.
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El tratamiento del cncer prosttico clnicamente localizado (T1-T2), es una de las reas de la oncologa urolgica, donde existe mayor controversia ya que existe una gama muy amplia de opciones teraputicas que van desde la observacin del paciente, hasta tratamientos radicales, bien sea quirrgicos o radioteraputicos, pasando por los tratamientos hormonales de diversa ndole que hasta hace unos aos atrs, hubieran sido considerado una escogencia inconcebible. Es importante puntualizar, que hay solamente dos tratamientos potencialmente curativos para el estadio T1-T2 y stos son la prostatectomia radical y la radioterapia. Gracias a los adelantos creados en la tcnica de la prostatectomia radical por urlogos tan eminentes como Walsh, Catalona, Stamey, Scardino, Crawford, entre otros, se ha podido extender mundialmente, la practica de dicha ciruga, antes, en manos de muy pocos especialistas. Se ha logrado reducir la mortalidad operatoria a menos del 1%, la incontinencia urinaria a menos del 2% y la impotencia. La mayora de los pacientes con el actual abordaje anatmico y la preservacin de la inervacin erectiva, han logrado preservar su potencia sexual sobre todo relacionada con la edad del paciente. As vemos como en el 90% de los pacientes menores de 50 aos, se mantiene la capacidad erectiva para poder mantener un coito en el 64% de los pacientes a los 50-60 aos y en 58% de los pacientes a los 60-70 aos (Walsh). Aparte de que la aparicin en el mercado mundial del Sildenafil ha sido de gran ayuda para todos sos pacientes que podran quedar con trastornos erectivos postoperatorios, unido actualmente al Tadalafil y al Vardenafil y a los frmacos intracavernosos inyectables como el Alprostadil, stos ltimos de gran importancia en los modelos de decisin de la disfuncin erctil que se produce posterior a ciruga radical prosttica, con o sin preservacin de los haces neurovasculares responsables de la ereccin peneana. Se debe adems recalcar que uno de los logros de la ciruga radical prosttica, es la remocin de la totalidad de la poblacin de clulas cancerosas, siempre y cuando stas no hayan traspasado la cpsula prosttica y no se haya producido la diseminacin local o a distancia de la enfermedad. De manera general, la radioterapia definitiva en pacientes con cncer prosttico localizado es la segunda modalidad teraputica curativa, siempre y cuando no se trate de un tumor prosttico, que posea clones que no puedan ser erradicados, con dosis teraputicas de radioterapia. Esta eventualidad puede presentarse hasta en un 30 a 40% de los casos (Catalona 1999), por los cuales son pacientes que presenten en su evolucin clnica, biopsias prostticas positivas de manera persistente, as como cifras crecientes de PSA (recadas bioqumicas) y presencia de metstasis a distancia. Se sabe que en pacientes sometidos a radioterapia por tumor localizado de prstata, un 35 a 75% de pacientes, presentan niveles elevados de PSA dentro de los primeros 5 aos y un 80%,
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presentan dicho incremento en los siguientes 10 aos. A primera vista, pareciera que la decisin de dar radioterapia, no cuenta con el respaldo y seguridad, que otorga la ciruga radical prosttica cuando est bien indicada (National cncer Institute). La National Comprehensive cncer Network (NCCN) (http://www.nccn.org) define pacientes de bajo riesgo de recurrencia hombres con T1-T2, Score de Gleason de 2 a 6 y un valor de PSA total de menos de 10 bg/ml. Pacientes con riesgo intermedio de recurrencia como estadios clnicos T2b o T2c o Score de Gleason 7 (3+4 4+3), PSA total entre 10 y 20 ng/ml. Pacientes con riesgo elevado de recurrencia son aquellos que presentan estadio clnico T3a o T3b un Score de Gleason de 8,9 y 10, o un PSA mayor de 20 ng/ml. En ste estadio, volver a aparecer la sombra de aquellos que dicen que debido al aumento de los programas de despistaje y deteccin precoz del cncer de prstata, se estaran detectando,"cnceres indolentes, latentes, o clnicamente insignificantes" que estaran engrosando la lista de las estadsticas quirrgicas y que dichas cirugas, podran haberse evitado, con un ahorro sustancial en morbilidad, en costos econmicos y psquicos y por ende en una mejor calidad de vida. Esto ayudado por el hecho, de que la prevalencia del cncer prosttico excede por mucho la incidencia clnica de la enfermedad. Con mucha probabilidad, esos canceres "indolentes", no progresaran en el resto de la vida de sos pacientes, sin embargo se deben considerar muchas variables para saber "intuir" la conducta biolgica del cncer a travs de los parmetros que hemos mencionado. Los tipos de tratamiento que se dan a pacientes con recadas bioqumicas pueden ser de dos tipos: "curativos" y "paliativos". Dentro de los curativos estn la Radioterapia de rescate, la Braquiterapia, High Intensity Focused Ultrasound (HIFU), y la Crioterapia. Dentro de las modalidades paliativas estn la Terapia hormonal representada por las siguientes opciones: orquidectoma, agonistas LHRH, Bloqueo androgenico completo, bloqueo androgenico intermitente, Bicalutamida 150 mgs/da, Flutamia+ Finasteride (Taplin 2003) y la Quimioterapia. De los pacientes que reciben tratamiento curativo de rescate, un 22% a 46% de ellos alcanzaran una estabilidad-normalizacin bioqumica (estabilidad de su PSA).
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QU FACTORES DEBEMOS CONSIDERAR EN LAS RECADAS BIOQUMICAS? (Pound 1997,1999,2001)

1. TIEMPO DE RECURRENCIA BIOQUMICA (elevacin del PSA por arriba de un valor determinado). 2. VELOCIDAD DEL PSA TOTAL (ascenso o cambio del PSA total en un tiempo determinado). 3. CARACTERSTICAS CLNICAS INICIALES (tacto prosttico, sintomatologa urinaria, sintomatologa general). 4. TIEMPO PARA LA DUPLICACIN DEL PSA TOTAL (PSA DT) 5. HISTOLOGA DEL PACIENTE (Grados de Gleason, Score de Gleason, Volumen de la enfermedad tumoral, Estadio clnico y patolgico).
Qu se llama Recurrencia Bioqumica tarda?

Aquella recurrencia que presenta una velocidad de PSA lenta, un tiempo prolongado de duplicacin de PSA total (PSA DT) mayor de 1-2 aos, de bajo volumen, con una enfermedad con caractersticas clnicas iniciales favorables (stadio T1-T2), un Score de Gleason menor a 7 y un grado de Gleason 1,2 o 3. ESTE PACIENTE TENDR POSIBLEMENTE UNA
ENFERMEDAD RESIDUAL LOCAL Y NO UNA ENFERMEDAD DE ALTO RIESGO NI A DISTANCIA.
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Que se llama Recurrencia Bioqumica Precoz?

Es aquella recurrencia que presenta una velocidad de PSA rpida (ms de o.75 ng/ ml por ao), un tiempo breve de duplicacin de PSA total(PSA DT) menor de 1 ao, paciente con enfermedad tumoral de gran volumen y de alto grado histolgico (4 5), un Score de Gleason 8,9 10 y un estadio clnico-patolgico T2-T3. ESTE PACIENTE TENDR POSIBLEMENTE UNA
MICROMETASTASIS DE SU CNCER PROSTTICO GANGLIONAR O A DISTANCIA.
SI EL TIEMPO PARA QUE SE DUPLIQUE EL PSA ES MAYOR DE 6 MESES, 80% NO TENDR EVIDENCIA CLNICA DE PROGRESIN, EN COMPARACIN AL 40% CUANDO EL PSA SE DUPLIQUE EN MENOS DE 6 MESES. PACIENTES CON SCORE DE GLEASON DE 5 A 7 RECURRIR TRDIAMENTE SI EL TIEMPO PARA LA DUPLICACIN DE SU PSA ES LARGO (TENDRN UN 60% DE PROBABILIDAD DE ESTAR LIBRE DE METASTASIS). SI EL TIEMPO PARA LA DUPLICACIN DEL PSA (PSA DT) ES RPIDO, O SI TIENE SCORE DE GLEASON DE 8 A 10 Y UNA RECURRENCIA BIOQUMICA PRECOZ, HAY UNA MAYOR PROBABILIDAD DE TENER METASTASIS CON PROGRESIN CLNICA DE LA ENFERMEDAD (POUND 1997,1999,2001, WARD 2003).
Pound (2001) revela que con un Gleason Score de 8,9 y 10, 89% de pacientes desarrollarn metstasis a distancia con o sin recurrencia local. Ward (2003) confirma que el PSA DT o tiempo de duplicacin del PSA es el ms fuerte factor predictivo de progresin de la enfermedad cancerosa prosttica. Refiere que un prolongado intervalo libre de recada bioqumica no disminuye el riesgo de progresin clnica de la enfermedad. Swindle (2003) hace una diferenciacin clnico-patolgica para predecir recurrencia local o a distancia en casos sometidos a ciruga radical. En casos de ciruga radical retropubica se habla de recurrencia local cuando el PSA DT (tiempo para que se duplique el valor del PSA total) es mayor a 6 meses, el tiempo de recurrencia del PSA es mayor de 2 aos, la velocidad del PSA en 1 ao es menor a 0.75 ng/ml/ao y cuando la histopatolgica refiere un Score de Gleason menor de 7 y un grado de Gleason menor de 4. En cambio se predice recurrencia a distancia cuando el PSA DT es menor a 6 meses, el tiempo de recurrencia del PSA es menor de 2 aos, la velocidad del PSA a un ao es mayor de 0.75
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ng/ml/ao, cuando la histopatolgica demuestra un Score de Gleason igual o mayor de 8, ganglios linfticos positivos y cuando hay invasin cancerosa a vesculas seminales. Es importante entonces determinar la cintica (historia natural) del PSA como parte del esfuerzo en predecir que pacientes pueden beneficiarse de tratamientos locales evitando intervenciones que se realizan para casos con alcance a distancia de la enfermedad. Partin(1997) refiere que un hombre con un cncer prosttico con un Score de Gleason de ms de 7, compromiso de vesculas seminales o de ganglios linfticos en la histopatolgica de la pieza operatoria y con una velocidad de PSA elevada y recada bioqumica antes del ao de operado, tendr altsimas posibilidades de tener un cncer metasttico. Cuando el PSADT (es decir el tiempo en la cual se duplica el PSA) es menor de 6 meses, ser indicativo de enfermedad a distancia ms que de recurrencia local. Pound (1999) por su parte reporta que en casos de RECURRENCIA SOLO DE PSA los criterios de mal pronstico son: 1. El Tiempo de duplicacin de PSA es menor a 1 ao (PSA DT). 2. Enfermedad es de alto grado (Patron de Gleason 4 o ms). 3. Rpida recurrencia de PSA (dentro de los 2 primeros aos de haberse efectuado la terapia definitiva). 4. Cuando las ecuaciones predictivas de riesgo de recurrencia posterior a tratamiento definitivo dan altos porcentajes (ecuacin CPDR/capSURE), las cuales se hacen despus de la ciruga radical cuando se tiene el reporte de anatoma patolgica y se basan en 4 factores pronsticos independiente como: 1. PSA previo al tratamiento. 2. Score de Gleason postoperatorio. 3. Estadio patolgico de la enfermedad. 4. Etnicidad del paciente. Ecuacin que podemos conseguir en www.cpdr.org. Es importante aclarar que en la modalidad de Radioterapia para cncer prosttico localizado, no se logra eliminar inmediatamente todas las clulas productoras de PSA, por lo cual la persistencia de valores detectables de PSA no significa necesariamente que exista cncer residual, pero si la elevacin de dicho nivel de PSA (Pound 2001).
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Messing (1999) publica un estudio comparando pacientes que se les haba sometido a ciruga radical prosttica con linfadenectomia ileopelvica positiva dndosele observacin o Terapia hormonal inmediata. El razonamiento inicial es que si partimos de la premisa que la mayora de los pacientes con recadas bioqumicas y posible recurrencia tumoral, tienen "enfermedad oculta" D1-D2, la alternativa de dar terapia hormonal podra proveernos de una clara ventaja en la sobrevida enfermedad-especfica de pacientes con cncer. Habr una diferencia de 18.8% versus 75% de progresin en terapia hormonal inmediata versus observacin y cuando nos referimos a muerte por cncer prosttico la diferencia es de 4.3% en terapia hormonal con 30.8% en pacientes sometidos a observacin solamente. Por su parte, Moul (2002) en el Meeting de la American Urological Association del ao 2002 en el abstract # 899 refiere que el Center for Prostate Disease Research (CPDR) National Database estudi todos los pacientes que progresaron clnicamente a metstasis clnica despus de Terapia definitiva local y compararon la Terapia Hormonal versus la Terapia nohormonal y la diferencia fue notoria. De 8.571 pacientes con ciruga radical, radioterapia y braquiterapia, 1666 tuvieron recadas bioqumicas y los aos transcurridos entre el "tratamiento definitivo" y la metstasis clnica fueron 3.2 aos versus 6.5 aos. Considerando todas las Prostatectomias radicales la diferencia fue de 4.4 aos en pacientes observados versus 6.6 aos en Tratamiento Hormonal y los casos seleccionados de ciruga radical la diferencia fue de 5.2 aos en pacientes observados versus 6.6 aos en Terapia Hormonal, para presentar recadas bioqumicas. Se consideraron parmetros como estadio patolgico, status de la cpsula prosttica, status de los mrgenes quirrgicos, status del alcance a vesculas seminales, presencia de Score de Gleason menor de 7. La diferencia era de 65.5% vs. 46.7% cuando se utilizaba Terapia de Observacin vs. Terapia Hormonal respectivamente. Cuando el Score de Gleason era igual o mayor de 7 la diferencia era de 34.5 % en pacientes observados a un 53.5% en pacientes con Terapia Hormonal. El rol de la Terapia Hormonal para recurrencia por PSA solamente despus de terapia definitiva local tiene la meta de mejorar los resultados clnicos y de preservar la calidad de vida (Moul-Zlotta 2003). Amling (2001) de la clnica Mayo, sobre 2700 pacientes report que cuando el PSA se elevaba a 0.4 ng/ml haba un 72% de posibilidades de de que continu su ascenso en los siguientes 3 aos. Ellos definen el valor de 0.4 ng/ml como lmite para declarar recada bioqumica posterior a ciruga radical prosttica. La ASTRO 2003 (American Society Therapeutic Radiology and Oncology) en cambio defini la recada bioqumica despus de tratamientos radioteraputicos como 3 valores consecutivos de PSA total en ascenso, partiendo de 0.5 ng/ml.
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Definen bajo riesgo como casos T1b,T1c, T2a, Score de Gleason menor o igual a 6 y PSA menor o igual a 10 ng/ml. Definen intermedio riesgo como casos T1b, T1c, T2a, Score de Gleason menor o igual a 6 y PSA mayor de 10 ng/ml pero menos o igual de 20 ng/ml o Score de Gleason de 7 y PSA menor o igual a 20 ng/ml. Definen alto Riesgo como score de Gleason de 8, 9 y 10 con un PSA mayor de 20 ng/ml. Mehta 2003, revela que el temor del paciente a tener recurrencia luego de diferentes tratamientos definitivos para combatir el cncer de prstata representan una carga antes y despus del tratamiento que sin duda lleva a un deterioro importante de la calidad de vida del paciente afectado incluso a veces mayor que la ocasionada por el diagnostico o por el tratamiento que le ha impartido. El apoyo o tratamiento psicolgico que se pueda dar a stos pacientes no slo representar una mejora en su "sentirse bien" sino que podra estar perfectamente relacionado con una mejora en el tiempo de sobrevida que pudiera tener ste paciente. El grupo de Barqawi (2003), recomienda la utilizacin de finasteride 5 mgs dos veces por da concomitante a flutamida 125 mgs dos veces por da para pacientes con recurrencia solo de PSA despus de tratamiento primario "definitivo". Han demostrado en su trabajo de 71 pacientes moderada eficacia sobre todo en aquellos pacientes que pueden alcanzar un nivel de PSA total de 0.1 ng/ml o menos despus del comienzo del tratamiento, descontinundose la terapia si sta era mal tolerada o se notaba incremento del PSA. Sin duda alguna veremos a corto plazo realizarse stos esquemas con otros antiandrgenos como por ejemplo la bicalutamida o el acetato de ciproterona.
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FACTORES CON RESPONSABILIDAD EN LA DETECCIN DE MRGENES QUIRRGICOS POSITIVOS EN CNCER PROSTTICO LOCALIZADO Y POR ENDE DE LAS RECADAS BIOQUMICAS DEL PSA (RECURRENCIA TUMORAL)
1. Experiencia y pericia del mdico patlogo al analizar la pieza quirrgica unida con las tcnicas de corte mas adecuadas para la deteccin, entre las que cuentan hacer cortes cada 3 mm y tambin la utilizacin de tinta resistente a la formalina. Sin duda ser un factor de considerable importancia en el dictamen final histopatolgico, como en caso de "falsos negativos" o infraestadiamiento en la posibilidad de recadas bioqumicas "inexplicadas". 2. La extensin del tumor no detectada, en piezas quirrgicas "maltratadas" por parte de la impericia del cirujano, sobre todo en su fase de "Curva de Aprendizaje" donde se le haga difcil al patlogo analizar exhaustiva y precisamente la muestra, ocasionndose un punto mas de fuga de diagnostico correcto por lo que tambin se podra originar "falsos negativo" con recadas bioqumicas frecuentes. 3. Habilidad y delicadeza del cirujano en el tratamiento de la pieza quirrgica, para realizar una tcnica lo mas limpia posible, cuidando de manera especial las zonas ms probables de Extensin Prosttica Extracapsular y dndole al patlogo una pieza lo mas completa y representativa posible para que en conjunto no haya discrepancia clnicopatolgica y evitemos una sorpresa en el postoperatorio inmediato, mediato o tardo con antigenos prostticos altos y recurrencias locales o a distancia.
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Usualmente los sitios mas frecuentes de mrgenes quirrgicos positivos son en un 50% de los casos los haces neurovasculares, en un 25% de los casos a nivel de los conductos eyaculadores-vesculas seminales y en un 18-25% en la Fascia de Denonvilliers en la regin posterolateral de la prstata. Otro de los probables sitios de "enfermedad residual cancerosa" es a nivel de los propios haces neurovasculares que por impericia del cirujano y ante la insistencia de hacer una tcnica con preservacin de los haces neurovasculares, los deja aun teniendo enfermedad cancerosa.
LOS MRGENES QUIRRGICOS POSITIVOS AUMENTARN EL RIESGO DE PROGRESIN DEL CNCER PROSTTICO LOCAL O A DISTANCIA Y CON ELLO DISMINUIR LAS POSIBILIDADES DE "CONTROL" DE LA ENFERMEDAD Y AUMENTA LA PROPENSIN A TENER RECADAS BIOQUMICAS PRECOCES (STAMEY 2001, LEPOR 2004, OBEK 1999, EPSTEIN 1993, BLUTE 1997).
Stamey 2001, describe 3 tipos de mrgenes quirrgicos positivos, el primero cuando hay extensin extracapsular del cncer prosttico mas all de los limites de la reseccin quirrgica, el segundo cuando hay incisiones quirrgicas accidentales sobre la cpsula, en estadios clnico-patolgicos T1-T2 y el tercer tipo cuando el cncer prosttico alcanza el apex-uretra o el cuello vesical (cpsula mal definida). Salomn define que el apex es el sitio de peor pronstico para dejar cncer prosttico. Durante la ciruga radical, el cirujano urlogo considerar las posibilidades reales de dejar o extirpar los haces neurovasculares que mantienen la capacidad erectiva peneana y existen unos factores que se toman en cuenta para precisamente dejar o extirpar dichos haces. Se conservan cuando la funcin sexual es normal antes de la operacin, o cuando el tumor prosttico es localizado, es decir confinado dentro de los lmites de la glndula. Tambin se dejan cuando el PSA total es inferior a 10 ng/ml y cuando la prstata no muestra a la palpacin intraoperatoria induraciones o ndulos en el apex o en los bordes posterolaterales. Por otro lado en relacin a la extirpacin de los haces neurovasculares existen numerosos criterios quirrgicos y generales que los mencionaremos a continuacin. Un PSA total por arriba de 10 ng/ml, una mala calidad de las erecciones antes de la ciruga radical prosttica, un Score Gleason 8-9-10 (histologa agresiva) en la biopsia preoperatorio, una glndula prosttica con induraciones o nodularidades en el apex y/o en los bordes posterolaterales o bien antes de la ciruga o durante la misma, un tumor prosttico con posible extensin local-regional (T3) sugerido por exmenes imageneologicos o por palpacin prosttica o por comportamiento bioqumica del PSA.
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La palpacin de posible enfermedad tumoral sobre el haz neurovascular, al momento de estar haciendo la prostatectoma radical es otro criterio de extirpacin al igual que la positividad de las biopsias prostticas realizadas en el rea apical de la glndula, sobre todo con especimenes que muestren invasin perineural, lo cual est asociado en un porcentaje importante de los casos a extensin extraglandular de la enfermedad cancerosa (Lepor 2004). Estos criterios no deben ser tomados de manera rgida, pero indudablemente debern ser tenidos en cuenta a la hora de realizar una ciruga radical prosttica, ya que le darn al urlogo las bases suficientes para sacrificar o no, uno o ambos haces neurovasculares y reducir con esto la incidencia de mrgenes positivos tumorales en el espcimen final de la ciruga radical y con ello mejorar el pronostico del caso. La realizacin de ciruga radical prosttica es un procedimiento seguro, con baja morbilidad y donde su mayor ventaja radicar en que el cncer pueda ser completamente erradicado especialmente si hemos logrado seleccionar apropiadamente al paciente y est ubicado en un estadio clnico T1 T2. En la actualidad se sabe, que el 80% de los pacientes ubicados en estadios T1 T2, NX,MO, no tendrn evidencia de progreso de la enfermedad en 5 aos con la realizacin de la prostatectoma radical y un 70%, estarn libres de enfermedad al cabo de 10 aos, dependiendo siempre de otras variables como la cintica del PSA (comportamiento del mismo en base a cifras de PSA total o fraccin libre /total y complejo en un tiempo determinado), o la histologa agresiva o no del cncer prosttico de acuerdo al Score Gleason o al Grado de Gleason. Para Zincke (1994-1999), el riesgo de morir por el cncer de prstata, o por enfermedades concomitantes depender de la edad del paciente, grado tumoral y de las enfermedades que al mismo tiempo pueda tener el paciente estudiado. As menciona que despus de una ciruga radical de prstata paciente con un Score de Gleason de 2 a 5 tendrn un riesgo mnimo de morir del cncer (menos del 11%) dentro de los siguientes 15 aos despus de haberse diagnosticado y tratado. Pacientes con Score de Gleason de 6 tendrn un riesgo moderado (del 10 al 26%) de morir dentro de los 15 aos siguientes al diagnostico. Pacientes con Score de Gleason de 7,8,9 y 10 tendrn un 29 a 47% de riesgo de morir por cncer prosttico, aunque se diagnostique en edades avanzadas (mayores de 70 aos). No se recomienda la ciruga radical en pacientes mayores de 75 aos, sumado al reciente trabajo de investigacin de Obek 1999, que revela que la edad "per. S" podra ser un factor pronostico independiente en provocar recadas bioqumicas o recurrencias locales, posteriores a la ciruga radical. La incontinencia urinaria podra tener consideraciones diferentes si la enfoca el cirujano o si la enfoca el paciente. Es decir, pareciera que el mdico le otorga menos importancia, que la
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que en realidad tiene, por cuanto podra afectar profundamente la calidad de vida del paciente y ser causante de molestias, que lleven inclusive a trastornos emocionales severos. Es para un paciente ms trascendental en su vida quedar incontinente urinario que impotente sexualmente hablando. La incontinencia urinaria de esfuerzo y de urgencia, ser una de las mas frecuentes adversidades de las cirugas radicales prostticas para la cual el paciente estar usualmente poco preparado tanto fsica como emocionalmente, aunque hayamos dado todas las explicaciones y advertencias posibles. Es menester explicarle los enfoques teraputicos y el comportamiento que tanto mdicos como pacientes deben tener al respecto. Hoy en da sin embargo con las nuevas tcnicas quirrgicas de tratamiento del cuello vesical y del cabo proximal uretral,y las recomendaciones de no manipular en demasa dicha zona, la complicacin de la incontinencia urinaria es bastante rara. Al cabo de 1 ao, ms del 85% de los pacientes estarn totalmente continentes, menos del 10% de los pacientes tendrn incontinencia urinaria relacionada a los esfuerzos que aumenten sbitamente las presiones intraabdominales, muchas veces con la aparicin de hiperactividad vesical. En menos del 5% de los pacientes, veremos episodios de incontinencia urinaria grave que requerir tratamientos ms complejos. La potencia sexual se afectar, de acuerdo a la edad del paciente (a ms edad menos potencia sexual en el postoperatorio) y tambin se afectar en relacin a la extensin del tumor constatado tanto por el cirujano, como por el patlogo. Depender tambin de la extirpacin o no de los haces neurovasculares y del status erectivo que tena el paciente antes de la operacin radical prosttica. En numerosas estadsticas, la posibilidad de impotencia posterior a ciruga radical prosttica, va del 10 al 100% (Scardino 1997) y como podemos ver hay una variacin muy grande, dando a entender, que hay factores que no se han tomado uniformemente en cuenta y lo que habla tambin a favor de la posible responsabilidad del factor humano (quirrgico) en dicho problema. Litwin (1995-2001) de la Universidad de California public sus hallazgos en 438 pacientes acerca de su disfuncin sexual y molestias sexuales posterior a tratamientos tipo radioterapia o ciruga radical prosttica en casos de cncer prosttico localizado y se consigui que en el primer ao los resultados sobre la esfera sexual son parecidos en los dos tratamientos (radioterapia y ciruga radical prosttica), pero en el segundo ao la radioterapia tendr peores consecuencias sobre la esfera sexual que las ocasionadas por la ciruga radical sola. Tanto la incontinencia, como la impotencia, hoy en da, tienen muchas alternativas teraputicas, que pudieran mejorar notablemente la situacin. Tal es el caso de los mtodos de terapia conductual o modificadores de la conducta del paciente en casos de incontinencia urinaria, de
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las estrategias en casos de urgencia urinaria, de la fisioterapia del piso plvico muscular, de la electroestimulacin con o sin biofeedback y de la farmacoterapia en casos de perdidas involuntarias de orina, as como del Sildenafil en casos de impotencia, que como ha demostrado entre otros el grupo del Baylor College en Houston producir un 53% de mejora en las erecciones y un 40% tendrn mejora en la habilidad para enfrentar una relacin sexual (Lowentritt 1999). Investigadores como Montie (2004) de la Universidad de Michigan recomiendan, estar muy pendientes de los efectos colaterales a la ciruga radical prosttica, sobre todo de la incontinencia urinaria y de la disfuncin erctil, por cuanto su negacin, tanto por parte del mdico como del paciente, podra conllevar un deterioro severo de la relacin entre ambos, por lo cual es til aceptar dichas complicaciones y enfrentarlas teraputicamente. Siempre el cirujano tender a "minimizar" los problemas ocasionados por la ciruga radical, lo cual considero un error, ya que si son explicados extensamente antes de la operacin y tratados con responsabilidad si se llegaran a producir, el paciente ser nuestro principal colaborador. Jams pensar que un paciente dejar de operarse por nuestras advertencias, todo lo contrario, entender mucho mejor la profundidad de nuestro enfoque y la complejidad del acto quirrgico. En las series del Hospital Johns Hopkins, Walsh (1992) refiere complicaciones tardas como la incontinencia urinaria la cual se resolver en 90% de pacientes con continencia completa, en 6% con incontinencia urinaria de esfuerzo leve, en 2% con incontinencia urinaria de esfuerzo moderada y en 0.3% con incontinencia urinaria de esfuerzo severa. En relacin a la disfuncin erctil, Walsh menciona que el 84% de los pacientes eran potentes en el preoperatorio y 68% en el postoperatorio (siempre en relacin con la edad). as vemos como en 91% de los pacientes haba preservacin de la funcin sexual cuando eran menores de 50 aos, en 75% cuando su edad iba de 50 a 60 aos, en 58% en pacientes de 60-70 aos y slo el 25% tena preservacin de la funcin sexual cuando su edad superaba los 70 aos de edad. Catalona (1999), refiere, que en el estadio A1(T1), el 86% de los pacientes, tendrn cncer residual que en ms del 90% de los casos, estar confinado a la glndula y la mayora, una vez operados con ciruga radical, saldrn exitosamente, con muy baja tasa de impotencia, e incontinencia y estarn libres de cncer por ms de 10 aos. En el estadio A2(T1), Catalona (1999) menciona que el 35% de los pacientes, tendrn metstasis dentro de los primeros 5 aos y 20% podran morir por la enfermedad. La prostatectomia radical, dar en ste estadio un 93% de status libre de enfermedad a los 5 aos. El porcentaje de incontinencia urinaria ser menor del 10% y del 40 al 85% de los pacientes tendrn erecciones satisfactorias. En el estadio B1(T2), la prostatectomia radical ofrecer un 75% de sobrevida libre de enfermedad a los 5 aos y un 65% libre de tumor a los 15 aos. Habr un porcentaje de continencia
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urinaria, de ms del 90% y ms del 60% tendrn potencia sexual, siempre relacionado con la edad. Adems un 77% de los pacientes con estadio B1(T2), se les habr extrado completamente el tumor. El porcentaje de recurrencia local posterior a la ciruga radical, ser aproximadamente del 6%. En el estadio clnico B2(T2) ms del 90% de los pacientes tendrn continencia urinaria. La potencia sexual, va del 50% al 65% y la incidencia de mrgenes negativos es del 65%, lo que dejara en un 35%, el porcentaje probable de mrgenes positivos, con lo cual se abren las interrogantes sobre el papel que protagoniza la ciruga radical en los estadios clnicos B2(T2) del cncer prosttico. Por otro lado, refiere Catalona que el 82% de pacientes con enfermedad de gran volumen estadio B2(T2), tendrn enfermedad extracapsular y 88% si los tumores presentan una histologa con pobre diferenciacin (Score de Gleason 8,9 y 10) y 66 % de los pacientes la presentarn cuando tengan niveles de PSA total por arriba de 10 ng/ml. Con respecto al sitio anatmico especfico donde se podran presentar mrgenes quirrgicos positivos en pacientes con cncer prosttico "rgano-confinado" y su impacto sobre los resultados de la ciruga radical, Blute (1997) de la Clnica Mayo confirma que los mrgenes quirrgicos positivos, si podran predecir significativamente la recurrencia en cncer prosttico pT2N0 y es un factor pronstico independiente del grado histolgico, de los valores del PSA y de la ploidia del ADN. Hay un aspecto que luce importante a la luz de los resultados que podramos tener despus de una ciruga radical de prstata, donde los mrgenes hay sido positivos para cncer. Coetzee, Hars y Paulson (Urology 1996), hacen una recomendacin importante relacionada a los niveles de PSA total, posteriores al procedimiento quirrgico radical. Si el paciente tuviera mrgenes quirrgicos positivos, pero PSA indetectable en el postoperatorio, que podra incrementarse de manera retardada, representaran aquellos casos con probable enfermedad local recurrente en fosa prosttica y se beneficiaran enormemente de un tratamiento posquirrgico de radioterapia. Esto est reforzado por Tiguert (2003) quien recomienda que en pacientes con recadas bioqumicas posterior a ciruga radical estara indicado la radioterapia externa unida a la terapia hormonal (deprivacin androgenica) neoadyuvante. En cambio aquellos pacientes con niveles de PSA detectables en el postoperatorio, podran representar un grupo con metstasis microscpica, o una combinacin de recurrencia local ms metstasis microscpicas a distancia, o enfermedad persistente local de gran volumen. En stos pacientes no estara indicada la radioterapia adyuvante, sino ms bien otras alternativas de tratamiento como son las terapias hormonales. Los factores asociados a una recurrencia tumoral precoz (recadas bioqumicas por PSA) son: Edad del paciente por arriba de 70 aos, PSA preoperatorio ms 20 ng/ml, Score de
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Gleason mayor de 7, extensin extracapsular prosttica, ms de un margen tumoral positivo un margen positivo en el cuello vesical o en localizacin postero-lateral (48% de porcentaje de recurrencia cuando el cncer prosttico alcanza sta zona) e invasin de vesculas seminales. Extensin prosttica en ganglios ileopelvicos de la cadena medial (Studer 2002). El hecho de realizar los informes anatomopatolgicos de los especimenes de las prostatectomas radicales, con cortes ms delgados y tiendo los mrgenes quirrgicos para la bsqueda de clulas tumorales, sin duda alguna llevar a una mayor incidencia de mrgenes positivos para cncer con todas sus consecuencias clnicas. Las recadas bioqumicas por alteraciones del PSA, cuando la base vesical est positiva en sus mrgenes quirrgicos son del 55%. Cuando el sitio de positividad en dichos mrgenes, es el apex prosttico o la uretra, las recadas bioqumicas alcanzarn el 78-82%. Esto tendr repercusiones trascendentales en lo referente al pronstico de dichos pacientes, as como en la necesidad de implementar tratamientos paralelos a la ciruga y en la mejora de las tcnicas quirrgicas utilizadas; sin embargo al respecto Blute, menciona que en el caso de la positividad en los mrgenes posteriores de reseccin, muy poco se puede hacer, debido a la proximidad del cuello vesical y del trgono vesical. Se sabe que en lo que respecta a la cpsula prosttica, sta tendr zonas de debilidad donde pudiera producirse la extensin extracapsular del cncer prosttico y son los sitios donde se considera que se debe hacer ms hincapi desde el punto de vista de meticulosidad y delicadeza quirrgica. Esos sitios son: la zona prosttica apical lateral, el cuello vesical, la regin prosttica lateral basal y las vesculas seminales. Deberemos insistir con el patlogo del caso, que haga un exhaustivo anlisis de todas la pieza, pero en especial con las zonas previamente mencionadas, en particular el cuello vesical como la superficie posterolateral y posteromedial de la glndula prosttica (Soloway 2002). Es til mencionar la investigacin de Bader y Studer (2003), sobre el papel de las linfadenectomias ileopelvicas convencionales, como parte inicial de las cirugas radicales prostticas para cncer prosttico, donde revela un alto porcentaje de metstasis (25%) en los ganglios ileopelvicos tanto de la cadena iliaca externa como interna, lo que podra explicar las recadas bioqumicas y la progresin clnica de la enfermedad, ya que en un porcentaje se estara dejando enfermedad activa en las cadenas ganglionares que usualmente no se tocan. Los avances en los mtodos de estadiamiento del cncer prosttico y un mejor entendimiento de la biologa tumoral de la glndula prosttica, han llevado a una mejor y ms apropiada seleccin de los candidatos para la ciruga radical prosttica, ya que ha sido siempre un tema de gran debate, la recada bioqumica de la enfermedad, demostrando en ms de un 35-40% de pacientes, que la seleccin que se haba hecho no haba sido la mas adecuada. Es por esto que se utilizan los nomogramas predictivos preoperatorios.
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TERAPIA HORMONAL COADYUVANTE PREVIA A LA CIRUGA RADICAL PROSTTICA

Consiste en la administracin de frmacos antiandrogenicos que van a producir una castracin farmacolgica. Se realiza 2 a 3 meses antes de proceder con la ciruga radical prosttica trayendo inicialmente controversias en su uso, pero en la actualidad se est redimensionando su uso, amparado en nombres como Scardino, Small, Carroll, Moul por mencionar algunos. Wirth (2001) menciona que la Bicalutamida 150 mgs como terapia inmediata sola o como tratamiento adyuvante a tratamientos como ciruga radical o como radioterapia o braquiterapia, reducir significativamente el riesgo de progresin de la enfermedad en pacientes con cncer prosttico T1,T2 o T3. Igualmente Geert (2001) enfatiza la importancia de la monoterapia con antiandrgenos (150 mgs da de Bicalutamida) como una nueva forma de tratamiento en pacientes con cncer de prstata estadio T1-T2. Sessions (2002) publica un excelente articulo del momento justo de aplicar terapia hormonal en pacientes con cncer de prstata, y finaliza diciendo que habiendo sido en un momento reservada solo para aquellos casos sintomticos de cncer prosttico avanzado como argumento netamente paliativo, est ahora comenzando a tener un rol mas prominente en el objetivo de conseguir mayor longevidad en nuestros pacientes. La Terapia hormonal en la forma de deprivacin androgenica, se lograr a travs del llamado Bloqueo Androgenico Total con frmacos como la Bicalutamida, Flutamida, Nilutamida, Ciproterona por va oral. Debemos mencionar al respecto, un enfoque teraputico de primer orden como es la monoterapia con Bicalutamida 150 mgs en dosis nica diaria, sin el agregado de anlogos LHRH, lo cual representar una alternativa vlida cientficamente comprobada, ms econmica y de excelentes resultados clnicos. Los anlogos LHRH que se han usado para acompaar a los antiandrgenos orales son Goserelina, Leuprolide, Buserelina y Triptorelina.
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Iversen en Dinamarca (2002) public un trabajo donde menciona que la Bicalutamida en dosis de 150 mgs es una excelente opcin como monoterapia en casos de cncer prosttico localizado o localmente avanzado (T1-T2,T3). En ste ltimo caso proveer un resultado sobre la sobrevida similar al obtenido con la castracin quirrgica, mejorando la calidad de vida en relacin a inters sexual y a capacidad fsica, as como a la preservacin de la densidad sea. Reducir el riesgo de progresin objetiva, y el riesgo de metstasis seas sin importar los factores pronsticos como el status ganglionar, y un Score de Gleason mayor de 4. Hay tres estudios de investigacin que sugieren que pueda existir un mayor sobrevida en pacientes con Terapia Hormonal precoz en cncer de prstata. Bolla (NEJM 1997) demostr una diferencia significativa en la sobrevida de pacientes tratados con terapia hormonal versus radioterapia solamente. Posteriormente Messing (NEJM 1999) demostr que en pacientes tratados con ciruga radical con ganglios ileopelvicos positivos tratados con terapia hormonal precoz tenan beneficios en la sobrevida en comparacin con el grupo que no lo recibi. Posteriormente el Medical Research Council-MRC (Br JUrol 1997) en su trabajo de investigacin con pacientes con cncer prosttico localmente avanzado sin metstasis a distancia hubo un claro beneficio con la Terapia Hormonal precoz. Fourcade (2003), concluy en su trabajo de investigacin que la Bicalutamida en dosis de 150 mgs por da como monoterapia de primera lnea o como tratamiento adyuvante curativo, en pacientes con cncer prosttico no-metasttico (T1-T4. Nx/N0/N1, M0), despus de un seguimiento de tres aos, reduce significativamente el riesgo de progresin clnica objetiva. Labrie (Urology 1997) expone la experiencia canadiense en 161 pacientes con estadio clnico T2 y T3 cuando se utilizaba el tratamiento de terapia neoadyuvante con antiandrgenos como Flutamida y un agonista LHRH administrados durante tres meses antes de la ciruga radical prosttica, comparado con ciruga solamente en estadios precoces de cncer prosttico basado en hallazgos histopatolgicos en la pieza anatomoquirurgica, y en los valores de PSA. La combinacin neoadyuvante antes de la ciruga radical redujo los mrgenes quirrgicos positivos de un 33.8% del grupo control a 7.8%, logrando un 92.2% de pacientes con mrgenes quirrgicos negativos al momento de la ciruga. La condicin de enfermedad tumoral localizada aumento de 49.3% a 77.8% despus de 3 meses de terapia combinada.En 6.7% de los casos no se encontr cncer en el espcimen quirrgico luego de los tres meses de tratamiento combinado. Se requerir sin embargo de estudios a largo plazo para determinar el impacto de dicho tratamiento sobre la sobrevida del paciente. La Terapia Hormonal en cncer prosttico abre las siguientes interrogantes: Retardar el tiempo de aparicin de progresin clnica local o a distancia en pacientes con cncer prosttico precoz con el tratamiento adyuvante hormonal? Reducir la morbilidad y mortalidad cuando utilizamos Terapia Hormonal precoz comparada con Terapia Hormonal tarda?
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Se prolongar la sobrevida libre de enfermedad? Se prolongar la sobrevida global de la enfermedad? Qu efectos colaterales podra ocasionar? Se justifican los beneficios logrados con los riesgos posibles? Si se difiere la terapia hormonal por un periodo de tiempo, se podra cambiar el momento de aparicin en la elevacin del PSA o de las metstasis del cncer prosttico. Ahora bien si se espera la elevacin del PSA , o la presencia de metstasis o la aparicin de sntomas urinarios, para implementar la terapia hormonal, se podra cambiar el momento en la cual se comenzara la misma pero no se podr alterar el tiempo de sobrevida libre de enfermedad. El razonamiento del por qu debemos utilizar terapia hormonal inmediata est basado en que los pacientes que hacen recurrencia slo de PSA son comunes y usualmente jvenes (por debajo de 60 aos), y gozando de una excelente salud. La historia natural de la enfermedad no es precisamente halagadora. Las ecuaciones de factores pronsticos post-tratamiento definitivo identificarn a los pacientes de pobre pronstico con lo cual nos estaramos adelantando a los acontecimientos de recadas bioqumicas. Adems hay un porcentaje por arriba del 50% de casos de infraestadiamiento siendo en realidad D1-D2 con lo que estara ms que justificado el uso de terapia hormonal y los estudios que se estn llevando a cabo con cncer prosttico T1-T2 tratados con terapia hormonal precoz o inmediata estn saliendo a la luz del mundo cientfico y son sus resultados halagadores para su uso sistemtico.
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UTILIDAD DE LA TERAPIA HORMONAL EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CNCER PROSTTICO EN ETAPAS INICIALES (T1-T2)
1. El 80% de los tumores prostticos son localizados (T1-T2-T1c) sin embargo hay un porcentaje importante de infraestadimiento tanto clnico como patolgico. 2. La ciruga radical prosttica o la radioterapia no siempre sern curativos. 3. Posterior a ciruga radical prosttica habr aproximadamente 50% de infraestadiamiento por lo cual habr discrepancia clnico-patolgica con las inevitables recadas bioqumicas y progresin clnica de la enfermedad. Sabemos que en estadios clnicos T1-T2 habr 40% de discrepancia clnico-patolgica y en T2-T3 habr 32 a 90% de discrepancia 4. La regresin del tumor permitir una completa extirpacin del cncer residual 5. Beneficiar al paciente con estadios T1-T2-T3 6. Un 20-30% de pacientes con cncer prosttico estadio T1-T2 tendrn mrgenes positivos en la ciruga radical prosttica 7. La terapia hormonal erradicar las micrometastasis, por lo tanto la terapia definitiva unida a ella podra curar al paciente. 8. Slo el 85% de pacientes sometidos a ciruga radical prosttica no har progresin de la enfermedad, cuando de hecho es una enfermedad localizada (T1-T2). En cambio cuando hay alcance capsular focal o extenso, lo cual no es infrecuente, habr slo un 58%-68% de posibilidad de que el paciente no haga progresin de la enfermedad.
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9. La terapia hormonal tiene lgica si pensamos que 1 de cada 5 pacientes que son sometidos a ciruga radical o a radioterapia definitiva o a crioterapia necesitarn un segundo tratamiento en los siguientes tres aos y si el lapso es de 5 y 7 aos dicho porcentaje aumentar. Vemos como Lu-Yao (1997) refiere que en la modalidad de ciruga radical estudiando una poblacin de SEER (surveillance, epidemiology and end results) el riesgo para un segundo tratamiento fue del 34.9%. Igualmente Fowler FJ (1996) refiere que en una poblacin extrada de Medicare y de SEER utilizando ciruga radical o Radioterapia la necesidad o riesgo de un segundo tratamiento fue del 36% con la ciruga y del 24% con la Radioterapia. Por ultimo Grossfeld (1998) utilizando una poblacin extrada de CapSURE= cncer of the prostate Strategic Urologic Research Endeavor) consigui en modalidades como la ciruga radical prosttica 14% de riesgo de un segundo tratamiento, un 27.2% cuando se hace radioterapia y un 22.4% cuando se hace crioterapia como tratamiento inicial. 10. Otro argumento para dar terapia hormonal es que 1 de cada 3 pacientes con recada bioqumica desarrollar metstasis locales o a distancia, tanto en pacientes de alto riesgo de recurrencia como en pacientes de bajo riesgo de recurrencia (Pound 1997,1999). Sabemos que pudieran pasar 5 aos entre la aparicin de recurrencia bioqumica y la constatacin de metstasis locales o a distancia y podran pasar 5 aos ms entre la aparicin de metstasis y la muerte. En total 10 aos desde el momento de la recada bioqumica. 11. Ser til en aquellos pacientes con cncer prosttico T1-T2 que estn el grupo de "Alto Riesgo" de presentar fracasos a su tratamiento definitivo de la naturaleza que fuere (ciruga radical, radioterapia, crioterapia, braquiterapia), es decir de presentar recadas o recurrencias bioqumicas y tumorales locales o a distancia (Rabbani 2000). 12. Permite que las clulas tumorales fuera de los confines de la cpsula prosttica tengan una regresin siguiendo al tratamiento hormonal (Kyprianou 1998). Las clulas prostticas tendrn por la accin de la deprivacin andrognica una degeneracin activa, vacuolizacin citoplasmtica, picnosis nuclear, fragmentacin nuclear, y lisis celular. Esto explicara la completa ausencia de clulas tumorales en algunos casos posterior a ciruga radical. Por supuesto, de seleccionar nosotros la modalidad de terapia de bloqueo androgenico preoperatorio, deber ser advertido el paciente para que no haya dudas por parte del paciente. 13. El uso de terapia hormonal en casos de cncer prosttico localizado (T1-T2) disminuir notablemente el PSA serico en un 89-99%, se normalizara la fosfatasa cida, se reducir el volumen prosttico un 35-50%, lo cual si se hace antes de la ciruga la facilitar, reduciendo el tiempo y el sangrado operatorio (Perrotti 1998, 1999, 2001).
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La terapia hormonal neoadyuvante, suministrada antes de la ciruga radical prosttica aumentar las probabilidades de que el tumor est confinado a la glndula, reducir el chance de presentar mrgenes quirrgicos positivos y mejorar la sobrevida libre de enfermedad. Soloway (1995) en pacientes con cncer prosttico estadio clnico T2b-cNx, compara tres variables como porcentaje de enfermedad confinada a la glndula, porcentaje de mrgenes positivos y recadas bioqumicas. Tiene los siguientes resultados comparando terapia hormonal con prostatectomia radical sola. En los dos primeros parmetros el porcentaje es sustancialmente diferente, con un porcentaje de 53% versus 22% y 18% versus 48% ambos a favor de la Terapia hormonal neoadyuvante. En relacin al tercer parmetro no hubo tal diferencia como fue del 38% vs. 38%, en lo concerniente a la recada bioqumica. Klotz-Goldenberg (1999) en pacientes en estadio T1b-T2c de cncer prosttico tuvieron los siguientes resultados tomando en cuenta los tres parmetros mencionados anteriormente: 42% versus 20% en porcentaje de enfermedad rgano-confinada o localizada, 28% versus 65% en porcentaje de mrgenes quirrgicos positivos a favor de la terapia hormonal y 27% versus 28% en recadas bioqumicas con ciruga radical o con terapia hormonal. Van Poppel (1995) en pacientes operados con cncer prosttico en estadio clnico T2-T3 tuvieron los resultados siguientes: 72% versus 63% , 32% versus 43% y 14% versus 17% en los parmetros de porcentaje de enfermedad rgano confinada, porcentaje de mrgenes quirrgicos positivos y recadas bioqumicas postoperatorias. A pesar de que con stos tres autores no hubo reduccin en las recadas bioqumicas los siguientes cuatro trabajos examinados si dieron resultados favorables de la terapia hormonal sobre el porcentaje de recadas bioqumicas. Se trata de los estudios de la RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) N 86-10 de 2001 de Pilepich evaluando no dar ningn tipo de tratamiento vs. anlogos LHRH por 4 meses; el estudio de la RTOG N 85-31 de 1997 de Pilepich, evaluando ningun tratamiento vs anlogos LHRH indefinido; el estudio de Bolla con la EORTC de 1997 con terapia hormonal con Goserelina (anlogos LHRH) por 3 aos ms Radioterapia y nuevamente un estudio de la RTOG N 92-02 de Hanks 2000, con Goserelin por 4 meses ms flutamida en tiempo de 2 aos y tiempo de 4 meses. evaluando cuatro parametros definidos: el control local del tumor, la sobrevida libre de recaida bioquimica (PSA), la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global general. La conclusin de los 4 estudios fue que se consigui un aumento del control local de la enfermedad con radioterapia ms terapia hormonal neoadyuvante. Hubo tambin una disminucin en la recada bioqumica evidenciada por el PSA. Hubo un aumento en la sobrevida libre de enfermedad, es decir del tiempo antes que aparezcan las metstasis o haya
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recurrencia clnica. Donde no hay un consenso generalizado es en la prolongacin del tiempo de sobrevida global, excepto entre los grupos de alto riesgo de recurrencia con un Score de Gleason mayor de 7 (RTOG). El Programa de cncer prosttico Localizado precoz (Early Protate cancer= EPC) fue realizado con 8.113 pacientes en el estudio con un 42% de reduccin significativa en el riesgo de progresin objetiva. Un 11.4% desarrollaron progresin, 9% en el grupo de Bicalutamida y 14% en el grupo placebo. No hubo diferencia en la sobrevida luego de 3 aos de seguimiento, faltando por supuesto ms tiempo de seguimiento para tener resultados ms definitivos.
NO SE SABE SI EL RETARDAR LA PROGRESION OBJETIVA TENGA CORRESPONDENCIA CON LA MEJORIA DE LA SOBREVIDA GLOBAL.
Hay una expectativa de mayor beneficio en porcentaje de progresin objetiva en pacientes con enfermedad localmente avanzada (T3) que en pacientes T1-T2. Es decir a mayor avance local de la enfermedad mayor beneficio de la terapia hormonal y por ende mejora en las recadas bioqumicas y en la sobrevida libre de enfermedad. Los efectos colaterales provocados por la Terapia Hormonal con Bicalutamida 150 mgs en el Programa EPC fueron principalmente ginecomastia ms dolor mamario en un 53% de los casos seguido por dolor mamario solamente en un 19.7%, ginecomastia sola en un 13.1%, astenia en un 10.2%, calorones en 9%, disfuncin erctil en 9% de los casos y diarrea en un 6.3%... Por otro lado Iversen (2000) publica un trabajo enfocado en los diferentes parmetros que constituyen los marcadores de Calidad de Vida en pacientes sometidos o a castracin quirrgica o a tratamiento con monoterapia con 150 mgs de Bicalutamida (Casodex) y ste ltimo demostr neta superioridad en comparacin con la castracin quirrgica en parmetros como capacidad fsica, sentirse bien emocionalmente, en el inters sexual, parmetro ste que resulta muy importante para pacientes tomando terapia hormonal. La bicalutamida result superior tambin en la sensacin de vitalidad, en las funciones sociales del paciente, en el dolor, no limit la actividad general del paciente, no llev al paciente a necesitar periodos de reposo en cama, y mejor la sensacin de bienestar general.
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ARGUMENTOS A FAVOR DE LA TERAPIA HORMONAL PRE-CIRUGA RADICAL PROSTTICA EN ESTADIOS CLNICOS INICIALES (T1-T2)
1. Un porcentaje no despreciable de pacientes con cncer prosttico supuestamente T1-T2 sern en realidad T3, con repercusiones en mrgenes quirrgicos positivos. 2. El estadiamiento clnico, no es un mtodo preciso, ya que tendr discrepancias con el estadiamiento patolgico posterior a ciruga radical prosttica. 3. El tacto prosttico, no detectar de manera precisa el sitio del tumor, en ms del 50% de los casos. 4. La localizacin de las biopsias positivas, muchas veces no se corresponder con la realidad en un porcentaje variable de los casos. 5. El PSA, no est considerado un marcador preciso para el estadiamiento del tumor, por lo que la ecosonografia prosttica endorrectal, la tomografa axial computada y la resonancia magntica, mejorarn la precisin en el estadiamiento preoperatorio de la mayora de los pacientes con cncer prosttico. 6. Ms del 30% de los pacientes sometidos a ciruga radical prosttica, con diagnostico de cncer localizado de prstata, tendrn extensin extracapsular. 7. La incidencia de tumor en los mrgenes quirrgicos, ir del 10 al 30%, para tumores T1 y del 30 al 60% para tumores T2b. 8. Los mrgenes positivos podran pasar desapercibidos, si las secciones que se hacen de la pieza quirrgica, desde el punto de vista tcnico, son cada 5 mm, en lugar de cada 2
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a 3 mm. Inclusive la deteccin de los mrgenes positivos, podra estar tambin influenciada por la tcnica y delicadeza usada por el cirujano, en la propia realizacin de la ciruga radical. 9. La terapia hormonal neoadyuvante no facilitar la ciruga radical prosttica pero lograr disminuir 3 veces la posibilidad de riesgo de malignidad en los mrgenes quirrgicos y podra mejorar la posibilidad de cura local (Hugosson 2000). 10. El porcentaje de progresin de la enfermedad a 5 aos es del 30 al 60% en pacientes con mrgenes positivos, en cambio ser del 20%, cuando los mrgenes quirrgicos sean negativos (Soloway 1995), por lo cual es til utilizar terapia hormonal. 11. La disponibilidad de terapia hormonal segura y eficaz para el tratamiento del cncer prosttico, hace que su utilizacin sea ms sencilla, como es el caso de la monoterapia con bicalutamida 150 mgs da. 12. Disminuye en general el tamao de la prstata, hacindola ms fcil de movilizar, a la hora de la ciruga radical. Mejorar la tasa de pacientes con canceres "rgano-confinados" o espcimen confinado. Fair (1997), refiere que la tasa de enfermedad "rgano-confinada", con tratamientos antiandrogenicos,fu del 70 al 80%, en contraste con aquellos pacientes que no recibieron tratamiento antiandrogenico los cuales mostraron una tasa de 40 a 50% de enfermedad "rgano-confinada". 13. La tasa de mrgenes positivos, vari del 10 al 20% en casos de tratamiento antiandrognico previo, en comparacin con el 30 al 50% en los cuales, solo se hizo ciruga radical prosttica. 14. Es un estudio multicentrico, Soloway (1995), concluy que tres meses de tratamiento antiandrognico, previo a la ciruga radical, fue capaz de reducir la incidencia de mrgenes quirrgicos positivos y reducir el porcentaje de recadas. Hubo menor presencia de cncer en los mrgenes quirrgicos apicales. Inclusive, Soloway cree que tendr repercusiones en ocasionar una disminucin de contractura de cuello postoperatoria. Esta modalidad, contribuir tambin a una ms rpida normalizacin, en lo referente a la continencia urinaria, en el periodo postoperatorio. 15. La Terapia Hormonal preoperatorio resultar muy til en aquellos pacientes de alto riesgo como el estadio T2b con niveles de PSA por arriba de 10 ng/ml (especficamente entre 10 y 20 ng/ml) y en aquellos casos con un score de Gleason elevado (mayor de 7). Segn Bolla (1997), el tratamiento hormonal adyuvante con la realizacin de radioterapia en cncer prosttico localizado, mejorara la sobrevida libre de enfermedad en pacientes con estadios T2c, T3-T4, N0-1, M0.
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En resumen, la Terapia Hormonal previa a la ciruga radical prosttica, es til porque disminuye el estadio tumoral, reducir la morbilidad intraoperatoria, incrementar el control local del cncer prosttico, disminuir las complicaciones postoperatorias, enlentecer las posibilidades de progresin de la enfermedad, con las recadas bioqumicas correspondientes y mejorar la sobrevida del paciente (Soloway, Kirby, Small, Carroll, Scardino, Moul). Iversen 2002, refiere que la Bicalutamida 150 mgs como terapia inmediata sola o como tratamiento adyuvante reduce significativamente el riesgo de progresin del cncer prosttico en pacientes con estadios T1-T2 sin poder inferir que vaya acorde a una aumento de la sobrevida. La castracin quirrgica o farmacolgica con anlogos LHRH, causa perdida de la libido, disfuncin erctil, fatiga, osteoporosis y disminucin de la masa muscular. Monoterapia con antiandrogeno no esteroideo es una alternativa atractiva ya que no afecta tanto la QOL. No hubo diferencias en sobrevida entre Bicalutamida 150 mgs y castracin en pacientes T3-M0 de cncer prosttico. Los pacientes con M1 se favorecieron con la castracin slo por 6 semanasLa monoterapia con Bicalutamida tuvo efectos tiles comparados con el grupo de castracin: mejor inters sexual y mejor capacidad fsica en pacientes con cncer prosttico M0-M1. La Bicalutamida reduce el riesgo de osteoporosis comparados con castracin. La terapia a largo plazo con Bicalutamida 150 mgs es bien tolerada, en conclusin es til para casos de T1-T2 y T3 de cncer prosttico. El trabajo de investigacin de Stav-Segal (2002) acerca de la eficacia de la Bicalutamida como monoterapia en el tratamiento del cncer prosttico en etapas precoces como terapia adyuvante. Se determina que la Bicalutamida de 150 mgs es al menos tan efectivo como anlogos LHRH + Flutamida, preservndose mejor el inters sexual cuando se da en monoterapia, y el dolor mamario y la ginecomastia son los efectos colaterales ms frecuentes. No est asociada a neumonitis intersticial, ni con la dificultad a la adaptacin a la oscuridad como sucede con la nilutamida y cuando se da en dosis de 50 mgs/da causa menos incidencia de diarrea que la flutamida 750 mgs/da. Los cambios en la funcin heptica son transitorios y se resuelven con la finalizacin del tratamiento con bicalutamida. El trabajo de investigacin de McLeod (2002), para pacientes con cncer prosttico estadio T1-T2, la radioterapia y la ciruga radical prosttica no siempre sern curativos. La terapia hormonal adyuvante (mdica o quirrgica) ha demostrado aumentar la sobrevida libre de enfermedad en ambos grupos (radioterapia y ciruga radical). La castracin est asociada a disfuncin sexual, inaceptable para hombres jvenes. Programas de Cncer Prosttico Precoz ( EPC Programs) evalan la eficacia y tolerancia de Bicalutamida 150 mgs como terapia inmediata adyuvante o sola en monoterapia, con objetivos curativos en pacientes T1-T2 y T3. Es el trabajo multicntrico ms extenso hasta los momentos
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con 8.113 pacientes. El grupo de la Bicalutamida tena una reduccin del 42% en el riesgo de progresin objetiva comparado con placebo. El riesgo de progresin por PSA se redujo un 59% con el tratamiento hormonal. Tener un seguimiento de stos pacientes determinar si el riesgo reducido de progresin se trasladar a un beneficio en la sobrevida enfermedad especfica y sobrevida global. Kolvenbag (2001) refiere que el perfil del paciente con cncer prosttico ha cambiado y por lo tanto la monoterapia con un antiandrogeno no esteroideo se ha convertido en una alternativa teraputica alcanzable, ofreciendo una mejor calidad de vida que el resto de las alternativas teraputicas.
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TIENE APLICACIONES LA TERAPIA HORMONAL CON BICALUTAMIDA- 150 mgs COMO MONOTERAPIA EN CNCER PROSTTICO PRECOZ (T1-T2)?
La respuesta inmediata es afirmativa debido a una serie de factores:
PACIENTES CON CNCER PROSTTICO ESTADIO T1-T2 DE ALTO RIESGO PARA RECADA BIOQUMICA-PROGRESIN PACIENTES JVENES PARA EVITAR REPERCUSIONES EN LA SEXUALIDAD. POR LA MEJORIA DE LA CALIDAD DE VIDA (QoL) COMPARADO CON ANLOGOS LHRH. ALTERNATIVA PREFERIDA A LA CASTRACIN QUIRRGICA EN PACIENTES CON CNCER PROSTTICO ESTADIO CLINICO T3. EN T1-T2 LA RADIOTERAPIA y LA CIRUGA RADICAL PROSTTICA NO SIEMPRE SERN CURATIVOS. Y LA TERAPIA HORMONAL ADYUVANTE AUMENTAR LA SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD. CON LA BICALUTAMIDA HABR UNA REDUCCIN DEL 42% EN EL RIESGO DE PROGRESIN OBJETIVA (CLNICA-IMAGENEOLGICA) COMPARADO CON PLACEBO. LA PROGRESIN O RECADA BIOQUMICA EVIDENCIADA POR EL PSA SE REDUJO UN 59%, LO CUAL ES SIGNIFICATIVO.
DAmico en el capitulo 18 del libro Prostate cncer Principles & Practice (2002) menciona circunstancias en las cuales es probable que exista recada bioqumica y refiere que pudiera ser una indicacin de terapia hormonal adyuvante.
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Dichas circunstancias son: aquellos pacientes en los cuales al utilizar las modalidades combinadas de estadimiento y los nomogramas respectivos nos revelen un alto riesgo de recada bioqumica temprana (menor de 2 aos). En pacientes con al menos un 50% de chance de recadas bioqumicas tempranas por invasin de vesculas seminales independientes del status del margen quirrgico, extensin extracapsular establecida con mrgenes quirrgicos positivos, extensin extracapsular establecida con mrgenes quirrgicos negativos y un PSA total preoperatorio mayor de 20 ng/ml, extensin extracapsular establecida con mrgenes quirrgicos negativos y un PSA total de mas de 10 ng/ml pero no ms de 20 ng/ml y un Score de Gleason de 8, 9 o 10. Tambin en pacientes con extensin extracapsular focal y mrgenes quirrgicos positivos y un PSA total preoperatorio de ms de 20 ng/ml. Un Score de Gleason de 8, 9,10, tiempo de recada bioqumica de 2 aos 0 menos despus de la ciruga radical, y un PSA DT menor o igual a 10 meses son predictivos de la probabilidad de alcance a distancia de la enfermedad, as como el tiempo que tarde un cncer prosttico en hacer alcance a distancia estar asociado al tiempo de muerte por cncer prosttico.
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ARGUMENTOS CONTRARIOS A LA TERAPIA HORMONAL PRE-CIRUGA RADICAL PROSTTICA EN ESTADIOS CLNICOS INICIALES (T1-T2)
1. Costos del tratamiento, ms aun, si hacemos uso de anlogos LH-RH y de antiandrgenos simultneamente. 2. Los efectos indeseables que ocasiona la terapia antiandrogenica, como "calorones", aumento de peso, redistribucin de la grasa corporal, disfuncin erctil, alteraciones de la libido, molestias en las tetillas, nausea, diarrea en casi un 20% de los pacientes y alteraciones de las pruebas hepticas. Hoy en da sabemos que cuando la terapia hormonal se da por largo tiempo se asociar indefectiblemente a osteoporosis, disminucin de la masa muscular, y anemia) por lo cual siempre seremos partidarios de las terapias hormonales intermitentes siguiendo los modelos de decisin de Goldenberg (1995). 3. En canceres prostticos pobremente diferenciados, la terapia antiandrognica previa a la ciruga radical prosttica, ser menos efectiva, que en pacientes que tengan tumores bien o moderadamente diferenciados. 4. La incidencia de tumor en las vesculas seminales y en los ganglios linfticos ileoplvicos, no fueron alterados significativamente por el tratamiento antiandrognico. 5. Una de las criticas que se le hace al Bloqueo Andrognico Total, es que el tumor prosttico podra contener clulas "andrgeno-insensibles", que hara del tratamiento antiandrognico, una terapia no slo poco efectiva, sino innecesaria. 6. Al reducirse el volumen prosttico, se podra hacer ms difcil la ciruga prosttica. Esta opinin es reforzada por Catalona, que refiere que la terapia antiandrogenica, podra dificultar la ciruga radical, con la preservacin de los haces neurovasculares, por
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cuanto se producira, una reaccin desmoplsica alrededor de la prstata, que podra entorpecer los planos normales de la diseccin prosttica. Soloway (2002) refiere que muchos meses de deprivacion andrognica, podran llevar a fibrosis periprosttica y esto por supuesto, hara ms difcil, la diseccin de las vesculas seminales y del apex prosttico, lo cual podra traer problemas, con su relacin anatmica con el recto y con el msculo rectouretralis, haciendo mas probable, un dao rectal, al momento de la ciruga. Esto es controversial y hay quienes opinan, que sta dificultad, est ms bien, directamente relacionada con la experiencia y habilidad que tenga el cirujano con la ciruga radical a efectuarse. 7. Pero la mayor objecin al tratamiento con antiandrgenos, lo constituye, que aunque produce un mejor estadiamiento patolgico por la disminucin de los mrgenes positivos, todava no se ha podido demostrar una sobrevida mayor, por ste hallazgo. Sin embargo, sta aseveracin espera confirmacin definitiva en base a resultados de estudios prospectivos a largo plazo. 8. Alterar el examen histopatolgico posterior a la ciruga radical. Estas alteraciones histolgicas producidas por el tratamiento antiandrgenico, descritas por Civantos (1996), son: la disminucin del tamao de las glndulas neoplsicas, con un aumento del estroma y disminuyendo la densidad de la glndula en general. Habr tambin disminucin en la incidencia de PIN de alto grado. Los cambios histopatolgicos despus del bloqueo o deprivacin andrognica refiere que se producen nucleolos menos prominentes y se altera el patrn del cncer prosttico, haciendo ms difcil el reconocimiento del mismo, por parte del patlogo, llegando hasta casos extremos donde no se ha podido identificar el tejido canceroso, siendo esto bastante incmodo tanto para el urlogo como para el patlogo. Estos cambios se pueden ver luego de tres meses de tratamiento, con alguno de los esquemas previamente sealados de bloqueo androgenico total. Estos pacientes sin duda alguna, tuvieron significativamente menos penetracin capsular por parte del tumor (47 versus 78%) y menos mrgenes positivos alcanzados por el tumor (47 versus 78%), que aquellos que no recibieron sta terapia de deprivacin andrognica. Sin embargo los detractores de ste tipo de terapia sugieren, que ms que disminuir los mrgenes positivos, hay una imposibilidad de poder detectarlos. El hallazgo de la neoplasia intraepitelial prosttica (PIN) de alto grado, fue de 35% en comparacin con 82% en casos no tratados con el esquema antes mencionado de bloqueo androgenico total. Dos de los criterios de Gleason, fueron afectados significativamente por los anlogos LHRH y stos fueron la disminucin del tamao de las glndulas, con glndulas colapsadas y aumento del estroma entre las mismas. Es de hacer notar que el 43% de los especimenes de pacientes tratados, tenan reas de adenocarcinoma que no haba sido afectado morfolgicamente por el tratamiento hormonal.
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Usar el sistema de Gleason sin que el patlogo se ajuste a los cambios inducidos por el tratamiento de la deprivacin o bloqueo andrgenico total, que mencionamos anteriormente, har que equivocadamente se le asigne al paciente un alto grado de Gleason, que en realidad no tiene, ocasionando repercusiones clnico-teraputicas de suma importancia tanto para el mdico, como para el paciente, ya que pudiera derivarse en indicaciones de otros tipos de terapia que en realidad no se necesitan, ocasionando gasto econmicos sustanciales y alteraciones importantes de la calidad de vida emocional del paciente. Cuando los urologos usamos Finasteride, se producirn cambios muy similares, pero menos prominentes y acentuados que los vistos con la combinaciones previamente mencionadas. La deprivacin androgenica total producir un "encogimiento" de las glndulas prostticas neoplsicas y no neoplsicas, cambios que no son especficos del tratamiento farmacolgico puesto que se observan cambios similares con la castracin quirrgica (orquidectomia) y con la radioterapia externa. En la Primera Conferencia Internacional sobre Terapia Hormonal Neoadyuvante en cncer prosttico (Urology 49, 3A, March 1997), se especifican los cambios patolgicos que ocurren en glndulas prostticas benignas y malignas, luego de la terapia de deprivacion andrognica, encontrando perdida de la arquitectura glandular, vacuolizacion citoplasmtica y picnosis nuclear, adems de los mencionados previamente. Abbas y Scardino (Urol Clin N Am 1996, y cncer 1997) esgriman argumentos por los cuales era dudoso el beneficio de la terapia hormonal previo a la ciruga radical por cncer prosttico. Decan que raras veces la terapia hormonal o deprivacin andrognica total erradicaba completamente el cncer ya que pocos especimenes eran pT0. Referan que la poblacin de clulas tumorales prostticas andrgeno-independientes o andrgeno-insensibles, estn presentes desde el comienzo de la evolucin del cncer prosttico, decir desde las etapas iniciales con lo cual la aparente "conversin" del cncer prosttico hormono-sensible a hormonoresistente supuestamente por la utilizacin de tratamientos prolongados antiandrognicos, quedara descartada como nica causa de dicha situacin y podra adems ser explicado por el aumento de la presencia de la poblacin celular cancerosa y no a un cambio biolgico del cncer. Tambin referan que las clulas andrgeno-insensibles u hormono-resistentes, son propensas a estar tanto fuera como dentro de la prstata. El examen microscpico de la pieza quirrgica tiene una limitada sensibilidad en poder detectar pequeos acumulas de clulas andrgeno-insensibles u hormono-resistentes, tanto en la prstata como en los mrgenes quirrgicos. La terapia hormonal neoadyuvante no funciona para estadios T3 del cncer prosttico y no reducir el porcentaje de invasin a vesculas seminales o metstasis a ganglios linfticos ileopelvicos en estadios T1 y T2.
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Ningn estudio de investigacin ha demostrado mejora del porcentaje libre de progresin, o de mejora en la sobrevida del paciente con terapia de deprivacin o bloqueo andrognico total neoadyuvante en los momentos actuales, a pesar de que varios estudios refieren lo contrario, sobre todo en pacientes de alto riesgo de recurrencia clnica-bioqumica. A pesar de que la intencin de la presente monografa no es desarrollar otras alternativas ms que la terapia hormonal, las mencionaremos para dar una visin global de los alcances teraputicos en cncer localizado de prstata.
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QU FACTORES DEBEMOS CONSIDERAR EN LAS RECADAS BIOQUMICAS? (Pound 1997,1999,2001)

Qu se llama Recurrencia Bioqumica tarda?

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Que se llama Recurrencia Bioqumica Precoz?

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TERAPIA HORMONAL COADYUVANTE PREVIA A LA CIRUGA RADICAL PROSTTICA

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