Dement Neuropsychol 2011 June;5(Suppl 1):5-10

Critrios para o diagnstico de doena de Alzheimer

Norberto Anzio Ferreira Frota, Ricardo Nitrini, Benito Pereira Damasceno, Orestes Forlenza4, Elza Dias-Tosta5, Amauri B. da Silva6, Emlio Herrera Junior7, Regina Miksian Magaldi8
Resumo Este consenso realizado pelo Departamento Cientfico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia tem como objetivo recomendar novos critrios para diagnstico de demncia e doena de Alzheimer (DA) no Brasil. Foi realizada reviso das propostas de critrios clnicos e de pesquisa sugeridas por outras instituies e consensos internacionais. A nova proposta para o diagnstico de demncia exige o comprometimento funcional e cognitivo, atingindo este ltimo pelo dois dos seguintes cinco domnios a seguir: memria, funo executiva, linguagem, habilidade visual-espacial e alterao de personalidade. No diagnstico de DA, dividiu-se a mesma em trs fases: demncia, comprometimento cognitivo leve e pr-clnica, sendo esta ltima somente para pesquisa clnica. No quadro de demncia, foram aceitas outras formas de incio que no a amnstica e includa a necessidade de exame de neuroimagem. O diagnstico do comprometimento cognitivo leve clnico, podendo, em situaes de pesquisas, serem utilizados marcadores biolgicos buscando maior probabilidade de evoluo para DA. Palavras-chave: demncia, doena de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, diagnstico, consenso, diretrizes, Brasil.

Introduo
Em 2005, o Departamento Cientfico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia1 reuniu-se para elaborar as primeiras recomendaes para o diagnstico da doena de Alzheimer (DA) no Brasil. Na ocasio, foi recomendado o critrio do DSM IV2 para o diagnstico de demncia e o do NINCDSADRDA3 para o diagnstico da DA, por serem os mais usados e os que apresentavam maior sensibilidade e especificidade. Entretanto, nos ltimos anos ocorreram importantes avanos no entendimento da DA, tais como a observao de diversos espectros clnicos alm do amnstico e a maior capacidade de detectar in vivo os processos fisiopatolgicos da doena, tornando necessria a reviso desses critrios.4 Estudos neuropatolgicos tem verificado que alteraes patolgicas encontradas na DA podem estar presentes em indivduos assintomticos5 e o emprego de biomarcadores realizados nos ltimos anos evidenciaram que o processo
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fisiopatolgico da DA pode ser identificado em indivduos assintomticos e em pacientes com demncia instalada.4,6 Os biomarcadores para a DA atualmente disponveis possibilitam a deteco do peptdeo -amiloide (A-42) e da protena tau, que apresentam correlao com a patologia da mesma.6 As alteraes no peptdeo A-42 seja esta a diminuio da sua concentrao no lquor ou a identificao de depsitos desse peptdeo em tecidos cerebrais, atravs dos novos mtodos de neuroimagem molecular pela tomografia por emisso de psitrons (PET), embora possam ocorrer em outras doenas, so mais especficos e apresentam-se de forma mais precoce (at 10 anos antes do surgimento dos primeiros sintomas) que elevaes na protena tau ou tau fosforilada. Essas alteraes na protena tau, assim como a atrofia hipocampal visualizada na ressonncia magntica (RM) e o hipometabolismo de glicose pelo mtodo do FDG-PET parecem ter relao com injria/dano neuronal. Alteraes nos marcadores de dano neuronal ocorrem poucos anos antes do incio dos sinto-

Curso de Medicina da Universidade de Fortaleza (Unifor). Servio de Neurologia do Hospital Geral de Fortaleza (HGF), Fortaleza CE, Brasil; 2Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP). Centro de Referncia em Distrbios Cognitivos (CEREDIC) da FMUSP, So Paulo SP, Brasil; 3Departamento de Neurologia da Universidade Estadual de Campinas, Campinas SP, Brasil; 4Laboratrio de Neurocincias (LIM27), Departamento e Instituto de Psiquiatria da FMUSP, So Paulo SP, Brasil; 5Hospital de Base do Distrito Federal, Braslia DF, Brasil; 6UNINEURO, Recife PE, Brasil; 7Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina de Catanduva, Catanduva SP, Brasil; 8Servio de Geriatria do Hospital das Clnicas da FMUSP, CEREDIC da FMUSP, So Paulo SP, Brasil. Norberto A.F. Frota Rua Repblica do Lbano, 992 / Ap 801 - 60160-140 Fortaleza CE - Brasil.

Frota NAF, et al. Doena de Alzheimer: critrios diagnsticos 5

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mas clnicos.4 A ocorrncia de alteraes em marcadores amiloides e de dano neuronal tem boa correlao com a DA e aumenta a probabilidade de certeza diagnstica, porm, seu uso de rotina ainda no indicado pela falta de padronizao entre laboratrios e de pontos de cortes bem definidos, alm de difcil disponibilidade, devendo seu uso atual se restringir a situaes de pesquisa.4 Nos critrios anteriores, a DA somente era diagnosticada quando havia demncia enquanto na nova proposta a DA pode ser diagnosticada em trs fases ou estgios: DA pr-clnica, comprometimento cognitivo leve (CCL) devido DA e demncia, sendo que o diagnstico da fase pr-clnica deve ser restrito pesquisa. Em 2007, Dubois et al. propuseram critrios para diagnstico clnico DA com intuito de pesquisa, utilizando mtodos complementares de diagnstico: RM, PET ou biomarcadores liquricos (A-42 e tau), na busca de maior especificidade e de diagnstico mais precoce.7 Esses mesmos autores sugeriram nova definio da doena, no a restringindo apenas fase de demncia, mas procurando detect-la em estgios pr-clnicos, baseando-se na presena de alteraes nos exames de RM, PET e biomarcadores que poderiam sinalizar as alteraes fisiopatolgicas da DA em pacientes assintomticos.8 O Grupo de Trabalho do National Institute on Aging (NIA) e Alzheimers Association (AA), durante reunies em 2009, elaborou novas recomendaes para o diagnstico clnico da DA, as quais foram apresentadas na Internacional Conference on Alzheimers Disease em 2010 e ficaram disponveis para sugestes no vero daquele ano e depois foram revisadas e publicadas.4,9-11 As recomendaes para o diagnstico da DA no Brasil, elaboradas pelos membros do Departamento de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia, expostas a seguir, baseiam-se nos avanos verificados nos ltimos anos e descritos acima, mas comportam algumas modificaes e adaptaes que sero apresentadas ao longo do texto e ressaltadas nas concluses.

do Grupo de Trabalho do NIA e AA foram propostos novos critrios para demncia que, devido no exigncia de comprometimento de memria, possibilitam sua aplicao em outras etiologias e so os recomendados para a aplicao no Brasil pela Academia Brasileira de Neurologia. I. CRITRIOS CLNICOS PRINCIPAIS PARA O DIAGNSTICO DE DEMNCIA (DE QUALQUER ETIOLOGIA) 1. Demncia diagnosticada quando h sintomas cognitivos ou comportamentais (neuropsiquitricos) que: 1.1. Interferem com a habilidade no trabalho ou em atividades usuais; 1.2. Representam declnio em relao a nveis prvios de funcionamento e desempenho; 1.3. No so explicveis por delirium (estado confusional agudo) ou doena psiquitrica maior; 2. O comprometimento cognitivo detectado e diagnosticado mediante combinao de: 2.1. Anamnese com paciente e informante que tenha conhecimento da histria; e 2.2. Avaliao cognitiva objetiva, mediante exame breve do estado mental ou avaliao neuropsicolgica. A avaliao neuropsicolgica deve ser realizada quando a anamnese e o exame cognitivo breve realizado pelo mdico no forem suficientes para permitir diagnstico confivel. 3. Os comprometimentos cognitivos ou comportamentais afetam no mnimo dois dos seguintes domnios: 3.1. Memria, caracterizado por comprometimento da capacidade para adquirir ou evocar informaes recentes, com sintomas que incluem: repetio das mesmas perguntas ou assuntos, esquecimento de eventos, compromissos ou do lugar onde guardou seus pertences; 3.2. Funes executivas, caracterizado por comprometimento do raciocnio, da realizao de tarefas complexas e do julgamento, com sintomas tais como: compreenso pobre de situaes de risco, reduo da capacidade para cuidar das finanas, de tomar decises e de planejar atividades complexas ou seqenciais; 3.3. Habilidades visuais-espaciais, com sintomas que incluem: incapacidade de reconhecer faces ou objetos comuns, encontrar objetos no campo visual, dificuldade para manusear utenslios, para vestir-se, no explicveis por deficincia visual ou motora; 3.4. Linguagem (expresso, compreenso, leitura e escrita), com sintomas que incluem: dificuldade para encontrar e/ou compreender palavras, erros ao falar e escrever, com trocas de palavras ou fonemas, no explicveis por dficit sensorial ou motor; 3.5. Personalidade ou comportamento, com sintomas que incluem alteraes do humor (labilidade, flutua-

Diagnstico de demncia
Os critrios para diagnstico de demncia do DSM-IV2 exigem o comprometimento de memria, porm, diversas doenas que cursam com declnio cognitivo e perda funcional, tais como demncia frontotemporal, demncia vascular e demncia com corpos de Lewy podem no apresentar comprometimento de memria em suas fases iniciais,12,13 da a necessidade de reviso daqueles critrios a fim de poder incluir estas formas de demncia. Propostas de utilizao de comprometimento em dois ou mais domnios cognitivos independente de memria j foram realizadas por outros autores.14,15 No encontro

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es incaractersticas), agitao, apatia, desinteresse, isolamento social, perda de empatia, desinibio, comportamentos obsessivos, compulsivos ou socialmente inaceitveis. II. DEMNCIA DA DE ALZHEIMER: CRITRIOS CLNICOS CENTRAIS 1. Demncia da doena de Alzheimer provvel (modificado de McKhann et al., 2011) Preenche critrios para demncia e tem adicionalmente as seguintes caractersticas: 1.1. Incio insidioso (meses ou anos). 1.2. Histria clara ou observao de piora cognitiva. 1.3. Dficits cognitivos iniciais e mais proeminentes em uma das seguintes categorias: Apresentao amnstica (deve haver outro domnio afetado). Apresentao no-amnstica (deve haver outro domnio afetado). Linguagem (lembranas de palavras). Visual-espacial (cognio espacial, agnosia para objetos ou faces, simultaneoagnosia, e alexia). Funes executivas (alterao do raciocnio, julgamento e soluo de problemas). 1.4. Tomografia ou, preferencialmente, ressonncia magntica do crnio deve ser realizada para excluir outras possibilidades diagnsticas ou co-morbidades, principalmente a doena vascular cerebral. 1.5. O diagnstico de demncia da DA provvel no deve ser aplicado quando houver: Evidncia de doena cerebrovascular importante definida por historia de AVC temporalmente relacionada ao incio ou piora do comprometimento cognitivo; ou presena de infartos mltiplos ou extensos; ou leses acentuadas na substncia branca evidenciadas por exames de neuroimagem; ou Caractersticas centrais de demncia com corpos de Lewy (alucinaes visuais, parkinsonismo e flutuao cognitiva); ou Caractersticas proeminentes da variante comportamental da demncia frontotemporal (hiperoralidade, hipersexualidade, perseverao); ou Caractersticas proeminentes de afasia progressiva primria manifestando-se como a variante semntica (tambm chamada demncia semntica, com discurso fluente, anomia e dificuldades de memria semntica) ou como a variante no-fluente, com agramatismo importante; ou Evidncia de outra doena concomitante e ativa, neurolgica ou no-neurolgica, ou de uso de medicao que pode ter efeito substancial sobre a cognio.

Os seguintes itens, quando presentes, aumentam o grau de confiabilidade do diagnstico clnico da demncia da DA provvel: Evidncia de declnio cognitivo progressivo, constatado em avaliaes sucessivas; Comprovao da presena de mutao gentica causadora de DA (genes da APP e presenilinas 1 e 2); Positividade de biomarcadores que reflitam o processo patognico da DA (marcadores moleculares atravs de PET ou lquor; ou neuroimagem estrutural e funcional). A ocorrncia do item a confirma a existncia de um mecanismo degenerativo, apesar de no ser especfico da DA. 2. Demncia da doena de Alzheimer possvel O diagnstico de demncia da DA possvel deve ser feito quando o paciente preenche os critrios diagnsticos clnicos para demncia da DA, porm apresenta alguma das circunstncias abaixo: 2.1. Curso atpico: incio abrupto e/ou padro evolutivo distinto daquele observado usualmente, isto lentamente progressivo. 2.2. Apresentao mista: tem evidncia de outras etiologias conforme detalhado no item 4 dos critrios de demncia da DA provvel (doena cerebrovascular concomitante; caractersticas de demncia com corpos de Lewy; outra doena neurolgica ou uma co-morbidade noneurolgica ou uso de medicao as quais possam ter efeito substancial sobre a cognio). 2.3. Detalhes de histria insuficientes sobre instalao e evoluo da doena. 3. Demncia da doena de Alzheimer definida Preenche critrios clnicos e cognitivos para demncia da DA e exame neuropatolgico demonstra a presena de patologia da DA segundo os critrios do NIA e do Reagan Institute Working Group.16 III. DIAGNSTICO DE COMPROMETIMENTO COGNITIVO LEVE (CCL) DEVIDO DA (MODIFICADO DE ALBERT ET AL., 2011) Existem dois conjuntos de critrios que podem ser utilizados para o diagnstico de CCL devido DA. 1. Critrios clnicos centrais: para uso na prtica clnica, sem a necessidade de testes ou procedimentos altamente especializados. 2. Critrios de pesquisa clnica: que incorporam informaes obtidas a partir do uso de biomarcadores e so destinados sobretudo para contextos de pesquisa, centros especializados e ensaios clnicos.

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1. Critrios clnicos centrais

1.1.CARACTERSTICAS CLNICAS E COGNITIVAS

Queixa de alterao cognitiva relatada pelo paciente, informante prximo ou profissional. Evidncia de comprometimento em um ou mais domnios cognitivos tipicamente incluindo a memria, obtida atravs de avaliao que compreenda os seguintes domnios cognitivos: memria, funo executiva, linguagem e habilidades visuais-espaciais; ou exame neuropsicolgico Preservao da independncia nas atividades funcionais. Pode haver problemas leves para executar tarefas complexas anteriormente habituais, tais como pagar contas, preparar uma refeio ou fazer compras. O paciente pode demorar mais, ser menos eficiente e cometer mais erros ao executar essa atividades. No entanto, ainda capaz de manter sua independncia com mnima assistncia. No preenche critrios para demncia. Ainda no existe um consenso sobre quais baterias de testes devem ser utilizadas para o diagnstico de comprometimento cognitivo no CCL. Preferencialmente devem-se utilizar testes neuropsicolgicos, por serem mais sensveis. No existe norma para valores de corte, sendo sugerido pontuaes entre 1 e 1,5 desvio-padro abaixo do esperado. Testes cognitivos de rastreio, como a capacidade de registrar e evocar um endereo, ou lembrar-se de objetos mostrados na consulta e depois escondidos podem ser usados na prtica clnica, apesar de menor sensibilidade.9
1.2. ETIOLOGIA COMPATVEL COM DA

podem conferir diferentes graus de probabilidade da etiologia de DA. Essa classificao de probabilidade necessita ser testada em estudos futuros antes de ser usada na prtica clnica.9 Alta probabilidade Biomarcadores de A e de leso/dano neuronal positivos. Probabilidade intermediria Apenas uma das modalidades positiva e a outra no foi testada. Probabilidade baixa Biomarcadores de A e de leso/dano neuronal negativos. Dados inconclusivos Resultados incaractersticos ou conflitantes (biomarcador de A positivo e o de leso/dano neuronal negativo ou vice-versa) O grau de certeza de alta probabilidade tambm est relacionado maior taxa e ao menor tempo de evoluo para demncia. Ausncia de ambos os tipos de biomarcadores obriga o considerao de outra etiologia (que no DA) para o quadro de CCL. IV. DIAGNSTICO DE DOENA DE ALZHEIMER PRCLNICA PARA FINS DE PESQUISA CLNICA Para fins de pesquisa clnica possvel propor o diagnstico de DA antes do aparecimento dos sintomas clnicos com base nas informaes obtidas atravs do uso de biomarcadores, conforme proposto por Sperling e colaboradores (2011). No entanto essa proposta ainda requer validao experimental por meio de estudos longitudinais. Estgio 1: Amiloidose cerebral assintomtica. Elevada captao de marcador A em PET. Reduo de A-42 no lquor. Estgio 2: Amiloidose + Neurodegenerao inicial. Marcadores de deposio -amilide positivos. Disfuno neuronal no FDG-PET/fMRI. Aumento de tau/fosfotau no lquor. Reduo da espessura cortical/atrofia hipocampal por RM . Estgio 3: Positividade para amiloide + evidncia de neurodegenerao + declnio cognitivo sutil (testes de alta demanda cognitiva). Preenchimento dos estgios 1 e 2. Evidncia de alterao sutil do nvel cognitivo prvio. Baixa performance em teste cognitivos mais complexos. No preencher critrios para CCL Revelao do diagnstico A questo da revelao do diagnstico merece ser includa entre as recomendaes. Nas ltimas dcadas tem ocorrido uma mudana significativa sobre a revelao diagnstica, passando-se de uma postura paternalista para uma

Descartar outras doenas sistmicas ou neurolgicas que poderiam ser responsveis pelo declnio cognitivo. Evidncia de declnio longitudinal da cognio compatvel com evoluo natural da DA, quando possvel. Historia consistente com DA familiar. A excluso de outras doenas neurolgicas que possam levar a declnio cognitivo (traumatismo, vascular, medicaes), deve ser realizada, assim como a pesquisa de sintomas parkinsonianos, fatores de riscos cardiovasculares importantes e alteraes vasculares significativas em exames de neuroimagem, alm de sinais proeminentes de degenerao lobar frontotemporal, conforme sugerido no diagnstico de demncia da DA provvel.9 A presena de alteraes genticas autossmicas dominantes da DA em familiares do paciente torna ainda mais provvel que seu CCL seja devido esta doena. 2. Critrios de pesquisa clnica para CCL devido DA Uma vez preenchidos os critrios clnicos de CCL devido DA, as informaes obtidas atravs de biomarcadores

8 Doena de Alzheimer: critrios diagnsticos Frota NAF, et al.

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maior autonomia dos pacientes. Algumas instituies mdicas orientam a revelao diagnstica de quadros demenciais aos pacientes sempre que possvel, porm necessrio levar em considerao fatores culturais, individuais e regionais.17 A porcentagem de familiares de pacientes com DA que desejariam que o diagnstico fosse revelado ao paciente varia entre 17 a 76% dependendo do pas do estudo.17 No Brasil, observou-se que 58% dos familiares de pacientes foram favorveis revelao diagnstica18 e que est realizada de rotina por 44,7% dos mdicos.19 Familiares e mdicos, a despeito de no revelarem o diagnstico, gostariam que o mesmo lhes fosse revelado na maioria das vezes (90% e 76,8% respectivamente).18,19 Parentes com maior nvel educacional18 e mdicos com maior tempo formao19 parecem serem mais desfavorveis revelao. O motivo principal relatado para a no revelao seria um impacto negativo da mesma. De qualquer forma ainda h muito para investigar sobre este assunto, pois o impacto da revelao no foi suficientemente estudado. Os conceitos dos pacientes, seus familiares e dos mdicos sobre a melhor prtica tendem a variar ao longo do tempo, mostrando talvez a necessidade de reavaliao peridica da conduta, em um processo dinmico que dever se modificar em razo do impacto de novos tratamentos. Individualizar a conduta parece ser a melhor estratgia no estgio atual dos conhecimentos.20

mncia da DA foi a incluso nas nossas recomendaes da necessidade de exame de imagem, tomografia de crnio ou preferencialmente ressonncia magntica do crnio para excluir outras etiologias ou co-morbidades. De fato, achamos que esta necessidade est implcita nos critrios de excluso adotados pelos critrios NIA e AA, os quais tambm seguimos. A incluso de biomarcadores, no diagnstico, foi recomendada por enquanto somente em pesquisa clnica. Estes novos mtodos so discutidos de modo detalhado na seo de exames complementares. Novos estudos precisam ser realizados para validar os critrios de CCL associado a biomarcadores, assim como os critrios da fase pr-sintomtica da DA. Entretanto, podem ser utilizados como instrumentos opcionais, quando considerados apropriados pelo clnico.

Referncias
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Concluses
Estas novas recomendaes para o diagnstico de DA representam um avano em relao s de 2005. Em primeiro lugar, o que era designado como DA nos critrios de 2005 passou a ser denominada demncia da DA, enquanto a designao geral admite a fase pr-clnica e o CCL devido DA. Para o diagnstico de demncia no existe mais a obrigatoriedade do comprometimento da memria que exigido pelo DSM IV,2 DSM-IIIR21 e pelo CID-1022 e que eram recomendados em 2005. Esta modificao muito importante, pois permite classificar casos de demncia frontotemporal, demncia vascular e outras formas que j eram includas sob a designao de demncia, embora sem que fossem seguidas as recomendaes e critrios. Diferentemente dos critrios anteriores, o diagnstico de demncia ou de DA somente necessita de confirmao por meio de avaliao neuropsicolgica quando a anamnese e a avaliao cognitiva realizada pelo mdico forem insuficientes para o diagnstico. A limitao da idade de incio entre 40 e 90 anos tambm foi excluda dos critrios atuais. A principal diferena entre as nossas recomendaes e as propostas pelos NIA e AA para o diagnstico de de-

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