XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL SOBRE ENFERMEDAD CELACA

Oslo (Noruega), 20-22 Junio 2011

Coincidiendo con el comienzo de la estacin veraniega se celebr este Simposio que rene cada dos aos a expertos de todo el mundo dedicados al estudio de la enfermedad celaca. A continuacin resumimos los principales temas tratados.

Sensibilidad al gluten: una nueva patologa

La idea de que el gluten puede no ser slo daino para las personas celacas es algo que ms de un profesional sanitario o investigador se ha planteado alguna vez, especialmente cuando conocen casos de personas que parecen ser celacas pero no lo son en base a las pruebas diagnsticas de esta enfermedad. No es raro encontrar en consultas mdicas pacientes que acuden con problemas digestivos y que, tras haber descartado otras patologas ms graves, tampoco pueden ser considerados celacos a la vista de resultados analticos de anticuerpos, que suelen ser negativos, o de la biopsia intestinal, que muestra lesiones moderadas sin atrofia. Casos de esta naturaleza son candidatos a padecer sensibilidad al gluten. Sin embargo, esta nueva patologa parece ir mucho ms all de unas pruebas diagnsticas negativas en pacientes con sntomas intestinales. Existen multitud de sntomas y signos, no slo digestivos, as como otras alteraciones, como problemas neurolgicos, reumatolgicos o musculares, que pueden estar vinculados a la ingestin de cereales con gluten. Para tratar de forma monogrfica este tema, se celebr una sesin previa al Simposio en la que el Dr. Alessio Fasano, Profesor de Pediatra, Medicina y Fisiologa en la Universidad de Maryland (Estados Unidos), que lidera el estudio de este nuevo concepto de sensibilidad al gluten, coment la relacin histrica entre el ser humano y el gluten. La historia comenz con los primeros cultivos de cereales en el Neoltico, hace unos 10.000 aos, continu con la seleccin de variedades de trigo ricas en gluten impulsada por el italiano Nazareno Strampelli en el siglo XX y ha culminado

con el empleo del gluten en la industria alimentaria en las ltimas dcadas, lo que ha llevado a que el gluten est hoy presente en la mayora de los productos manufacturados. Un estudio restrospectivo realizado en Estados Unidos puso de manifiesto que el nmero de casos diagnosticados de enfermedad celaca en ese pas se ha ido duplicando cada 15 aos desde 1974, en buena parte debido al mejor conocimiento y diagnstico de la enfermedad, pero probablemente tambin a que el nmero real de casos est aumentando. Por este motivo, tambin se ha extendido en los ltimos aos el consumo de alimentos sin gluten. De hecho, son muchas las personas que siguen una dieta sin gluten: unas porque padecen alergia al gluten, otras porque tienen enfermedad celaca y otras por manifestar sensibilidad al gluten, e incluso por otros motivos ajenos a la salud. La sensibilidad al gluten puede manifestarse con sntomas y signos que solapan ampliamente con la enfermedad celaca. Los ms frecuentes son: Dolor abdominal (68%) Eczemas y erupciones cutneas (40%) Dolor de cabeza (35%) Fatiga (35%) Confusin (34%) Diarrea (33%) Hinchazn (25%) Estreimiento (20%) Anemia (20%) Adormecimiento o dolor de extremidades (20%) Lipotimia (20%) Ardor (15%) Nuseas y vmitos (15%) Ruido intestinal (10%) Glositis (10%)

Sin embargo, an no existen pruebas que permitan confirmar que una persona es sensible al gluten y se suele llegar a esta conclusin cuando se han descartado otras posibles causas. Si un paciente de este tipo no cumple los requisitos para ser considerado alrgico al gluten, porque muestra niveles negativos de inmunoglobulina E (IgE) especfica de trigo, y tampoco para ser celaco porque los valores de anticuerpos especficos de enfermedad celaca son negativos y la biopsia no muestra atrofia, entonces es un buen candidato para ser considerado sensible al gluten. Se puede asumir que lo es si mejora al hacer dieta sin gluten, aunque hay que establecer un protocolo adecuado en el tratamiento para excluir la posibilidad de mejora debida a un efecto placebo. Tambin es un buen indicador la presencia de anticuerpos antigliadina de clase IgA (AGA) en sangre, que pone de manifiesto una reaccin inmunolgica frente al gluten diferente de la que ocurre en los pacientes celacos. De hecho, desde el punto de vista inmunolgico, la diferencia entre enfermedad celaca y sensibilidad al gluten es clara segn estos investigadores: en la primera existe una reaccin autoinmune que genera autoanticuerpos dirigidos contra la transglutaminasa tisular (tTG), mientras que en la segunda no. En efecto, se puede comprobar que, en el intestino de las personas celacas, estn activas unas clulas denominadas Th17, que producen interleuquina 17 (IL-17), que son caractersticas de las enfermedades autoinmunes. En los pacientes con sensibilidad al gluten no se detecta actividad por parte de este tipo de clulas. Y en cuanto a la gentica, si el 95% de los celacos poseen las variantes proteicas consideradas de riesgo HLADQ2 o HLA-DQ8, estas protenas slo estn presentes en el 50% de los pacientes con sensibilidad al gluten, valor superior, en cualquier caso, a la frecuencia con que aparecen en sujetos sanos, que es del 30%. Cmo afecta el gluten a quien lo consume? El gluten es una protena muy nutritiva, pero algo indigesta. De hecho, no disponemos de las enzimas digestivas necesarias para degradarlo completamente, y son precisamente los fragmentos no digeridos los que pueden provocar problemas. Estos pptidos de gluten sin digerir afectan al epitelio intestinal de todas las personas en cuestin de horas. En los pacientes con sensibilidad al gluten desencadenan, adems, un proceso inflamatorio inespecfico en el intestino, que se manifestarse en pocos das. Y en las personas celacas dan lugar tambin a una respuesta inmunolgica especfica y autoinmune dirigida, especialmente, contra los complejos formados por los pptidos de gluten y la enzima transglutaminasa tisular, generndose autoanticuerpos contra esta enzima. Esta reaccin puede demorarse semanas o incluso aos.

La clasificacin de los trastornos inducidos por el gluten que proponen estos autores en base a los mecanismos patognicos responsables es:

Adaptado de Journal of Health Care Professionals, Edition 3, Junio 2011 Dr. Schr Institute

Entre las alteraciones inducidas por gluten con una base autoinmune se incluyen, adems de la enfermedad celaca, la dermatitis herpetiforme y la ataxia por gluten. Y aquellas con una base alrgica se pueden manifestar como alergia respiratoria, alergia alimentaria o urticaria de contacto, y tambin dar lugar a una anafilaxis inducida por el ejercicio tras el consumo de trigo (WDEIA, wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis). En cuanto a la sensibilidad al gluten, se estima que afecta a 1 de cada 17 personas, casi un 6% de la poblacin.

Sensibilidad al gluten, pero no enfermedad celaca

Con este ttulo se presentaba, dentro ya del Simposio, una sesin dedicada al tema de la sensibilidad al gluten. El Dr. Joseph Murray (Estados Unidos) coment el gran solapamiento que existe entre sensibilidad al gluten y el sndrome de intestino irritable. El sndrome de intestino irritable se define como un malestar o dolor abdominal que ocurre al menos 3 veces al mes durante 3 meses consecutivos, junto con 2 de las siguientes situaciones: Sensacin de mejora tras la defecacin. Cambio en la frecuencia de las deposiciones. Cambio en el aspecto de las deposiciones.

Estos problemas intestinales son frecuentes en pacientes con sensibilidad al gluten. No en vano, el gluten modifica la funcin neuromuscular del intestino, afectando a los movimientos de contraccin y peristalsis, y la permeabilidad intestinal est aumentada en pacientes con sndrome de intestino irritable, como ocurre en la sensibilidad al gluten. Por tanto, la diferencia entre estas dos condiciones patolgicas no es sencilla. El Dr. Deflet Schuppan (Alemania) sugiere, en pacientes con sndrome de intestino irritable y lesin intestinal moderada, recomendar dieta sin gluten si los niveles de anticuerpos son positivos, o bien si son negativos pero la gentica es de riesgo, para evaluar la evolucin. En caso de anticuerpos negativos y gentica negativa habra que investigar otras causas. No obstante, existe el riesgo de recomendar dieta sin gluten de forma indiscriminada cuando hay problemas intestinales sin haber descartado adecuadamente la enfermedad celaca, segn alerta la Dra. Jessica Biesiekierski (Australia). A la vista de los resultados de un sondeo realizado en su pas, el 35% de las personas que hacen dieta sin gluten la iniciaron por su cuenta, mientras

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que el resto lo hicieron por prescripcin mdica o bien aconsejados por dietistas u otros profesionales. Desde el punto de vista analtico, segn datos del Dr. Umberto Volta (Italia), los anticuerpos antitransglutaminasa tisular (tTG), antiendomisio (EMA) y antipptidos deamidados de gliadina (DGP), que aparecen frecuentemente elevados en personas celacas, rara vez se encuentran en pacientes con sensibilidad al gluten. El 60% de stos muestran valores positivos de anticuerpos IgG antigliadina, tambin presentes en el 80% de los celacos. En cuanto a las biopsias, slo el 42% de los sujetos estudiados con sensibilidad al gluten tienen lesin intestinal, siendo sta leve (Marsh I); el resto tienen mucosa normal (Marsh 0).

Diagnstico de la enfermedad celaca

El Dr. Ricardo Troncone (Italia) coment los aspectos en los que se basa el diagnstico de la enfermedad celaca y su utilidad. En el ao 2001, en una reunin de la Federacin Europea de Gastroenterologa (UEGF, United European Gastroenterology Federation) se defini la enfermedad celaca como una enteropata inducida por el gluten. Se pona de manifiesto con esta definicin que la biopsia intestinal era clave en el diagnstico. Hoy, 10 aos despus, no est tan claro que sea as. Por un lado est la dificultad que entraa disponer de una buena muestra de intestino debido a que la lesin puede ser parcheada y a que su manipulacin puede no ser la adecuada. En la prctica no se cumple la recomendacin de tomar de 4 a 6 muestras al azar, como pudo comprobar el Dr. Benjamin Lebwohl (Estados Unidos) tras un estudio realizado en su pas, en el que concluy que el diagnstico puede ser errneo cuando se toman menos de 4 muestras. Por otro lado, el diagnstico no queda claro cuando la lesin es moderada: el 20% de los pacientes con valores positivos de anticuerpos en sangre muestran lesiones inflamatorias sin atrofia (Marsh 0 o Marsh I), y si no se tiene en cuenta el resultado serolgico, slo sera atribuido al gluten el 10% de los casos con lesin Marsh I. En cualquier caso, si se prescinde de la biopsia, es necesario considerar otros aspectos: 1) Anlisis de anticuerpos. La valoracin de anticuerpos de clase IgA o clase IgG anti-tTG, EMA o anti-DGP en sangre, o la presencia de depsitos de anticuerpos anti-tTG de clase IgA en la pared intestinal, especialmente en la zona del yeyuno, son buenos indicadores de posible enfermedad celaca. Con frecuencia, los familiares de primer grado de personas celacas con variantes genticas HLA de riesgo presentan depsitos de anticuerpos IgA anti-tTG en el intestino, pero sus niveles en sangre son negativos, y adems tienen sntomas. De todas formas, para que el resultado de anticuerpos tenga utilidad diagnstica al margen de la biopsia sera necesario estandarizar los mtodos de valoracin. 2) Anlisis gentico HLA. Es til por su valor predictivo negativo: si las variantes HLA asociadas a la enfermedad celaca no estn presentes, se puede descartar casi con total certeza que la persona sea celaca o vaya a serlo en el futuro. 3) Sntomas. Son especialmente informativos cuando son tpicamente digestivos. 4) Mejora con la dieta sin gluten. Es una de las evidencias ms definitivas que apoyan el diagnstico. Por todo ello, ahora se propone definir, de forma ms completa, la enfermedad celaca como un desorden sistmico con base inmunolgica provocado por la ingestin de gluten y otras prolaminas relacionadas que afecta a individuos genticamente predispuestos y que se caracteriza por la presencia de manifestaciones clnicas inducidas por el gluten, anticuerpos especficos, variantes proteicas HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8 y lesin intestinal.

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La Dra. Katri Kaukinen (Finlandia) present varios ejemplos de mejora en pacientes con lesin intestinal leve (Marsh I, Marsh II) tras hacer dieta sin gluten. Destac que no es recomendable esperar a que dichas lesiones terminen en atrofia (Marsh III) para iniciar la dieta si gluten, aunque es necesario identificar en qu casos los pacientes con lesiones intestinales leves son realmente celacos que se encuentran en etapas tempranas de la enfermedad. Dos buenos indicadores seran la presencia de variantes genticas HLA de riesgo y valores positivos de anticuerpos antiendomisio. Sin embargo, tambin recalc que la dieta sin gluten suele tener efectos beneficiosos en la mayora de las personas, celacas o no, ya que mejora la digestin, y que en algunos casos la mejora podra deberse a un efecto placebo.

NUEVOS CRITERIOS DE DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD CELACA El Dr. Steffen Husby (Dinamarca) present los nuevos criterios de diagnstico de la enfermedad celaca elaborados por la Sociedad Europea de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica (ESPGHAN) durante su congreso anual celebrado en Sorrento (Italia) el pasado mes de mayo. Los primeros criterios de diagnstico, presentados en Interlaken (Suiza) en 1979, requeran, para confirmar el diagnstico, una primera biopsia, seguida de dieta sin gluten en caso de ser positiva, una segunda biopsia para verificar la recuperacin de la lesin intestinal, y la reintroduccin del gluten para comprobar la recada con una tercera biopsia. En 1990, cuando ya empezaba a extenderse el uso de los primeros tests de anticuerpos, se limit el nmero de biopsias a la primera de ellas siempre que la recuperacin del paciente pudiera ser verificada por un descenso en los niveles de anticuerpos en sangre. En 2011, los principales motivos que han llevado a actualizar los criterios de diagnstico han sido la dificultad que entraa a veces el anlisis de la biopsia y la mejora de los tests de anticuerpos. De hecho, el 80% de los miembros de la ESPGHAN encuestados eran favorables a un cambio de criterios, y respaldaban la inclusin del anlisis gentico HLA como prueba en el proceso rutinario de diagnstico. Siguiendo las directrices de la Asociacin Americana de Gastroenterologa (AGA) y del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clnica (NICE) del Reino Unido se plantea considerar las siguientes pruebas en el protocolo de diagnstico de la enfermedad celaca: 1) 2) 3) Anlisis de anticuerpos: IgA antiendomisio (EMA); IgA antitransglutaminasa tisular (tTG); IgA e IgG antipptidos deamidados de gliadina (DGP); IgA antigliadina (AGA). Anlisis gentico: deteccin de las variantes genticas de riesgo (alelos) que dan lugar a las protenas HLA-DQ2 y HLA-DQ8 Biopsia intestinal: obtencin, mediante endoscopia, de 4 a 6 muestras de mucosa duodenal y clasificacin de la lesin intestinal segn los criterios de Marsh-Oberhuber.

Segn los nuevos criterios, la biopsia no sera necesaria en los casos en los que: 1) haya sntomas claros de enfermedad celaca; 2) el test de anticuerpos empleado permita detectar y cuantificar los niveles de anticuerpos EMA y estos sean elevados; 3) la gentica sea compatible con la enfermedad celaca. En cualquier caso, debera observarse una mejora al hacer dieta sin gluten y el paciente debe ser informado adecuadamente sobre lo que implica la confirmacin del diagnstico sin biopsia. Se recomienda, por otro lado, realizar las pruebas de diagnstico a personas afectadas por diabetes tipo I, tiroiditis autoinmune, sndrome de Down, sndrome de Turner, sndrome de Williams, deficiencia aislada de inmunoglobulina A (IgA) o hepatitis autoinmune, por la importante asociacin que existe entre estas patologas y la enfermedad celaca. A pesar de que, desde que empezaron a aplicarse los primeros protocolos de diagnstico, la tendencia ha sido ir reduciendo el nmero de biopsias necesarias para el diagnstico, a medida que han ido mejorando las pruebas analticas, no todo el mundo est acuerdo en reducir el nmero de biopsias a cero. Las voces en contra coinciden en restar validez al anlisis de anticuerpos EMA, por la subjetividad que implica la interpretacin del resultado de dicha prueba, y sostienen que se puede obtener informacin valiosa de la muestra intestinal, ms all de la mera constatacin de si hay o no hay atrofia. La presencia de depsitos de anticuerpos anti-tTG de clase IgA en la mucosa intestinal y el nmero de linfocitos intraepiteliales, su distribucin en la vellosidad y los marcadores proteicos que muestran en su superficie pueden ser tambin tiles para afianzar el diagnstico an en ausencia de atrofia vellositaria.

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Epidemiologa de la enfermedad celaca

En este apartado, el Dr. Peter Green (Estados Unidos) destac tres hechos relevantes: a) la elevada prevalencia de la enfermedad celaca, especialmente alta en los pases nrdicos, donde afecta al 2.4% de los mayores de 60 aos en Finlandia y al 3% de los nios menores de 12 aos en Suecia; b) la existencia de personas no celacas con niveles positivos de anticuerpos en sangre, sobre todo en edad peditrica, en la que puede haber elevaciones transitorias; c) la falta de correlacin entre el grado de lesin intestinal y la sintomatologa. La Dra. Anneli Ivarson (Suecia) dedic su intervencin a comentar las estrategias de prevencin, que actan a tres niveles: 1) Prevencin Primaria: es la verdadera prevencin, ya que va encaminada a evitar la aparicin de la enfermedad en individuos con predisposicin gentica. En este sentido, el proyecto europeo PREVENT CD lleva aplicando, desde hace 4 aos, una estrategia basada en la introduccin de pequeas cantidades de gluten en bebs con riesgo a partir del 4 mes de vida junto con la lactancia materna para inducir tolerancia al gluten. Ser necesario esperar algunos aos para ver si esta pauta de alimentacin infantil reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad. 2) Prevencin secundaria: consiste en detectar los casos ocultos mediante programas de deteccin masiva. Actualmente, el retraso en el diagnstico, que puede demorarse hasta 14 aos tras la aparicin del primer sntoma o hasta 8 aos tras la primera visita a un mdico, implica un coste para la salud del paciente, que puede desarrollar patologas asociadas, y por tanto supone tambin un coste econmico adicional al sistema sanitario. De hecho, segn present la Dra. Anniina Ukkola (Finlandia), los pacientes sin diagnosticar acuden con ms frecuencia al mdico y consumen ms medicamentos, como analgsicos, antibiticos, vitaminas o hierro, que los que ya estn diagnosticados y hacen dieta sin gluten. An as, queda por valorar si es rentable llevar a cabo programas de este tipo que, por otra parte, est desaconsejado cuando no se conoce la evolucin natural de la enfermedad, como es el caso. 3) Prevencin terciaria: va encaminada a paliar las consecuencias de la enfermedad una vez que se ha manifestado. En este caso consiste en seguir una dieta sin gluten estricta y de por vida. En otro orden de cosas, el nacimiento por cesrea no favorece el desarrollo de la enfermedad celaca, segn un estudio sueco presentado por el Dr. Karl Marild, lo que contradice otro estudio anterior. Por otro lado, la enfermedad celaca no detectada no incrementa el riesgo de muerte por ninguna de las causas evaluadas en un estudio llevado a cabo en el Reino Unido por la Dra. Caroline Canavan, entre ellas los problemas cardiovasculares o el cncer.

Dieta sin gluten: almidn de trigo y mximo nivel de gluten tolerado

Esta sesin estuvo bsicamente dedicada a debatir sobre la cantidad de gluten tolerada por los pacientes celacos y a la todava vigente discusin entre admitir o no el almidn de trigo como ingrediente de los productos sin gluten. El Dr. Paul Ciclitira (Reino Unido), defensor del empleo de almidn de trigo en la elaboracin de productos sin gluten, record que a lo largo de la corta historia de estos productos, el lmite mximo de gluten permitido se ha ido reduciendo, desde las 300 partes por milln (ppm) hasta las 20 ppm actuales, a medida que ha ido mejorando la tecnologa en la industria alimentaria y tambin las tcnicas de deteccin de gluten en alimentos, cada vez ms sensibles. No obstante, el contenido real de gluten en alimentos no puede ser medido, y la mejor aproximacin disponible

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consiste en multiplicar por dos el resultado analtico obtenido con la tcnica ELISA que utiliza el anticuerpo R5 para detectar pptidos de gliadina de trigo y similares. El Reglamento Europeo (CE) 41/2009 permite hasta 20 ppm de gluten en productos etiquetados como sin gluten, y hasta 100 ppm en los etiquetados como bajo contenido en gluten. stos ltimos pueden estar elaborados con almidn de trigo, y no hay estudios que demuestren que sean txicos para los celacos. De hecho, entre el 60% y el 80% de los productos sin gluten que se comercializan en el norte de Europa estn elaborados con almidn de trigo y sus consumidores celacos no parecen mostrar complicaciones derivadas de ello. Es ms, la mejor calidad nutricional y sensorial de estos productos, as como su mayor variedad y menor precio, hace que sean elegidos por los celacos frente a otros con un menor contenido en gluten, y con ello se evitan posibles transgresiones intencionadas. En el Reino Unido y sur de Europa las normativas sobre el uso de almidn de trigo son variables, y en Estados Unidos, Canad y Australia no est permitido. El Dr. Carlo Catassi (Italia), partidario de reducir al mximo posible el contenido de gluten de los productos denominados sin gluten, sostiene que la dieta sin gluten produce mejora, pero no la normalizacin total de la lesin intestinal. El principal problema que encuentra es la contaminacin de las materias primas que sustituyen al trigo en los productos sin gluten y las transgresiones, tanto voluntarias como involuntarias. Adems, record uno de sus trabajos ms representativos a este respecto, segn el cual el consumo de 50 mg de gluten al da es suficiente para provocar, en pocos meses, lesin intestinal tipo Marsh I. Tambin se puso de manifiesto, en este estudio, el distinto nivel de tolerancia que se observa de unos pacientes a otros: en algunos de ellos, el consumo de 10 mg diarios de gluten bastaron para el desarrollo de lesin Marsh I. En cualquier caso reconoce la utilidad del almidn de trigo y admitira su empleo si se reduce el contenido en gluteninas, el otro componente proteico, junto con las gliadinas, responsable de la toxicidad. Por otro lado, se destac la influencia de la flora bacteriana intestinal en el desarrollo de la enfermedad celaca y se remarc la necesidad de mejorar la calidad nutricional de los productos sin gluten. Segn la Dra. Raffaella de Cagno (Italia), existe un desequilibrio entre las poblaciones bacterianas de bifidobacterias, que estn disminuidas, y de bacteroides, que estn aumentadas en el intestino de los celacos. Esta alteracin se puede observar incluso en las heces y no se recupera completamente, al menos en los dos primeros aos de dieta sin gluten. En el intestino viven ms de 500 especies bacterianas diferentes y unos 100 billones de bacterias en total. En cuanto a la calidad nutricional de los productos sin gluten, la Dra. Barbara Zanini (Italia) destac el menor aporte de fibra, vitamina B1, vitamina B9 (cido flico) y vitamina D y minerales como el hierro, zinc potasio o fsforo en la dieta sin gluten. Concluy, por tanto, que hacer dieta sin gluten no consiste slo en eliminar el gluten de la dieta, sino tambin en tratar de que sea lo ms equilibrada posible en cuanto al aporte de nutrientes.

Inmunologa y patognesis en la enfermedad celaca

El Dr. Frits Koning (Holanda), dedicado a la identificacin de pptidos de gluten potencialmente txicos para los celiacos y su interaccin con el sistema inmunolgico, coment que la respuesta inmunolgica en el intestino de los celacos se desarrolla mayoritariamente frente a un pequeo repertorio de esos fragmentos derivados del gluten, a la vista de las poblaciones de linfocitos T predominantes y sus especificidades. Sin embargo, segn sus estudios ms recientes, son innumerables los pptidos capaces de activar la respuesta inmunolgica en los pacientes celacos. De hecho, segn postula, probablemente sean muchos los pptidos que inician la respuesta, aunque sta luego queda restringida frente a unos pocos de ellos.

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Por otro lado, confirm la existencia de reactividad cruzada. Por ejemplo, una respuesta inmunolgica desarrollada frente a pptidos de gluten de trigo puede tambin actuar frente a pptidos similares derivados de cebada o centeno. Profundizando en este fenmeno, ha podido demostrar que los dos pptidos ms inmungenos del gluten, la gliadina alfa 2 y la gliadina alfa 9, ambos formados por 9 aminocidos, pierden su capacidad para estimular al sistema inmune si se sustituye el aminocido que ocupa la sptima posicin. De hecho, esta posicin parece ser crucial para que se produzca reactividad cruzada frente a pptidos similares. En el intestino de las personas celacas, tienen especial relevancia la interleuquina 15 (IL-15), que promueve la inflamacin intestinal en presencia de otro mediador inmunolgico, la interleuquina 21 (IL-21), como mostr el Dr. Bertrand Meresse (Francia). Adems, segn la Dra. Valerie Abadie (Estados Unidos), el cido retinoico, derivado de la vitamina A, que en condiciones normales favorece la tolerancia inmunolgica frente a las protenas de los alimentos, potencia la inflamacin intestinal cuando los niveles de IL-15 son elevados, como ocurre en el intestino de las personas celacas.

Gentica de la enfermedad celaca

A modo de introduccin, el Prof. Ross McManus (Irlanda) repas lo que se sabe, que no es poco, y lo que se desconoce, que es mucho, sobre la gentica de la enfermedad celaca. Si bien est claro que los genes HLA son los principales responsables y necesarios para el desarrollo de la enfermedad y se conocen las variantes concretas implicadas (HLA-DQ2 y HLA-DQ8), sigue siendo un misterio por qu muchas personas que poseen dichas variantes nunca desarrollarn la enfermedad. Desde hace tiempo se sabe que hay otros genes implicados, y en los ltimos aos se han ido localizando distintas regiones del genoma humano en las que probablemente se encuentran estos nuevos genes. El problema ahora es averiguar de qu genes se trata y cul es su papel en la enfermedad.

En la actualidad, a la bsqueda de nuevos genes de riesgo se suma el anlisis funcional de los genes que se postulan como candidatos, es decir, conocer en qu rutas metablicas participan y si se expresan de manera diferente en el intestino de los pacientes celacos en comparacin con personas sanas. Las preguntas que quedan por responder son numerosas: existen diferentes combinaciones genticas de riesgo?, qu genes de riesgo son imprescindibles para que la enfermedad se manifieste?, influye la combinacin de genes de riesgo en la edad de aparicin
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de la enfermedad, los mecanismos patognicos, la severidad, las manifestaciones clnicas o la cantidad de gluten tolerada? Para dar respuesta a estas preguntas se dispone de herramientas de estudio como la secuenciacin del ADN, los inmunochips, que permiten detectar la presencia o ausencia de decenas de miles de mutaciones puntuales distintas en un individuo, o la epigentica, dedicada al anlisis de modificaciones que alteran la funcin de los genes y que, junto con los estudios denominados eQTL (expressed quantitative trait locus), analizan diferencias de expresin gnica entre pacientes y sujetos sanos. La Dra. Cisca Wijmenga (Holanda), una de las principales investigadoras dedicadas a la bsqueda de nuevos genes de riesgo, cont en qu consiste esta bsqueda y en qu punto nos encontramos. Si en el ao 2001 se logr completar la secuencia del genoma humano, en 2007 ya se dispona de la tecnologa necesaria para identificar diferencias entre los genomas de diferentes individuos. Ello posibilit la catalogacin de innumerables puntos de variacin (denominados SNPs, single nucleotide polymorphisms) a lo largo del genoma. Ahora, estos SNPs son utilizados para detectar qu regiones pueden estar asociadas con una determinada enfermedad: basta con comparar el patrn de variacin entre dos grupos de poblacin, por ejemplo celacos y no celacos. Si una determinada combinacin de SNPs que se encuentran prximos dentro del genoma aparece con mayor (o menor) frecuencia en uno de los dos grupos, tal vez esa regin del genoma contenga algn gen implicado en la enfermedad. Este tipo de estudios, denominados GWAS (genome-wide association studies) permitieron identificar inicialmente 9 posibles genes de riesgo de enfermedad celaca, a los que se han ido sumando otros hasta alcanzar la cifra de 39. La mayora de ellos tienen alguna funcin inmunolgica. Sin embargo, el efecto conjunto de todos ellos no parece contribuir al desarrollo de la enfermedad en ms de un 5% que, junto con el 35% de participacin de los genes HLA, no representan ni la mitad de la carga gentica de esta enfermedad. El Dr. David van Heel (Reino Unido), dedicado tambin a la bsqueda de la gentica oculta de la enfermedad celaca, centr su intervencin en las que l denomina variantes raras, variantes genticas de riesgo que posiblemente no han sido detectadas an por ser muy poco frecuentes en la poblacin, pero que tal vez tengan efectos importantes en el desarrollo de la enfermedad, frente a las variantes ya detectadas, que son ms frecuentes pero tienen efectos aislados despreciables. El estudio que ha realizado recientemente en colaboracin con la Asociacin de Celacos del Reino Unido (Coeliac UK) pone de manifiesto la dificultad de detectarlas.

Enfermedad celaca refractaria y linfoma intestinal

Las complicaciones menos deseables de la enfermedad celaca son probablemente la enfermedad celaca refractaria (RCD) y el linfoma intestinal de clulas T (EATL). La frecuencia de este linfoma, a pesar de ser muy baja, pasa de 3 casos por cada 10.000 sujetos sanos a 7 por cada 10.000 en los pacientes celacos, segn coment el Dr. Jonas Ludvigsson (Suecia). La enfermedad celaca refractaria fue definida por la Dra. Nadine Cerf-Bensussan (Francia) como la persistencia de atrofia vellositaria tras 6 meses haciendo dieta sin gluten. No obstante, antes de confirmar que un paciente padece enfermedad celaca refractaria es necesario descartar otras posibles causas de no mejora, la ms habitual es el seguimiento incorrecto de la dieta. Existen dos tipos de enfermedad celaca refractaria: RCD-I y RCD-II. El primer tipo, que afecta al 30% de los pacientes con RCD, se caracteriza por la existencia de poblaciones normales de linfocitos intraepiteliales en el intestino. En el segundo tipo, que afecta al 70% de los pacientes con RCD, se observan poblaciones aberrantes de estos linfocitos. Casi la mitad de los afectados por RCD-II termina desarrollando linfoma de clulas T en menos de 5 aos, y su pronstico es muy poco alentador. Adems, la interleuquina 15 (IL-15), que se encuentra en niveles elevados en el intestino de los pacientes celacos, muestra niveles an mayores en los casos de RCD-II y EATL, tema que est investigando el Dr. Frederike Schmitz (Holanda). Las clulas dendrticas, con un papel coordinador de la respuesta inmunolgica intestinal, tambin parecen estar implicadas.

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Terapias experimentales
El Dr. Robert Anderson (Australia) dio una conferencia centrada en la necesidad de desarrollar tratamientos alternativos a la dieta sin gluten y coment el frmaco que est desarrollando su grupo de investigacin. La necesidad de disponer de terapias alternativas a la dieta sin gluten se debe a que la dieta sin gluten, por s sola, no es suficiente, no porque no sea efectiva, que lo es si se hace estricta y de por vida, sino porque aproximadamente el 50% de los celacos no hacen una dieta adecuada porque ingieren gluten de forma espordica o habitual, ya sea por accidente o voluntariamente. El objetivo de un frmaco es permitir la reparacin de la lesin intestinal, eliminar los sntomas derivados de la ingesta de gluten, mejorar la calidad de vida de los pacientes y reducir costes. Y segn a qu nivel acte, el frmaco puede ser administrado como complemento a la dieta sin gluten o bien como sustituto de la dieta sin gluten. En caso de ser considerado como un complemento a la dieta sin gluten, el frmaco ir encaminado a minimizar las consecuencias derivadas del consumo de las pequeas cantidades de gluten permitidas en los productos sin gluten y a paliar los efectos de posibles transgresiones. En este caso, el gluten debe ser considerado siempre txico y el tratamiento ms efectivo seguir siendo la dieta sin gluten, cuyos beneficios sern potenciados por el frmaco en cuestin. Entre las estrategias teraputicas ensayadas en este sentido estn: 1) La administracin de enzimas que colaboren en la digestin del gluten en el estmago, reduciendo as la llegada de pptidos txicos al intestino. 2) Los frmacos que reduzcan la permeabilidad intestinal para evitar que los pptidos txicos entren en contacto con las clulas inmunitarias situadas bajo la pared intestinal. 3) Los frmacos que bloqueen directamente la unin de estos pptidos txicos con las protenas HLA-DQ2 o HLA-DQ8 presentes en la superficie de las clulas inmunitarias intestinales, evitando as la activacin del sistema inmunolgico. Para garantizar, en estos casos, el xito del tratamiento, el frmaco debera tener una eficacia superior al 99,5%. Si la eficacia es menor, cuanto mayor sea la cantidad de gluten ingerida mayor es el riesgo de recada. El Dr. Gregor Fuhrmann (Suiza) est verificando en ratas la eficacia de su terapia enzimtica, basada en enzimas prolil endopeptidadas de las bacterias Flavobacterium meningosepticum y Myxococcus xanthum, capaces de degradar completamente el gluten. Se trata de anclar molculas que emiten fluorescencia a los pptidos txicos de gluten que son administrados a la rata junto con el frmaco. A medida que los pptidos van siendo degradados va desapareciendo la fluorescencia, pudiendo comprobar, a simple vista, si llegan pptidos sin degradar a la zona intestinal. Si el frmaco es concebido como sustituto de la dieta sin gluten, entonces estamos asumiendo que el gluten puede ser considerado no txico para las personas celacas, y en este caso estara permitido hacer dieta con gluten. Para lograrlo, hay que actuar directamente sobre el sistema inmunolgico y lograr que no sea reactivo frente al gluten. En ello est trabajando el grupo del Dr. Anderson que, de manera anloga a como se hace para tratar el asma o algunas alergias mediante inmunoterapia, pretenden inducir tolerancia al gluten administrando de forma controlada y peridica una muestra de pptidos txicos. Esta terapia se ha ensayado con xito en ratones. La administracin de una combinacin de tres pptidos de gliadina induce una tolerancia que dura una semana: los linfocitos T pasan de ser reactivos y producir mediadores de inflamacin como la interleuquina 2 (IL-2) y el interfern gamma (IFN-) a ser tolerognicos y producir mediadores antiinflamatorios como la interleuquina 10 (IL-10). El frmaco que estn desarrollando, denominado Nexvax2, tiene que ser ensayado en humanos, y nicamente sera efectivo en celacos portadores de las protenas de riesgo HLA-DQ2 construidas con las variantes genticas (alelos) HLA-DQA1*05 y HLA-DQB1*02.

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Por otro lado, sin necesidad de idear frmacos para prevenir los efectos txicos del gluten, se investiga tambin la posibilidad de elaborar productos sin gluten a partir de cereales con gluten. El Dr. Marco Gobbetti (Italia) est probando ya en humanos la seguridad de panes elaborados a partir de harina de trigo que es tratada con una combinacin de proteasas procedentes de bacterias y hongos. El producto final tiene menos de 10 ppm de gluten y se estn valorando marcadores serolgicos y otros parmetros que indiquen el estado de la permeabilidad intestinal de los pacientes celacos. Juan Ignacio Serrano Vela Investigacin y Formacin

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