Ttulo: Manual prctico del tratamiento de las Hepatitis Crnicas Vricas

Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2. 1. 08917 Badalona E-mail: euromedice@euromedice.net www.euromedice.net Depsito legal: B-3965-2008 ISBN: 978-84-96727-34-2 Edicin patrocinada por Roche Copyright, 2008. E.U.R.O.M.E.D.I.C.E., Ediciones Mdicas, S.L. Reservados todos los derechos de la edicin. Prohibida la reproduccin total o parcial de este material, fotografas y tablas de los contenidos, ya sea mecnicamente, por fotocopia o cualquier otro sistema de reproduccin sin autorizacin expresa de los propietarios del copyright.

PRESENTACIN

PRESENTACIN
La hepatitis crnica por el virus de la hepatitis C se ha convertido en uno de los problemas de salud pblica de mayor relieve a escala mundial. En Espaa se estima que un 2% de la poblacin est infectada por este virus, y se considera la causa ms frecuente de cirrosis y hepatocarcinoma. Frente a ello, se ha desarrollado un tratamiento antivrico que alcanza cifras de curacin del 45 al 80%. En cuanto a la hepatitis B, se considera que en Espaa es la tercera causa de hepatopata crnica, despus de la hepatitis C y el alcohol. Tambin en este caso se han desarrollado en los ltimos aos gran nmero de tratamientos que, aunque es raro que erradiquen la infeccin, pueden controlar su progresin. Con este pequeo manual pretendemos, de una manera sencilla y fundamentalmente prctica, definir los criterios diagnsticos y de tratamiento de estas hepatitis para ayudar a los mdicos que no son especialistas en el tema, pero que son fundamentales a la hora de detectar el problema, a adquirir las habilidades necesarias para una correcta derivacin al especialista y para el manejo de los posibles efectos secundarios que puedan surgir durante el tratamiento. Con la confianza de que este Manual cumpla su objetivo sin sobrecargar excesivamente a sus receptores, lo hemos confeccionado con gran ilusin y con la ayuda inestimable de los laboratorios Roche, que desde el primer momento apoyaron nuestra idea.

Los autores

NDICE

NDICE
Manejo diagnstico de la hepatitis crnica vrica .................................. 5 Tratamiento de la hepatitis crnica VHC ................................................ 9 Tratamiento de la hepatitis crnica VHB ................................................ 17 Tratamiento de la hepatitis crnica en coinfectados con VIH ................ 23 Apndice 1. Recomendacin de cribado antivirus de la hepatitis segn grupo y probabilidad de riesgo de infeccin .................................................... 29 Apndice 2. Contenido bsico de la anamnesis en pacientes con hepatitis crnica vrica ............................................................................................ 33 Apndice 3. Estudio bsico complementario en paciente diagnosticado de una hepatitis crnica vrica ................................................................ 37 Apndice 4. Algoritmo de tratamiento en funcin del genotipo y de la respuesta vrica en la hepatitis crnica VHC ............................................................ 41 Apndice 5. Protocolo de seguimiento en la hepatitis crnica VHC en tratamiento .... 45 Apndice 6. Glosario de trminos clnicos en el tratamiento de la hepatitis crnica VHC ............................................................................................ 49 Apndice 7. Tasas de respuesta sostenida con Peginterfern y Ribavirina ................ 53
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NDICE

Apndice 8. Manejo de efectos secundarios del tratamiento de la hepatitis crnica VHC con Interfern pegilado y Ribavirina.................................... 57 Apndice 9. Glosario de trminos clnicos en la infeccin por el VHB ...................... 63 Apndice 10. Algoritmos de manejo de la hepatitis crnica VHB ................................ 69 Apndice 11. Protocolo de seguimiento en la hepatitis crnica VHB .......................... 73 Apndice 12. Bibliografa .............................................................................................. 77

MANEJO DIAGNSTICO DE LA HEPATITIS CRNICA VRICA

MANEJO DIAGNSTICO DE LA HEPATITIS CRNICA VRICA

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MANEJO DIAGNSTICO DE LA HEPATITIS CRNICA VRICA

Ante todo paciente con transaminasas elevadas o normales, pero con claros factores de riesgo para haber adquirido una hepatitis, deben determinarse los marcadores de hepatitis B (delta), C y A, y debe realizarse un screening para descartar otras causas de hepatopata o enfermedades intercurrentes a tener en cuenta o que contraindiquen los tratamientos a realizar. Tambin debe hacerse una prueba de imagen, que es fundamentalmente la ecografa. El papel de la biopsia es ms discutible, aunque es imprescindible cuando existen dudas diagnsticas para conocer el estadio evolutivo de la hepatitis crnica y para realizar un pronstico. Para determinar la cronicidad de una infeccin, los marcadores (serolgicos y/o vricos) que la definen deben permanecer positivos durante ms de seis meses (Apndices 1, 2 y 3).

Hepatitis B Para diagnosticar una hepatitis crnica B es necesario que el marcador HBsAg sea positivo. Posteriormente, se debe comprobar el grado de replicacin vrica mediante el ADN-VHB en sangre, determinado por PCR en tiempo real.

Hepatitis delta Es imprescindible que exista una infeccin por VHB, es decir, un marcador HBsAg positivo. Existe mayor incidencia de infeccin por VHD

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en pacientes HBsAg positivo con hepatitis aguda y crnica que en portadores inactivos. Se determina por la presencia de IgG e IgM delta en sangre.

Hepatitis C Para diagnosticar una hepatitis crnica C en un paciente con serologa positiva para VHC, es necesario que el ARN-VHC en sangre, determinado por PCR en tiempo real, sea positivo; y ello es independiente del nivel de transaminasas (existen hepatitis crnicas VHC con transaminasas normales). Conocer el genotipo o la variedad del virus VHC no es relevante para el diagnstico, pero es fundamental para el diseo del tratamiento, para lo que se precisa tambin realizar PCR. Slo se hace una vez, ya que no cambia en el tiempo.

Hepatitis A Nunca se cronifica pero, de existir otra hepatitis crnica (VHB o VHC), debemos saber si el paciente ya est inmunizado frente a esta enfermedad, ya que una infeccin aguda por VHA en este contexto puede desencadenar una hepatitis fulminante. Se determina el marcador IgG-VHA: si es positivo, el paciente est inmunizado, y si es negativo, debe vacunarse.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRNICA VHC

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRNICA VHC

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Objetivos del tratamiento Conseguir la erradicacin de la infeccin mediante la desaparicin de la viremia y prevenir las complicaciones de la infeccin del VHC.

Seleccin de los pacientes La seleccin de un paciente para recibir tratamiento de la hepatitis C ha de plantearse tras la demostracin de la existencia de una infeccin crnica. La biopsia debera realizarse siempre que de su resultado dependa la decisin de tratar o no a un paciente. Aunque en los ensayos clnicos los criterios de inclusin o exclusin son muy estrictos, en trminos generales se puede considerar para tratamiento a todo paciente mayor de 18 aos que no tenga contraindicaciones absolutas para recibir el mismo. Las contraindicaciones absolutas se resumen en la tabla 1. En pacientes de ms de 70 aos, debido a sus efectos secundarios, se desaconseja realizarlo. Tambin es planteable el tratamiento antivrico en aquellos pacientes en los que se detecte una hepatitis aguda, ya que su eficacia est demostrada en la disminucin del riesgo de cronificacin de la infeccin.

Frmacos disponibles El tratamiento de la hepatitis C es un tratamiento combinado de dos frmacos: Interfern pegilado alfa y Ribavirina.

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Tabla 1. Contraindicaciones al tratamiento con Interfern y Ribavirina

Hipersensibilidad al Interfern, a la Ribavirina o a sus excipientes Enfermedad psiquitrica actual o reciente, incluyendo el intento de suicidio en cualquier momento Consumo habitual de drogas (incluyendo el alcohol) Epilepsia o enfermedad grave del SNC Enfermedad autoinmune Enfermedad tiroidea no controlada Gestacin Imposibilidad para mantener contracepcin durante el tratamiento y hasta seis meses despus de finalizado Cirrosis descompensada Insuficiencia cardaca evolucionada y cardiopata inestable no controlada HTA y/o diabetes mellitus descompensadas EPOC grave Citopenias acentuadas (leucocitos <3.000, neutropenia <1.500, trombopenia <70.000) Hemoglobinopatas y anemias hemolticas* Insuficiencia renal grave y/o hemodilisis*
* Contraindicaciones ms especficas de la Ribavirina.

A. Interfern pegilado alfa: Existen dos tipos: 1. Interfern pegilado alfa-2a: Pegasys a dosis nica de 180 mcg a la semana, va subcutnea. 2. Interfern pegilado alfa-2b: Pegintrn a dosis de 1,5 mcg/kg de peso a la semana, va subcutnea.

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B. Ribavirina: Se dosifica normalmente en 10,6-15 mg/kg de peso/da, dos veces al da y despus de las comidas. En general, la dosis de Ribavirina indicada para los genotipos 1 y 4 es de 1.000-1.200 mg al da, y para los genotipos 2 y 3 es de 800 mg. La presentacin es en comprimidos de 200 mg. Existen dos preparados comerciales: Copegus y Rebetol. Las tasas de respuesta sostenida estn resumidas en el Apndice 7.

Esquema de tratamiento Para disear el esquema de tratamiento es imprescindible conocer los niveles de viremia en sangre y el genotipo. Hay que hacerlo antes del inicio del tratamiento porque, si la carga vrica se negativiza, ya no podrn determinarse. Tambin debemos realizar anlisis de ARN-VHC por PCR en tiempo real en las siguientes semanas tras el inicio de la terapia: 4., 12., 24. y 48.; para valorar la eficacia y la duracin del tratamiento, as como a los seis meses de finalizado el mismo en los que hayan respondido, para valorar la respuesta sostenida.

Los niveles de viremia basales dividen a los pacientes en dos grupos: aqullos con carga vrica baja y con ms probabilidades de presentar una respuesta sostenida virolgica con un tratamiento ms corto, y aqullos con carga vrica alta en los que acortar el tratamiento implicara menor tasa de respuesta. El punto de corte para definir ambos grupos vara en funcin del Interfern pegilado que usemos: Interfern pegilado alfa-2a o Pegasys: 800.000 copias/ml. Interfern pegilado alfa-2b o Pegintrn: 600.000 copias/ml. Las definiciones de los diferentes tipos de respuesta al tratamiento se resumen en el Apndice 6.

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Genotipo 1

El tratamiento es Interfern pegilado alfa-2a o 2b asociado a Ribavirina, a dosis de 1.000-1.200 mg/da durante 24 48 semanas.

Posibilidades A. Paciente con carga vrica basal alta: Se hace una determinacin de ARN-VHC por PCR en tiempo real en la 12. y la 24. semana de tratamiento y a los seis meses tras su finalizacin: Si en la semana 12. el ARN-VHC no ha descendido al menos dos logaritmos, se suspende el tratamiento porque no habr respuesta sostenida y el paciente se considera un no respondedor. Si, por el contrario, el ARN-VHC es negativo o ha descendido ms de dos logaritmos, continuaremos el tratamiento. Si en la semana 24. el ARN-VHC es positivo, independientemente del nivel, se suspende el tratamiento porque no habr respuesta sostenida y el paciente se considera un no respondedor. Si, por el contrario, el ARN-VHC es negativo, continuaremos el tratamiento hasta completar 48 semanas. Si a los seis meses de finalizar el tratamiento el ARN-VHC es negativo, estamos ante una respuesta virolgica sostenida y se considera al paciente curado. Si es positivo, estamos ante un respondedor con recada y el paciente no se considera curado.

B. Paciente con carga vrica basal baja: Se hace una determinacin de ARN-VHC por PCR en tiempo real en la 4., 12. y la 24. semana de tratamiento y a los seis meses tras su finalizacin.

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Si en la semana 4. el ARN-VHC es positivo, el tratamiento durar 48 semanas y el protocolo de seguimiento es igual al descrito para los pacientes con cargas vricas altas. Si en la semana 4. el ARN-VHC es negativo (<50 UI/mL), el tratamiento durar 24 semanas. En la semana 24. se realizar el ARN-VHC de fin de tratamiento y en el sexto mes postratamiento se realizar el ARN-VHC para valorar la respuesta sostenida.

Genotipos 2 y 3

El tratamiento es Interfern pegilado alfa-2a o 2b asociado a Ribavirina, a dosis de 800 mg/da durante 24 semanas.

Genotipo 4

El tratamiento es Interfern pegilado alfa-2a o 2b asociado a Ribavirina, a dosis de 1.000-1.200 mg/da durante 48 semanas. Las determinaciones de ARN-VHC y el protocolo de actuacin es el mismo que en el genotipo 1, con cargas vricas altas. Aquellos tratados con Interfern pegilado alfa-2a y con RNA-VHC negativo en la semana 4 podran tratarse 24 semanas independientemente de la carga vrica basal. Ver en Apndice 4 un algoritmo de tratamiento en funcin del genotipo y de la respuesta vrica en la hepatitis crnica VHC, y en el Apndice 5, el seguimiento de los parmetros de laboratorio a realizar durante y despus del tratamiento.

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Efectos secundarios del tratamiento Son numerosos y no todos ellos aparecen en la totalidad de los casos. Los ms frecuentes aparecen recogidos en la tabla 2. Es recomendable informar al paciente de los mismos y cada sntoma ha de ser valorado conjuntamente por el mdico y el paciente para intentar resolverlos, ya que la adherencia al tratamiento es fundamental para lograr una respuesta sostenida. En el Apndice 8 se describen los distintos efectos adversos y la manera de manejarlos.
Tabla 2. Efectos secundarios ms frecuentes del Interfern y la Ribavirina

Sndrome pseudogripal (fiebre, escalofros, cefalea y dolores articulares) Astenia y prdida de peso Alteraciones neuropsiquitricas: irritabilidad, prdida de concentracin, labilidad emocional, depresin Efectos dermatolgicos: prurito, cada del cabello, lesiones eritematosas y de rascado Alteraciones analticas: anemia, neutropenia, trombopenia Alteraciones endocrinas, fundamentalmente tiroideas (hipo e hipertiroidismo Tos y congestin nasal Malformaciones embrionarias

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Objetivos El principal es la supresin de la replicacin del VHB de una forma persistente, ya que ello provoca una mejora histolgica y un menor riesgo de progresin de la enfermedad. Esta supresin se pone de manifiesto por la normalizacin de los valores de transaminasas, por el ADN-VHB inferior a 2.000 UI/mL (104 copias/ml) determinado por PCR en tiempo real.

Seleccin de los pacientes Deben recibir tratamiento: 1. Pacientes con hepatitis crnica VHB moderada o grave (presencia de actividad inflamatoria asociada a fibrosis demostrada en una biopsia heptica con inflamacin grave-moderada y/o septos fibrososMetavir = A2 y/o = F2), ya sea HBeAg positivo o negativo, cuando: a. Existen niveles elevados de ADN-VHB 20.000 UI/mL (105 cop/ml). b. Los valores de ALT son al menos dos veces superiores a los valores normales. 2. Enfermedad heptica descompensada. En colaboracin con una unidad de trasplante heptico. 3. Pacientes con hepatitis crnica y que reciben inmunosupresores por otras causas, pues el VHB puede reactivarse.

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Puede ofrecerse: A pacientes con transaminasas normales y ADN-VHB 2.000 UI/mL (104 cop/mL) y lesiones hepticas graves. En el Apndice 10 se esquematiza el algoritmo de manejo de pacientes con hepatitis crnica B.

Frmacos disponibles
Interfern pegilado alfa-2a (Pegasys) Nuclesidos Lamivudina (Zeffix)1 Entecavir (Baraclude)1 Telbivudina Clevudina Emtricitabina (Emtriva)2 Nucletidos Adefovir (Hepsera)1 Tenofovir (Viread)2 Pradefovir
1. Comercializados en Espaa. 2. Slo disponibles para pacientes VIH positivos.

Esquema de tratamiento Interfern pegilado alfa: En el caso de alta actividad inflamatoria y presencia de HBeAg positivo con genotipo A o B, el mejor tratamiento es la utilizacin de Interfern pegilado alfa-2a durante 48 semanas. Incluso en pacientes HBeAg negativo este frmaco ha mostrado beneficios.

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Lamivudina: La lamivudina (LAM) es el primer anlogo de nuclesido oral, aprobado en 1998, que inhibe la sntesis del ADN-VHB gracias a su actividad sobre la transcriptasa inversa vrica. Se caracteriza por presentar buena absorcin oral, ausencia de interacciones con otros frmacos y buena tolerabilidad, ya que presenta muy pocos efectos secundarios. Se administra a dosis de 100 mg/da por va oral, y la duracin del tratamiento se prolonga hasta seis meses despus de la seroconversin del HBeAg. Su retirada antes de la seroconversin puede desencadenar una exacerbacin aguda de la hepatitis B. Tiene el inconveniente de que, a mayor duracin del tratamiento, mayor probabilidad de aparicin de resistencias y de replicacin vrica.

Adefovir: Se administra a dosis de 10 mg/da por va oral. Presenta muy buena tolerabilidad, con escasez de efectos secundarios, y los que se presentan generalmente son leves: astenia, cefalea o dolor abdominal. La dosis de 10 mg/da no ha mostrado nefrotoxicidad en los diferentes ensayos y parece segura en individuos con enfermedad heptica descompensada. Es eficaz en pacientes vrgenes de tratamiento y en aquellos resistentes a la lamivudina. Presenta menor ndice de resistencias, pero tambin se han descrito en tratamientos de ms de tres aos.

Entecavir: Se administra a dosis de 0,5 1 mg/da por va oral. Es bien tolerado, con una frecuencia de efectos adversos similar a la lamivudina. Es un potente inhibidor de la replicacin del VHB salvaje, pero en pacientes resistentes a

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la lamivudina la susceptibilidad es menor. Tiene una alta barrera gentica; en pacientes vrgenes de tratamiento, la probabilidad de prdida de control virolgico por resistencias tras cuatro aos de tratamiento con entecavir es menor al 1%. El protocolo de seguimiento durante la terapia se esquematiza en el Apndice 11.

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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRNICA EN COINFECTADOS CON VIH

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRNICA EN COINFECTADOS CON VIH

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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRNICA EN COINFECTADOS CON VIH

Hepatitis crnica VHC Los objetivos, la seleccin de pacientes y los frmacos disponibles son iguales que en los monoinfectados, con las siguientes particularidades: 1. Antes de iniciar el tratamiento, la infeccin por VIH debe estar lo suficientemente controlada. Es preferible el tratamiento con CD4 >200 cel/mm3. 2. En caso de que el paciente necesite o ya est recibiendo tratamiento antirretrovrico, debemos tener en cuenta que est contraindicado el tratamiento con DDI por el riesgo de toxicidad mitocondrial. Deben evitarse el D4T y el AZT. 3. Debemos tener en cuenta y advertir al paciente que la respuesta sostenida virolgica es menor que en los monoinfectados. Se da una respuesta sostenida del 29% para el genotipo 1 y del 62% para los genotipos 2 y 3 en los tratados con Interfern pegilado alfa-2a, que es el que tiene indicacin en ficha tcnica para el tratamiento de coinfectados. 4. El tratamiento es de 48 semanas para todos los genotipos, independientemente de la carga viral basal. Los criterios de suspensin segn la respuesta vrica se valoran a la 12. y a la 24. semana, del mismo modo que en los monoinfectados.

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Hepatitis crnica VHB El manejo de la hepatitis crnica B presenta problemas especficos en presencia de infeccin por VIH, ya que los abordajes teraputicos se han de realizar teniendo en cuenta el control de ambas infecciones. Adems, la actividad antiviral dual frente al VIH y al VHB que presentan algunos frmacos, como el tenofovir y la emtricitabina/lamivudina, ampla las posibilidades de realizar un tratamiento potente y especfico para ambas infecciones al mismo tiempo. En pacientes coinfectados VHB/VIH sin indicacin inmediata de tratamiento para el VIH, la decisin de iniciar terapia frente al VHB debe tomarse tras la evidencia de estar ante una enfermedad heptica activa y progresiva. En este caso, aunque Interfern pegilado o adefovir pueden usarse en monoterapia, la tendencia actual es tratar ambas infecciones simultneamente (tenofovir y emtricitabina o lamivudina y un tercer frmaco). En caso contrario, la mejor actitud en el momento actual es monitorizar a los pacientes sin tomar ninguna actitud teraputica. El resumen de tratamiento en coinfectados segn distintas situaciones se resume en la tabla 3.

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Tabla 3. Tratamiento de hepatitis crnica VHB en coinfectados

Indicacin de tratamiento Slo VHB1 cepa salvaje Slo VIH

Serologa HBe HBeAg + HBeAg HBeAg + y DNA-VHB <105 DNA-VHB >105

Rgimen preferido Peg-IFN, ADV ADV Cualquier ART. Monitorizar VHB ART con TDF + LAM o FTC ART con TDF + LAM o FTC Incluir TDF al ART

Evitar LAM, FTC, TDF LAM, FTC, TDF

VIH y VHB VHB LAM resistente

HBeAg + y HBeAg + y -

Monoterapia con LAM o FTC Monoterapia con LAM o FTC Discontinuar LAM

Peg-IFN, Interfern pegilado; ADV, adefovir; FTC, emtricitabina; TDF, tenofovir; LAM, lamivudina; ART, tratamiento antirretrovrico. 1. La tendencia actual es tratar ambas infecciones simultneamente.

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APNDICE 1

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RECOMENDACIN DE CRIBADO ANTIVIRUS DE LA HEPATITIS SEGN GRUPO Y PROBABILIDAD DE RIESGO DE INFECCIN

GRUPO ADVP Receptores de factores de coagulacin antes de 1987 Receptores de sangre u rganos antes de 1992 Pacientes con hipertransaminemia Pacientes con VIH Pacientes en hemodilisis Personas con enfermedades hepticas sin diagnosticar Poblacin penitenciaria Personal sanitario Personas promiscuas Pareja sexual estable de infectado RIESGO DE INFECCIN Alto Alto Alto Alto Alto Medio Medio? Medio Bajo Alto/bajo Alto/bajo CRIBADO VHB S No No S S S S Aconsejable Si se produce exposicin S S CRIBADO VHC S S S S S S S Aconsejable Si se produce exposicin No No

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APNDICE 2

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CONTENIDO BSICO DE LA ANAMNESIS EN PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA VRICA

ANTECEDENTES FAMILIARES ANTECEDENTES PERSONALES 1. Transfusiones y hemoderivados 2. Intervencin quirrgica mayor/menor o ingreso hospitalario 3. Exposiciones de riesgo HBITOS 1. Consumo de drogas ilegales 2. Uso de drogas por va parenteral o nasal 3. Promiscuidad sexual 4. Tatuajes o piercings 5. Consumo de alcohol y/o frmacos 6. Riesgo laboral ENFERMEDADES CONCOMITANTES 1. Obesidad 2. Enfermedades tiroideas 3. Diabetes 4. Hiperlipidemia 5. Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana 6. Enfermedades autoinmunes 7. Insuficiencia cardaca SNTOMAS Y/O SIGNOS DE DAO HEPTICO 1. Astenia y anorexia. Fiebre o febrcula 2. Nuseas o vmitos 3. Prurito 4. Dolor en hipocondrio derecho 5. Araas vasculares u otros estigmas de hepatopata crnica 6. Edemas

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APNDICE 3

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ESTUDIO BSICO COMPLEMENTARIO EN PACIENTE DIAGNOSTICADO DE UNA HEPATITIS CRNICA VRICA

Hemograma completo Bioqumica con funcin heptica y otras AST y ALT Fosfatasa alcalina y GGT Albmina Protrombina Bilirrubina total y directa Sideremia, ferritina y saturacin de la transferrina Glucosa, urea/creatinina, triglicridos, colesterol Ceruloplasmina y cupruria TSH, T3, T4 Anticuerpos antitiroideos: antiperoxidasa (TPO) y antiroglobulina1 Autoanticuerpos: ANA, AML, AMA y LKM Hb glucosilada1 Alfa-1 antitripsina

Marcadores serolgicos VHB (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs, HBeAg, HBeAc) Marcadores virolgicos VHB (DNA-VHB por PCR) Marcadores serolgicos VHC (VHC) Marcadores virolgicos VHC (RNA-VHC por PCR) si anti-VHC + Marcadores serolgicos VHD (IgG e IgM-VHD)2 Marcadores serolgicos VHA (IgG-VHA) Serologa VIH si hbitos de riesgo Marcadores tumorales: alfa-fetoprotena Prueba de embarazo1
1. Parmetros a incluir slo en la analtica previa al inicio del tratamiento con Interfern pegilado ms Ribavirina. 2. Slo si existe un marcador de hepatitis B positivo (HBsAg).

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APNDICE 4

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ALGORITMO DE TRATAMIENTO EN FUNCIN DEL GENOTIPO Y DE LA RESPUESTA VRICA EN LA HEPATITIS CRNICA VHC

Genotipos 2/3

Genotipo 1

Genotipo 4

Carga viral: baja Semana 4 ARN-VHC -

Carga viral: alta

ARN-VHC + Semana 12

ARN-VHC - o disminucin >2 logs

ARN-VHC con disminucin <2 logs

Semana 24

ARN-VHC -

ARN-VHC +

Completar 48 semanas Tratamiento 24 semanas

Retirar tratamiento

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APNDICE 5

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PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO EN LA HEPATITIS CRNICA VHC EN TRATAMIENTO

SEMANAS Hemograma completo Bioqumica Urea Creatinina Colesterol Triglicridos LDH Fosfatasa alcalina AST ALT GGT Albmina Hormonas tiroideas RNA-VHC por PCR Efectos secundarios 2 X 4 X X X X X X X X X X X X X1 X 12 X X X X X X X X X X X X X2 X 24 X X X X X X X X X X X X X X 36 X X X X X X X X X X X X X 48 X X X X X X X X X X X X X X 72 X X X X X X X X X X X X X X

1. En genotipo 1 con carga viral baja. 2. En genotipo 1 con carga viral alta y genotipo 4.

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APNDICE 6

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GLOSARIO DE TRMINOS CLNICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRNICA VHC

Respuesta virolgica rpida (RVR) ARN-VHC en sangre negativo en la semana 4. del tratamiento. Respuesta virolgica precoz (RVP) ARN-VHC en sangre negativo o con un descenso igual o superior a dos logaritmos en la semana 12. de tratamiento. Respuesta fin de tratamiento (RFT) ARN-VHC en sangre negativo al final del tratamiento. Respuesta virolgica sostenida (RVS) ARN-VHC en sangre negativo seis meses despus de finalizar el tratamiento. Respuesta con recada (RR) ARN-VHC positivo en sangre tras haber sido negativo al final del tratamiento. No respondedor (NR) ARN-VHC positivo antes de finalizar el tratamiento.

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APNDICE 7

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TASAS DE RESPUESTA SOSTENIDA CON PEGINTERFERN Y RIBAVIRINA

Tabla 8. Tasas de respuesta mantenida con Pegintrn + Ribavirina (por dosis de Ribavirina, genotipo y carga viral)

Genotipo VHC Todos los genotipos

Dosis de Rebetol (mg/kg) Todos < _10,6 >10,6 Todos < _10,6 >10,6 Todos < _10,6 >10,6 Todos < _10,6 >10,6 Todos < _10,6 >10,6

P 1,5/R 54% 50% 61% 42% 38% 48% 73% 74% 71% 30% 27% 37% 82% 79% 88%

P 0,5/R 47% 41% 48% 34% 25% 34% 51% 25% 52% 27% 25% 27% 80% 73% 80%

I/R 47% 27% 47% 33% 20% 34% 45% 33% 45% 29% 17% 29% 79% 50% 80%

Genotipo 1

Genotipo 1 < _600.000 Ul/ml Genotipo 1 >600.000 Ul/ml Genotipos 2/3

P 1,5/R P 0,5/R I/R

Pegintrn (1,5 mcg/kg) + Ribavirina (800 mg). Pegintrn (1,5 a 0,5 mcg/kg) + Ribavirina (1.000/1.200 mg). Interfern alfa-2b (3MUI) + Ribavirina (1.000/1.200 mg).

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Respuesta virolgica sostenida, basada en el genotipo y la carga viral antes del tratamiento, en pacientes con VHC despus de ser tratados con Pegasys en combinacin con Ribavirina
Ensayo NV15942 Pegasys 180 mcg y Ribavirina 800 mg Pegasys 180 mcg Pegasys 180 mcg Pegasys 180 mcg Ensayo NV15801 Interfern alfa-2b 3 MUI y y y Ribavirina Ribavirina Ribavirina 1.000/1.200 mg 1.000/1.200 mg 1.000/1.200 mg 48 semanas 48 semanas 48 semanas Pegasys 180 mcg

y y Ribavirina Ribavirina 1.000/1.200 mg 800 mg 48 semanas

24 semanas 24 semanas Genotipo 1 Carga viral baja Carga viral alta

29% (29/101) 42% (49/118)* 41% (102/250)* 52% (142/271)* 45% (134/298) 36% (103/285) 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94) 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189)

Genotipos 2/3 84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) Carga viral baja Carga viral 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) alta Genotipo 4 (0/5) (8/12) (5/8)

80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52) 82% (86/105) (9/11) 70% (72/103) (10/13) 58% (54/93) (5/11)

Baja carga viral: 800.000 IU/mL; alta carga viral: >800.000 IU/mL. * Pegasys 180 mcg Ribavirina 1.000/1.200 mg, 48 semanas, vs. Pegasys 180 mcg Ribavirina 800 mg, 48 semanas: Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (1,07 a 2,17) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020. * Pegasys 180 mcg Ribavirina 1.000/1.200 mg, 48 semanas, vs. Pegasys 180 mcg Ribavirina 1.000/1.200 mg, 24 semanas: Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (1,30 a 3,46) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002.

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MANEJO DE EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRNICA VHC CON INTERFERN PEGILADO Y RIBAVIRINA
SNDROME PSEUDOGRIPAL (en relacin con IFN) Fiebre, escalofros, dolores musculares y articulares, cefalea y fatiga Entre 2 y 24 horas tras la inyeccin Mejoran con nuevas dosis Mejor inyeccin tarde-noche Ejercicio moderado Correcta hidratacin Medicacin: paracetamol segn pauta habitual, sin superar los 2 g al da Alternar con ibuprofeno si es preciso

NUSEAS Y ANOREXIA (en relacin con RBV) Cpsulas con las comidas Comidas frecuentes y de poco volumen Evitar comidas ricas en especias y grasas Medicacin: ondasetrn

DIARREA (en relacin con IFN) Dieta astringente suele ser suficiente Evitar deshidratacin Medicacin: antidiarreicos

ALOPECIA (en relacin con IFN) Leve-moderada: mayor cada de la habitual al peinarse Descartar enfermedad tiroidea Recuperacin completa al final del tratamiento Cortar el pelo corto, secarse con toalla, no utilizar productos qumicos

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ENROJECIMIENTO E IRRITACIN EN LA ZONA DE INYECCIN Frecuentes, pero no limitan el tratamiento Rotacin en los puntos de pinchazo Masajear rotundamente la zona de inyeccin INF a temperatura ambiente Cremas hidratantes

EFECTOS SECUNDARIOS PULMONARES Tos, disnea y fiebre Descartar otras enfermedades asociadas mediante RX trax (neumona, etc.) Hidratacin, evitar irritantes como el tabaco, humidificador Si hay infiltrados pulmonares o neumonitis intersticial: interrupcin del tratamiento y corticoide

DISFUNCIN TIROIDEA (en relacin con IFN) Desencadena o agrava enfermedad previa Hipo e hipertiroidismo Puede ser irreversible Ms frecuente si anticuerpos antitiroideos positivos al inicio del tratamiento Controles peridicos durante el tratamiento y hasta seis meses despus de finalizar el mismo Hipertiroidismo: suspender el tratamiento antivrico y antitiroideo Hipotiroidismo: hormona tiroidea y continuar con el tratamiento antivrico

TRASTORNOS METABLICOS Hipertrigliceridemia: dieta y/o fibratos Diabetes mellitus: dieta y/o insulina

COMPLICACIONES OCULARES Exploracin fsica previa al tratamiento, especialmente en diabticos e hipertensos Exploracin fsica ante visin borrosa, escotomas, prdida de visin

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COMPLICACIONES PSIQUITRICAS Lo ms frecuente es la depresin Alteracin de la va de la serotonina Establecer la clnica psiquitrica en aquellos pacientes que la padezcan Monitorizacin estricta durante el tratamiento Medicacin: antidepresivos, preferibles los que inhiben la recaptacin de la serotonina: Paroxetina (Seroxat 20 mg): sedante. Indicado para delgados e insomnio Sertralina (Aremis 50) y fluoxetina (Prozac 20): estimulante. Indicado cuando hay astenia Interrumpir el tratamiento antivrico si no hay control

ANEMIA (en relacin con RBV) Dosis dependiente Mayora: cada de 3-4 g en las primeras 4-8 semanas Fatiga Reduccin de dosis Interrupcin si Hb <8,5 Medicacin: EPOETINA : 450 UI/kg/sem = (jeringa precargada 30.000 UI/sem) Darbepoetina 2,25 microgr/kg/semana o 6,75 microgr/kg/3 semanas EPOETINA : 450 UI/kg/sem Transfusin

NEUTROPENIA (relacin con IFN) Reduccin de dosis si los neutrfilos son <0,75 x 109/L Medicacin: factores estimuladores de colonias: filgastrim: 300 mcg/semana

TROMBOPENIA (relacin con IFN) La repercusin clnica es infrecuente Mecanismo inmunolgico De importancia en cirrosis compensada con trombopenia grave Puede exacerbar una PTT previa

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Tabla 3. Ajuste de dosis en caso de reaccin adversa

Reducir Ribavirina a 600 mg

Suspender Reducir Ribavirina Peg-INF a 135/90/45 microgramos

Suspender Suspender Peg-INF el tratamiento combinado

Recuento absoluto de neutrfilos Recuento de plaquetas Hemoglobina - ausencia de cardiopata Hemoglobina - cardiopata estable

<750/mm3

<500/mm3

<50.000/mm3 >25.000/mm3 <10 g/dl y 8,5 g/dl Disminucin de 2 g/dl durante 4 semanas cualesquiera <8,5 g/dl

<25.000/mm3

<12 g/dl a pesar de administrar una dosis reducida durante 4 semanas

En caso de intolerancia a la Ribavirina, se continuar la monoterapia con Peg-INF.

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GLOSARIO DE TRMINOS CLNICOS EN LA INFECCIN POR EL VHB

DEFINICIONES Hepatitis crnica B Enfermedad crnica necroinflamatoria del hgado, causada por infeccin persistente por el VHB. La hepatitis crnica B puede subdividirse en hepatitis crnica B HBeAg positivo y hepatitis crnica B HBeAg negativo. Estado de portador crnico inactivo Infeccin persistente del hgado por el VHB, sin enfermedad necroinflamatoria significativa progresiva. Hepatitis B resuelta o curada Infeccin previa por el VHB sin posterior evidencia virolgica, bioqumica o histolgica de infeccin o enfermedad activa. Exacerbacin aguda de la hepatitis B Elevacin intermitente de los niveles de transaminasas por encima de 10 veces el lmite superior de la normalidad o dos veces por encima de los basales. Reactivacin de la hepatitis B Reaparicin de la enfermedad necroinflamatoria heptica en una persona conocida por haber presentado una hepatitis B resuelta o que se encontraba en situacin de portador crnico inactivo. Aclaramiento del HBeAg Prdida de la positividad del HBeAg en una persona que previamente era HBeAg positivo. Seroconversin HBeAg Prdida del HBeAg y deteccin de anti-HBe en una persona que previamente era HBeAg positivo y anti-HBe negativo.

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Reversin HBeAg Reaparicin del HBeAg en persona que previamente era HBeAg negativo y anti-HBe positivo.

CRITERIOS DIAGNSTICOS Hepatitis crnica B 1. HBeAg positivo ms de seis meses. 2. Niveles de ADN srico 20.000 UI/mL o 105 copias/mL. Valores de entre 2.000 y 20.000 UI/mL (104-105 copias/mL) se detectan a menudo en la hepatitis crnica B HBeAg negativo. 3. Elevacin persistente o intermitente de los niveles de AST/ALT. 4. Biopsia heptica (opcional), hepatitis crnica con moderada o grave actividad necroinflamatoria. Estado portador crnico inactivo 1. HBsAg positivo ms de 6 meses. 2. HBeAg negativo, antiHBe positivo. 3. Niveles de ADN srico <2.000 UI/mL o 104 copias/mL. 4. Niveles de transaminasas persistentemente normales. 5. Ausencia de hepatitis crnica en biopsia (opcional). Hepatitis B resuelta 1. Historia previa de hepatitis aguda o crnica o positividad de anti-HBc y anti-HBs. 2. HBsAg negativo. 3. Niveles indetectables de ADN srico. 4. Niveles normales de ALT.

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Seguimiento recomendado en no candidatos al tratamiento 1. Hepatitis crnica HBeAg positivo con ADN-VHB >20.000 UI/mL o 105 copias/mL y ALT normal: ALT cada seis meses. Considerar biopsia heptica y/o tratamiento si se eleva la ALT. Considerar cribado de hepatocarcinoma en pacientes de riesgo. 2. Estado de portador HBsAg inactivo: ALT cada seis meses. Si se eleva ALT, determinar ADN-VHB y excluir otras causas de hepatopata. Considerar cribado de hepatocarcinoma en pacientes de riesgo.

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ALGORITMOS DE MANEJO DE LA HEPATITIS CRNICA VHB

HBsAg + HBeAg + (ADN-VHB 20.000 UI/mL)

ALT <1 x LSN Q 3-6 mes. ALT Q 6-12 mes HBeAg

ALT 1-2 x LSN Q 3 mes. ALT Q 6 mes. HBeAg Considerar biopsia si persiste o edad >40, y tratar si grave necroinflamacin

ALT >2 x LSN Q 1-3 mes. ALT. HBeAg Tratar si persiste Biopsia heptica opcional Eco si ictericia o descomp.

HBsAg + HBeAg -

ALT >2 x LSN DNA-VHB 20.000 UI/mL

ALT 1-2 x LSN DNA-VHB 2.000-20.000 UI/mL

ALT <1 x LSN DNA-VHB <2.000 UI/mL

Tratar si persiste Biopsia opcional

Q 3 mes. ALT y DNA-VHB Q 3 mes. ALT x 3 mes. Considerar biopsia Despus Q 6-12 mes. si persiste y tratar si si ALT persiste <1 x LSN grave necroinflamacin

1. UI/mL equivale aproximadamente a 5 copias/mL.

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PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO EN LA HEPATITIS CRNICA VHB

MESES Hemograma completo Bioqumica Urea Creatinina Colesterol Triglicridos LDH Fosfatasa alcalina AST ALT GGT Albmina Hormonas tiroideas1 DNA-VHB por PCR Marcadores de hepatitis B2 Efectos secundarios Cada tres meses mientras dure el tratamiento X X X X X X X X X X X X X X X

1. Si empleamos Interfern pegilado. 2. Cada tres meses si es HBeAg +. Cada seis meses si es HBeAg -.

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BIBLIOGRAFA
1. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seef LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39:47-7. 2. Crespo J. Hbitos de vida saludables en los pacientes con hepatitis crnica C. En: Crespo J, Planas R, ed. Hepatitis C: todo lo que hay que saber. Barcelona: Mayo; 2005. p. 85-9. 3. Marco Mourio A, Teixid Prez N. Pasos diagnsticos en la infeccin por virus de la hepatitis C. El papel de la biopsia heptica en la indicacin de tratamiento. En: Saiz de la Hoya P, ed. Programa actualizacin de la hepatitis C. Documento Consenso para la Sanidad Penitenciaria. Barcelona: Scientific Communication Management. (S.L.); 2005. p. 31-47. 4. Manns MP, Mc Hutchison JG, Gordon SC, Rustgi VI, Shiffman ML, Reindollar R, Goodman ZD, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-65. 5. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonzales FL, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82. 6. Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, Manns MP, Harvey J, Albrecht J. Early virological response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:645-52. 7. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y, Cianciara J, et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006;44:97-103.

79

APNDICE 12

8. Jensen DM, Morgan TR, Marcellin P, Pockros PJ, Reddy KR, Hadziyannis SJ, et al. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 Kd)/ribavirin therapy. Hepatology 2006;43:954-60. 9. Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, Goeser T, Marcellin P, Snchez Tapias J, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. J Hepatol 2004;40:993-99. 10. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346-55. 11. Torriani FJ, Rodrguez-Torres M, Rockstroh JK, Lissen E, GonzlezGarca J, Lazzarin A, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV infected patients. N Engl J Med 2004;35:438-50. 12. Laguno M, Murillas J, Blanco JL, Martnez E, Miquel R, Snchez-Tapias JM, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of HIV/HCV coinfected patients. AIDS 2004;8:F27-36. 13. Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, Rosenthal E, Lunel-Fabiani F, Benzekri A, et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2839-48. 14. Snchez Tapias JM. Pacientes nave con genotipo 1. Consenso para el tratamiento de las hepatitis B y C. Gastroenterol Hepatol 2006;29(Supl 2):135-8.

80

APNDICE 12

15. Romero Gmez M, Lacalle Remigio JR. Tratamiento de la hepatitis crnica C por genotipos 2 y 3: revisin sistemtica. Consenso para el tratamiento de las hepatitis B y C. Gastroenterol Hepatol 2006;29(Supl 2):139-45. 16. Diago Madrid M. Tratamiento de pacientes genotipo 4. Consenso para el tratamiento de las hepatitis B y C. Gastroenterol Hepatol 2006;29(Supl 2):146-9. 17. Zeuzem S, Sarrazin C. What is the optimal treatment for Nave patients with Chronic Hepatitis C? En: Marcellin P, ed. Management of Patients with Viral Hepatitis. Pars: APHC; 2007. p. 49-63. 18. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, Hatzakis A, Cacoub P, Katlama C, et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV coinfection: recommendations from the HIV-HCV international panel. AIDS 2002;6(8):3-828. 19. Soriano V, Mir J, Garca-Samaniego J, Torre-Cisneros J, Nez M, del Romero J, et al. Consensus conference on chronic viral hepatitis and HIV infection: updated Spanish recommendations. J Viral Hepat 2004;2-7. 20. Snchez-Quijano, Lissen E. Historia natural y diagnstico de la hepatitis crnica por el virus de la hepatitis B (VHB). En: Gonzlez-Lahoz J, Soriano V, ed. Hepatitis vricas. Curso de formacin mdico continuada sobre enfermedades infecciosas. Madrid: Alcandora Formacin S.L.; 2005. p. 23-32. 21. Fleischer R, Boxwell D, Sherman KE. Nucleoside analogues and mitochondrial toxicity. Clin Infect Dis 2004;38:79-80. 22. EASL Jury. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol 2003;38:533-40.

81

APNDICE 12

23. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B. AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2007;45:507-39. 24. Liaw YF, Sung J, Chow WC, Farrell G, Lee C, Yuen H, et al. Lamivudine for patients with Chronic Hepatitis B and advanced liver disease. N Eng J Med 2004;35:52-3. 25. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong M, Sievert W, Shiffman M, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:806-8. 26. Marcellin P, Lau G, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Tin R, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;35:206-27. 27. Janssen HL, Van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca U, Cakuloglu Y, et al. Pegylated interferon alpha-2b alone or in combination with lamivudine for HBe Ag-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005:365:23-9. 28. Chan HL, Leung NW, Hui AY, Wong V, Liew C, Chim A, et al. A randomized controlled trial of combination therapy for hepatitis B: comparing pegylated interferon-alpha 2b with lamivudine alone. Ann Intern Med 2005;42(4):240-50. 29. Chang TT, Gish RG, De ManR, Gadano A, Sollano J, Chao YC, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1001-10. 30. Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K, et al. Four years assessment of ETV resistance in nucleoside-naive and lamivudine refractory patients. Program and abstracts of the 42nd Annual Meeting of the European

82

APNDICE 12

Association for the Study of the Liver. April 11-15, 2007; Barcelona, Spain. Abstract 781. 31. Rodrguez M. Tratamiento de la hepatitis crnica B HBeAg positivo. Consenso para el tratamiento de las hepatitis B y C. Gastroenterol Hepatol 2006;29(2):45-9. 32. Buti M. Tratamiento de la hepatitis crnica B HBeAg negativo. Consenso para el tratamiento de las hepatitis B y C. Gastroenterol Hepatol 2006;29(Supl 2):50-3. 33. Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Pal G, et al. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005;42:65-624. 34. Benhamou Y. Treatment algorithm for chronic hepatitis B in HIV-infected patients. J Hepatol 2006;44:S90-594. 35. Crespo J, Cuadrado A. Hbitos de vida saludable en los pacientes con hepatitis B crnica. Cmo deben controlarse los pacientes que no se tratan? En: Buti M, Planas R, ed. Hepatitis B: todo lo que hay que saber. Barcelona: Editorial Mayo; 2004. p. 6-83. 36. McMahon MA, Jilek BL, Brennan TP, Shen L, Zhou Y, Wind-Rotolo M, et al. The HBV drug entecavir-effects on HIV-1 replication and resistance. N Engl J Med 2007;356:2614-21. 37. Hirsch MS. Entecavir surprise. N Engl J Med 2007;356:2641-43.

83