Malaria en el Per

Csar Cabezas Snchez

Instituto Nacional de Salud Instituto de Medicina Tropical Daniel A Carrion UNMSM

Alphonse Laveran (L) (R),

Ronald Ross

Paul Hermann Mller, P Nobel 1948

P Nobel 1907

P Nobel 1902

 Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Plasmodium malariae Plasmodium knowlesi Plasmodium ovale

MALARIA EN EL MUNDO

Fuente: WHO/CTD, 1997

P.falciparum

Trofozoitos

Esquizontes

P. knowlesi

P. vivax

Malaria en el Per, 1957

Malaria en el Per

MINISTERIO DE SALUD DEL PERU Instituto Nacional de Salud

Pv: 48 horas Pf: 48 horas Pm: 72 horas

Pv: 12 24 mer. Pf: 8 24 mer. Pm: 6 16 mer.

Pv: 6 8 das Pf: 5 7 das Pm: 12 16 das Pv: 10,000 mer. Pf: 40,000 mer. Pm: 2,000 mer. Po: 15,000 mer.

2 semanas

P. vivax / P. ovale

HIPOXIA HIPOGLICEMIA ACIDOSIS LCTICA

Dao Tisular Microvascular ( Falla Multiorgnica)

Cerebro: Hemorragia anular inflamacin perivascular. Rin: necrosis tubular aguda cortical Pulmn: Edema y Congestin. Hgado: Inflamacin Perivascular, injuria del hepatocito, disminucin de la sntesis de albmina y colestasis. Otros (GR, gastrointestinal, etc.)
AIKAWA AJTROP.HYG 1990 UDEINYA AJTROP. HYG 1995 GORDEUK NEJM 1992

NAGATABE AJTRP.HYG 1992 CHULAY AJTROP.HYG. 1990 MOLDAWER FASEB 1998 ATKINSON AJTROP. HYG 1991

I)

MALARIA CEREBRAL:

FISIOPATOLOGIA
I. MALARIA CEREBRAL:
Biologia de la Malaria

Citoadherencia en el cerebro Vasos sanguineos pequeos se obstruyen convulsiones, coma y muerte : malaria cerebral

IV) EDEMA AGUDO DE PULMN

El sndrome de dificultad respiratoria del adulto, visible en esta radiografa de trax, es una complicacin temida de malaria por Plasmodium falciparum.

FISIOPATOLOGIA
VI. MALARIA Y GESTACIN Biologia de la Malaria
Citoadherencia en mujeres embarazadas Globulos rojos infectados se acumulan en la placenta: malaria placentaria Conllevan a dano de tejido infantes con bajo peso al nacer y parto a pre-termino Contribuye a la anemia materna Parasitos raramente atraviesan la circulacion fetal (<10% de placentas infectadas, usualmente Infecciones con alta densidad parasitaria) C. Abramowsky, Emory University

Depende de: Especie de Plasmodium Densidad parasitaria Afinidad del parsito al eritrocito

P. vivax P. ovale P. falciparum P. malariae

GR joven (reticulocito)

GR adulto GR maduro

Inmunidad del paciente

 Cuadro clsico Malestar Cefalea Dolores musculares Nauseas y vmitos Escalofrios Fiebre Sudoracin Puede ser alterado por: Uso de drogas profilcticas Inmunidad

 Signos de Peligro Vmitos persistentes Letargia Ictericia y coluria Anuria u oliguria Deshidratacin grave Hipotensin arterial Convulsiones y trastorno de conciencia Trastornos hemorrgicos

PARASITO

GR

DEFORMABILIDAD

PEGAJOSIDAD

02

FRAGILIDAD

TOXINA

ANTIGENO

VASO
BLOQUEADO

HEMOLISIS ANEMIA C HEMOGLOBINURIA ANOXIA VASODILATACION DAO EN HIGADO Y/O CEREBRO CID

ANTIGENO

COMPLEJO INMUNE

HIPOTENSION NEFRITIS POR COMPLEJO Ag Ac NECROSIS TUBULAR AGUDA HEMORRAGIA

ICTERICIA ALBUMINA

FALLA HEPATICA

EDEMA PULMONAR

EDEMA CEREBRAL

TOXICIDAD DROGAS

INSUFICIENCIA RENAL AGUDA

SOBRECARGA HIDRICA

MUERTE

 Factores Predisponentes Edades extremas Gestacin, especialmente en primigestas y en el segundo trimestre de gestacin Inmunosuprimidos (ptes. en tx con esteroides, drogas antineoplsicas, drogas inmunosupresoras) Inmunocomprometidos (pacientes con infeccin VIH, tuberculosis avanzada o cancer) Esplenectomizados Personas no inmunes o con problemas en la inmunidad Falla orgnica pre-existente

 Complicaciones
Madre Malaria cerebral Edema agudo de pulmn Hipoglicemia Anemia aguda Sobreinfecciones Contracciones uterinas Muerte materna ( hasta un 40%)

MINISTERIO DE SALUD DEL PERU Instituto Nacional de Salud

Complicaciones
Feto Sufrimiento fetal Aborto (sobre todo durante el II y III trimestre de gestacin) Desnutricin fetal Prematuridad Bajo peso al nacer Malaria congnita

 Paludismo cerebral (coma profundo, no se puede despertar al paciente)*

Anemia normoctica aguda (Hg < 5 g/dl o Hcto < 15%) Insuficiencia renal (creatinina srica > 3,0 mg/dl) Edema pulmonar

Hipoglicemia (< 40 mg/dl)

Colapso circulatorio o choque (presin arterial sistlica < 70 mm Hg en

adultos; < 50 mm Hg en nios < 5 aos de edad) Hemorragia espontnea o coagulopata intravascular diseminada Convulsiones generalizadas reiteradas Acidemia o acidosis Hemoglobinuria macroscpica

(*) despus de convulsiones generalizadas, el coma deber durar por lo menos 30 minutos para poderlo distinguir del coma transitorio postictal

Otras manifestaciones
Prdida de la conciencia con posibilidad de despertar al paciente Postracin, debilidad extrema (el paciente no puede sentarse o ponerse

de pie) Hiperparasitemia (> 5% de eritrocitos infectados)

Ictericia (bilirrubina srica total > 3 mg/dl)
Hiperpirexia (temperatura axilar > 39,50 C)

Diagnstico Clnico

Laboratorio

Parasitolgico

Inmunolgico

Molecular

Gota Gruesa
Microconcentracin Naranja de Acridina

Inmunocromatografa IFI Elisa

PCR

1.

Gota gruesa Gold estandart para el diagnstico de malaria (sensibilidad y especificidad) Nos permite:
Identificar la especie Estado de desarrollo Viabilidad del parsito Cuantificacin (% de hemates infectados, N de parsitos / l de sangre). Detecta desde 5 - 10 parsitos/l.

Frotis
Auxilia en la identificacin de la especie Brinda parmetros hematolgicos

2. Reaccin en Cadena de la Polimerasa (PCR):

- Sensibilidad y especificidad superior a la gota gruesa - Complejidad de la tcnica dificulta su uso para diagnstico precoz en

los niveles primarios de salud

- Es posible amplificar genes de las 4 especies de parsitos
- Est indicado en:
deteccin de asintomticos en reas endmicas o en estudios

epidemiolgicos monitorizacin de la respuesta del paciente a drogas antimalricas caracterizacin genotpica de los plasmodium screening de donadores de sangre en reas endmicas como test de referencia para evaluar el desarrollo de nuevos test diagnsticos

Test PARASIGHT

Test OPTIMAL

Deteccin de una proteina del P. falciparum rica en histidina-2 (PfHRP-2)

Deteccin de la enzima LDH del parsito

Malaria por P. vivax Informes de Resistencia a la Cloroquina

1995 1995 1995 1990 1991 1989

Malaria por P. falciparum Avance de la Resistencia a la Cloroquina

Malaria por P. falciparum Resistencia a los Antimalricos 1998 (excluyendo cloroquina)

SP SP, Mefloquina Mefloquina SP, Mefloquina, Halofantrina, Quinina

Factores que afectan la eficacia de las drogas

Resistencia mutaciones genticas o amplificaciones que modifican el lugar blanco de las drogas (enzimas) o las funciones de transporte de drogas o afinidades

Falla del tratamiento

Farmacologia Farmacocinetica Farmacodinamica

Immunidad Nios pequeos Mujeres gestantes Migrantes, expatricato

La Situacin actual El costo alto alto y pasos lentos para desarollar nuevos antimalricos

Tiempo para desarollar un antimalrico nuevo:

12 a 17 aos
El dinero invertido necesario para llevar un antimalrico nuevo al mercado:

$300 a $500 Millones

Malaria

Existen diferentes formas para detectar la resistencia de los parsitos a las drogas antimalaricas. :

1. Eficacia de la droga in vivo

2. Estudios de susceptibilidad a las drogas in vitro

3. Tipificacin Molecular
4. Modelos animales

Adicionalmente: Reporte de casos Serie de casos Vigilancia pasiva

Eficacia de medicamentos para malaria por P. falciparum - OMS

WHO/HTM/MAL/2005.1103

WHO/HTM/RBM/2003.50

ESTUDIOS CLINICOS DE RESISTENCIA

RESPUESTA TERAPEUTICA
FRACASO PRECOZ AL TRATAMIENTO (FPT) Signos de peligro o paludismo grave + parasitemia los das 1, Parasitemia da 2 > da 0

23

Parasitemia da 3 25% da 0

FRACASO TARDIO AL TRATAMIENTO (FTT) Signos de peligro o paludismo grave + parasitemia

(de la misma

especie que el da 0) despus del da 3 Parasitemia (de la misma especie que el da 0) los das 7, 14, 21 o 28 Regreso no programado del paciente debido a deterioro clnico en presencia de parasitemia RESPUESTA CLINICA ADECUADA (RCA) Sin criterios de FPT ni FTT y gota gruesa (-) al final del seguimiento
MINISTERIO DE SALUD

TERAPIA DE COMBINACION (En General): Usar una combinacin de drogas con mecanismos de accin diferente para: Mejorar la eficacia del tratamiento Dismuir la oportunidad de desarrollo de resistancia a los animalricos

Conceptualmente se ha dado el tratamiento

estandard combinado en infeccon por, tuberculosis, hanseniasis, VIH y cncer

Eficacia de las Drogas Antimalricas en la Frontera Birmania-Thailandia

Eficacia %

120

100

Mefloquina
Quinina

80

SP
60

40

20

Chloroquina
0 1975 1976 1978 1980 1982 1984
Ao

1986

1988

1990

1992

1994

Eficacia de tratamiento en la Frontera de BirmaniaThailandia

Curado (%)

100

80

60

M15
40

M25

MAS 3

Ao

Distribution del conteo de Parasitos (/ul) al comparar la administracin de Sulfadoxina/Pirimetamina & Artesunato VS Sulfadoxina/Pirimetamina Costa Norte del Per
Parasitemia density by Treatment ov er time in Quere/Bellav
10.0

p = 0.856
9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 -1.0 -2.0 0 2 3 7 14 21 28 p < 0.001 p = 0.011 p = 0.244 p = 1.000 p = 0.749 p = 1.000
SP+A S (solid line) SP (dashed line)

Period (day s)

Distribution del conteo de Parasitos (/ul) al comparar la administracin de Mefloquina& Artesunato VS Mefloquina Amazonia del Per
Parasitemia density by Treatment over time in HAI/MC
5.0 4.5
p = 0.291

4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 .5

p = 0.999 p = 0.999 p = 0.999 p = 0.999 p < 0.001 p = 0.001

MQ-AS (solid line) MQ (dashed line)

0.0 -.5 0 2 3 7 14 21 28

Period (days)

SITUACION ACTUAL DE LA EFICACIA DE LOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA P. falciparum Per, 2002
CQ resistente SP resistente MQ sensible CQ resistente SP sensible MQ sensible

MQAS sensible y bien tolerado

SPAS sensible y bien tolerado

CQ resistente SP sensible

Macro Regin Norte

Macro Regin Amaznica Macro Regin Centro Sur Macro Regin Central

Macro Regin Sud Oriental

CQ: cloroquina ; SP: sulfadoxina/pirimetamina ; MQ: mefloquina ; AS: artesunato

Esquemas de primera lnea de tratamiento de malaria por P. falciparum no complicada

Pases Amaznicos, 2006

MQ+AS

ATM+LUM

AQ+SP
SP+AS

SP+AS

MQ+AS

MQ+AS / ATM+LUM

MQ+AS

ESQUEMAS TERAPUTICOS VIGENTES PERU - 2001

Malaria por P. vivax

Cloroquina + Primaquina

Malaria por P. malariae

Cloroquina + Primaquina
Malaria por P. falciparum

Costa Norte
1era. Lnea: Sulfadoxina/Pirimetamina + Artesunato 2da. Linea: Mefloquina + Artesunato 3ra. Lnea: Quinina + Clindamicina + Primaquina

Cuenca Amaznica
1era. Lnea: Mefloquina + Artesunato 2da. Lnea: Quinina + Clindamicina + Primaquina

Actividad de algunos antimalricos

ACTIVIDAD
Esquizonticida sanguneo

DROGA
Cloroquina, Quinina, Quinidina, Mefloquina, Halofantrina, Sulfonamidas, Tetraciclinas, Atovaquona, Artemisininas Primaquine, Proguanil, Pirimetamina, Primaquina, Artemisininas Primaquina

Esquizonticida tisular Gametocida Hipnozoitocida

Tratamiento de Malaria por P. vivax

DROGA CLOROQUINA Tab x 250mg (150mg. base) PRIMAQUINA Tab x 15mg Das de tx 3 1 2 DIA DE TRATAMIENTO 3 4 5 6 7 4 tab 4 tab 2 tab (10mg/kg/ (10mg/kg/ (5mg/kg da) da) /da) 2 tab 2 tab 2 tab 2 tab 2 tab 2 tab 2 tab (0.5mg/kg (0.5mg/kg (0.5mg/kg (0.5mg/kg (0.5mg/kg (0.5mg/kg (0.5mg/kg /da) /da) /da) /da) /da) /da) /da)

Adultos y nios

DROGA CLOROQUINA Tab x 250mg (150mg. base)

1 4 tab

DIA DE TRATAMIENTO 2 3 4 5 6 4 tab 2 tab

SEMANALMENTE

POST PARTO 3 4 5

Gestantes

2 tab

PRIMAQUINA Tab x 15mg

2 tab

2 tab

2 tab

2 tab

2 tab

2 tab

2 tab

MINISTERIO DE SALUD DEL PERU Instituto Nacional de Salud

Tratamiento de Malaria por P. malariae

DROGA Das de tx 3 DIA DE TRATAMIENTO 1 2 3 4 tab 4 tab 2 tab (10mg/kg/ (10mg/kg/ (5mg/kg/da) da) da) 3 tab (0.75mg/kg/ da)

Adultos y nios

CLOROQUINA Tab x 250mg (150mg. base) PRIMAQUINA Tab x 15mg

Gestantes

DROGA CLOROQUINA Tab x 250mg (150mg. base)

Das de tx 3

DIA DE TRATAMIENTO 1 2 3 4 tab 4 tab 2 tab (10mg/kg/ (10mg/kg/ (5mg/kg/da) da) da)

Tratamiento de Malaria por P. falciparum no Complicada Adultos y Nios mayores de un ao

1era. lnea
DROGA SULFADOXINA / PIRIMETAMINA (Tab x 500mg/25mg) ARTESUNATO (Tab x 50mg) Das de tx 1 1 3 tab (S/P = 25mg/1.25mg por kg/da) 2 3

5 tab 5 tab 5 tab (4mg/kg/da) (4mg/kg/da) (4mg/kg/da)

Tratamiento de Malaria por P. falciparum no Complicada Adultos y Nios mayores de un ao

2da. lnea
DROGA MEFLOQUINA (Tab x 250mg base) ARTESUNATO (Tab x 50mg) Das de tx 2 3 5 tab (4mg/kg/da) 1 2 3

3 tab 3 tab (12.5mg/kg/da) (12.5mg/kg/da) 5 tab (4mg/kg/da) 5 tab (4mg/kg/da)

MINISTERIO DE SALUD DEL PERU Instituto Nacional de Salud

Tratamiento de Malaria por P. falciparum no Complicada

3ra. lnea
HORARIO DROGA
QUININA (Tab x 300mg)
CLINDAMICINA

N de das
7 5

1 2 tab

2 2 tab

DIA DE TRATAMIENTO 3 4 5 2 tab 2 tab 2 tab

(10mg/kg)

6 2 tab 2 tab

7 2 tab 2 tab

(10mg/kg) (10mg/kg)

(10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab

2 tab

MAANA

(Tab x 300mg) PRIMAQUINA (Tab x 15mg)

(10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg)

3 tab
(0.75mg/kg)

Adultos y nios mayores de un ao

TARDE

QUININA (Tab x 300mg) QUININA (Tab x 300mg)

CLINDAMICINA

7 7 5

2 tab 2 tab

2 tab 2 tab

2 tab
(10mg/kg)

2 tab 2 tab 2 tab

2 tab 2 tab 2 tab

2 tab 2 tab 2 tab

2 tab 2 tab 2 tab

(10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg)

(10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg) (10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

NOCHE

2 tab
(10mg/kg)

(Tab x 300mg)

HORARIO

DROGA
QUININA (Tab x 300mg)

N de das
7

1 2 tab
(10mg/kg)

2 2 tab
(10mg/kg)

DIA DE TRATAMIENTO 3 4 5 2 tab

(10mg/kg)

6 2 tab
(10mg/kg)

7 2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

MAANA

Gestantes y nios menores de un ao

CLINDAMICINA (Tab x 300mg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

TARDE

QUININA (Tab x 300mg) QUININA (Tab x 300mg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

NOCHE
CLINDAMICINA (Tab x 300mg) 5

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

2 tab
(10mg/kg)

 Quinina
Dosis de ataque: 20 mg/kg de peso de quinina 10 ml/kg de peso de Dextrosa al 5% AD Dosis de mantenimiento: 10 mg/kg de peso de quinina 10 ml/kg de peso de Dextrosa al 5% AD A las 48 horas: 5-7 mg/kg de peso de quinina

pasar en 4h c / 8 horas pasar en 4h

ms Clindamicina Dosis: 10 mg/kg de peso diluido en Dextrosa al 5% AD; pasarlo en 20 minutos cada 12 horas

Artemisia annua Qinghaosu

TRATAMIENTO DE LA MALARIA GRAVE

Artesunato (Artequin)
EFECTOS COLATERALES
Derivado de la artemisina (Qinghaosu). C19H28O8 PM 384.4 Actividad:

Plasmodium falciparum MDR Plasmodium vivax Vida media: 45 minutos. Fijacin proteica: 77%. Metabolismo: Heptico. Insuficiencia renal: nd. Insuficiencia heptica: nd. Embarazo: Aparentemente seguros durante 2do y 3er trimestre.. Lactancia: Puede emplearse.

Fiebre. Mareo. Cefalea. Prurito. Tinnitus. Bradicardia (30%). Alteraciones EKG (Bloqueo AV 1, QT). Neutropenia moderada. Transaminasas. Diarrea. Nuseas. Vmitos. Dolor abdominal. Neurotoxicidad a grandes dosis. Raro: ditesis hemorrgica.

J. Mensa, J. Gatell, J. Azanza. Gua de Terapetica Antimicrobiana. Elsevier Doyma S.L. Masson, 18a Ed, 2008.

TRATAMIENTO DE LA MALARIA GRAVE

Artesunato (Artequin)
NORMA NACIONAL*
1 Dosis (0 h): 2.4 mg/Kg en 10 cc Dextrosa 5%. 2 Dosis (12 h): 2.4 mg/Kg en 10 cc Dextrosa 5%. 3 Dosis (24 h): 2.4 mg/Kg en 10 cc Dextrosa 5%.

NORMA BRASILEA**
1 Dosis (0 h): 2.4 mg/Kg en 50 cc Dextrosa 5% EV en 1 h. 2 Dosis (4 h): 1.2 mg/Kg en 50 cc Dextrosa 5% EV en 1 h. 3 Dosis (24 h): 1.2 mg/Kg en 50 cc Dextrosa 5% EV en 1 h. 4 Dosis (48 h): 1.2 mg/Kg en 50 cc Dextrosa 5% EV en 1 h.

* De tolerar VO completar el tratamiento con Artesunato a 4 mg/Kg/d VO x 3d (incluido los das parenterales) ms Mefloquina 15-20 mg/Kg VO x 2d. ** Completar tratamiento con Clindamicina 20 mg/kg/d VO bid x 5d Doxiciclina 3.3 mg/Kg/d VO bid x 5d Mefloquina 15-20 mg/Kg VO DU.

Medidas de Proteccin Personal

Uso adecuado de mosquiteros

Uso de ropa adecuada e impregnada

Uso de repelentes Quimioprofilaxis

Medidas de Proteccin Poblacional

Diagnostico temprano y tratamiento oportuno Control y tratamiento de colaterales Control y tamizaje a donantes de sangre en reas endmicas y a procedentes de

reas endmicas Control vectorial integrado Mejoramiento y proteccin de viviendas con mallas y cortinas (impregnadas) Informacin, Educacin y Comunicacin

Quimioprofilaxis
No evita la infeccin por malaria, pero s previene la aparicin de

sntomas y formas graves No es recomendable para amplios grupos poblacionales debido a la dificultad para el cumplimiento de las indicaciones Est indicada a grupos poblacionales vulnerables que requieren ser protegidos temporalmente como:

Gestantes Nios menores de cinco aos Personal de salud Turistas nacionales y/o extranjeros Otros que la demanden cuando se desplacen hacia zonas de alta endemicidad o en situacin de epidemia

 Areas con P. falciparum sensible a la

cloroquina:
- Cloroquina: 500 mg (300 mg base) una vez a la semana.

Empezar 1-2 semanas antes de viajar y continuar durante el viaje hasta 4 semanas despus de abandonar el rea malrica

 Areas con P. falciparum resistente a la cloroquina:

- Mefloquina: 250 mg (228 mg base) una vez a la semana.

Empezar 1-2 semanas antes de viajar,

- Doxiciclina: 100 mg diariamente. Empezar 1-2 das antes de

viajar; ... y continuar durante el viaje hasta 4 semanas despus de abandonar el rea malrica

 Pre eritrociticas, contra esporozoitos que invaden

el hgado Contra formas hemticas, contra merozoitos y bloquean invasin de eritrocitos Anti enfermedad, contra proteinas de eritrocitos infectados por Pf y bloquean el secuestro en capilares evitando formas graves Bloqueo de transmisin, dirigidas contra oocinetos, formas infectivas para el vector