SECCIN 8

ONCOLOGA MDICA
J. Estap Rodrguez, J.J. Grau de Castro, M. Daniels Mestres, N. Ascunce Elizaga, E. Daz Rubio, F.J. Dorta Delgado, T. Estap Madinabeitia, J. Garca-Conde, M. Gonzlez Barn, J. Gonzlez Enrquez y N. Violas Segarra

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Historia natural y factores etiolgicos del cncer

J. Estap Rodrguez y M. Gonzlez Barn

Historia natural*
La enfermedad cancerosa se caracteriza por la evolucin polifsica que, iniciada en la transformacin de una clula o grupo celular, concluye con la curacin o la muerte del paciente.

otro tejido del husped, y proliferar y sobrevivir en el nuevo ambiente. ste es un proceso muy selectivo que alcanzan, segn LIOTTA, menos del 1% de las clulas. El modelo de metastatizacin vara de un tumor a otro, aunque las formas anatomoclnicas tienden a ser en cierta manera especficas (de mama a esqueleto, hgado y pulmn, de colon a hgado, de pulmn a cerebro, esqueleto, etc.).

Etapa subclnica
Las clulas cancerosas poseen las biomolculas necesarias para la supervivencia, proliferacin, diferenciacin y expresin de muchas funciones especficas, pero la incapacidad para regularlas produce una alteracin fenotpica y la transformacin maligna. Estn especialmente alteradas la capacidad de proliferacin celular (que ocurre incluso en ausencia de factores de crecimiento, con desarrollo incoordinado respecto a las necesidades fisiolgicas del organismo), diferenciacin (anaplasia), as como organizacin cromosmica y gentica. Desde la aceptacin de la frase acuada por VIRCHOW (toda clula proviene de una clula), se admite que el cncer es una enfermedad celular. Este punto de vista impregna su diagnstico y tratamiento, en especial la quimioterapia, cuyo objetivo es la destruccin de la clula. Pero la biologa moderna est desvelando las bases moleculares de la transformacin cancerosa, al descubrir alteraciones de los genes y su expresin, RNA mensajero y protenas celulares. Estos conocimientos alterarn profundamente la oncologa.

Factores etiolgicos
Los factores adquiridos en virtud de la moderna biologa molecular se describen en el captulo siguiente. Aqu referimos el resto.

Inmunidad y cncer
En condiciones normales, la respuesta inmune normal permite distinguir entre lo propio y lo extrao. Al respecto se ha demostrado que muchas clulas cancerosas poseen antgenos; tambin se han detectado anticuerpos sricos que se unen a antgenos asociados a tumores y reacciones de inmunidad celular ante tumores humanos. A partir de estos descubrimientos se ha desarrollado la teora de la vigilancia inmunolgica. Los efectores de la inmunidad antineoplsica son los linfocitos T citotxicos, las clulas NK (natural killer) y los macrfagos activados. La respuesta inmune permite la destruccin de clonas de clulas tumorales, antes de que lleguen a ser clnicamente importantes. Un mecanismo inmunolgico alterado permitira que las clonas tumorales evadieran su destruccin. Con todo, es preciso recordar que no todos los tumores son inmunognicos por igual. Por otro lado, los mecanismos inmunolgicos actan slo cuando la carga tumoral es escasa, es decir, al inicio del proceso neoplsico o bien al final, en el proceso de destruccin de las ltimas clulas malignas. Una vez desarrollado el tumor, la inmunocompetencia del husped vara inversamente con el tamao tumoral y directamente con el estado general del paciente. El tipo de cncer afectar ms o menos la inmunocompetencia. Se observan defectos de los linfocitos B en la leucemia linfoctica crnica, el mieloma y el cncer de ovario; de los linfocitos T, en la enfermedad de Hodgkin y el carcinoma diseminado; de los monocitos en carcinomas, sarcomas y la enfermedad de Hodgkin, y de los granulocitos en leucemias agudas, leucemia mieloide crnica y mieloma. Un aspecto fundamental es la deteccin de agentes carcinognicos, que a la vez pueden ser inmunodepresores, presentes en el medio ambiente humano. Se trata de benceno, benzopireno, dioxina, tricloroetileno, aflatoxina, dimetilnitrosamina, nquel y bencidina.

Desarrollo local y a distancia

Una alteracin local de la proliferacin y de la diferenciacin celulares (displasia, carcinoma in situ) suele preceder al desarrollo invasivo. A partir de ste, existe el riesgo de metastatizacin por va linftica y hematgena. Durante la transicin de carcinoma in situ a cncer invasivo, las clulas malignas se adhieren a la membrana basal, la degradan por protelisis y penetran en la estroma subyacente. Se trata de un proceso activo que se repite cclicamente y es facilitado por la presin local del tumor (con anoxia del tejido circundante) y la mayor movilidad de las clulas tumorales. El proceso de invasin y metstasis incluye mltiples etapas, en las que intervienen factores favorecedores (oncogenes activados, factores de crecimiento, proteasas, receptores que facilitan la adhesin, citocinas que favorecen la movilidad celular) y factores negativos (genes supresores, factores inhibidores de la proliferacin celular, genes supresores de metstasis, inhibidores de las proteasas). A partir del inicio del proceso, el aumento de la poblacin de clulas tumorales va precedido de la neoformacin de capilares que convergen hacia el tumor, aunque no todos los tumores se acompaan de angiognesis. Actualmente se estudian los genes que inducen la angiognesis y los que la inhiben, por sus posibles implicaciones conceptuales y teraputicas. Paralelamente al crecimiento local se inicia el proceso de metastatizacin. Para que se produzca una metstasis, las clulas deben ser capaces de emigrar del tumor, desplazarse a

Factores vricos
Los virus con capacidad oncognica son los siguientes:

Papilomavirus
Causantes de papilomas y verrugas, pueden asociarse a los carcinomas de cualquier epitelio escamoso (o que pueda presentar metaplasia escamosa). Transmitido por el hombre, que no suele sufrir efectos importantes de la infeccin, produce en el epitelio escamoso del cuello uterino lesiones detectables clnica o colposcpicamente que contienen el virus. 1133

* J. Estap Rodrguez

ONCOLOGA MDICA

Las mujeres con mayor riesgo de desarrollar cncer de cuello son las africanas, las norteamericanas, las fumadoras y las que presentan enfermedades cervicales asociadas.

Virus de Epstein-Barr
El virus de Epstein-Barr (VEB) se relaciona con los siguientes tumores: Linfoma de Burkitt. Ms del 90% de los casos de este tumor diagnosticados en africanos y por lo menos el 20% de los hallados en norteamericanos se asocian al VEB. Hay genoma VEB en el tejido tumoral, del que puede recuperarse el virus. El cofactor destacado sera el paludismo, que inhibira los linfocitos T y, a la vez, estimulara los B, favoreciendo la disgregacin del oncogn c-myc (cromosoma 8) y el consiguiente desarrollo del tumor. Carcinoma nasofarngeo. Se trata del segundo cncer en incidencia en el sudeste de la China, siendo frecuente en el Magreb y en Groenlandia. Las clulas cancerosas incorporan el genoma del VEB y se hallan ttulos elevados de anticuerpos sricos contra el virus. Los tumores son monoclonales respecto a la infeccin por el VEB, lo que indica que la infeccin vrica precede a la cancerizacin. A diferencia del linfoma de Burkitt, la asociacin entre el carcinoma nasofarngeo y el VEB es uniforme y universal. Otros tumores. Hay indicios de asociacin del VEB a la enfermedad de Hodgkin, linfomas de clulas T, carcinoma larngeo supragltico y carcinoma tmico.

Virus de la hepatitis B
Los hallazgos epidemiolgicos de la asociacin entre hepatitis crnica B y el hepatoma sugieren que este virus puede ser el agente etiolgico del 75-90% de los casos, aunque es posible tambin la participacin de otros factores (disposicin gentica, alcohol, tabaco, contraceptivos orales, aflatoxinas). Tambin son importantes los datos epidemiolgicos acerca de la relacin del hepatoma con la hepatitis C, aunque su oncogenicidad puede deberse a la cirrosis resultante de la infeccin crnica.

2. Promocin. Los efectos epigenticos de los promotores tumorales facilitan la expansin clonal de la clula iniciada. Los promotores no son generalmente carcingenos por s solos, sino que requieren la accin previa del carcingeno. Hay otras sustancias, conocidas como carcingenos completos (p. ej., benzopireno y 4-aminobifenilo), capaces de desencadenar tanto la iniciacin como la promocin. 3. Transformacin maligna. Es la conversin de una clula preneoplsica en otra que ya expresa el fenotipo maligno. 4. Progresin tumoral. Las clulas malignas presentan caractersticas agresivas y tienden a metastatizar. La importancia de la carcinognesis qumica ha estimulado el desarrollo de la epidemiologa molecular, cuyo objetivo es identificar a individuos con riesgo aumentado de desarrollar cncer, el cual dependera de las caractersticas individuales para la biodistribucin y metabolizacin de carcingenos. Los estudios epidemiolgicos sobre la carcinognesis qumica en nuestra especie son imprescindibles, aunque muy complejos. Por ello se completan con la induccin experimental de cnceres y la evaluacin mediante la prueba de Ames, que determina la actividad mutagnica de los agentes potencialmente carcinognicos. La Agencia Internacional para la Investigacin del Cncer (IACR), con sede en Lyon, es la organizacin gua en la investigacin de los carcingenos, a los que divide en tres grupos: a) carcinogenicidad comprobada de un modo suficiente (se ha establecido con seguridad su actividad carcinognica); b) carcinogenicidad limitada (probable, sin que se excluya el azar en el resultado de la evaluacin), y c) demostracin inadecuada (no se ha demostrado carcinogenicidad con los estudios realizados). En la tabla 8.1 se relacionan los carcingenos con actividad demostrada en la especie humana. Tngase en cuenta,

TABLA 8.1. Carcingenos con actividad demostrada en la especie humana

Agente Estilo de vida Tabaco Alcohol Dieta (exceso de caloras, grasas y protenas) Mascar betel o tabaco Riesgo profesional Asbesto Arsnico Aminas aromticas Benceno Fabricacin y reparacin de zapatos Cloruro de vinilo Cromo Hematita (yacimiento) Industria del caucho Alcohol isoproplico Holln, alquitrn y aceites Fabricacin de muebles Refinado del nquel Yatrgenos Alquilantes Arsenicales inorgnicos Azatioprina Clornafazina Dietilestilbestrol Fenacetina Metoxipsoraleno (con luz ultravioleta) Cncer Cavidad oral, faringe, laringe, pulmn, esfago y vejiga Cavidad oral, laringe, esfago e hgado Mama, colon, endometrio y vescula biliar Cavidad oral Mesotelioma y pulmn Pulmn Vejiga Leucemia Carcinoma nasal Angiosarcoma heptico Pulmn Pulmn Leucemia y vejiga Senos paranasales Piel, pulmn, vejiga y tubo gastrointestinal Cncer nasal Pulmn y senos paranasales Vejiga y leucemia Piel e hgado Linfoma, sarcoma y piel Vejiga Vagina (carcinoma de clulas claras) Rin Piel

Retrovirus
Los retrovirus permitieron conocer que el crecimiento neoplsico es el resultado de alteraciones genticas. A travs del estudio de estos cambios se produjo el descubrimiento de los oncogenes. Los retrovirus se caracterizan por poseer la denominada transcriptasa inversa, enzima que permite la sntesis de DNA a partir de RNA. En el hombre, los importantes son el HTLV-I causante de la leucemia-linfoma del adulto, el HTLV-II asociado con algunos casos de tricoleucemia, y el HTLV-III o HIV, agente etiolgico del SIDA.

Traumatismo e inflamacin
Su papel en la etiologa del cncer es motivo de polmica todava no resuelta y avivada por las implicaciones mdicolegales que conlleva. Con frecuencia se solicitan compensaciones econmicas por esta posible causa, si bien en la mayora de los casos no se dispone de pruebas cientficas. Es ms probable que el traumatismo alerte al paciente acerca de la presencia de un tumor que ya exista previamente. Las asociaciones ms mencionadas son: cncer de pulmn que asienta en cicatrices pulmonares (scar cncer), cncer de esfago tras esofagitis custica y tumores seos aparecidos despus de traumatismos.

Carcinognesis qumica
Los mecanismos moleculares de la carcinognesis humana se estn aclarando a travs del conocimiento de los cambios genticos y epigenticos resultantes de las interacciones DNA-carcingeno qumico. El proceso puede dividirse en cuatro etapas: 1. Iniciacin. sta ocurre como resultado de la modificacin de la estructura del DNA por efecto del carcingeno. 1134

HISTORIA NATURAL Y FACTORES ETIOLGICOS DEL CNCER

adems, el riesgo que presentan al respecto los citostticos. Los agentes alquilantes y algunos antibiticos antitumorales (adriamicina, mitomicina C y actinomicina D) son mutagnicos y carcinognicos. Por esta razn, la legislacin obliga a que la preparacin de los citostticos en los hospitales de da y farmacias hospitalarias se efecten en cmaras de flujo laminar para evitar este riesgo. En cuanto al tabaco, en 1991 la Agencia Norteamericana de Proteccin Ambiental, ha aadido a los carcingenos del grupo con carcinogenicidad demostrada el hecho de fumar de forma pasiva ya que slo en EE.UU. se producen cada ao 3.500 muertos entre los fumadores pasivos.

mutaciones celulares pero es difcil demostrar objetivamente hasta qu punto interviene en l una predisposicin gentica. Menos del 1% de los cnceres ocurren en pacientes con estados hereditarios preneoplsicos y otro 5% lo constituye el denominado cncer familiar. De todos modos, con los factores genticos se imbrican otros factores (ambientales, hbitos, etc.) que enmascaran la cuestin. Diversos aspectos que relacionan entre s la herencia y el cncer se exponen tambin en la seccin gentica.

Estados de tipo preneoplsicos hereditarios

En este grupo se incluyen las siguientes entidades: Genodermatosis. Alteraciones cutneas que se asocian con frecuencia a cncer cutneo. Destaca entre ellos el xeroderma pigmentoso, caracterizado por hipersensibilidad a las radiaciones ultravioleta, que daan el DNA celular y conducen al dficit en el proceso de su reparacin. Otras genodermatosis de este tipo son el albinismo, el sndrome de Werner, la epidermodisplasia verruciforme y la epidermlisis ampollar. Alteraciones cromosmicas. Incluyen sndromes con riesgo aumentado de leucemia (sndrome de Down, sndrome de Klinefelter, anemia de Fanconi, sndrome de Bloom, sndrome de Louis-Bar, trisoma D y agammaglobulinemia) o de linfoma (sndrome de Louis-Bar, agammaglobulinemia) Sndromes hamartomatosos. Entre ellos destaca la neurofibromatosis (el 10% de los casos desarrollan tumores que varan segn la localizacin del neurofibroma degenerado), la esclerosis tuberosa (el 3% cursa con tumor cerebral) y la exostosis mltiple (el 10% presenta condrosarcoma). Sndrome por dficit inmunitario. Junto con el sndrome de Louis-Bar y la agammaglobulinemia se incluye aqu el sndrome de Wiskott-Aldrich, en el que hay un elevado riesgo de sufrir linfomas y tumores slidos.

Carcinognesis fsica
Si bien la influencia de las radiaciones en la gnesis del cncer es difcil de demostrar de un modo taxativo (no as desde el punto de vista experimental), diversas observaciones la apoyan: a) las radiaciones alteran los cromosomas y facilitan la accin de otros agentes (virus); b) los rayos ultravioleta muestran carcinogenicidad en el xeroderma pigmentoso; c) la incidencia de leucemias es 1,7 veces ms alta en mdicos (9 veces ms en radilogos); d) desarrollo de cncer cutneo o melanoma en determinados grupos de poblacin, por exposicin solar excesiva; e) aumento de cncer en los supervivientes de Hiroshima y Nagasaki (20 veces superior a los japoneses no irradiados y en relacin decreciente a la distancia de la explosin), y f) aumento significativo de las leucemias en pacientes irradiados (nios con hipertrofia del timo o adultos con espondilitis anquilosante).

Radiaciones ionizantes
La radioterapia impide la reproduccin celular al producir roturas en las hebras del DNA y en las bases de nucletidos y estableciendo puentes entre las cadenas del DNA y las protenas cromosmicas. Tras la accin radioterpica no todas las clulas expuestas mueren. Ello depende de la capacidad de regeneracin de los tejidos expuestos, que es menor en los tumorales que en los normales. En esta diferencia se basa, en parte, la eficacia radioterpica. La dosis radioterpica total se aplica en forma fraccionada, lo que aumenta su eficacia teraputica. La dosis que se puede aplicar a un tumor se halla limitada por el riesgo de afectar los tejidos sanos. Por esta razn, si bien cuanto ms elevada es la dosis ms efectiva resulta, la dosis elegida se establece relacionando aqulla ms probable para destruir un tumor con los efectos secundarios entre ellos carcinognesis sobre los tejidos circundantes.

Cnceres hereditarios
Existen fundadas sospechas que apoyan la gnesis hereditaria de las siguientes neoplasias: retinoblastoma (retina, hueso), poliposis intestinal (colon, intestino delgado), neoplasia endocrina mltiple (tipos, I, II y III), sndrome de Von Hippel-Lindau (rin, hemangioblastoma cerebeloso), sndrome del nevo basocelular (piel, cerebro, meduloblastoma), tilosis palmoplantar (esfago), sndrome de Gardner (tejidos de sostn), feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides (tiroides y otros rganos endocrinos).

Radiaciones ultravioleta
Los rayos ultravioleta de la luz solar son carcinognicos y provocan diversos tipos de cncer cutneo. ste est aumentando en la actualidad en muchos pases, sobre todo en los nrdicos. El riesgo depende del tipo de piel y de la raza (tabla 8.2).

Cncer familiar
Existen familias con un riesgo relativo aumentado de 2 a 3 veces para presentar alguno de los cnceres siguientes: de mama, colon, estmago, endometrio, pulmn, melanoma y ovario. Muchos cnceres pueden deberse a una asociacin casual, por lo que se requieren estudios epidemiolgicos amplios para aclarar si el cncer familiar tiene realmente una base gentica.

Factores hereditarios
La determinacin de la predisposicin gentica al cncer tendra gran importancia en el terreno de la prevencin y del diagnstico precoz. El proceso de cancerizacin comprende

Neoplasias mltiples en un mismo individuo

TES:

Para su definicin se siguen los criterios de WARREN y GAa) cada tumor debe tener un aspecto cierto de maligni-

TABLA 8.2. Clases de pieles humanas

Tipo I II III IV V VI Clase Sensible Sensible Normal Normal Insensible Insensible Reaccin al sol Se quema siempre; nunca se broncea Se quema siempre; se broncea mnimamente Se quema con moderacin; se broncea gradualmente Raramente se quema; siempre se broncea Raramente se quema; se broncea mucho Nunca se quema; muy pigmentada Ejemplos Pelirrojos y pecosos Cabello rubio y ojos azules Caucasianos Mediterrneos Latinoamericanos Raza negra

Tomada de PATHAK y FITZPATRICK, 1989.

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ONCOLOGA MDICA

dad histolgica; b) cada tumor debe ser bien distinto (tanto si se localiza en el mismo rgano como si no lo hace; en el primer caso, debe existir una estricta separacin de tejido sano entre los tumores), y c) debe excluirse que uno sea metstasis del otro. En algunos casos, la neoplasia mltiple es de presentacin simultnea (sincrnica), mientras que en otros su aparicin est separada en el tiempo (metacrnica). Por otro lado la neoplasia mltiple puede ser: a) de origen multicntrico (del mismo tejido y rgano o del mismo tejido, pero de rganos distintos o de rganos pares); b) de diferentes tejidos u rganos, y c) de origen multicntrico ms una o varias lesiones de un tejido u rgano diferente. Las neoplasias mltiples constituyen alrededor del 7% de todos los cnceres. La forma de presentacin ms comn es la asociacin de dos neoplasias, seguida de la de tres. En los nios se han descrito asociaciones del tumor de Wilms con hepatoblastoma, mesotelioma, carcinoma de glndulas suprarrenales y cncer cutneo, as como del sarcoma de Ewing con cncer de mama, osteosarcoma o rabdomiosarcoma. El 6% de los adultos y el 15% de los nios curados de una primera neoplasia desarrollan una segunda, lo que puede atribuirse a predisposicin gentica, a yatrogenia (por radioterapia, quimioterapia o ambas) o bien a la combinacin de ambos factores. El retinoblastoma (1 de cada 34.000 nacimientos) de tipo familiar (5-10% de los casos) es bilateral con mayor frecuencia que el no familiar. Por otra parte, el 15% de los pacientes con retinoblastoma desarrollan una neoplasia mltiple, que en el 45% de los casos corresponde a osteosarcomas. Otro ejemplo de neoplasia mltiple de tipo familiar lo constituyen las neoplasias endocrinas mltiples tipos I, II y III.

Biologa molecular*
Introduccin
Aunque el cncer ha sido una enfermedad inescrutable durante mucho tiempo, la semilla del conocimiento se plant en 1911 cuando PEYTON RUS descubri que un filtrado libre de clulas procedente de ciertos sarcomas de pollo poda causar nuevos tumores cuando se inoculaba a animales sanos, sugiriendo as la posible etiologa vrica de determinadas neoplasias. Su idea se acogi con general escepticismo, pero su trabajo fue reconocido con el premio Nobel 56 aos despus. Las tcnicas de biologa molecular permiten examinar directamente el papel de las alteraciones del DNA y explorar la naturaleza del dao causado. Todo un conjunto de avances ha permitido llegar a afirmar que el cncer es fundamentalmente una enfermedad gentica (que procede de distintas alteraciones: mutaciones recesivas, dominantes, reacoplamientos de DNA, mutaciones puntuales, etc., que pueden alterar la expresin o la funcin bioqumica de los genes afectados). Hay que destacar, sin embargo, que el cncer no es una enfermedad hereditaria en la gran mayora de los casos. Las alteraciones genticas asociadas a tumores son casi siempre de tipo somtico, es decir, se adquieren durante la vida del individuo y no por herencia.

Genes implicados en el cncer

Hoy se conocen tres grupos de genes de gran relevancia en el proceso canceroso. Los oncogenes, cuya expresin o activacin anormal o excesiva en la clula puede conducir a la transformacin cancerosa; se originan por diversos mecanismos a partir de genes celulares normales conocidos como protooncogenes. El segundo tipo corresponde a los denominados genes supresores del cncer u oncosupresores o antioncogenes u oncogenes recesivos, cuya expresin normal inhibe el desarrollo del fenotipo canceroso. La inactivacin o delecin de ambos alelos puede conducir a la clula a la transformacin neoplsica, es decir, el tumor slo se manifiesta cuando ambos alelos estn alterados. Un ejemplo es el descrito con el retinoblastoma. Este tumor ha sido clsicamente considerado como el prototipo de cncer humano que se transmite por herencia autosmica dominante, por fallo de oncogenes supresores o antioncogenes. El tercer tipo de genes, denominados moduladores, determinan propiedades como la invasividad, la metastatizacin o la capacidad de generar una respuesta inmune. El fenotipo metastsico es independiente del tumorignico. En este grupo se incluyen los metastogenes, que potencian o aumentan el fenotipo metastsico, los genes supresores de metstasis, que pueden inhibir la metastatizacin, y los que modifican la inmunogenicidad de las clulas tumorales.

Incidencia racial
La frecuencia y la distribucin del cncer varan segn las razas, aunque a ello se suma la influencia de factores ambientales y sociales. Un ejemplo clsico lo constituye el de los japoneses que presentan una baja incidencia de cncer de colon mientras residen en su pas; sin embargo, cuando emigran a Occidente, a partir de la segunda o tercera generacin adquieren (probablemente por influencia de la dieta) una incidencia semejante a la de los habitantes de la misma esfera geogrfica. En el otro extremo se sita la resistencia gentica: los individuos de raza negra no presentan melanoma, y en los asiticos es poco frecuente la leucemia linftica crnica (hecho que no se modifica con la emigracin). Un ejemplo de predisposicin geneticorracial es el de las mujeres asiticas, en las que se observa una elevada incidencia de coriocarcinoma gestacional.

Bibliografa especial
BURT RW, BISHOP DT, CANNON LA, DOWLE MA, LEE RG, SKOLNICK MH. Dominant inheritance of adenomatous colonic polyps and colorectal cancer. N Engl J Med 1985; 312: 1.540-1.543. GARBER JE, GOLDSTEIN AM, KANTOR AG, DREYFUS MG, FRAUMENI JF, LI FP. Follow-up study of twenty-four families with Li-Fraumeni syndrome. Cancer Res 1991; 51: 6.094-6.097. MULVIHILL JJ. Clinical ecogenetics. Cancer in families. N Engl J Med 1985; 312: 1.569-1.570. PATHAK MA, FITZPATRICK TB. Preventive treatment of sunburns, dermatotheliosis and skin cancer with sun protective agents. En: FITZPATRICK TB, EISEN AZ, WOLFF K, FREEDBERG IM, AUSTEN KF (eds). Dermatology in general medicine, 4.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1989; 1.689-1.717.

Protooncogenes como eslabones del crecimiento y la diferenciacin celulares

La posibilidad de que los protooncogenes participen en la carcinognesis se basa en el hecho de que sus productos proteicos son eslabones del complejo circuito bioqumico que determina el fenotipo de las clulas vertebradas. Estos productos pueden actuar como hormonas polipept-

* M. Gonzlez Barn

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HISTORIA NATURAL Y FACTORES ETIOLGICOS DEL CNCER

dicas en la superficie de la clula, como receptores para estas hormonas, como protenas que transmiten seales desde dichos receptores al interior de la clula y en el ncleo. Actualmente hay pruebas firmes de tres mecanismos bioqumicos por los que actan estos genes. El primero es la fosforilacin de protenas, actuando como sustratos la serina, la treonina y la tirosina. El papel inmediato del producto del protooncogn puede ser la induccin de la fosforilacin o la propia catlisis. El segundo es por transmisin de seales a travs de GTPasas. Esto se observ inicialmente al descubrir que el oncogn ras codificaba una variedad de GTPasas previamente desconocida. El tercero es por interferencia de la transcripcin del DNA. Como ejemplo citaremos los productos codificados por los protooncogenes fos y myc.

Aportaciones de la biologa molecular a la oncologa

Aparte de los trabajos que identifican los genes y los mecanismos moleculares implicados en determinadas neoplasias, otras investigaciones han demostrado la utilidad de la biologa molecular para la identificacin y el pronstico de ciertos tumores. Anticuerpos monoclonales dirigidos contra los oncogenes o sus productos pueden ser una tcnica diagnstica complementaria; asimismo, estos productos oncognicos liberados pueden ser tiles como marcadores tumorales para pruebas de deteccin, diagnstico y seguimiento. Dado que todas las clulas de una poblacin clonal muestran el mismo patrn de reordenamiento gentico, el anlisis del DNA en los procesos linfoproliferativos permite detectar no slo la clonalidad y el linaje de la clula, sino tambin la extensin de la enfermedad o la presencia de linfoma o leucemia residuales tras un tratamiento. Una poblacin leucmica de tan slo el 0,15% puede ser detectada en muestras de mdula sea cuyo anlisis morfolgico revelaba una aparente remisin completa. En determinados casos, la activacin del protooncogn se correlaciona con el comportamiento biolgico del tumor. En el neuroblastoma, la amplificacin del n-myc se asocia a un perodo libre de enfermedad menor, un estadio ms avanzado y una mayor tendencia a las metstasis. En tumores de mama, la amplificacin del oncogn HER-2/neu se correlaciona de forma negativa con la supervivencia global y el intervalo libre de enfermedad entre el tratamiento primario y la recada. De forma similar, se han identificado alteraciones en el c-myc y c-myb en tumores mamarios agresivos, as como la prdida de los alelos del c-Ha-ras. En la leucemia linfoblstica aguda pre-B de la infancia, la presencia de ms de dos genes ulgH, sin un cromosoma extra 14, se relaciona con riesgo de recada precoz. Desde hace poco tiempo se habla de la terapia gentica del cncer. En general, se define como la introduccin de un gen en el paciente para corregir un defecto congnito o para proporcionar una nueva funcin a las clulas. Durante los ltimos aos se han perfeccionado tcnicas que permiten insertar y expresar genes en clulas eucariotas. Con esta transferencia de genes se puede potenciar la actividad de los linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) fisiolgicos con gran capacidad tumoricida, o crear LIT que no existen en la naturaleza. Esta lnea de investigacin representa un reto impresionante, ya que por primera vez se habla de modificar el genoma humano de manera especfica y con carcter teraputico.

Mecanismos de activacin de los oncogenes

La activacin de un oncogn se define por su expresin anormal en la clula, ya sea cualitativa, al sintetizarse una protena estructural y funcionalmente anmala, o cuantitativa, al sintetizarse la protena codificada por dicho oncogn en cantidad muy superior a la normal. Por ejemplo, en el caso del H-ras-L del cncer de vejiga se trata de una mutacin puntual que conduce a la sntesis de protenas funcionalmente anormales. En el neuroblastoma el mecanismo consiste en una amplificacin gnica del n-myc, cuyo efecto es un aumento de protena sintetizada. En la leucemia de clulas T del adulto, por medio de una transactivacin se produce una expresin gnica incontrolada.

Deteccin de oncogenes activados

La deteccin de oncogenes activados, tanto en cultivos celulares como en tumores animales o humanos, puede realizarse mediante tcnicas de biologa y gentica moleculares desarrolladas para el estudio de cromosomas, DNA, RNA y protenas. La estrategia especfica en cada caso depender del tipo de activacin particular del oncogn que se estudia y del tipo de muestra biolgica. En la seccin de Gentica se estudian con detalle las principales tcnicas de laboratorio utilizadas actualmente para este fin. Algunas de ellas, modificadas o combinadas, han permitido desarrollar prometedoras tcnicas de diagnstico clnico. A continuacin se describen tres procedimientos de deteccin de oncogenes que nos parecen particularmente interesantes y son una excelente muestra del rpido avance efectuado en este campo en los ltimos aos: Anlisis de ligamiento gentico por medio del estudio de los fragmentos de restriccin de longitud polimrfica del DNA. Esta tcnica permite identificar a los pacientes susceptibles de padecer una enfermedad ligada a un genotipo determinado. Anlisis por citometra de flujo de la expresin de oncogenes en tumores. Permite detectar en cada clula conjuntamente la expresin de un oncogn dado y el momento del ciclo celular en que ocurre. Esto resulta de inters en la medida en que, correlacionando ambos parmetros, es posible determinar mejor si la expresin detectada del oncogn responde a los mecanismos normales de control de la expresin gnica o es incontrolada. Reaccin en cadena de las polimerasas (PCR). Se trata de una tcnica que permite, a partir de un nmero reducido de clulas y de un fragmento o sonda de un gen dado, obtener un nmero elevado de copias de dicho gen si est presente en las clulas que se estudian. As, de un modo relativamente sencillo y rpido es posible detectar la presencia de genes vricos insertados en el genoma celular u obtener la cantidad necesaria de DNA para proceder a secuenciar y analizar un gen celular determinado.

Bibliografa especial
BISHOP JM. The molecular genetics of cancer. Science 1987; 235: 305311. BISHOP JM. Molecular themes in oncogenesis. Cell 1991; 64: 235-248. DE LA GANDARA I, ZAMORA P, GONZLEZ BARN M. Aportaciones de la biologa molecular a la oncologa. Neoplasia 1990; 7: 231-234. HANSEN MH, CAVENEE WK. Tumor suppressors: Recessive mutations that lead to cancer. Cell 1988; 53: 172-173. ROSENBERG SA. The immunotherapy and gene therapy of cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 180-199. SOBEL ME. Metastasis suppressor genes. J Natl Cancer Inst 1990; 82: 267-276. WEINBERG RA. The retinoblastoma gene and cell growth control. Trends Biochem Sci 1990; 15: 199-202.

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Epidemiologa y prevencin
J. Gonzlez Enrquez y N. Ascunce Elizaga

Epidemiologa*
El mtodo epidemiolgico ha contribuido de forma destacada a la prevencin y el control del cncer. El estudio de la incidencia y la mortalidad de las diferentes localizaciones del cncer y de su distribucin segn las caractersticas de las personas y de las poblaciones estudiadas genera hiptesis sobre los factores que determinan el riesgo de adquirir cncer. Dichos factores pueden ser el objeto de estudios epidemiolgicos de carcter analtico (estudios de casos y controles, estudios de cohortes), que permiten cuantificar con precisin el riesgo de enfermar asociado a un factor determinado, o bien de estudios experimentales, que permiten establecer la carcinogenicidad de un factor dado.
Ao

TABLA 8.3. Mortalidad por tumores malignos en Espaa. Tasas brutas por 100.000 habitantes (1960-1989)
Todas las localizaciones Trquea, bronquios, pulmn Mama (mujeres) 9,9 11,6 13,0 16,3 19,0 21,9 26,7

Total Varones Mujeres Total Varones Mujeres 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1989 115,9 127,6 138,2 147,6 155,6 172,4 192,9 124,2 140,1 149,6 170,1 185,0 212,3 241,1 108,2 115,8 126,6 126,0 127,3 133,9 146,4 10,8 12,5 15,5 19,5 23,4 29,5 35,0 17,2 20,7 25,0 33,8 41,4 53,4 64,8 4,7 4,7 5,8 5,9 6,2 6,5 6,4

Descripcin del problema del cncer

Alrededor del 40% de los pases del mundo poseen informacin sobre la mortalidad por cncer, mientras que slo el 15% dispone de informacin fiable sobre la incidencia del cncer. A partir de los resultados de incidencia obtenidos por los registros de cncer de base poblacional existentes en el mundo y de los datos de mortalidad mundial disponibles, se puede estimar que se producen ms de 6 millones de casos nuevos de cncer al ao (exceptuando los cnceres de piel diferentes del melanoma). El cncer de mayor incidencia mundial, considerando ambos sexos, es el de estmago, con ms del 10% de los casos, seguido del de pulmn, mama y colon-recto. Esta distribucin presenta una gran variabilidad segn el nivel de desarrollo econmico de las poblaciones. Igualmente, se puede estimar que se producen ms de 4 millones de muertes anuales por cncer en el mundo, constituyendo la causa de una de cada 10 muertes anuales producidas y la tercera causa de muerte mundial. La incidencia global del cncer es extremadamente variable entre distintas regiones del mundo. En el grupo de edad de 35-64 aos, la incidencia del cncer de esfago obtenida en el registro de mxima incidencia mundial es 300 veces superior a la obtenida en el registro de mnima incidencia mundial. Esta relacin entre incidencias mximas y mnimas obtenidas en el mundo es de 200 en el cncer de piel, 100 en el cncer de hgado, 35 en el de pulmn y 7 en el de mama. Esta gran variacin se debe a la existencia de diferencias genticas y/o ambientales. As, el incremento de un 200% de la mortalidad por cncer de pulmn observado en los varones espaoles en los ltimos 30 aos (tabla 8.3), el cual ha tenido un impacto decisivo sobre la evolucin de la mortalidad global por cncer en Espaa, se explica fundamentalmente por la alta prevalencia de consumo de tabaco mantenida por este grupo de poblacin en las ltimas dcadas. Se ha obtenido valiosa informacin acerca de las influencias ambientales, estudiando poblaciones de emigrantes (p. ej., japoneses establecidos en EE.UU.). A pesar de las dificultades metodolgicas de estos estudios, la conclusin ms destacada es que los factores ambientales son mximos determinantes del riesgo de cncer y explican gran parte de la variacin internacional, tnica y racial observada en las tasas de incidencia de cncer.

Tomada de MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO. Indicadores de salud. Segunda Evaluacin en Espaa del Programa Regional Europeo Salud Para Todos. Madrid, 1993.

*J. Gonzlez Enrquez

El cncer constituye un problema especialmente relevante en los pases econmicamente desarrollados. En ellos se ha logrado controlar otras causas de muerte, y una gran proporcin de la poblacin tiene una edad superior a 65 aos, grupo de edad en el que se presenta el mximo riesgo de cncer. De hecho, la edad es el factor que ms determina el riesgo de cncer, aunque desgraciadamente se trata de un factor no controlable. Es el caso de la Unin Europea, en la que se producen ms de 1.000.000 de casos nuevos de cncer al ao y 800.000 muertes por esta causa. Uno de cada 4 ciudadanos europeos muere por este motivo. Espaa se sita entre los pases de la Unin Europea con baja incidencia y mortalidad por cncer, pero los tumores malignos constituyen la segunda causa de muerte. Los datos nacionales de mortalidad correspondientes a 1989 en Espaa sealan 75.000 muertes por tumores malignos, con una tasa bruta de mortalidad de 192,9 por 100.000 habitantes (tabla 8.3). El nmero de muertes producidas por esta causa en varones (46.019) supera al observado en mujeres (28.986), con tasas de mortalidad de 241,1 y 146,4, respectivamente. Las muertes por cncer representan el 23% de todas las muertes. Esto significa que una de cada 4 muertes en varones y una de cada 5 en mujeres se deben al cncer. ste se ha situado recientemente en Espaa por delante de las enfermedades cardiovasculares como causa de aos potenciales de vida perdidos (APVP), debido a que numerosas localizaciones tumorales afectan a poblacin infantil y adultos jvenes, con una alta esperanza de vida. As, a los tumores se deben el 28% de los APVP por todas las causas de muerte. El cncer de pulmn representa el 26,9% de las muertes por cncer en varones. Le siguen el cncer de estmago (9%), prstata (8,9%), colon (5,6%) y vejiga (5,5%). En la mujer, el cncer de mama representa el 18% de las muertes por cncer. Le siguen el cncer de estmago (9,8%), colon (9%), tero (6,2%) e hgado (5,8) (fig. 8.1). La incidencia global de cncer en Espaa es aproximadamente un 15% menor que la incidencia media en la Unin Europea. Entre los tumores ms frecuentes, existe un grupo cuya incidencia en Espaa est muy por debajo de la media europea. En este grupo se incluyen los cnceres de mama, colon-recto, pncreas, piel, linfomas y cuello de tero. En cambio, es superior a la media europea la incidencia en Espaa del cncer de estmago (aunque se viene produciendo un importante descenso), hgado y SNC. De los resultados de incidencia obtenidos por los registros de cncer de base poblacional existentes en Espaa y los da-

1138

EPIDEMIOLOGA Y PREVENCIN

VARONES Mama 18,2 %

MUJERES

Pulmn 26,9%

Resto 28,2%

Resto 34,9 % Estmago 9,8%

Esfago 3,2% Estmago 9,0% Pncreas 3,3% Laringe 4,1% Prstata 8,9% Colon 5,6%
tero 6,2% Colon 9,0% Recto 3,4% Ovario 3,8% Pulmn 4,4% Pncreas 4,4%

Hgado 5,4% Vejiga 5,5%

Hgado 5,8%

Fig. 8.1. Mortalidad proporcional por tumores malignos en Espaa (1989). (Tomada del INSTITUTO NACIONAL DE ESTADSTICA. Defunciones segn la causa de muerte 1989. Madrid, 1992.)

tos nacionales de mortalidad disponibles, se puede estimar que se producen ms de 125.000 casos nuevos de cncer al ao. La probabilidad de que un varn desarrolle algn tipo de tumor maligno antes de los 75 aos es aproximadamente del 25%. Esta probabilidad es de alrededor del 17% en las mujeres. La mortalidad por cncer en Espaa tiene una distribucin predominantemente perifrica. Las provincias del norte y del sudoeste de la pennsula tienen una mortalidad elevada por cncer en varones, mientras que las del interior y las mediterrneas presentan la menor mortalidad, excepto en Catalua y Baleares. En las mujeres la distribucin es semejante, siendo mayor el riesgo en el norte y en la zona septentrional de Castilla-Len.

mores de labio, boca, faringe, laringe y esfago son atribuibles al consumo de tabaco. Ms de 18.000 muertes anuales por cncer ocurridas en Espaa se atribuyen a este factor. El control del tabaquismo, el factor aislado conocido con mayor impacto sobre la incidencia global de cncer y, a la vez, un factor sensible a la intervencin preventiva con los instrumentos y actividades conocidas, constituye una gran prioridad. El consejo mdico decidido y perseverante para dejar de fumar ha demostrado ser una de las medidas ms tiles y eficientes para ganar aos y calidad de vida en el conjunto de la poblacin. La informacin continuada a la poblacin constituye un valioso recurso para facilitar a los ciudadanos la adopcin de decisiones saludables.

Identificacin de factores de riesgo

Ya se han referido los factores de riesgo (vase Factores etiolgicos). Entre ellos el ms importante es el consumo de tabaco, al que se atribuyen del 25 al 40% de las muertes por cncer. Esto significa que cabra esperar una reduccin de tal magnitud en la mortalidad si furamos capaces de hacer desaparecer la exposicin de la poblacin a este factor. Igualmente, el 10-70% de la mortalidad por cncer se atribuye a factores relacionados con la dieta, el 2-4% al consumo de alcohol, el 2-8% a la exposicin a carcingenos en el medio laboral, el 3% a factores geofsicos, entre los que se encuentra la radiacin solar, y porcentajes menores a otros factores. El tabaco es el paradigma del factor causal en la epidemiologa del cncer. Muchas de las ms de 5.000 sustancias aisladas en el tabaco en estado natural, durante su combustin en la fase de partculas del humo o diluidas en la fase gaseosa, se han identificado como potentes carcingenos. El ms amplio estudio prospectivo sobre el riesgo del consumo de tabaco ha sido realizado por la Asociacin Americana del Cncer. El Estudio de Prevencin del Cncer II ha logrado el seguimiento durante 4 aos de 1.200.000 norteamericanos mayores de 35 aos. Los ltimos resultados ofrecidos sealan que el riesgo de muerte en los varones fumadores con respecto a los no fumadores es 27 veces mayor por cncer de labio, cavidad bucal y faringe, 22 veces mayor por cncer de pulmn y 10 veces mayor por cncer de laringe. Los riesgos obtenidos para las mujeres fumadoras en estas localizaciones tumorales son, respectivamente, 6, 12 y 18 veces mayores que en las no fumadoras. El 80% de las muertes por cncer de pulmn en Espaa se deben al tabaquismo. Asimismo, el 75% de las muertes en varones producidas por tu-

Bibliografa especial
GONZLEZ ENRQUEZ J, RODRGUEZ ARTALEJO F. Epidemiologa y control del cncer en Espaa. En: ESTAP J, BURGOS I (eds). Medicina general y cncer. Barcelona, Ediciones Doyma, 1991; 33-54. GONZLEZ ENRQUEZ J, RODRGUEZ ARTALEJO F, MARTN MORENO JM, BANEGAS BANEGAS JR, VILLAR LVAREZ F. Muertes atribuibles al consumo de tabaco en Espaa. Med Clin (Barc) 1989; 92: 15-18. MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO. Cncer en Espaa. Madrid, 1993. PARKIN DM, MUIR CS, WHELAN SL, GAO YT, FERLAY J, POWELL J. Cancer incidence in five continents, vol. VI. IARC Scientific Publications n.o 120. Lyon, IARC, 1992. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. Reducing the health consequences of smoking: 25 years of progress. A report of the Surgeon General 1989. Rockville, Center for Disease Control, 1989.

Prevencin del cncer*

El cncer se ha convertido en un problema sanitario de primer orden, con el agravante de que tanto su incidencia como su mortalidad aumentan a pesar de los grandes progresos diagnsticos y teraputicos alcanzados en los ltimos aos. Es obvio que hay que dedicar todos los esfuerzos posibles para poder reducir el alcance de esta enfermedad y considerar estas actuaciones como prioritarias en toda poltica sanitaria. La lucha contra el cncer es un problema que debe abordarse en su conjunto y de forma interdisciplinaria, como un compromiso que nuestra sociedad debe asumir. No obstante, desde el sector sanitario es necesario promover inicia*N. Ascunce Elizaga

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ONCOLOGA MDICA

tivas comunitarias, para lo cual los propios profesionales de la salud deben conocer y fomentar las actividades necesarias ponindolas en prctica desde su relacin profesional y personal con la poblacin a la que atienden.

Prevencin primaria
La prevencin primaria se define en trminos de salud pblica como una prevencin etiolgica, es decir, actuaciones que conducen a la reduccin de la incidencia de casos de cncer. Existe acuerdo general sobre el hecho de que la mayora de los cnceres se producen por factores exgenos; por tanto, aunque no es posible dejar de considerar el importante papel que desempea la predisposicin gentica, se puede afirmar que el cncer es evitable. ste es el principio fundamental que debe primar en la planificacin de medidas de control, y debe considerarse una prioridad sanitaria el desarrollo de todas las medidas posibles que lleven a la eliminacin de estos factores causales. Sin embargo, hay que tener en cuenta que muchos de estos factores estn ligados a estilos de vida muy arraigados en sociedades desarrolladas y, por lo tanto, difciles de modificar a corto plazo. En la tabla 8.4 se expone la proporcin de muertes por cncer que pueden atribuirse a factores conocidos. Aunque las estimaciones son muy variables segn diferentes estudios epidemiolgicos, es evidente el importante nmero de muertes que se evitaran con el control de estos factores.

individual de los trabajadores, as como sustitucin progresiva de todos los compuestos industriales ya demostrados como cancergenos. En este campo es indudable la necesidad de implantacin de medidas de carcter legislativo que protejan a los trabajadores de este tipo de exposiciones. Desde el punto de vista ambiental, tambin deben considerarse prioritarias las medidas legislativas: control de emisin de gases, residuos industriales, etc. Son muchos los intentos y progresos que se han realizado en los ltimos aos, incorporndose en este momento medidas de carcter comunitario que todos los pases deben tener en cuenta.

Infecciones
Numerosos agentes infecciosos empiezan a relacionarse con la aparicin de algunos tipos de cncer. La infeccin por el virus de la hepatitis B desempea un papel importante en el desarrollo del cncer heptico y, por tanto, es susceptible de control a travs de programas de inmunizacin contra esta enfermedad. Los papilomavirus y otros agentes de transmisin sexual tambin desempearan un papel significativo en el desarrollo de cncer cervical y de pene.

Cribado y deteccin precoz

Aunque desde el punto de vista de la salud pblica las medidas de prevencin primaria deben considerarse con carcter prioritario, dado que el perodo de latencia de la mayora de los cnceres es muy prolongado, aunque aqullas tengan gran efectividad slo a largo plazo se obtendrn resultados significativos. Por otra parte, todava hay algunos tipos de cncer cuyas causas no son bien conocidas. Por este motivo, las medidas de prevencin primaria han de completarse con actividades de diagnstico precoz que, siempre que sea posible, deben implementarse con carcter poblacional y frente a procesos patolgicos determinados. Si se realizan de forma correcta, garantizan el diagnstico del tumor en estadios precoces y, por tanto, posibilitan su curacin con tratamientos por otra parte menos agresivos.

Tabaco
Ya se ha sealado su incidencia (vase Epidemiologa).

Alimentacin
Existen numerosos estudios que apoyan la hiptesis de que el exceso de caloras y grasa en la dieta guarda relacin causal con los cnceres de prstata, endometrio, colon y mama. El consumo excesivo de alcohol incrementa la incidencia de neoplasias en la cavidad oral, la faringe y el hgado. Por otra parte, es conocido el efecto protector del consumo de alimentos ricos en fibra y vitaminas A, C y E. El cambio en los hbitos alimentarios es un objetivo difcil de conseguir si no se instruyen adems medidas legislativas que apoyen la fabricacin y distribucin de aquellos alimentos que se pretende introducir, situacin que por ahora no se produce. No obstante, la educacin sanitaria individual y colectiva constituye tambin en este caso una actividad que se debe realizar en todos los mbitos posibles.

Cncer de mama
La realizacin de mamografas peridicas a partir de los 45-50 aos reduce la mortalidad por este tumor al menos en un 30%. Por otra parte, las mujeres que son diagnosticadas en estadios precoces tienen una supervivencia mayor con importantes mejoras en su calidad de vida. Con estos antecedentes, se han puesto en marcha programas de deteccin precoz del cncer de mama de carcter poblacional, que fomentan y posibilitan la realizacin de mamografas bianuales a las mujeres de 50 a 65 aos. En este sentido estn trabajando varias Comunidades Autnomas de Espaa. En Navarra se est finalizando la segunda ronda de exploraciones, que se han llevado a cabo en ms de 50.000 mujeres de estas edades. Con un 85% de participacin en el programa se ha logrado cambiar drsticamente la situacin de este cncer en dicha poblacin, diagnosticndose el 70% de los tumores con menos de 2 cm.

Exposicin ocupacional y ambiental

El cncer ocupacional es altamente prevenible si realmente se lleva a cabo una poltica de higiene industrial acorde con este fin, que incluya todo tipo de medidas de proteccin

TABLA 8.4. Porcentajes de muertes por cncer atribuidas a diferentes factores

Factores Tabaco Alcohol Alimentacin Aditivos alimentarios Prcticas sexuales y reproductoras Ocupacin Contaminacin Productos industriales Medicina y procedimientos mdicos Factores geofsicos Infeccin
Tomada de DOLL y PETO, 1981.

Estimacin media (%) 30 3 35 <1 7 4 2 <1 1 3 10

Variacin en las estimaciones 25 a 40 2a4 10 a 70 5 a 2 1 a 13 2a8 <1 a 5 <1 a 2 0,5 a 3 2a4 1a?

Cncer de colon y recto

Por su frecuencia, estos tumores seran candidatos para la aplicacin de estos tipos de programas. Sin embargo, en la actualidad no se cuenta con una tcnica que permita diferenciar con alta probabilidad de acierto a las personas que padecen la enfermedad de las que no la tienen. Los ensayos que se han realizado con la deteccin de sangre oculta en heces no muestran una disminucin significativa de la mortalidad y, por tanto, no pueden recomendarse de forma extensiva a la poblacin.

Cncer de cuello de tero

Este tumor, para el que s se dispone de tcnicas de deteccin adecuadas que desde un punto de vista individual ase-

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DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

guran un gran beneficio, presenta una baja frecuencia en Espaa. Implantar un programa de deteccin precoz de cncer de cuello de tero con carcter poblacional implicara dedicar un enorme volumen de recursos para conseguir, desde el punto de vista comunitario, un beneficio mnimo. La rentabilidad social de este programa sera extremadamente baja.

BORRS JM, IGLESIAS X. Cribado del cncer de cuello uterino. Med Clin (Barc) 1994; 102 (supl 1): 80-84. DOLL R, PETO R. The causes of cancer. Quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today. JNCI 1981; 66: 1.191-1.308. ESTAP J. Europa contra el cncer. Med Clin (Barc) 1989; 92: 351-356. SALLERAS L. La medicina clnica preventiva: el futuro de la prevencin. Med Clin (Barc) 1994; 102 (supl 1): 5-12.

Bibliografa especial
BORRS JM, CIURANA R, MARZO M. Cribado del cncer de mama. Med Clin (Barc) 1994; 102 (supl 1): 75-79.

Diagnstico de extensin y estrategia teraputica

J. Estap Rodrguez, M. Daniels Mestres, N. Violas Segarra, J.J. Grau de Castro y E. Daz Rubio

Plan teraputico general*

Los medios fundamentales que integran la oncologa multidisciplinaria, tanto en el diagnstico como en el tratamiento del paciente individual, son los comits de tumores, el diagnstico de extensin y los protocolos.

Comits de tumores
La misin fundamental de los comits de tumores es determinar en cada paciente el mejor diagnstico y tratamiento posible. Su primera responsabilidad es la redaccin de protocolos diagnsticos y teraputicos, en los que se refleje la actitud adecuada ante cada etapa evolutiva. Despus asegurarn el diagnstico citolgico y/o histolgico. Los integrantes de tales comits son el onclogo mdico, el cirujano, el radioterapeuta, el patlogo, el radilogo y el especialista segn el tipo de cncer.

3. El TNM permite objetivar la efectividad diagnstica; al correlacionarlas con el pTNM, el clnico observa aciertos y errores. Una consecuencia bsica es evitar intervenciones quirrgicas intiles (la ciruga exploradora sin extirpacin tumoral acorta la supervivencia de los pacientes). El clnico est obligado a investigar continuamente la sensibilidad y especificidad de los estudios preteraputicos, para mejorarlos. No obstante, debe quedar bien claro que el tratamiento definitivo y la extensin real del proceso depende del pTNM, establecido cuando ya se dispone de toda la informacin. 4. Se clasifica como T0 cuando no hay evidencia de tumor primario (es el caso de cncer de origen desconocido); Tx cuando no puede determinarse su extensin, y Tis el carcinoma in situ. Trminos parecidos se aplican a N0, Nx, M0 y Mx (vase ms adelante). El pTNM se precede siempre de una p: pT1, pN2, pM1, etc. El grado histolgico se clasifica del modo siguiente: Gx cuando no puede establecerse; G1, bien diferenciado; G2, moderadamente diferenciado; G3, pobremente diferenciado, y G4, indiferenciado.

Diagnstico de extensin del cncer

Tras aos de tareas separadas, la Unin Internacional Contra el Cncer (UICC) y el American Joint Committee on Cancer acordaron en 1987, un mtodo comn de evaluacin de la extensin de los tumores malignos mediante el sistema TNM [tumor, ganglio (node), metstasis] y los estadios tumorales. El sistema TNM se basa en que la supervivencia depende de la extensin inicial del proceso (los pacientes con cncer localizado sobreviven ms que aquellos con cncer extendido). Para describir la extensin anatmica se valoran tres parmetros: la extensin del tumor primario (T), los ganglios linfticos regionales (N) y las metstasis (M). Los subndices indican la extensin de la enfermedad (T0, T1, T2, T3, T4; N0, N1, N2, N3; M0, M1). Para facilitar la tabulacin y el anlisis estadstico es posible condensar estas categoras en estadios (0, I, II, III y IV).

Situaciones peculiares
Cncer de origen desconocido (COD). Es una modalidad de cncer avanzado (M1), frecuente (10% de todos los cnceres), en el que aparecen metstasis sin que se localice el tumor primitivo que las ha producido. Se interpreta como: a) regresin o curacin espontnea del tumor primitivo; b) tamao muy pequeo de ste que escapa a la deteccin, y c) prolongacin del perodo subclnico del tumor primitivo. En los casos en que ste consigue identificarse ms tarde (15% de los casos en vida del paciente, y el resto en la autopsia), se advierte una distribucin distinta a la habitual. As, el 75% de los casos se hallan en la regin subdiafragmtica. En sta, el pncreas causa el 20% de las muertes por COD (mientras que es slo causa de muerte en el 1,5% de todos los cnceres). Le siguen el hgado y el estmago, mientras que la prstata y el colon, localizaciones en general muy frecuentes de los cnceres, constituyen en pocas ocasiones la causa de un COD. En la regin supradiafragmtica (25% de los COD), el pulmn y el tiroides son los ms frecuentes, mientras que la mama (que provoca el 25% de las muertes por cncer bien diagnosticado) slo representa el 3% de los COD. Los COD se detectan en fase avanzada (M1) y, por tanto, tienen un mal pronstico. La supervivencia mediana de estos pacientes es de 3-4 meses (al ao vive el 25% de los pacientes y a los 5 aos menos del 10%). Aqu no importa tanto el parmetro T como el M, ya presente. Por ello, tras un breve perodo de bsqueda del tumor primario debe iniciarse la quimioterapia, a la que se asocia la radioterapia en los localizados en cabeza y cuello. Tumor de extensin indeterminada (Tx). Es el tumor tpico del fumador con citologa positiva para cncer en el esputo y 1141

Reglas de aplicacin del sistema TNM

1. El TNM slo se aplica cuando existe el diagnstico histolgico inequvoco. 2. El TNM (que es clnico y preteraputico) se completa con el pTNM (sistema TNM patolgico, es decir, clasificacin histopatolgica quirrgica), segn las observaciones quirrgicas y los exmenes macroscpicos y microscpicos de las muestras tumorales.

*J. Estap Rodrguez

ONCOLOGA MDICA

con radiologa negativa. No se trata de un COD, pues no hay metstasis y se conoce el rgano donde reside el tumor, sino de un Tx, puesto que hay tumor, pero no es mensurable. La actitud teraputica es muy difcil. Por lo general, se debe extremar la vigilancia peridica, puesto que en pocos meses (y sta es otra diferencia con respecto al COD) suele evidenciarse el tumor pulmonar. La tomografa computarizada (TC) facilita el diagnstico en esta situacin clnica.

Protocolo y ensayo clnico

El protocolo es la recapitulacin escrita de las normas diagnsticas y teraputicas elaboradas por un equipo mdico. El ensayo clnico de nuevos mtodos de tratamiento es un experimento en seres humanos diseado con gran precisin y respeto tico para valorar beneficios teraputicos potenciales. Todo ensayo clnico exige una rigurosa metodologa, que se concreta en un protocolo. El ensayo clnico, sin el que las teraputicas no habran avanzado, impone una gran responsabilidad: en primer lugar, el paciente puede sufrir un riesgo inesperado (p. ej., un efecto secundario grave imprevisto); en segundo lugar, las conclusiones publicadas, en caso de ser errneas, pueden ocasionar grandes perjuicios a muchos pacientes, puesto que pueden ser adoptadas por otros mdicos. El desarrollo y la amplia aceptacin del ensayo clnico es uno de los avances conceptuales ms destacados en las teraputicas experimentales de la segunda mitad del siglo XX. Para asegurar la homogeneidad y reproducibilidad de la investigacin clnica el protocolo debe recoger: 1. Introduccin y premisas cientficas. Comprende las razones fundamentales para llevar a cabo el estudio en cuestin y las bases cientficas (bibliografa y experiencia propia) que lo justifican. Se aclarar si el estudio actual pretende confirmar hechos anteriores o si se trata de una progresin lgica a partir de la experiencia disponible. 2. Objetivos. Se dirigirn a cuestiones clnicas relevantes definidas en trminos concretos: identificar un tratamiento activo, o el mejor tratamiento, o el mejor para los distintos subgrupos pronsticos, etc. 3. Seleccin de pacientes. Comprende los criterios de inclusin y de exclusin. En los primeros se consignan: diagnstico citolgico y/o patolgico, localizaciones tumorales, estadios, estado general de los pacientes, tratamiento previo (indicar si slo se aceptan pacientes sin tratamiento previo o no), funciones renal y heptica, estado de la mdula sea, ECG y lmite de edad de los pacientes. Los criterios de exclusin incluyen las diferentes contraindicaciones, incompatibilidades e inconvenientes, enfermedades asociadas y otros factores, como residencia del paciente demasiado alejada del hospital, etc. 4. Diseo del estudio (con un esquema de ste). Un diagrama esquemtico con la sinopsis del ensayo facilita la comprensin global del ensayo. 5. Exposicin detallada del tratamiento. Debe incluir dosis, vas de administracin, periodicidad, nmero de tratamientos previstos, reducciones de dosis segn toxicidad y presentacin de los frmacos (formulacin, obtencin y preparacin). Tratamiento de soporte, especialmente ante la infeccin (exposicin detallada de los antibiticos previstos) y la aplasia (transfusin de plaquetas o concentrados de hemates) e indicaciones para el ingreso del paciente y medios de aislamiento si convienen. 6. Actitudes ante la respuesta, el fracaso y la toxicidad. Si la respuesta es completa se pasar, o no, segn los casos, a un tratamiento de mantenimiento. Si es parcial, se aadirn otras tandas del mismo tratamiento o bien se variar o completar con ciruga y/o radioterapia. En caso de fracaso, se cambiar de tratamiento. En casos de enfermedad muy avanzada, se desistir. Debe contarse con un impreso e instrucciones para comunicar las reacciones adversas del medicamento. 7. Datos clnicos y de laboratorio. Comprende los datos que deben recogerse antes del inicio del ensayo y los co1142

rrespondientes a los controles evolutivos, la valoracin de la respuesta y de la teraputica (exploracin fsica, instrumental, tcnicas de imagen, pruebas hematolgicas y bioqumicas) junto a los especficos para el control de cada citosttico. 8. Criterios de respuesta. Remisin completa: normalizacin de los hallazgos clnicos, biolgicos y radiolgicos. Remisin parcial o incompleta: disminucin, aunque con persistencia, de los signos y sntomas, sin que ninguno de ellos progrese. Estabilizacin: ni mejora ni progreso. Fracaso: progresin de la enfermedad. 9. Consideraciones estadsticas. Son imprescindibles: a) requisitos para el registro de pacientes y su estratificacin en grupos pronsticos homogneos y normas para la aleatorizacin o para el control histrico; b) determinacin del nmero necesario de pacientes para que se puedan demostrar los objetivos planteados; c) realizacin de los anlisis estadsticos intermedios, y d) anlisis final del significado de los resultados. 10. Consentimiento. Puede ser verbal o escrito, obligatorio, discrecional o no obligatorio. Vara segn las legislaciones de los pases y de la informacin previa del diagnstico. 11. Hojas de recogida de datos. Documentos escritos que reflejan los datos del protocolo que deben recogerse obligatoriamente para su tabulacin. Deben ser simples, manejables e inteligibles. 12. Bibliografa. Recopilacin actualizada del material cientfico en el que se basa el ensayo en cuestin. 13. Coordinador del estudio y nmeros de telfono. Deben especificarse para las consultas necesarias en caso de urgencia (p. ej., ante la toxicidad inesperada).

Fases del ensayo

Todo ensayo consta de cuatro fases: Fase I. Punto de unin entre las etapas preclnica y clnica, con tres objetivos: establecer la dosis mxima tolerada en seres humanos, as como la farmacocintica del citosttico y su actividad antitumoral indiciaria. Los candidatos son voluntarios sanos (para la investigacin farmacolgica) o pacientes con neoplasias resistentes a las terapias efectivas, con funcionalismo orgnico conservado y supervivencia previsible al menos de 2 meses. Un problema fundamental es determinar la escala de dosis en seres humanos, a partir de la dosis experimental. En la tabla 8.5 se indica la escala de dosis en los ensayos de fase I. Fase II. Sirve para establecer la actividad de un citosttico que ha superado la fase I o la de un mtodo indito de aplicacin o la de una nueva combinacin de citostticos. Se exige un nmero determinado de pacientes para descartar el error alfa o falso positivo y el beta o falso negativo. Segn GEHAN, para valorar la eficacia de un citosttico con una supuesta efectividad mnima del 20% (80% de fallos) se precisan 14 pacientes homogneos consecutivos. En efecto, la probabilidad de obtener 14 fallos consecutivos es igual a 0,814 = 0,044 (error beta inferior al 5%).

TABLA 8.5. Escala de la dosis en los ensayos de fase I

Dosis inicial (mg/m2) n 2n 3,3 n 5n 7n 9n 12 n 16 n Aumento con respecto a la dosis precedente (%) 100 67 50 40 30-35 30-35 30-35

Tomada de CLARYSEE A, KENYS Y, MATHE G. Se basa en un esquema propuesto en el siglo XII por un matemtico italiano, LEONARDO PISANO (ms conocido como FIBONACCI).

DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

Fase III. Su objetivo fundamental es la identificacin de la respuesta a una teraputica, dictaminando si supera a una anterior. Requiere muchos casos, por lo que suelen llevarla a cabo grupos cooperativos. Su condicin sine qua non es la comparabilidad, por lo que los grupos de pacientes se planificarn de modo que los tratamientos comparados constituyan el nico factor conocido capaz de modificar las respuestas y las supervivencias. La inclusin de pacientes se realiza: a) por el mtodo histrico comparativo (a partir de una fecha determinada se aplica un nuevo tratamiento a un nmero X de pacientes, los cuales se comparan con un grupo formado por pacientes tratados antes por la misma institucin hospitalaria), o b) por el mtodo aleatorizado (ambos grupos se comparan simultneamente, recibiendo una opcin teraputica u otra segn las tablas dispuestas al azar). Fase IV. Se trata de la utilizacin general del nuevo citosttico o de la nueva estrategia, una vez determinadas las dosis, la toxicidad y las indicaciones.

TABLA 8.6. Cdigo europeo contra el cncer

1. No fume. Fumador: deje de fumar lo antes posible y no fume delante de otras personas 2. Sea moderado en su consumo de bebidas alcohlicas 3. Evite la exposicin excesiva al sol 4. Respete las instrucciones sobre seguridad en el trabajo durante la produccin, manipulacin o utilizacin de cualquier sustancia cancergena Su salud mejorar si sigue las dos normas siguientes que, adems, reducen el riesgo de padecer ciertos tipos de cncer: 5. Coma a menudo frutas, verduras frescas y cereales con alto contenido en fibra 6. Evite el exceso de peso y limite el consumo de grasas Ms tipos de cncer podran curarse si se detectaran antes 7. Consulte al mdico en caso de evolucin anormal: cambio de aspecto de un lunar, un bulto o una cicatriz anormal 8. Consulte a su mdico en caso de trastornos persistentes, como tos, ronquera, cambio en sus hbitos intestinales o prdida de peso injustificada Para las mujeres 9. Hgase regularmente un frotis de cuello uterino 10. Vigile sus senos regularmente y, si es posible, hgase una mamografa a intervalos regulares a partir de los 50 aos

Aspectos ticos
El ensayo de fase I suele plantear dos problemas. Por un lado, la utilizacin de voluntarios sanos se enfrenta con el hecho de que la remuneracin reclamo para las clases econmicas bajas compromete la libertad de aceptacin. Por otro lado, en esta fase suele darse un porcentaje muy bajo de respuestas positivas a los nuevos frmacos. En cuanto a la fase III, los partidarios del mtodo histrico no consideran tico someter a la mitad de los pacientes a un tratamiento que, mientras no se demuestre lo contrario, es inferior al utilizado hasta entonces. Tan compleja ha resultado siempre la cuestin de la tica que en 1965 los mdicos recabaron la opinin de los expertos en leyes. El Tribunal Supremo norteamericano opin que la ley es conservadora y protectora (el hombre jams debe desempear el papel de Dios con las vidas humanas), pero aadi que la ley reconoce el derecho a la experimentacin clnica. El aspecto decisivo se centra en el consentimiento, sin que medie la coaccin. El candidato ser consciente de los riesgos a los que se expone. Estas cuestiones se abordan con mayor amplitud en la seccin 1 (vase tica mdica).

Teraputicas oncolgicas
La estrategia de la teraputica oncolgica moderna es multidisciplinaria. La ciruga es el tratamiento ms utilizado y curativo, pero como consecuencia de los grandes avances de la radioterapia y la quimioterapia, la ciruga se ha vuelto ms conservadora porque cuenta con tratamientos complementarios, siendo en muchas situaciones las asociaciones teraputicas ciruga-radioterapia-quimioterapia tanto o ms efectivas que la ciruga agresiva sola del pasado. La coordinacin de la moderna teraputica oncolgica, de tipo multidisciplinario, la realizan los comits de tumores. stos plantean la modalidad teraputica adecuada en cada paciente, para lo cual se requiere analizar los diagnsticos histolgico y de extensin, la historia natural del tipo de cncer que presenta el enfermo y el pronstico de cada una de las situaciones anatomoclnicas, as como el estado general del paciente, sus enfermedades anteriores y sus condicionamientos psicolgicos. Cuando la enfermedad est localizada, el objetivo fundamental es erradicar la enfermedad, pero si ya se ha extendido, cabra el tratamiento local paliativo combinado con otras terapias. Tanto la radioterapia como la quimioterapia desempean un papel importante en los tratamientos prequirrgicos y en los posquirrgicos en la enfermedad localizada. Finalmente, en los pacientes con metstasis son las teraputicas mdicas las que ocupan el protagonismo, mientras que la ciruga y la radioterapia son complementarias.

Grupos cooperativos
Se iniciaron en 1955 para el tratamiento de las leucemias agudas y algunos tumores slidos. Mediante protocolos comunes se suman casos homogneos procedentes de diversos hospitales. La metodologa estadstica exige muchos enfermos. Un hospital aislado no puede contribuir a la investigacin clnica aleatorizada. El grupo cooperativo requiere: a) un proceso de recogida de datos, su registro e interpretacin estadstica; b) un proceso de control de calidad, y c) personal suficiente ( para el proceso de datos, el clculo estadstico y la labor administrativa). En Espaa, en 1973, inici sus actividades el grupo PETHEMA (Programa para el Estudio de la Teraputica de las Hemopatas Malignas de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia). Hasta 1993 ha desarrollado 33 protocolos, incluyendo hasta la actualidad ms de 5.000 pacientes.

Ciruga oncolgica
Ciruga en el momento del diagnstico
Atendiendo a sus objetivos, cabe distinguir diversas modalidades quirrgicas.

Conexiones con la medicina extrahospitalaria

El progreso de la oncologa se debe en buena parte al mdico general, cuyo protagonismo aumenta, tal como recoge el programa Europa contra el Cncer, de la Unin Europea. Este programa se inici en 1986, cuando los 12 estados miembros de la Unin Europea coordinaron la lucha contra el cncer. El programa Europa contra el Cncer tiene como medios principales la prevencin primaria y secundaria, la informacin y educacin pblica, la formacin sanitaria y la investigacin. Entre otros muchos logros ha elaborado un cdigo que difunde y propone actitudes preventivas para la poblacin e incluye normas generales de salud. La tabla 8.6 contiene las recomendaciones del cdigo europeo.

Ciruga diagnstica
El tratamiento oncolgico depende en gran medida del diagnstico histolgico, que slo se puede establecer mediante biopsia. Esto es fcil en tumores externos, pero ms complicado en neoplasias internas, si bien la ecografa y la TC, as como otras tcnicas combinadas con la puncin biopsia y la citologa aspirativa con aguja fina, han permitido mejorar la situacin previa. La laparotoma exploradora es imprescindible para el diagnstico de la naturaleza de la mayora de los cnceres 1143

ONCOLOGA MDICA

de la cavidad abdominal, as como en el diagnstico de extensin de los linfomas y del cncer de ovario. La toracotoma exploradora se reserva para la sospecha de cncer de pulmn no confirmada, tras agotar todos los medios diagnsticos incruentos.

betatrn (20 MeV). Los principales tipos de irradiacin ionizantes son las ondas electromagnticas (rayos X y gamma) y las partculas subatmicas (alfa, beta, electrones, neutrones, protones y mesones pi).

Ciruga radical o curativa

Su objetivo es la extirpacin total y definitiva del tumor localizado y de su drenaje linftico regional, con la intencin de lograr la curacin. sta se obtiene en aproximadamente el 60% de los pacientes con diagnstico clnico precoz (es decir, con tumores T1, T2 o T3), de preferencia sin adenopatas y, desde luego, sin metstasis.

Tcnicas fundamentales
Son dos las tcnicas radioterpicas principales: la braquiterapia, en la que la fuente de irradiacin se coloca en la proximidad del tumor o dentro del volumen tumoral y la teleterapia, en cuyo caso la fuente de energa se halla a distancia del enfermo. Para planificar un tratamiento es imprescindible conocer la localizacin, la forma y el tamao del tumor; para ello, la TC y la radiologa convencional son imprescindibles, al igual que el simulador (aparato de rayos X dotado de un cabezal capaz de efectuar idnticos desplazamientos que la autntica fuente de irradiacin). Las unidades utilizadas en radioterapia son: el roentgen (R), que se mide por la capacidad de la radiacin de ionizar el aire, y el rad, que representa la cantidad de radiacin absorbida por un tejido (1 rad equivale al depsito de 100 erg/g de tejido irradiado); actualmente, la dosis absorbida se mide en J/kg: 1 Gy corresponde a 1 J/kg y equivale a 100 rad, y 1 cGy a 1 rad. Los aparatos y tcnicas mencionados han alcanzado el lmite de su efectividad, por lo que se requiere la investigacin de nuevos sistemas de radioterapia: 1. Radioterapia con neutrones. Ha demostrado su eficacia (control local y aumento de la supervivencia) en los cnceres de prstata y de glndulas salivales, mientras que no se ha confirmado en el glioblastoma. Mediante ensayos clnicos se analizan la efectividad y toxicidad de esta tcnica. 2. Entre otras tcnicas cabe mencionar la radioinmunoterapia, mediante anticuerpos monoclonales que conducen ncleos radiactivos contra la clula tumoral; la radioterapia con protones, con xito en el melanoma de coroides, cordomas y condrosarcomas de base de crneo y mdula espinal cervical, y la tcnica de Takahashi o conformal therapy, en la que mediante simulaciones con ordenadores tridimensionales se evita la irradiacin de tejidos sanos de un modo significativo.

Ciruga paliativa
Est dirigida a la eliminacin del tumor (inextirpable por otra parte) que provoca complicaciones concretas (cuadros lgicos y compresivos no solucionables por otros medios).

Ciruga de las recidivas

Est indicada en los siguientes casos: a) para establecer la naturaleza de la nueva lesin; b) para obtener material con el fin de determinar receptores hormonales en cncer de mama; c) para extirpar masas recidivantes en cnceres de crecimiento lento, y d) como parte de una segunda laparotoma (second look), ya sea porque se haya establecido previamente como control evolutivo o ante sospechas de recidiva (p. ej., elevacin de marcadores tumorales sin evidencia clnica de recidiva), sobre todo en casos de cncer de colon y de ovario.

Ciruga de las metstasis

Es una modalidad en expansin, merced a los resultados (en especial en las metstasis hepticas, pulmonares y cerebrales) que sugieren la posibilidad de obtener la curacin en casos extendidos. Est indicada cuando hay una sola metstasis en una localizacin quirrgicamente accesible. El problema fundamental reside en asegurar la ausencia de otras metstasis y en completar con quimioterapia postoperatoria el tratamiento quirrgico, puesto que la evidencia macroscpica de una sola metstasis no excluye la existencia de afeccin subclnica de otros rganos.

Indicaciones de la radioterapia
La modalidad radical persigue la erradicacin total y definitiva del tumor. Su aplicacin depende de la histologa, del TNM y de la relacin con la efectividad quirrgica. La modalidad preoperatoria intenta convertir en operables cnceres irresecables, y la postoperatoria tiene importancia fundamental en el tratamiento conservador del cncer de mama. La radioterapia intraoperatoria, tras la reseccin de la tumo-

Ciruga del futuro

Se vislumbran tres nuevas posibilidades: 1. Ciruga como tratamiento coadyuvante. Sera el caso del osteosarcoma (vase ms adelante). La reduccin tumoral prequirrgica posibilita luego una ciruga menos agresiva. Tambin puede ser til para extirpar masas residuales tras radioterapia o quimioterapia. 2. Ciruga como inmunoterapia. La inmunodepresin depende de la masa tumoral. Su extirpacin, aun en casos avanzados, puede ser el mejor medio para posibilitar la inmunocompetencia. Cabe, pues, ensayar la ciruga citorreductora en este sentido. 3. Ciruga radioinmunoguiada. La administracin de anticuerpos monoclonales antes de la ciruga permitir que el cirujano localice, mediante un detector gamma porttil, focos que hayan escapado a las tcnicas radiolgicas prequirrgicas. Este procedimiento se halla an en sus inicios, pero ofrece posibilidades para el futuro.

TABLA 8.7. Principales efectos secundarios de la radioterapia

Reacciones agudas Irradiacin supradiafragmtica Sequedad de boca, prdida del gusto de los alimentos, sequedad o descamacin cutnea, disfagia, depilacin (especialmente cervical), leucopenia y trombocitopenia Nuseas y vmitos, apata, diarrea, anorexia, leucopenia y trombocitopenia Neumonitis, signo de Lhermitte transitorio o permanente, amenorrea, disminucin de la libido y hepatitis Fibrosis pulmonar, fibrosis mediastnica, pericarditis, hipotiroidismo, mielitis transversa, nefritis, carcinognesis, esclerosis cutnea y complicaciones seas (nios)

Irradiacin infradiafragmtica Reacciones subagudas

Radioterapia
Las radiaciones ionizantes producen interacciones con los tomos y las molculas del organismo, lo cual origina una ionizacin que se traduce en efectos biolgicos. Son producidas por fuentes de energa de gran voltaje y concentracin de la dosis. Actualmente se emplean los megavoltajes: bomba de cobalto, con irradiacin gamma generada por el 60C (2 MeV), el acelerador lineal (4-10 MeV) y el 1144
Reacciones tardas

DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

racin macroscpica, pretende la esterilizacin de posibles focos remanentes o el tratamiento complementario sobre estructuras inaccesibles a la ciruga. Se ha ensayado con diferentes resultados en tumores del aparato digestivo, de la vejiga urinaria, del pulmn y otros. Por ltimo, la radioterapia paliativa es muy eficaz para combatir complicaciones locales que ocasionan dolor o compresin.

Efectos secundarios
En la tabla 8.7 se indican los principales efectos secundarios de la radioterapia de acuerdo con el momento de su aparicin y el tipo de irradiacin administrada.

Hormonoterapia*
Es un tratamiento paliativo eficaz en cnceres hormonodependientes. En 1896 BEATSON comprob que algunos carcinomas mamarios respondan a la castracin. HUGGINS y CLARK observaron, en 1941, que el aumento de tamao de la prstata del perro era hormonodependiente: tanto la orquiectoma como la administracin de estrgenos reducan el tamao de la glndula hipertrofiada. Durante aos la nocin de hormonodependencia se bas en conceptos empricos, ya que un tumor se consideraba hormonosensible cuando su crecimiento se bloqueaba temporal o definitivamente con la administracin de hormonas. Pero desde 1960 se sabe que las hormonas actan sobre clulas diana a travs de los receptores citoplasmticos. Adems, se han desarrollado nuevas sustancias de sntesis, anlogas a las hormonas utilizadas, pero ms eficaces y menos txicas. La hormonoterapia en la especie humana resulta eficaz en los siguientes tumores: cnceres de mama (en ambos sexos) y de prstata (mximos exponentes de la hormonodependencia), as como los de endometrio, tiroides y rin (que son sensibles, pero en menor grado que los anteriores) y el melanoma, hepatocarcinoma, cncer de vejiga y ovario (de sensibilidad marginal). Receptores hormonales. Descubiertos en los aos sesenta, se trata de protenas citoplasmticas con capacidad de unin a la molcula hormonal. Su distribucin celular es variable. Los receptores para glucocorticoides se distribuyen prcticamente por todos los rganos. Los correspondientes a otras hormonas esteroideas (andrgenos, progestgenos, estrgenos y prolactina) se encuentran de forma menos generalizada. Su evaluacin es muy importante en el cncer de mama. La positividad de receptores de estrgenos y de progesterona orienta la estrategia teraputica; la respuesta al tratamiento se relaciona con la cantidad de receptores positivos. Mecanismo de accin de la teraputica hormonal. El efecto de la hormonoterapia se produce a partir de diversos mecanismos: impedir o reducir la sntesis de hormonas favorecedoras del crecimiento tumoral, antagonizar sus efectos, interferir su accin sobre la clula diana e interaccionar en los procesos de regulacin interhormonal. Las hormonas esteroideas, tras liberarse de su protena transportadora, penetran en el citoplasma y se unen a un receptor especfico, formando el complejo receptor-hormona. ste, al activarse, pasa al ncleo, donde interacciona con el DNA, el cual, a travs de un RNA mensajero, induce diversas reacciones en el citoplasma (sntesis de protenas, de receptores hormonales y de factores de crecimiento, entre otras).

dad de la sustancia hormonal inductora. Se practican diversas tcnicas: Ovariectoma. Reduce la cantidad de estrgenos. Se ha utilizado en el tratamiento del carcinoma de mama metastsico en mujeres premenopusicas o como profilaxis despus del tratamiento primario. Puede ser quirrgica o radioterpica. Orquiectoma. Pretende conseguir la reduccin de andrgenos. Ha sido durante aos el tratamiento de eleccin en el cncer de prstata avanzado. En la actualidad se ha sustituido por el tratamiento mdico con anlogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), capaces de provocar una orquiectoma qumica. Suprarrenalectoma. Tratamiento utilizado en el cncer de mama avanzado en pacientes posmenopusicas, para suprimir los estrgenos producidos en las glndulas suprarrenales o los elaborados por conversin de los andrgenos. En la actualidad se cuenta con frmacos capaces de producir la adrenalectoma qumica con resultados similares. Hipofisectoma. Se efecta mediante ciruga, radioterapia o con tratamiento mdico. La hipofisectoma quirrgica presenta una tasa de mortalidad del 5%, por lo que se prefiere efectuar la neuroadenlisis hipofisaria qumica, que tiene su indicacin actual como tratamiento antilgico, especialmente en pacientes con metstasis seas de neoplasia de mama. Teraputica aditiva (tratamiento mdico). Se basa en la administracin de sustancias exgenas para que se produzca una modificacin de la homeostasia tumoral. Entre otras sustancias destacan: Estrgenos. Se utilizan en el tratamiento del cncer de prstata y en el de mama de la mujer posmenopusica (en cierta forma es una paradoja, dada la relacin entre cncer de mama y exposicin continua a estrgenos, no equilibrada por la presencia de otras hormonas como los progestgenos). A pequeas dosis estimulan el crecimiento de los tumores mamarios y a altas dosis pueden inhibirlo. El ms utilizado es el dietilestilbestrol. Andrgenos. Por su accin opuesta a los estrgenos se han empleado en el tratamiento de pacientes posmenopusicas con carcinoma de mama. Ocasionan efectos secundarios de tipo virilizante y un escaso nmero de respuestas, por lo que su uso ha quedado postergado. Progestgenos. Su mecanismo de accin es mltiple: a) disminuyen los valores circulantes de estrgenos; b) reducen la formacin del compuesto estrgeno-receptor en el citoplasma, y c) inhiben la sntesis de cidos nucleicos en el ncleo. Los ms usados son la medroxiprogesterona y el acetato de megestrol. Se administran como tratamiento en cnceres de mama y de endometrio y en el adenocarcinoma renal. Glucocorticoides. Estn indicados en las hemopatas malignas, en pacientes en fase avanzada, con la finalidad de mejorar su estado general y como antiemticos durante la administracin de quimioterapia. Antiestrgenos. Son un grupo de sustancias que impiden la accin de los estrgenos. Poseen un mecanismo de accin diverso: a) se unen a los receptores estrognicos, lo que impide la accin de los estrgenos en la clula diana e interfiere el crecimiento tumoral; b) bloquean las clulas en la fase G1; c) aumentan el nmero de receptores de progesterona, y d) impiden la separacin de los estrgenos circulantes de las protenas transportadoras. El tamoxifeno es el nico que se utiliza en la clnica humana. En la actualidad se investigan preparados ms potentes. Antiprolactinmicos. La prolactina tambin puede favorecer el desarrollo del carcinoma de mama. Sobre este hecho se han ensayado diversos antiprolactinmicos L-DOPA y bromocriptina). Los resultados obtenidos han sido de escaso inters. Antiandrgenos. Resultan efectivos en el tratamiento del cncer de prstata metastsico al inhibir la sntesis de testosterona a partir de determinados esteroides precursores. Son el complemento adecuado a otras modalidades teraputicas (anlogos de la LHRH, orquiectoma). 1145

Modalidades de hormonoterapia
Teraputica ablativa (ciruga endocrina). Se basa en la extirpacin de rganos endocrinos para disminuir la canti-

*M. Daniels Mestres

ONCOLOGA MDICA

Inhibidores de la esteroidognesis suprarrenal (aminoglutetimida). Producen una adrenalectoma qumica y bloquean la gnesis de estrgenos, impidiendo el paso del colesterol a pregnenolona. No tienen resistencia cruzada con los antiestrgenos, por lo que se administran como tratamiento de segunda lnea en el cncer de mama avanzado. Agonistas de la LHRH. Se trata de sustancias anlogas al factor liberador de la hormona luteinizante hipofisaria. El acetato de leupronelina provoca una disminucin de los valores sricos de testosterona equiparable a la producida por la castracin quirrgica. Se utilizan de forma generalizada en el tratamiento del carcinoma de prstata. En el carcinoma de mama se ha iniciado su uso con el fin de producir una castracin qumica, consiguiendo resultados similares a la ovariectoma.

cuerpos o, mediante la interaccin con otras clulas, favorecer la sntesis de sustancias dotadas de accin antitumoral como el interfern gamma y el factor de necrosis tumoral. La administracin de IL-2 ha producido respuestas positivas en pacientes con cncer renal (5-10% de respuestas completas y 10-15% de remisiones parciales), melanoma y linfomas no hodgkinianos.

Clulas LAK
ROSENBERG et al descubrieron una tcnica para generar clulas linfoides de ratones y seres humanos que, tras la incubacin con IL-2, eran capaces de lisar las clulas tumorales pero no las normales. El precursor es un linfocito nulo, diferente a las clulas NK (clulas asesinas naturales, natural killer cell) y a los linfocitos T citotxicos, que ofrece marcadores tpicos de las clulas NK. La administracin aislada de estas clulas ha sido ineficaz. En estudios posteriores se ha demostrado que su reinfusin junto con IL-2 produca respuestas objetivas en algunos pacientes con cncer avanzado. La mayor experiencia con estos tratamientos se ha obtenido en pacientes con cncer renal y melanoma, en los que se han obtenido aproximadamente un 10% de remisiones completas y alrededor de un 20% de remisiones parciales.

Inmunoterapia*
La inmunoterapia se divide en activa y pasiva. La primera acta por estimulacin de la inmunidad antitumoral del husped, ya sea celular o humoral. Este efecto se puede conseguir de forma especfica (mediante vacunas antitumorales) o inespecfica (con sustancias como BCG, levamisol, Corynebacterium). La inmunoterapia pasiva consiste en la administracin de agentes biolgicos activos con propiedades antitumorales como los anticuerpos. En las dcadas de los sesenta y los setenta se efectuaron ensayos clnicos de inmunostimulacin inespecfica, sobre todo con BCG, o especfica, mediante vacunas autgenas o alognicas, con malos resultados. Sin embargo, al mismo tiempo se produjeron grandes avances en el conocimiento de las citocinas (p. ej., interfern, interleucina 2), que son protenas sintetizadas por las clulas mononucleadas del sistema inmune y que tienen propiedades sobre otras clulas del mismo sistema.

Linfocitos infiltrantes de tumores

ROSENBERG et al han descrito recientemente una subpoblacin de linfocitos denominados linfocitos infiltrantes de tumores (LIT), que se hallan en los tumores en crecimiento. Se trata de una poblacin celular constituida de forma predominante por linfocitos T y su actividad parece ser de 50-100 veces ms potente que la de las clulas LAK. Los estudios son an muy recientes para conocer los resultados.

Factor de necrosis tumoral

Se han obtenido dos tipos de factores de necrosis tumoral (TNF) denominados alfa y beta, producidos por monocitos y linfocitos, respectivamente. Ambas molculas tienen in vitro un efecto citosttico y citotxico frente a gran variedad de tumores humanos. Los ensayos clnicos en la fase I son muy recientes y la actividad del TNF es mnima.

Interferones
Estas sustancias, descubiertas en 1957, son producidas como respuesta a la infeccin vrica y parecen proteger a las clulas frente a sta. Se han identificado tres tipos de interfern humano: el alfa, producido por los leucocitos; el beta por fibroblastos, y el gamma por los linfocitos T. El interfern ha conseguido un buen nmero de respuestas en enfermedades hematolgicas. As, el 90% de los pacientes afectos de tricoleucemia responden (la mayora de forma parcial) a su administracin, al igual que el 80% de los afectos de leucemia mieloide crnica, el 50% de los enfermos con linfomas no hodgkinianos de bajo grado de malignidad y algunos casos de linfomas T cutneos. Se ha demostrado tambin cierta actividad en la leucemia linftica crnica no tratada previamente en el mieloma mltiple. El mecanismo de accin de los interferones no est claro; se cree que intervienen diversos factores: un efecto antiproliferativo directo, una induccin o un aumento de los mecanismos citotxicos del husped y un incremento de la expresin de antgenos de membrana en las clulas tumorales, lo que facilita el posterior reconocimiento por parte del husped.

Anticuerpos monoclonales
Son especficos para un nico antgeno, se pueden producir en grandes cantidades y, adems, se pueden acoplar a otras sustancias, como citostticos, istopos o toxinas. Los ensayos clnicos con anticuerpos monoclonales aislados han producido en general respuestas mnimas. Los mejores resultados se han obtenido en pacientes con linfoma de estirpe B en tratamiento con anticuerpos monoclonales antiidiotipo. El uso de anticuerpos anti-TAC para el tratamiento de leucemias o linfomas de clulas T ha proporcionado resultados esperanzadores.

Vacunas antitumorales
La mayora de los estudios realizados con inmunoterapia especfica en pacientes con enfermedades hematolgicas han sido desfavorables. En tumores slidos existen algunos estudios recientes con resultados esperanzadores. En un estudio aleatorizado en pacientes con cncer de colon en estadios Dukes B2 y C tras ciruga, se observ un menor nmero de recidivas en los que recibieron inmunoterapia activa especfica con clulas tumorales autgenas junto a BCG con respecto al grupo control.

Interleucina 2
La interleucina 2 (IL-2) es una linfocina producida por los linfocitos T activados, cuya principal funcin es estimular su crecimiento. Tambin activa el mecanismo ltico de las clulas LAK (clulas asesinas activadas por linfocinas, lymphokine activated killer cells) y parece estimular las clulas T citolticas. Aparte de esta accin antitumoral, la IL-2 tiene otras acciones indirectas, como favorecer la produccin de anti-

Inmunoterapia activa inespecfica

En general, la inmunoterapia activa inespecfica ha sido ineficaz en el tratamiento de los pacientes con cncer avan-

*N. Violas Segarra

1146

DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

zado. Quizs el ejemplo ms claro de beneficio obtenido mediante inmunoterapia sistmica inespecfica ha sido la adicin a la quimioterapia de levamisol complementario en los pacientes con cncer de colon, en los que se ha demostrado una mejora de la supervivencia. La administracin local o regional de estas sustancias parece lograr respuestas. Un ejemplo lo constituye la regresin obtenida en las metstasis cutneas del melanoma tras la inyeccin local de diversos productos (BCG, dinitroclorobenceno, etc.). Tambin la instilacin local de BCG despus de la extirpacin de un cncer superficial de vejiga urinaria disminuye la posibilidad de recidivas en esta localizacin. En resumen, los estudios efectuados en esta dcada sugieren que los modificadores de la respuesta biolgica pueden tener un lugar en el tratamiento del cncer. Entre las nuevas estrategias se halla la combinacin de varias de estas sustancias entre s o con otras modalidades teraputicas, con la finalidad de mejorar su efectividad.

T A T C G C G C G T A T T A A C C G

Quimioterapia*
La quimioterapia consiste en la administracin de frmacos que tienen por objetivo impedir la reproduccin de las clulas cancerosas. Dichos frmacos, denominados citostticos, se clasifican en varios grupos: agentes alquilantes, antimetabolitos, antibiticos antitumorales, derivados de plantas y quimioterapia especfica.
Fig. 8.2. DNA: quimioterapia. Como demostraron BROOKES y LAWELY, el principal lugar de accin de los agentes alquilantes es sobre el tomo (N7) de la guanina del DNA y, en menor grado, sobre el N3 de la adenina. A: adenina. G: guanina. C: citosina y T: timina.

Agentes alquilantes
Los alquilantes son compuestos qumicos que interfieren en la divisin celular al inhibir la replicacin del DNA estableciendo slidos puentes de unin entre los tomos N7 de la guanina y N3 de adenina y guanina de ambas hebras del DNA (fig. 8.2). Comprenden los siguientes grupos: alquilantes bifuncionales, derivados de la mostaza nitrogenada (HN2), derivados del platino y alquilantes monofuncionales. los linfomas no hodgkinianos, en el cncer de pulmn y en los sarcomas de partes blandas. Entre los derivados de las N-alquil-N-nitrosoureas destacan el BCNU [1,3 bis (2-cloroetil)-1-nitrosourea] y el CCNU [1-(2cloroetil)-3-ciclohexil-1-nitrosourea], capaces de atravesar la barrera hematoenceflica y alcanzar valores farmacolgicos elevados en el LCR merced a su liposolubilidad, falta de ionizacin y bajo peso molecular. Estn indicadas en tumores y metstasis cerebrales, en linfomas y, el CCNU, en el cncer de colon. Pueden provocar nuseas y vmitos, mielodepresin retardada (plaquetopenia hacia la sexta semana de la administracin), colestasis, hiperazoemia y fibrosis pulmonar. Entre los steres sulfnicos destaca el busulfn, activo en la leucemia mieloide crnica y en la policitemia vera. Como derivados etilenmicos cabe citar el TEM (trietilenmelamina), el tiotepa y el oncotiotepa, nicos alquilantes con 3 grupos alquilos activos. El ms utilizado es el ltimo, efectivo en la terapia intravesical del cncer de vejiga superficial. El clorambucilo es activo en la leucemia linftica crnica.

Alquilantes bifuncionales
Contienen en su frmula el radical N (CH2CH2Cl)2-di(2-cloroetilmetilamina. Derivan de la mostaza nitrogenada o HN2, primer citosttico efectivo. Por su toxicidad se recurri a la qumica mdica para alterar su estructura e intentar obtener frmacos ms selectivos y menos txicos. As, mediante el empleo de un aminocido como molcula conductora surgi en 1953 la fenilalanina de la biscloroetilamina (melfaln), que an es fundamental en el tratamiento del mieloma y de segunda lnea en el cncer de ovario. Su buena absorcin oral permite la administracin de comprimidos. Sus efectos secundarios consisten en nuseas, vmitos y mielodepresin. La preparacin de alquilantes de baja reactividad que requieren para su activacin el concurso del tejido tumoral dio origen a la ciclofosfamida, producida a partir de la biscloroetilamina. Este frmaco se hidroliza en el tejido tumoral y se convierte en diversos grupos alquilantes, pero el hgado tambin la transforma, con lo que, si bien es un frmaco de baja toxicidad, produce nuseas y vmitos, alopecia, hipoplasia, amenorrea y cistitis, que puede llegar a ser hemorrgica. La ifosfamida (ismero del anterior) provoca tambin cistitis con mayor frecuencia y gravedad. La cistitis hemorrgica se debe a la formacin de acrolena, que irrita la mucosa urinaria (debe prevenirse con acetilcistena). La ciclofosfamida es activa, en mayor o menor grado, en casi todas las hemopatas malignas y tumores slidos, por lo que, dada su toxicidad moderada y por lo general reversible, forma parte de numerosas pautas de quimioterapia. La ifosfamida es activa en

Alquilantes derivados del platino

A partir de la demostracin realizada por ROSENBERG en 1965 de que una corriente elctrica transmitida por electrodos del platino inhiba el crecimiento de Escherichia coli en un medio de cultivo lquido, se ensay la actividad antiproliferativa celular de varios derivados. El ms efectivo fue el cisplatinodiaminodiclorido (CPDD). Su mecanismo de accin es semejante al de la alquilacin. En solucin acuosa se produce la siguiente reaccin: NH3 Pt(ll) NH3 Cl Cl + 2 H2O NH3 NH3 Pt(ll) H2O+ H2O+ + 2 Cl

*J. Estap Rodrguez

As, se forma un complejo acuoso que reacciona con el DNA. El CPDD es muy activo en el cncer testicular (se obtiene un 63% de respuestas positivas), en el de cabeza y cuello (41%), y el de ovario (37%). Forma parte de numerosas pautas de quimioterapia. Su administracin requiere una compleja regulacin de la diuresis. Es muy txico, produce nu1147

ONCOLOGA MDICA

seas y vmitos intensos (del 30 al 100% de los pacientes, aunque hoy en da se controlan con los modernos antiemticos), nefrotoxicidad (28-36%), ototoxicidad (9-24%) y anemia (25%). Otro derivado del platino, el carboplatino, tiene una actividad semejante, aunque menos contrastada en los ensayos clnicos. El carboplatino carece de la toxicidad del CPDD, pero produce anemia y trombocitopenia persistentes.

Alquilantes monofuncionales
Procarbazina. Aunque su mecanismo de accin ha sido muy estudiado, apenas se conoce. En algunos aspectos (p. ej., la interferencia con el DNA por produccin de radicales hidroxilos) se asemeja a los alquilantes, pero en otros (como la falta de resistencia cruzada con los alquilantes) se diferencia. Produce nuseas y vmitos intensos, mielodepresin, alopecia, erupcin cutnea y prurito (agravados por la ingestin de alcohol, que debe prohibirse durante su administracin). Es muy activa en la enfermedad de Hodgkin. DTIC. La dimetiltiacenoimidazolcarboxamida es bsicamente un inhibidor del DNA, pero no se conoce con exactitud su mecanismo de accin. Provoca nuseas y vmitos, diarrea, depresin medular, alopecia e insuficiencia renal. Su principal indicacin es el melanoma, aunque con una eficacia limitada. Forma parte de la pauta ABVD (con adriamicina, bleomicina y vinblastina) activa en el linfoma de Hodgkin. Hexametilmelamina. Consta de un anillo triacnico de 6 miembros simtricos, a los que se unen 3 grupos dimetilamnicos. Es probable que acte por alquilacin. Es mielotxica, produce nuseas y vmitos intensos, as como neurotoxicidad (alucinaciones, neuropata perifrica). Es activa en el cncer de ovario.

cho, HEIDENBERGER reemplaz un tomo de hidrgeno del carbono 5 del uracilo por un tomo de flor, lo que origin varios antimetabolitos antipirimidnicos: 5-fluorouracilo, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouridina y UFT (ftorafur-uracilo). El ms utilizado es el 5-fluorouracilo, frmaco ciclodependiente, fase independiente (vase ms adelante), que se puede administrar por cualquier va y que provoca nuseas y vmitos, diarrea, mielodepresin, alopecia, dermatosis, hiperpigmentacin local y ataxia cerebelosa. Es eficaz en el cncer del aparato digestivo y, por va tpica, en el cncer cutneo; forma parte de numerosas pautas poliquimioterpicas, destacando en las de los cnceres de mama y cabeza y cuello. El arabinsido de citosina es un anlogo de la desoxicitidina cuya accin se ejerce en la fase S. Produce estomatitis y lceras digestivas, nuseas y vmitos, diarrea y mielodepresin. Es activo en leucemias agudas y linfomas.

Antibiticos antitumorales
Son productos de origen microbiano (aunque luego se obtengan por medios sintticos) que inhiben el crecimiento tumoral. Existen dos grupos:

Antibiticos que interfieren o reaccionan con el DNA

Son los siguientes: Actinomicina D. Aislada de cultivos de Streptomyces antibioticus consta de un anillo de fenoxazona unido a 2 polipptidos. Se intercala con el DNA, al que bloquea y anula para la sntesis de nuevos cidos nucleicos. Ejerce su accin en varias fases del ciclo celular. Es activa en el tumor de Wilms avanzado, produciendo remisin transitoria en el 40% de los pacientes. En los casos iniciales de dicho tumor, la proporcin de curaciones por nefrectoma ms radioterapia del lecho tumoral pasa del 40 a alrededor del 90% cuando se aade actinomicina D preoperatoria y postoperatoria. Resulta efectiva (sola o asociada a otros citostticos) en el rabdomiosarcoma embrionario, el sarcoma de Ewing y otros tumores infantiles. Tambin es activa en tumores testiculares. Provoca nuseas y vmitos intensos, diarrea, estomatitis, fiebre, depresin medular y alopecia. Mitomicina C. Se aisl de un cultivo de Streptomyces cespitosus. Acta como los alquilantes, a travs de su anillo de aziridina y su grupo uretano, aunque por otra parte es similar a los derivados antraciclnicos por su grupo quinona. Su indicacin fundamental es el cncer gstrico localmente avanzado. En 134 pacientes distribuidos de forma aleatorizada entre abstencin y mitomicina C tras la ciruga, GRAU et al (1993) obtuvieron una supervivencia libre de enfermedad significativamente superior (p < 0,025) en el grupo tratado (fig. 8.3). Tambin es efectiva en el cncer gstrico diseminado y en el cncer de mama (asociado a vindesina). Produce mielodepresin acumulativa y diferida, alopecia, lceras bucales y de la mucosa digestiva y sndrome urmico hemoltico. ste ocurre en el 4-15% de los casos y es dependiente de la dosis; para evitarlo no conviene superar la dosis total de 60 mg. Derivados antraciclnicos. La daunorubicina es activa en leucemias agudas, es cardiotxica y provoca aplasia. Su derivado adriamicina es efectivo en la mayora de los tumores slidos y las hemopatas malignas. Los derivados antraciclnicos se intercalan entre las cadenas de DNA, bloquendolo; asimismo, inhiben la sntesis de RNA y protenas. Actan en varias fases del ciclo celular. Su eliminacin es predominantemente biliar, por lo que su dosificacin se debe adaptar a las cifras de bilirrubina. En cuanto a la cardiotoxicidad, aumenta significativamente a partir de la dosis total de 560 mg/m2, que no debe sobrepasarse (ser de 450 mg/m2 si el paciente ha recibido radioterapia sobre el rea cardaca). La 4-epidoxorubicina no es menos cardiotxica, pero permite una dosis mayor que la adriamicina. La idarubicina tiene actividad en la leucemia aguda mieloblstica, el brote blstico de la leucemia mieloide crnica y en los linfomas no hodgkinianos.

Antimetabolitos
Los antimetabolitos son sustancias similares a los metabolitos naturales, pero en los que se han introducido uno o dos cambios en su estructura qumica. La clula los utiliza indistintamente, pero el antimetabolito induce la denominada sntesis letal de bases purnicas o pirimidnicas. Comprenden tres grupos:

Antiflicos
El cido flico se reduce en la clula a cido dihidroflico y despus a tetrahidroflico. Un antimetabolito, el metotrexato, interfiere en ambas etapas de conversin. Su accin es exclusiva sobre la fase S del ciclo celular. El metotrexato tiene un amplio espectro de accin y es eficaz en la mayora de los cnceres. Se puede aplicar por va oral, intramuscular, intravenosa e intrarraqudea. Produce estomatitis ulceronecrtica, pancitopenia dependiente de la dosis, fibrosis pulmonar (a veces cuadros agudos) y toxicidad renal y heptica. Sus principales indicaciones son la leucemia aguda linfoblstica (profilaxis intratecal, mantenimiento de la remisin completa), el linfoma de Burkitt, el corioepitelioma y como quimioterapia complementaria del cncer de mama, del osteosarcoma y del cncer de cabeza y cuello.

Antagonistas de las purinas

Interfieren en la formacin de las bases purnicas adenina y guanina. Los ms utilizados son la 6-mercaptopurina y la 6tioguanina, que impiden, respectivamente, la incorporacin de adenina y de guanina a los cidos nucleicos. Su espectro de accin es muy limitado. La 6-mercaptopurina se utiliza en la terapia de induccin de la remisin de la leucemia aguda mieloblstica. Provocan erupcin cutnea, toxicidad digestiva, depresin medular, colestasis e inmunodepresin.

Antipirimidnicos
En 1954 RUTMAN observ en cnceres hepticos experimentales que el uracilo se utilizaba ms en la sntesis de cidos nucleicos que en el hgado normal. A partir de este he1148

DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

1,0 0,9 Probabilidad de supervivencia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 1 2 3 4 5

Observados Esperados O/E 49 (66) 40 (68) 37,40 51,60 1,31 0,78

p < 0,025

Mitomicina C

Abstencin

6 7 Aos

10 11 12

Fig. 8.3. El cncer gstrico localmente avanzado se puede beneficiar de la quimioterapia complementaria con mitomicina C si se compara con la abstencin teraputica. (Tomada de GRAU J J y ESTAP J et al. Hospital Clnico y Provincial de Barcelona.)

La mitoxantrona tiene una estructura similar a las antraciclinas e idntico mecanismo de accin. Su toxicidad limitante de la dosis es la granulocitopenia, que se recupera a los 14 das de administracin. Ocasiona nuseas, vmitos y colestasis. Es activa en cncer de mama, leucemias y linfomas. La bleomicina procede de una cepa de Streptomyces verticillus. Provoca roturas en la cadena simple y en la doble hlice del DNA, en especial en sus fases guannicas. Sus efectos secundarios son: fiebre y erupcin cutnea (de aparicin temprana), prurito, pigmentacin cutnea, alopecia, fibrosis pulmonar y esclerosis subcutnea. No es mielotxica. Es activa en tumores cutneos, linfomas y en el cncer testicular.

La vincristina causa alopecia, necrosis intensa en caso de extravasacin local, neurotoxicidad perifrica, sndrome seudoclusivo, atona vesical e hiponatremia. No es mielotxica. Es fundamental en el tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica. Forma parte de numerosas pautas poliquimioterpicas empleadas en los linfomas no hodgkinianos, la enfermedad de Hodgkin y tumores slidos infantiles (Wilms, neuroblastoma y rabdomiosarcoma). La vinblastina provoca nuseas y vmitos, astenia y mielodepresin. Es activa en la enfermedad de Hodgkin, los cnceres de testculo, cabeza y cuello y en el adenocarcinoma renal. La vindesina produce menos aplasia que la vinblastina pero ms que la vincristina y es menos neurotxica que la vincristina pero ms que la vinblastina. Es activa en el cncer de pulmn (de clulas escamosas) y en el esfago. Derivados del tejo. Taxol. Aislado del Taxus brevifolia, est compuesto por un anillo oxetano unido al taxono. Interfiere en el microtbulo pero en sentido contrario a los derivados de la Vinca: el taxol estabiliza los microtbulos, lo cual interfiere con la divisin celular y con las actividades normales de la clula en las que participan los microtbulos. Si bien no provoca aplasia, produce reacciones de hipersensibilidad tipo I, adems de dolor abdominal, angiedema, diaforesis, eritema generalizado y prurito. Ha demostrado eficacia clnica frente a cncer de ovario resistente, mama, mieloma, pulmn no de clula pequea y adenocarcinoma de origen desconocido.

Quimioterapia especfica
Intenta la reconversin de las clulas malignas en benignas. Este concepto constituye la base de la aplicacin de la Lasparaginasa. Algunas clulas leucmicas se caracterizan por su dficit intracelular de L-asparagina, por lo que dependen, a diferencia de las clulas normales, de la L-asparagina extracelular. sta es inactivada por la L-asparaginasa, que produce su desaminacin. Hoy en da, este citosttico se incluye en las pautas de induccin de la leucemia linfoblstica aguda, aunque el impacto conceptual y el estmulo investigador que ha ocasionado son superiores a su actividad teraputica. Con todo, la idea de reconducir las clulas malignas hacia la normalidad recibe su mximo impulso en la quimioprevencin (vase el apartado Avances y nuevas perspectivas en quimioterapia).

Antibiticos varios
De los citostticos que componen este grupo slo interesa destacar la estreptozocina, derivada de Streptomyces achromogenes. Inhibe la sntesis del DNA y pasa la barrera hematoenceflica (por lo que algunos la clasifican con las nitrosoureas); produce nuseas y vmitos de aparicin temprana (1-2 h tras su administracin), hepatotoxicidad transitoria, anemia, leucopenia, hipoglucemia y nefrotoxicidad. Es activa en el cncer de pncreas (endocrino) y en el tumor carcinoide.

Bases y aplicaciones de la quimioterapia antineoplsica

La poliquimioterapia (empleo de varios citostticos al mismo tiempo) ha sustituido y superado a la monoquimioterapia. Asimismo, la quimioterapia complementaria o posquirrgica puede completarse mediante la quimioterapia neoadyuvante o prequirrgica. Otras nuevas estrategias de aplicacin intentan evitar la resistencia a los citostticos alternando pautas sin resistencia cruzada (quimioterapia alternante) o dirigiendo directamente la perfusin medicamentosa al rgano o sistema afecto (quimioterapia intracavitaria).

Derivados de plantas
Diversos alcaloides derivados de plantas tienen una actividad anticancerosa. Entre ellos destacan los siguientes: Epidofilotoxinas (VM-26 y VP-16). Son derivados semisintticos del podofilino. Interaccionan con la topoisomerasa II, enzima nuclear del DNA, con detencin del ciclo mittico en G2 y posterior muerte celular, tras la mxima accin en la fase S. El VM-26 cruza la barrera hematoenceflica. Es activo en los linfomas, tumores cerebrales y epiteliomas de la vejiga urinaria. Causa depresin medular y en sus primeras administraciones se han observado casos de shock anafilctico. El VP-16 es activo tanto por va oral como intravenosa. Produce nuseas y vmitos, alopecia y depresin medular. Es muy eficaz en el cncer de pulmn indiferenciado de clulas pequeas y en el de testculo, as como en la leucemia aguda monoctica. Alcaloides de la Vinca pervinca. Provocan la disrupcin de los microtbulos como resultado de su unin a la tubulina, subunidad proteica del microtbulo. La clula se detiene en metafase.

Bases experimentales
Las bases de la quimioterapia antineoplsica son las siguientes: Aportaciones de SKIPPER. Los citostticos siguen la cintica de primer orden (destruyen una fraccin constante de clulas, con independencia de su nmero). As, en el mejor de los casos, un hipottico frmaco capaz de matar el 99% de las clulas dejara, al menos, una clula viva en el caso de actuar sobre 100 clulas. Por otra parte, dicho autor tambin demostr que una sola clula leucmica es capaz de reproducir todo el proceso leucmico. Por esta razn, un solo citosttico jams puede curar un proceso neoplsico, sino que debe asociarse como mnimo a otro. El ndice de supervivencia en el animal de experimentacin es indirectamente proporcional al nmero de clulas 1149

ONCOLOGA MDICA

neoplsicas injertadas: a mayor nmero de clulas, menos supervivencia. Por otra parte, la fraccin de crecimiento tumoral no se mantiene constante, sino que tiende a disminuir, segn el modelo de crecimiento gomperciano: los tumores siguen un modelo de crecimiento exponencial retrasado. Por tanto, la quimioterapia debe administrarse cuanto antes. Aportaciones de BRUCE. Los citostticos son ms activos frente a las clulas con un ndice de proliferacin elevado que sobre las que se encuentran en reposo mittico. Deben utilizarse en tandas breves y discontinuas, a dosis bastante elevadas, para actuar con preferencia sobre la poblacin celular maligna, cuya actividad proliferativa es mayor que la de las clulas normales. Dosis mxima tolerada (DMT). Las dosis excesivamente bajas son inefectivas; por el contrario, las muy elevadas resultan demasiado txicas. Se utiliza el concepto de DMT, estudiada para cada medicamento, que es la que produce el mximo efecto tumoral posible con una morbilidad reversible. Citostticos y ciclo celular. Puesto que interfieren en clulas en ciclo mittico, todos los citostticos son ciclodependientes; pero, adems, unos son fasedependientes o faseespecficos (slo afectan las clulas que se encuentran en una fase determinada del ciclo), mientras que otros son faseindependientes o faseinespecficos (actan en ms de una fase). Poliquimioterapia. Segn los criterios de CARTER, los citostticos combinables deben presentar las siguientes caractersticas: a) poseer un mecanismo de accin y una toxicidad distintos; b) todos se deben utilizar a su DMT, y c) se elegirn aquellos que desde el punto de vista experimental hayan demostrado su sinergia (potenciacin de efectividad). En lo posible se combinan los citostticos fasedependientes con los faseindependientes. Quimioterapia complementaria. Debe administrarse siempre que a los 5 aos del diagnstico, y slo con tratamiento local, vivan menos del 50% de los pacientes con un cncer determinado (slo cuando se tenga una pauta quimioterpica efectiva). Su objetivo bsico es eliminar las metstasis subclnicas o indetectables en el momento del primer tratamiento. Las condiciones del empleo de la quimioterapia complementaria son: a) aplicacin inmediata tras el tratamiento local de erradicacin, ya que cuanto menor es el nmero de clulas metastsicas indetectables, mayores son su capacidad proliferativa y efectividad quimioterpica; b) utilizacin inexcusable de citostticos que hayan demostrado previamente su efectividad en tumores macroscpicos de la misma estirpe histolgica del que se va a tratar (en efecto, el nico medio de valorar la efectividad de la quimioterapia complementaria es la comprobacin de la supervivencia libre de enfermedad). La quimioterapia complementaria tiene su mayor efectividad en el osteosarcoma, el cncer de mama axila positiva de las pacientes premenopusicas, el cncer gstrico localmente avanzado, el cncer de colon (Dukes B2, C1 y C2) y en diversos tumores infantiles. En la figura 8.4 se exponen los resultados de los autores con la quimioterapia complementaria del cncer de colon. Quimioterapia neoadyuvante. En la lnea de los conceptos anteriores, y en contraste con la quimioterapia complementaria, la neoadyuvante se inicia antes de la ciruga (cuando hay an menos probabilidad de que existan clulas indetectables a distancia). La presencia del tumor local no extirpado permite una experiencia clnica nica: la valoracin in vivo de la efectividad de la quimioterapia. La estrategia global de la quimioterapia neoadyuvante es la siguiente: tras unos ciclos de quimioterapia se procede a la extirpacin quirrgica del tumor. Luego se acompaa o no de quimioterapia complementaria, diseada segn el modelo de respuesta observado durante la quimioterapia neoadyuvante. Se ensaya en el cncer de mama, en osteosarcomas (tratamiento conservador de la extremidad afecta), tumores de cabeza y cuello y en el cncer de pulmn de clulas no pequeas. En un grupo de 49 pacientes con cncer de pulmn de clulas esca1150

1,0 0,9 Probabilidad de supervivencia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 50 100 Semanas 150

Abstencin Poliquimioterapia

200

Observados Esperados O/E 20 (42) 12 (44) 14,87 17,13 1,34 0,70

0,05 < p < 0,10

Fig. 8.4. La quimioterapia complementaria en el cncer de colon ha proporcionado resultados cercanos a la significacin estadstica en comparacin con el grupo de abstencin. (Tomada de GRAU J J y ESTAP J et al. Hospital Clnico y Provincial de Barcelona.)

mosas localmente avanzado obtuvimos (con la asociacin de quimioterapia-radioterapia-quimioterapia) 5 remisiones completas y 21 parciales (53%), con una supervivencia media global de 11 meses. Tres pacientes sobreviven sin recidiva tras un seguimiento mximo de 43 meses. Quimioterapia alternante. En un mismo cncer hay diferencias celulares (antignicas, bioqumicas, etc.) como expresin de la presencia de subpoblaciones celulares con distinta sensibilidad a la quimioterapia. Este concepto, denominado de la heterogeneidad celular, dio origen a una nueva estrategia, la quimioterapia alternante, que consiste en alternar dos pautas con citostticos distintos y sin resistencia cruzada, administrada lo ms rpidamente posible. Ha resultado efectiva en la enfermedad de Hodgkin y en el mieloma.

Tratamientos locales
Se trata de otra va para aumentar la eficacia, disminuir la toxicidad y superar la resistencia. Aparte de la quimioterapia intratecal (vase Leucemias agudas) se aplican las siguientes modalidades. Quimioterapia intrarterial. Su mayor exponente es el tratamiento de metstasis hepticas inextirpables. Se basa en que las ramas de la arteria heptica proporcionan el 95% del flujo sanguneo al tumor, mientras que el 75% del flujo sanguneo hacia el hgado no patolgico procede de la vena porta. La quimioterapia intrarterial de la arteria heptica acta, por tanto, mucho ms sobre el tumor que sobre el tejido heptico sano. Mediante esta modalidad se aumenta 400 veces la concentracin del medicamento en el tumor, si se compara con su administracin por va sistmica. La tecnologa moderna posibilita la quimioterapia intrarterial ambulatoria, mediante una bomba de infusin subcutnea continua, con dos compartimientos: uno contiene fluorocarbono lquido, y el otro, el citosttico. La presin que ejerce el volumen de disolucin del frmaco comprime al fluorocarbono que se expande. Entonces ejerce una presin continua que impulsa la salida del frmaco por la arteria gastroduodenal a la heptica. Antes del tratamiento es imprescindible realizar una angiografa percutnea selectiva para observar la anatoma de la arteria heptica y sus afluentes.

DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

El citosttico ms utilizado es el 5-fluorouracilo. Con la administracin de este frmaco por va sistmica responde el 18% de los pacientes, con una supervivencia media de hasta 24 meses. Incluso, segn NIDERHUBER (iniciador de este mtodo en 1979), la causa de muerte en la mayora de los pacientes que responden reside ms en el desarrollo de metstasis extrahepticas que en el crecimiento tumoral intraheptico. Quimioterapia intrapericrdica. El mejor tratamiento para los derrames pericrdicos de origen neoplsico parece ser la instilacin intrapericrdica de tetraciclina. GRAU et al publicaron una serie de 11 pacientes con derrame pericrdico maligno de orgenes diversos tratados con oxitetraciclina mediante instilaciones a travs de un catter intrapericrdico. Tras el vaciado del contenido pericrdico se instil 0,5-1 g de oxitetraciclina, que se repiti hasta un mximo de 6 das o hasta que el drenaje pericrdico fue inferior a 30 mL/da. La dosis media por paciente fue de 3 g, variando entre 1,5 y 6 g. Todos los pacientes respondieron al tratamiento. La mediana de respuesta fue de 9 meses y en ningn caso se repiti el derrame pericrdico. La tolerancia del tratamiento en cuanto a dolor local durante la administracin de tetraciclina o la hipertermia farmacolgica fue excelente. Los autores opinan que la mayor eficacia de este tratamiento intracavitario se obtiene cuando se mantiene la tetraciclina 24 h seguidas en el saco pericrdico sin evacuacin de su contenido. Quimioterapia intrapleural. El derrame pleural metastsico requiere un tratamiento urgente. Las neoplasias que lo causan con mayor frecuencia son las de pulmn y de mama. Uno de los tratamientos ensayados es la instilacin de citostticos en la cavidad pleural, tanto para esclerosar y fusionar ambas hojas pleurales como para conseguir un efecto antitumoral directo. Se han utilizado diversos citostticos: adriamicina, bleomicina y 5-fluorouracilo, pero slo responde el 30% de los pacientes y la supervivencia es determinada fundamentalmente por el curso de la neoplasia de base. En un ensayo con dos frmacos al mismo tiempo (oncotiotepa y 5-fluorouracilo) respondi el 33% de los pacientes, con una supervivencia de 2,5 meses y una remisin completa en una paciente con cncer de mama. Quimioterapia intraperitoneal. Estudios farmacocinticos detectan diferencias de concentracin entre la cavidad peritoneal y el plasma tras la administracin de diversos citostticos. Esto se debe a que cuando las molculas del citosttico tienen un elevado peso molecular y escasa liposolubilidad, el peritoneo acta como una barrera de difusin que enlentece el aclaramiento intraperitoneal. Esta tcnica es ms efectiva sobre ndulos de menos de 2 cm de dimetro que en masas mayores. Se investiga en especial en el cncer de ovario y en el mesotelioma peritoneal. En estos casos, el citosttico ms utilizado es el CPDD.

Avances y nuevas perspectivas en quimioterapia

1. Combinaciones de citostticos con anticuerpos monoclonales (AcMo). Mediante el desarrollo de AcMo que reconocen determinantes antignicos en la superficie de las clulas neoplsicas pero no en la de las clulas normales, y combinndolos con un citosttico, ste puede ser conducido exclusivamente hacia las clulas malignas, provocando su destruccin. Se han hecho ensayos en el ratn, en el que la combinacin de AcMo y adriamicina ha demostrado una gran efectividad en cnceres de pulmn, mama y colon. No obstante, slo se han tratado formas localizadas y con poca masa tumoral. Se intenta comprobar si tambin es activa en tumores diseminados para luego proseguir su evaluacin en seres humanos. 2. Utilizacin de liposomas afines a clulas tumorales (evitando la toxicidad) como conductores de citostticos. 3. En el terreno de la biologa molecular se abren perspectivas para el diseo de frmacos capaces de actuar por mecanismos diversos: a) suprimir la actividad de algunos oncogenes; b) inhibir los procesos de reparacin celular; c) inducir la muerte celular programada (apoptosis) de las clulas tumorales; d) bloquear los receptores hormonales; e) combinar diversas citocinas, y f) combinar la quimioterapia con la inmunoterapia. 4. Quimioprevencin. Con ella se intenta inhibir el proceso de la carcinognesis en las situaciones preneoplsicas mediante sustancias qumicas. La primera tarea es identificar a los individuos con alto riesgo de desarrollar un cncer. Se trata de individuos con afecciones preneoplsicas o pacientes cancerosos previos curados pero con riesgo de desarrollar una segunda neoplasia o grupos de riesgo en general. Los medicamentos ms investigados en este sentido son los siguientes: a) en el pulmn: cido flico, vitamina B12, caroteno, retinol y cido retinoico; b) en la cavidad oral: caroteno y cido retinoico; c) en la piel: caroteno, retinol y cido retinoico; d) en el cuello uterino: cido flico; e) en el colon: vitaminas C y E, fibra, calcio y caroteno, y f) en la mama: tamoxifeno. En un estudio que se est desarrollando se reclutarn 16.000 mujeres con riesgo elevado de cncer de mama y se comparar la eficacia del tamoxifeno para prevenirlo frente a la abstencin teraputica.

Hospital de da en oncologa
El hospital de da en oncologa representa una estructura intermedia entre la hospitalizacin y la atencin ambulatoria, donde se practica el control evolutivo de la enfermedad y se aplica el 90% de la quimioterapia antineoplsica. En el hospital de da colaboran onclogos, enfermeras, psiclogos y personal administrativo. Consta de un rea de tratamiento, bombas de perfusin (con sistema de alarma, programacin de la

A Fig. 8.5. Hospital de da del Hospital Clnico y Provincial de Barcelona. A. Sala de estar para grupos de psicoterapia e informacin a familiares. B. Sala teraputica.

1151

ONCOLOGA MDICA

perfusin, etc.), cmara de flujo laminar para la preparacin de citostticos sin riesgo para enfermera, despachos y salas de espera. Dada la acumulacin de pacientes con diagnsticos, situaciones evolutivas y grados de informacin del diagnstico sumamente distintos, junto con los familiares que asumen de formas diferentes la situacin, debe extremarse la atencin psicolgica y ambiental (en la fig. 8.5 se recogen detalles del hospital de da en oncologa del Hospital Clnico y Provincial de Barcelona). Su rentabilidad econmica, psicolgica y tcnica es notable. En dicho hospital de da se aplican ms de 4.000 tratamientos al ao. La aceptacin de esta estructura es del 95% entre los pacientes y sus familiares.

TABLA 8.8. Principales efectos secundarios de la quimioterapia

Efectos Mielodepresin Leucopenia Trombocitopenia Anemia Cutneos Pigmentacin Exantema Melanoniquia Alopecia Gastrointestinales Mucositis Vmitos Diarrea Cardacos Miocarditis Pulmonares Fibrosis Renales Glomerulonefritis Nefritis intersticial Cistitis Neurolgicos Sndrome cerebeloso Polineuritis leo paraltico Ototoxicidad
* En casos graves.

Tratamiento Factores del crecimiento* Transfusin* Transfusin* Glucocorticoides* Glucocorticoides Nada Consejos Sucralfato Glucocorticoides ms ondansetrn o metoclopramida Codena Prevencin Evitar oxigenoterapia Prevencin Hidratacin. Manitol Hidratacin. Mesna Prevencin Anlogo de ACTH Domperidona Prevencin

Efectos secundarios de los citostticos*

La quimioterapia antineoplsica produce efectos secundarios o colaterales por dos motivos: por sus caractersticas fisicoqumicas (como es el caso de la polineuritis inducida por el ion platino del cisplatino) y por su efecto citoltico, inseparable de su actividad antineoplsica (sera el caso de la mielodepresin). En los ltimos aos han mejorado notablemente la prevencin y el tratamiento de estos efectos secundarios, facilitando la difusin de tratamientos poliquimioterpicos y la elevacin de su dosis mxima en un intento de incrementar las tasas de curacin y de mejorar la calidad de vida en pacientes con tumores quimiosensibles. Las novedades ms notables han sido la reduccin de la emesis con la introduccin en el mercado de antiemticos mucho ms potentes a los ya existentes y sin apenas efectos secundarios (ondansetrn, granisetrn, etc.) y la reduccin de la mortalidad por infeccin secundaria a aplasia con los factores de crecimiento, que acortan notablemente el perodo de granulocitopenia, junto a antibiticos ms potentes y de mayor espectro. En la tabla 8.8 se especifican los efectos secundarios ms habituales con los citostticos de uso clnico comn y su tratamiento ms caracterstico. Sobre la mdula sea se produce mielodepresin, pues las clulas hematopoyticas estn en constante renovacin, lo que las hace muy vulnerables a los citostticos. Por el contrario, las clulas sanguneas circulantes no se reproducirn, y eso explica el retraso en la aparicin de alteraciones en el hemograma. La mdula sea tiene unas reservas de precursores de leucocitos que duran 10 das, motivo por el cual la leucopenia no se observa en sangre perifrica hasta el dcimo da despus de aplicar la dosis de tratamiento y dura hasta 14-21 das, aunque esto difiere segn el tipo de tratamiento. sta es la razn por la que se espera ese tiempo para administrar la siguiente tanda de quimioterapia. Antes de cualquier ciclo se realizar un recuento leucocitario con frmula granulocitaria. Si las cifras de leucocitos o de granulocitos son normales, el paciente recibir el 100% de la dosis prevista. Si las cifras de leucocitos estn entre 2-3,9 109/L o las de granulocitos entre 1-1,9 109/L se administrar el 50% de la dosis. Si las cifras son inferiores a las citadas, no ser posible administrar la nueva tanda y se realizar un nuevo hemograma al cabo de una semana (tabla 8.9). La trombocitopenia tambin se manifiesta a los 10-14 das de la administracin de la quimioterapia, pero no se debe a que existan reservas medulares sino a que la vida media de las plaquetas es de 8-10 das. Si el recuento de plaquetas es superior a 100 109/L se administrar el 100% de la dosis. Entre 75-99 109/L se administrar el 25% de la dosis. Si las cifras son inferiores, se retrasar la tanda una semana y se repetir de nuevo la analtica (tabla 8.9). La anemia es menos frecuente y se detecta ms tarde que la leucopenia y la trombocitopenia, ya que los hemates permanecen 120 das en la sangre perifrica. Cuando sta se manifiesta se siguen las normas de la tabla 8.9 y se realiza una transfusin de concentrados de hemates.
* J. J. Grau de Castro

Algunos citostticos, como la bleomicina, la vincristina y la vindesina, producen escasa o nula mielodepresin. Otros (las nitrosoureas y la mitomicina C) causan mielodepresin diferida, que se manifiesta en sangre perifrica a las 4-6 semanas, motivo por el cual se administran cada 6-8 semanas. El tratamiento de la granulocitopenia con fiebre consiste en administrar antibiticos de amplio espectro (vase Tratamiento de soporte, ms adelante) y factores estimulantes de crecimiento de colonias granulocticas (G-CSF) y de colonias granulocticas y monocticas (GM-CSF). El G-CSF o filgrastim, se administra por va subcutnea, 5 g/kg/da hasta conseguir 2 das consecutivos una cifra perifrica de granulocitos de 2,0 109/L. El GM-CSF o molgramostim se puede administrar con la misma pauta que filgrastim pero a dosis de 10 g/kg/da. Ante una trombocitopenia o anemia grave se transfundir concentrado de plaquetas y/o hemates segn corresponda. El efecto secundario observado con mayor frecuencia sobre la piel es la pigmentacin violcea por bleomicina, que afecta los codos y las rodillas y, en ocasiones, es dolorosa. Otras veces, afecta las palmas de las manos con edema e impotencia funcional. Adopta un color rojo vinoso que evoluciona en unos das a pigmentacin melnica, que desaparece al cabo de varias semanas. Suele mejorar con glucocorticoides y al suspenderse la bleomicina. Otros citostticos, como el cisplatino, pueden ocasionar urticaria pruriginosa que mejora con antihistamnicos y glucocorticoides; se debe a un fenmeno de hipersensibilidad retardada, al igual que la urticaria producida por otros medicamentos. Algunos citostticos como el 5-fluorouracilo y el metotrexato producen fotosensibilizacin. Por ello es prudente aconsejar a los pacientes que no tomen baos de sol o que se protejan con cremas hidratantes con factores de proteccin potentes mientras dure el tratamiento. Si a pesar de ello se presenta este fenmeno, se administrarn antihistamnicos por va oral y glucocorticoides. En las uas pueden aparecer semilunas negras o lneas horizontales o verticales (melanoniquia) por citostticos como la mitomicina C y la adriamicina. Sin embargo, no ocasionan molestias y desaparecen con el tiempo. El mdico deber tranquilizar a los pacientes con esta informacin. La alopecia es uno de los efectos ms notables e indeseables de la quimioterapia. Se produce por el freno del creci-

1152

DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA

TABLA 8.9. Cambio de dosis de los citostticos segn las cifras hematolgicas
Dosis 100% 50% Retrasar tanda Leucocitos 4 10 /L 2-3,9 109/L < 2 109/L
9

Granulocitos 9 10 /L 1-1,9 109/L < 1 109/L

9

Plaquetas 100 10 /L 75-99 109/L < 75 109/L

9

Hemoglobina 10 g/dL 8-9,9 g/dL < 8 g/dL

miento de las clulas de la raz del folculo piloso. La alopecia puede ser parcial o total. Se observa sobre todo con adriamicina, etopsido, ciclofosfamida y nitrosoureas, aunque tambin con otros muchos citostticos, especialmente cuando se administran en perfusin continua durante varios das. Se informar a los pacientes sobre la necesidad de que lleven el pelo muy corto, lavarlo poco (una vez a la semana), mejor con agua fra que caliente, con un champ suave, frotando con cuidado y peinndolo con un peine de pas muy separadas o un cepillo suave. De esta forma resultar menos traumatizado y se caer menos. La prdida del cabello se inicia a las 3 semanas de la primera dosis y se recupera casi siempre al finalizar la quimioterapia, brotando con ms fuerza que el anterior, aunque no siempre del mismo color (pueden aparecer ms canas). En las mujeres es aconsejable que se coloquen una peluca que imite su pelo natural antes que comience la prdida. Con ello se evitan traumas psicolgicos mayores mientras dura el tratamiento. Las mucosas tienen clulas en constante reproduccin, por lo que se afectan por la quimioterapia. Cabe destacar el efecto sobre las mucosas bucal, esofgica e intestinal. En la boca aparece a los 4-7 das de la administracin de los citostticos un eritema algo doloroso, que por el traumatismo que representa el paso del alimento se lacera y aparecen lceras o aftas que duran hasta 14-21 das. Son muy dolorosas y pueden impedir la ingestin de alimentos. Esto ocurre con el metotrexato o el 5-fluorouracilo, pero tambin con la adriamicina. Ante los primeros sntomas se debe iniciar el tratamiento con glucocorticoides, analgsicos, anestsicos locales (hemisuccinato de hidrocortisona, 2,5 mg/4-6 h disuelto en la boca), colutorios (hexetidina, 100 mg/4-6 h en solucin hidroalcohlica, agua oxigenada en agua al 50%) o reparadores de las mucosas como la carbenoxolona o el cido cisretinoico en solucin. La medida ms eficaz parece ser la prevencin con buena higiene bucal y sucralfato, 1 g/6h en solucin oral desde 4 das antes hasta 10-12 das despus de la quimioterapia. Tambin se indicar un rgimen diettico basado en lquidos hipercalricos, papillas o alimentos triturados, a temperatura templada. Contra la mucositis por metotrexato se administrar cido folnico (12 mg/6 h durante 36 h) por va oral o parenteral. La esofagitis tiene caractersticas parecidas a las de la radioterapia y tambin se puede asociar a candidiasis; por ello, se tratar con dieta, anticidos y nistatina. Por su accin sobre la mucosa gstrica y tambin sobre los centros del vmito del SNC, la mayora de los citostticos producen nuseas y vmitos. Algunos citostticos tienen un alto poder emetizante, como el cisplatino o el DTIC, y requieren tratamiento antiemtico intenso. Otros son poco emetizantes, como el metotrexato y el 5-fluorouracilo. Su tratamiento incluir uno o varios antiemticos con mecanismos de accin diferente para potenciar su eficacia. Generalmente se usan combinaciones de metoclopramida (20 mg/3-4 h) oral o parenteral con glucocorticoides (prednisolona, dexametasona) u otros (tietilperazina, clorpromazina, antihistamnicos, diazepam). Recientemente se han comercializado diversos antagonistas de la serotonina que tienen gran poder antiemtico y apenas efectos secundarios. Actan mejor si se asocian a glucocorticoides. A veces son ineficaces en vmitos aplazados que aparecen a los 3-4 das de una quimioterapia muy emetgena (cisplatino). Los de mayor difusin hasta la fecha son el ondansetrn (8 mg/8 h por va oral o intravenosa) y granisetrn (3 mg /da por va intravenosa), pero estn en investigacin nuevos derivados ms potentes y baratos.

Algunos derivados del 5-fluorouracilo pueden producir irritacin e incluso lceras en el intestino delgado. Inicialmente se observan diarreas pastosas y luego lquidas, que pueden ser hemorrgicas. Se evitarn ajustando las dosis o eliminando el citosttico, junto con dietas de agua y sales para procurar la hidratacin oral y antidiarreicos como la codena (30 mg/6 h). La miocarditis txica es un efecto secundario producido por la adriamicina y la daunorubicina. Cuando aparece suele producir insuficiencia cardaca grave, que responde mal al tratamiento y tiene una evolucin mortal en pocos meses. Se debe prevenir evitando sobrepasar la dosis de 550 mg/m2 de adriamicina y de 600 mg/m2 de daunorubicina. Adems, siempre que sea posible debe evitarse su administracin en pacientes ancianos o con cardiopata previa. Los antraciclnicos como mitoxantrona y 4-epiadriamicina parecen ser algo menos cardiotxicos pero est en discusin si su actividad antitumoral es idntica a la de la adriamicina o inferior. En el pulmn, el metotrexato y la mitomicina C pueden producir neumonitis aguda. Se presenta a los pocos das de la administracin del tratamiento y puede confundirse con una neumona bacteriana, aunque los sntomas son muy solapados. Se trata con glucocorticoides. Su presentacin es muy rara, por lo que no suele ser problema en la clnica diaria. Ms frecuente es la fibrosis intersticial, de aparicin lenta y progresiva, tras tratamientos con bleomicina (a dosis total superior a 500 mg) o busulfn (en tratamientos prolongados de 1-3 aos). Ocasiona disnea, tos seca y estertores basales bilaterales, restallantes. En la radiografa de trax se observa un patrn intersticial en ambas bases pulmonares. Se trata con glucocorticoides y evitando las sobreinfecciones respiratorias, aunque una vez instaurada raramente mejora. La oxigenoterapia, sobre todo con concentraciones superiores al 35%, forma radicales libres con la bleomicina en el espacio intersticial pulmonar y empeora su toxicidad. Por tanto, est contraindicada su administracin en caso de toxicidad pulmonar por bleomicina. El rin puede lesionarse por el cisplatino, que ocasiona nefritis intersticial, con elevacin de la creatinina y reduccin del filtrado glomerular. Se previene con una hidratacin previa y otra posterior de forma adecuada. Se debe monitorizar la creatinina srica antes de cada tanda de cisplatino y mantener al paciente bien hidratado. Es mejor asociarlo al diurtico proximal manitol al 20%, 250 mL antes y despus del cisplatino. Si existen problemas, puede sustituirse ste por otro derivado menos txico pero con un espectro de accin similar, como es el carboplatino. La mitomicina C lesiona el endotelio del glomrulo renal. Por ello debe evitarse en pacientes con nefropatas previas y monitorizar la creatinina, que ha de ser normal antes de cada tanda de tratamiento. La dosis mxima acumulada no debe superar los 60 mg. Si se sobrepasa esta dosis, es probable la aparicin de un sndrome urmico-hemoltico, que suele ser irreversible. En las vas urinarias ciertos citostticos como la ifosfamida o la ciclofosfamida pueden producir cistitis hemorrgica. Si el mdico de cabecera la detecta, debe indicar la ingesta abundante de lquidos y medicamentos reductores de radicales libres como el mesna (dosis del 20-30% de la dosis de ifosfamida si se administra por va intravenosa o del 40% si se administra por va oral). Se vigilar el efecto anemizante de la hematuria que puede llegar a requerir transfusin sangunea. Sobre el SNC el 5-fluorouracilo o su derivado ftorafur pueden producir sntomas como ataxia e incoordinacin. Suelen deberse a la irritacin cerebelosa y desaparecen rpida1153

ONCOLOGA MDICA

mente al suspender estos medicamentos. Frmacos como el cisplatino, la vincristina o la vindesina pueden causar polineuritis, que se manifiesta por parestesias distales en las extremidades inferiores y a veces en las superiores. Si progresa, puede ocasionar abolicin de reflejos (aquleo) y de la motricidad. Actualmente se estn probando con xito sustancias derivadas de la ACTH que intervienen en la reparacin de las fibras nerviosas lesionadas, en un intento de prevenir la neuropata por cisplatino. Una de ellas es el denominado Org 2766, an no comercializado. Tambin pueden reducirse administrando la dosis de cisplatino en perfusin continua durante 4-5 das. En el intestino puede producirse (aunque raras veces) leo paraltico, especialmente por vinblastina, que desaparece al suspender el frmaco. La mejora puede acelerarse mediante estimulantes del peristaltismo como domperidona, 10 mg/8 h por va oral durante varios das. La polineuritis afecta sobre todo a los pacientes ms ancianos y a los que padecen alguna lesin nerviosa por otras enfermedades, como la diabetes mellitus; es rebelde al tratamiento, aunque pueden administrarse polivitamnicos del grupo B. La hipoacusia es actualmente el efecto txico limitante de la administracin de cisplatino. Es frecuente, dependiente de la dosis y no se puede prevenir ni tiene tratamiento. Deben realizarse audiometras antes de cada tanda de cisplatino y, si existe prdida auditiva previa, en especial en el lenguaje hablado (entre los 2.000-4.000 ciclos/seg), suspender el cisplatino o sustituirlo por un derivado menos txico, el carboplatino.

Es evidente que, en general, la quimioterapia intensiva en los tumores slidos, al menos en varios de ellos, permite conseguir una mayor tasa de respuestas totales y de respuestas completas, pero dada la toxicidad del tratamiento, el alto coste y la tecnologa empleada, el objetivo final de este tratamiento debe ser exclusivamente el aumento de la supervivencia.

Resultados
La quimioterapia intensiva, seguida de rescate medular con trasplante de mdula sea (TMO), se inici hace ya ms de 30 aos, y en la actualidad tiene unas indicaciones claras y precisas en la mayora de los tumores hematolgicos. Sin embargo, su introduccin en el campo de los tumores slidos es muy reciente y se encuentra an en fase experimental. La obtencin de clulas progenitoras hematopoyticas de la mdula sea del propio paciente, su criopreservacin y su ulterior reinfusin tras la quimioterapia a altas dosis es una tcnica denominada trasplante autgeno de mdula sea (ATMO). En los ltimos aos se ha desarrollado el trasplante autgeno de clulas progenitoras hematopoyticas circulantes que consiste en la infusin de dichas clulas obtenidas de la sangre perifrica de los pacientes, mediante mtodos de citoafresis con separadores celulares (vase captulo sobre trasplante de mdula sea, seccin de Hematologa). Su objetivo fundamental es aumentar la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad o, lo que puede ser lo mismo, las curaciones. Por lo tanto, la quimioterapia intensiva debe realizarse en las situaciones ms favorables, es decir, en pacientes con tumores quimiosensibles que se encuentran en respuesta completa o parcial muy importante, o como modalidad adyuvante para aumentar el porcentaje de pacientes curados. Jams debe utilizarse en enfermos refractarios o en recada, excepto en el caso de tumores quimiocurables. A continuacin se hace referencia al estado actual de la quimioterapia intensiva con TMO en los tumores slidos, siguiendo las recomendaciones formuladas por la Conferencia Internacional de Consenso sobre Quimioterapia Intensiva con Clulas Progenitoras Perifricas, celebrada en Lyon en junio de 1993, y por las llevadas a cabo por un grupo de expertos del Ministerio de Sanidad.

Bibliografa especial
BIETE SOL A (ed). Radioterapia en el tratamiento del cncer. Monografas Clnicas en Oncologa, vol 7, Barcelona, Ediciones Doyma, 1990. DAZ RUBIO E (ed). Efectos secundarios de la quimioterapia antineoplsica. Barcelona, Ediciones Doyma, 1988. FOON KA. Biological response modifiers: The new immunotherapy. Cancer Res 1989; 49: 1.621-1.639. GRAU JJ, ESTAP J, PALOMBO H, ROCA M, DANIELS M, TARRAG E et al. Intracavitary oxytetracycline in malignant pericardial tamponade. Oncology 1992; 49: 489-491. ROSENBERG SA. Principles of surgical oncology. En: DE VITA VT, HELLMAN S, ROSENBERG SA (eds). Cancer. Principles and practice of oncology. Filadelfia, Lippincott, 1982; 93-102. ROSENBERG SA. Principles and applications of biology therapy. En: DE VITA VT, HELLMAN S, ROSENBERG SA (eds). Cancer. Principles and practice of oncology. Filadelfia, Lippincott, 1982; 293-324. UICC: INTERNATIONAL UNION AGAINST CANCER. TNM classification of malignant tumors. Berln, Springer, 1989. UICC. Manual de Oncologa clnica, 5.a ed. Barcelona, Ediciones Doyma, 1983.

Cncer de mama
Cncer de mama avanzado. Los primeros estudios con quimioterapia intensiva se llevaron a cabo en pacientes refractarias o en recada tras haber recibido varios esquemas de quimioterapia estndar previos. Estos estudios, realizados con agentes alquilantes (habitualmente 2 o 3 en combinacin), pusieron de manifiesto la posibilidad de obtener un porcentaje elevado de respuestas parciales e incluso de respuestas completas. Sin embargo, estas ltimas fueron escasas, de corta duracin y sin traduccin en la supervivencia. Estos ensayos fueron el paso previo para el inicio de otros nuevos ensayos, esta vez en mujeres con enfermedad metastsica que no haban recibido previamente quimioterapia de ningn tipo, excepto adyuvante. En una primera etapa, la quimioterapia intensiva con TMO se realiz como tratamiento de inicio en un solo ciclo, logrndose una elevada tasa de respuestas completas con algunas supervivencias de larga duracin. Ms recientemente, con el objeto de realizar la quimioterapia intensiva cuando la carga tumoral sea la ms baja posible, se ha llevado a cabo una quimioterapia de induccin con un esquema clsico, por ejemplo, 3-4 ciclos de FAC o FEC (5-fluorouracilo, doxorubicina o epirubicina, ciclofosfamida), seguido de quimioterapia intensiva de consolidacin con TMO en los casos que obtienen una respuesta completa o parcial importante. Los tipos de quimioterapia intensiva de consolidacin ms experimentados son: CVP (ciclofosfamida, etopsido, platino) del M.D. Anderson de Houston, CBP (ciclofosfamida, BCNU y platino) de la Universidad de Durham, CT (ciclofosfamida, tiotepa) de la Universidad de Chicago y del Johns Hopkins y, CCbT (ciclofosfamida, carbopla-

Trasplante autgeno de mdula sea en tumores slidos del adulto*

Bases y definicin de la quimioterapia de intensificacin
Por el momento, la va ms prometedora para sobrepasar la resistencia celular a la quimioterapia es la utilizacin de dosis ultraaltas de quimioterapia, como se ha probado en modelos experimentales. La existencia de una relacin dosisrespuesta se apoya en las investigaciones preclnicas desarrolladas en modelos in vitro e in vivo, as como en modelos animales y humanos. A la utilizacin de dosis altas de quimioterapia se la denomina quimioterapia intensiva, considerndose como tal, segn LIVINGSTON, a aquella que obliga en el 100% de los casos al ingreso del paciente con el fin de llevar a cabo cuidados de soporte principalmente hematolgicos a fin de acortar o prevenir la intensidad y la duracin de los efectos secundarios.
*E. Daz Rubio

1154

TRATAMIENTO DE SOPORTE

tino y tiotepa) del Dana Farber de Boston. Con esta secuencia de tratamiento es posible sobrepasar el 50% de respuestas completas, con un 20% de supervivientes de larga duracin. Estas cifras, aunque altamente interesantes, no han permitido cambiar la curva de supervivencia global de todas las enfermas; por consiguiente, dada la toxicidad del tratamiento, ste debe todava considerarse experimental, requirindose estudios de fase III aleatorizados que permitan establecer conclusiones definitivas. Cncer localmente avanzado (estadio III) y cncer inflamatorio. Se trata de dos subgrupos de especial mal pronstico, con una supervivencia a los 5 aos que oscila entre el 20 y el 40%. En estos casos, la experiencia con quimioterapia intensiva y TMO es muy limitada, pero altamente indicativa ya que los resultados preliminares indican un 60% de largas supervivencias libres de enfermedad. Sin duda, se requiere una experiencia ms dilatada para establecer su seguridad y eficacia. Estadios I y II con ms de 10 ganglios axilares positivos. Estas pacientes tienen muy mal pronstico, de modo que con el tratamiento convencional la supervivencia a los 10 aos oscila entre el 9 y el 34%. La utilizacin de una quimioterapia de consolidacin con quimioterapia intensiva y TMO es bastante reciente por lo que los resultados son an preliminares, aunque muy esperanzadores dado que ms del 80% permanecen vivas sin tumor al cabo de los 3 aos. Los estudios de fase III emprendidos por grupos americanos, como el CALGB, ECOG y SWOG, sern sin duda esclarecedores al respecto.

deben ser sin duda objeto de investigacin con quimioterapia intensiva y TMO; por el momento no existe recomendacin estndar de tipo alguno en este tumor.

Tumores malignos de clulas germinales, no seminomatosos, del testculo

Estos tumores, habitualmente diseminados, pueden ser curados hasta en el 80% de los casos con combinaciones de quimioterapia que incluyen cisplatino. Sin embargo, en los pacientes que no responden a la quimioterapia o que recurren, un tratamiento de segunda lnea slo consigue rescatar el 20-30%, por lo que en principio son candidatos ideales para una quimioterapia intensiva con TMO. La respuesta a la quimioterapia inicial depende en gran medida de diversos factores pronsticos, por lo que los enfermos son clasificados en pacientes de buen pronstico y mal pronstico (tumor mediastnico, marcadores muy elevados, metstasis hepticas, seas y del SNC, ndulos pulmonares mayores de 3 cm, ms de 10 ndulos pulmonares, masa abdominal palpable). En los pacientes de mal pronstico la quimioterapia intensiva con TMO integrada en la primera lnea de tratamiento es controvertida, sin que se disponga de suficientes evidencias para sostenerlo como tratamiento estndar. La utilidad de la quimioterapia intensiva como teraputica de rescate en las recadas no refractarias puede conseguir un 30-40% de largas supervivencias libres de enfermedad, cifra que desciende al 10-15% cuando los pacientes son refractarios (progresin de la enfermedad durante el tratamiento convencional con combinaciones de cisplatino). Estos resultados, prometedores, son sin embargo por el momento insuficientes, y se requieren nuevos estudios aleatorizados para extraer conclusiones definitivas.

Carcinoma de clulas pequeas del pulmn

El carcinoma de clulas pequeas del pulmn es un tumor quimiosensible en el que es posible obtener ms de un 90% de respuestas objetivas, de las cuales hasta el 30% son completas, especialmente en los casos de enfermedad limitada. Sin embargo, la supervivencia media es menor de 2 aos y slo el 20% de los casos en estadio limitado obtienen largas supervivencias. Por el momento no existen estudios que demuestren que la quimioterapia intensiva con TMO aumente la supervivencia libre de enfermedad, a pesar de incrementarse el nmero de respuestas completas, por lo que por el momento este tratamiento debe considerarse absolutamente experimental.

Gliomas
El tratamiento clsico de los tumores cerebrales, tipo gliomas de alto grado, con ciruga no consigue aumentar la supervivencia, la cual llega a ser slo de 1 ao cuando se aade radioterapia. Estos resultados pueden ser mejorados, pero slo muy modestamente con la adicin de quimioterapia, sobre todo con BCNU. La utilizacin de quimioterapia intensiva con BCNU y TMO como tratamiento adyuvante o neoadyuvante aumenta de forma notable el ndice de respuestas parciales, pero no as el de respuestas completas, nicas vlidas para aumentar la supervivencia. La utilizacin de varios frmacos en la quimioterapia intensiva no ha mejorado los resultados, y s en cambio ha aumentado notablemente la toxicidad. Por todo ello, la quimioterapia intensiva en el campo de los gliomas es exclusivamente experimental.

Cncer de ovario
La quimioterapia de asociacin con cisplatino y ciclofosfamida, o carboplatino y ciclofosfamida con adriamicina o sin ella, permite conseguir en el cncer de ovario en estadios III y IV un 75% de respuestas objetivas, el 30-40% de las cuales son completas. De estas ltimas, el 50% muestra una respuesta completa de tipo histolgico (comprobada por segunda laparotoma), y de ellas, a su vez, el 50% presenta una supervivencia prolongada. Los estudios preliminares de quimioterapia intensiva con TMO han mostrado resultados muy alentadores en trminos de largas supervivencias, especialmente en las mujeres que presentaban enfermedad menor de 2 cm tras la segunda laparotoma. Estas pacientes, as como aquellas que de entrada presentan enfermedad mayor de 2 cm,

Bibliografa especial
ARMITAGE JO, ANTMAN KH. High-dose cancer therapy: Pharmacology, hematopoietins, stem cells. Baltimore, Williams and Wilkins, 1992. GARCA-CONDE J, SOLANO C. Trasplante autlogo de mdula sea en tumores slidos. Bases biolgicas y resultados teraputicos. En: DAZ-RUBIO E (ed). Barcelona, Ediciones Doyma, 1992; 19-48.

Tratamiento de soporte
J. Garca-Conde, T. Estap Madinabeitia y F.J. Dorta Delgado
La mayora de los pacientes con cncer requieren cuidados y tratamientos paliativos y de soporte en el curso de su enfermedad. stos representan actuaciones mdicas, de enfermera y de atencin social destinadas a controlar los sntomas y a mantener o restablecer una adecuada conducta psicolgica, todo ello en el contexto de una organizacin social y familiar que tiene como finalidad conseguir el bienestar del paciente y su mejor calidad de vida. Los tratamiento de soporte se utilizan fundamentalmente para controlar los efectos adversos de la teraputica oncolgica especfica (quimioterapia, radioterapia y ciruga), las manifestaciones clnicas expresivas de ciertas localizaciones y las debidas a la progresin del tumor. La medicina paliativa representa el estudio y tratamiento de los pacientes con enfermedad considerablemente avanzada, activa y progresiva, con pronstico limitado en relacin 1155

ONCOLOGA MDICA

con la duracin de la vida y cuya finalidad fundamental es la calidad de vida. Por este motivo, los objetivos son: el control de los sntomas, el apoyo emocional y la comunicacin desarrollados por un equipo interdisciplinario que atienda los diversos aspectos que presentan los enfermos y su entorno. A continuacin se estudian las reas ms importantes de actuacin.

Alteraciones bucodentarias
La boca es un rgano que presenta frecuentes complicaciones tras el tratamiento del cncer, tanto por radioterapia (aplicada en tumores de cabeza y cuello), como por quimioterapia, que origina mucositis en el 40% de los pacientes. Es importante una higiene cuidadosa de la boca y de las prtesis dentarias, as como la prevencin y el tratamiento de irritaciones e infecciones de origen bacteriano y fngico, que pueden ser, en pacientes neutropnicos e inmunodeprimidos, la puerta de entrada de la sepsis. La radioterapia provoca mucositis, asialia, alteraciones del gusto y osteorradionecrosis. Para el tratamiento y la prevencin de la mucositis se utilizan soluciones antispticas de hexetidina y clorhexidina al 0,12%, o se combina en una frmula cido acetilsaliclico (500 mg), CO3HNAg (9,5 g), oxitetraciclina (250 mg), nistatina (5 mL, 100.000 U/mL), y agua c.s.p. 250 mL. Las mucositis por quimioterapia aparecen a los 5-7 das despus de la administracin de los frmacos y desaparecen en 2-3 semanas. La candidiasis oral es la infeccin ms frecuente. La aparicin de gingivitis de comienzo agudo con vesculas en la mucosa y en la lengua sugieren infeccin por el virus del herpes simple, que se trata eficazmente con aciclovir. La xerostoma requiere la proteccin de la dentadura, la reduccin de la ingesta de azcares, el estmulo del flujo salival mediante chicles (sin azcar de sabor a menta o canela). Para prevenir las caries se aconseja una limpieza frecuente mediante pastas dentfricas con flor. La osteorradionecrosis debe evitarse con la prctica de extracciones de piezas dentarias en mal estado y con una cuidadosa tcnica de irradiacin que no supere los 60 Gy.

Tratamiento de los trastornos nutritivos y digestivos*

Anorexia, caquexia y desnutricin
Son un tipo de alteraciones frecuentes en el paciente con cncer y dependen del tipo de tumor, de su extensin y de la respuesta al tratamiento. El adelgazamiento es una de las principales causas de consulta por cncer, de forma particular en los tumores gstricos y pancreticos. Los pacientes con malnutricin y adelgazamiento tienen peor respuesta al tratamiento, mayores complicaciones y menor supervivencia. La prdida de peso se origina por: a) alteraciones de la ingesta: anorexia, alteraciones del gusto y del olfato, sensaciones de malestar y debilidad, manifestaciones digestivas por progresin del tumor (nuseas, vmitos, diarrea u obstruccin intestinal) o por el efecto que puede causar la quimioterapia o la radioterapia (nuseas y vmitos, mucositis o xerostoma), y b) aumento del gasto energtico por los efectos metablicos que el tumor ejerce sobre el metabolismo del paciente. Ms del 50% de los enfermos con cncer avanzado, en rgimen ambulatorio, tienen prdida de peso con anorexia, que representa un sntoma muy frustrante. Ciertas citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), el interfern gamma (IFN-) y las interleucinas (IL) 6 y 1, desempean un papel importante en el mecanismo de esta alteracin al interferir en el metabolismo heptico, aumentar la gluconeognesis, inhibir enzimas lipognicas o mediante la liberacin de sustancias como la bombesina y la serotonina que originan sndromes paraneoplsicos que cursan con anorexia. El tratamiento de soporte nutricional comprende dietas particulares (en casos de reseccin gstrica, intestinal, insuficiencia pancretica, enteritis postirradiacin y estenosis esofgica) y formas de alimentacin enteral y parenteral que deben indicarse tras una valoracin clnica, biolgica y funcional en situaciones con prdida de peso superior al 5%, disminucin de la ingesta y malabsorcin grave. Estos tratamientos mejoran el estado clnico pero no influyen sobre la supervivencia del paciente. La alimentacin enteral est indicada en pacientes que no pueden ingerir un aporte adecuado de nutrientes, pero conservan intacta la funcin del tubo digestivo. Sus indicaciones son la ciruga radical orofarngea, las estenosis esofgicas parciales o la malabsorcin moderada. Los preparados utilizados tienen un contenido calrico y una osmolaridad elevados y, por este motivo, causan en ocasiones diarrea. La alimentacin parenteral se utiliza en pacientes en los que por alteraciones del tubo digestivo no es posible una nutricin adecuada (mucositis, fstulas intestinales y sndrome del intestino corto). El acceso es la va venosa central, yugular externa o subclavia; las soluciones contienen aminocidos, glucosa, lpidos, vitaminas, oligoelementos, minerales y agua. Su administracin requiere un riguroso control hidroelectroltico, del equilibrio cido-bsico y de las constantes metablicas. Estas medidas no estn indicadas en los pacientes terminales con caquexia acusada por ser ineficaces y por inducir complicaciones metablicas potencialmente graves.

Nuseas y vmitos
La quimioterapia produce nuseas y vmitos hasta en un 100% de los casos (cisplatino, DTIC, mostaza nitrogenada, ciclofosfamida). Vara segn la forma de administracin (bolo o perfusin) y la dosis. La emesis inmediata se inicia a las 2 h y puede continuarse tardamente durante 4 das, como sucede con el cisplatino, o aparecer a las 9-18 h despus de su administracin, en el caso de la ciclofosfamida. Adems de los vmitos inmediatos y tardos, cabe considerar los anticipados, que preceden a la administracin de quimioterapia en pacientes que haban presentado vmitos en ciclos anteriores. Representan un fenmeno de respuesta condicionada a situaciones relacionadas con el tratamiento y requieren una teraputica conductista de desensibilizacin, que debe asociarse a un tratamiento antiemtico ms eficaz. La terapia antiemtica controla el 90% de los vmitos y la inclusin de ansiolticos reduce la ansiedad y la acatisia. El programa de tratamiento cuando se utilizan combinaciones de cisplatino a dosis superiores a 90 mg/m2 comprende: metoclopramida, 3 mg/kg por va intravenosa 30 min antes y 90 min despus de la administracin de cisplatino; dexametasona, 20 mg 30 min antes de iniciar la quimioterapia, y lorazepam 1 mg/12 h comenzando la noche antes de la perfusin de quimioterapia. Para la profilaxis del vmito retardado se prolonga este tratamiento durante 5 das, a dosis inferiores y por va oral. En los tratamientos que no incluyen cisplatino, adems de los frmacos antiemticos anteriores es til la tietilperazina. La metoclopramida puede causar manifestaciones extrapiramidales que se controlan con biperideno. Existen nuevos antiemticos con efecto antagonista del receptor 5-HT3, que son eficaces y no tienen efectos extrapiramidales.

Alteraciones del trnsito intestinal

Se deben a la progresin de la enfermedad, a los efectos txicos de la quimioterapia y a los efectos secundarios de tratamientos sintomticos, como el estreimiento producido por la morfina.

* J. Garca-Conde

1156

TRATAMIENTO DE SOPORTE

El tratamiento de la diarrea debe orientarse tanto a su control como a las alteraciones hidroelectrolticas que se derivan. El estreimiento es una de las manifestaciones ms molestas para los pacientes y su control requiere una combinacin adecuada de enemas de limpieza, fibra tipo salvado de trigo, acompaada de ingesta abundante de agua y lactulosa.

Tratamiento de las infecciones

El paciente con cncer corre un riesgo elevado de adquirir infecciones, lo cual se debe a los siguientes factores: a) neutropenia y alteraciones cualitativas de los fagocitos; b) alteraciones de la inmunidad celular o humoral; c) lesiones de la barrera cutaneomucosa; d) anomalas obstructivas, y e) cambios en la flora microbiana. Las infecciones se producen por bacterias, virus, hongos, protozoos y parsitos y son ms frecuentes y graves que en la poblacin normal. El tipo de germen, la situacin y caractersticas del tumor y el grado de neutropenia (superior o inferior a 1 109/L) son criterios que definen la actitud que se ha de seguir.

bulares o multilobulares cuando la causa es Legionella sp, Nocardia sp o Mycobacterium sp. El lavado broncoalveolar permite efectuar el diagnstico en la mayora de las ocasiones. Los frmacos utilizados en estos procesos son: cotrimoxazol, en los casos de neumona por P. carinii, la eritromicina, en las neumonas causadas por Legionella sp, y el aciclovir, en las infecciones causadas por el virus del herpes simple. Los pacientes que presentan una sepsis deben recibir empricamente combinaciones antibiticas de amplio espectro similares a las utilizadas en pacientes neutropnicos. Dada la gran frecuencia de infecciones por neumococos, si existe una alteracin de la inmunidad humoral se utilizar penicilina G sdica (2-4 millones de U/4 h por va intravenosa). La asociacin de aminoglucsidos est basada en la posibilidad de infecciones por Haemophilus sp resistentes o Klebsiella pneumoniae. Los pacientes con infecciones, sin alteraciones inmunitarias y con control de la enfermedad tumoral deben tratarse con las teraputicas habituales para los procesos ms frecuentes, como son las infecciones urinarias y las de las vas respiratorias altas.

Infecciones en pacientes neutropnicos

En este grupo de enfermos cabe considerar los siguientes aspectos: 1. Ante dos elevaciones trmicas superiores a 38 C o una superior a 38,5 C debe iniciarse la administracin emprica de antibiticos de amplio espectro, tras la demostracin clnica y microbiolgica. 2. Se deben efectuar hemocultivos en tres muestras de sangre separadas 20 min en su extraccin. Asimismo, deben practicarse cultivos de orina y extensin de los orificios naturales y de cualquier lesin que pueda constituir el foco de la sepsis. 3. Los grmenes identificados con mayor frecuencia en las bacteriemias son: Escherichia coli, Klebsiella sp, Proteus sp, Enterobacter sp, Pseudomonas sp y Staphylococcus aureus. La administracin temprana y emprica de antibiticos controla el 60-90% de los episodios infecciosos en neutropenias previsibles de larga duracin. La pauta ms utilizada comprende una cefalosporina (ceftazidima) y un aminoglucsido (amikacina). Cuando el germen es un grampositivo (estafilococo) se utiliza la vancomicina. En pacientes con fiebre despus de 5-7 das se aade amfotericina B de forma emprica, por el riesgo elevado de infecciones micticas. En las neutropenias febriles sin foco infeccioso de corta duracin se utilizan las quinolonas (ciprofloxacino). Los factores estimuladores de colonias granulocticas (GCSF) y granulocticas-monocticas (GM-CSF) se utilizan en las siguientes situaciones: a) para poder administrar la dosis completa de un protocolo de quimioterapia cuando en el ciclo anterior se origin una neutropenia severa; b) en las neutropenias intensas con foco infeccioso, y c) para acortar el perodo de neutropenia en los tratamientos de intensificacin con soporte hematopoytico de mdula sea. La dosis es de 5-10 g/kg/da hasta que la cifra de neutrfilos se mantenga durante 3 das superior a 1 109/L.

Tratamiento del dolor

El dolor crnico afecta al 40-95% de los pacientes con cncer en etapas intermedias y avanzadas de la enfermedad. En la mayora de los casos el dolor puede ser controlado y para ello es necesario una correcta interpretacin fisiopatolgica, una minuciosa exploracin y la aplicacin de los analgsicos adecuados, a dosis y ritmo correctos. El dolor, ms que un sntoma fsico, es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a lesiones tisulares, reales o posibles, o bien descritas como si estas lesiones existiesen (Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor). Ello implica aspectos emocionales, sociales, espirituales y econmicos en torno a los que gira la vida de estos pacientes y que SAUNDER define como dolor total. Para tratar adecuadamente el dolor del paciente con cncer es necesario definir: a) el tipo fisiopatolgico (somtico, visceral y de desaferenciacin); b) el carcter (agudo o crnico); c) la relacin con el tumor y su evolucin con los tratamientos; d) su localizacin (sea, neurolgica, etc.); e) el dolor por debilidad, y f) el dolor preexistente al proceso tumoral. Los analgsicos, correctamente administrados, controlan el 90% de los episodios de dolor en los pacientes con cncer. Se pueden clasificar en dos grupos: los analgsicos no opiceos, (paracetamol, cido acetilsaliclico y antiinflamatorios no esteroides) y los analgsicos opiceos tanto dbiles (codena) como fuertes (agonistas tipo morfina, agonistas-antagonistas tipo butorfenol y agonistas parciales tipo buprenorfina). Su empleo depende de la intensidad y tipo de dolor. La OMS recomienda utilizar una administracin secuencial (escalera analgsica) expuesta en la figura 8.6 sobre la base de tres frmacos, cido acetilsaliclico o paracetamol, codena y morfina a dosis y ritmo indicados en la tabla 8.10. A estos frmacos pueden aadirse otros, que corresponden a sustancias heterogneas, que aumentan el efecto analgsico de los opiceos (analgsicos coadyuvantes) (tabla 8.11). Los frmacos agonistas-antagonistas tipo pentazocina no deben utilizarse por sus efectos psicomimticos y sobre el centro respiratorio. Tambin bloquean los receptores de la morfina y su administracin conjunta provoca la reaparicin del dolor y las manifestaciones de abstinencia. La morfina oral es el frmaco fundamental para el tratamiento del dolor intenso. Se administra en solucin cada 4 h o como sulfato de morfina MSTcontinus en comprimidos cada 12 h. Ambos preparados tienen igual potencia y eficacia y en la mayora de los pacientes se controla el dolor con menos de 30 mg/4 h, aunque algunos requieren ms de 200 mg. La dosis al iniciar un tratamiento con morfina continus 1157

Infecciones en pacientes no neutropnicos

Se originan por procesos obstructivos o lesiones cutaneomucosas. Las neumonas, las infecciones urinarias y las del aparato digestivo son las ms frecuentes. Los grmenes suelen ser patgenos nosocomiales, adquiridos en las exploraciones o estancias hospitalarias. Los pacientes intervenidos de esplenectoma y los que tienen alteraciones del sistema inmunitario deben ser controlados ante la aparicin de fiebre. Las infecciones pulmonares por grmenes oportunistas ocasionan fiebre, disnea progresiva y tos no productiva, con infiltrados intersticiales difusos en los casos producidos por Pneumocystis carinii o citomegalovirus o condensaciones lo-

ONCOLOGA MDICA

TABLA 8.11. Tratamientos analgsicos coadyuvantes en oncologa

Tipos de dolor
Supresin del dolor por cncer Opiceo fuerte +/ No opiceo +/ Adyuvantes Persistencia o aumento del dolor Opiceo dbil +/ No opiceo +/ Adyuvantes Persistencia o aumento del dolor 1 No opiceo +/ Adyuvantes Dolor

Coanalgesia cido acetilsaliclico, 600 mg/4 h Dexametasona, 4 mg/6 h

Dolor seo
3

Hipertensin craneal

Compresin neurolgica Dexametasona, 4 mg/6 h Dosis inicial de 100 mg Neuralgia postherptica Dolor lancinante
2

Amitriptilina, 50-100 mg/24 h Valproato sdico, 200 mg/8-12 h Carbamazepina, 200 mg/8-12 h Metoclopramida, 10 mg/4 h Diazepam, 10 mg

Distensin gstrica Espasmo muscular

Tenesmo rectal o vesical Clorpromazina, 10-25 mg/4-8 h

Transfusiones en anemia y trombocitopenia

En el paciente oncolgico existe una gran variedad de situaciones, inducidas por el tumor o por la teraputica, que requieren tratamiento sustitutivo con hemoderivados. Estos tratamientos permiten controlar defectos selectivos, aplicar teraputicas citostticas intensivas o estimular las clulas germinales mediante la administracin de factores de crecimiento (eritropoyetina, GM-CSF o G-CSF). La indicacin de la transfusin debe basarse en la identificacin de la alteracin y de su mecanismo y en la aplicacin de la fraccin de sangre correspondiente, evitando las transfusiones innecesarias que slo exponen al paciente a los riesgos de estos tratamientos. Anemia. Las alteraciones ms frecuentes en el paciente con cncer son la hemorragia y el trastorno de la reutilizacin del hierro. Se deben administrar concentrados de hemates cuando haya signos de hipoxia o la hemoglobina sea igual o inferior a 6-7 g/dL. Una unidad de concentrado de hemates produce en un adulto una elevacin de la hemoglobina de 1-1,5 g/dL y del 3-4% del hematcrito. La administracin de sangre total no est indicada e incluso en la hemorragia masiva podra sustituirse por concentrados de hemates y soluciones coloidales (vase tambin Tratamiento de soporte en la leucemia aguda). La eritropoyetina es eficaz en las anemias crnicas producidas por cisplatino. Trombocitopenia. Es necesario discernir si la causa de la trombocitopenia es central o perifrica. La hemorragia espontnea no suele aparecer cuando la cifra de plaquetas se halla por encima de 40 109/L, salvo que exista trombocitopata asociada o se administren frmacos antiagregantes como el cido acetilsaliclico. Con cifras de plaquetas inferiores a 5 109/L pueden producirse hemorragias graves y hay un alto riesgo de sufrir una hemorragia cerebral. En estas situaciones se debe evitar la va intramuscular para administrar la medicacin. La transfusin profilctica de plaquetas est indicada en pacientes con trombocitopenia inferior a 20 109/L, cuya duracin se prevea limitada y sea secundaria a la produccin disminuida. En la trombocitopenia inmune la

Fig. 8.6. Administracin secuencial de analgsicos en pacientes con cncer, recomendada por la OMS.+/-: posibilidad de aadir.

debe ser de 20-30 mg/12 h y, si es insuficiente, elevarse en un 100% (si se administra a dosis bajas) o en un 50% (si se requieren dosis ms altas), ya que el efecto analgsico es una funcin logartmica de la dosis del opiceo. Los fenmenos de tolerancia se corrigen aadiendo las dosis necesarias. Cuando stas son elevadas debe sospecharse la progresin de la enfermedad. La administracin intravenosa de morfina debe reservarse para los casos limitados (15%) con intolerancia a la va oral o bien cuando el intervalo entre las dosis es muy corto. El sndrome de abstinencia por supresin brusca de la morfina es raro y se controla administrando 1/4 de la dosis recibida por el paciente. Debe prestarse una particular atencin a los efectos secundarios de la morfina, como nuseas, vmitos, somnolencia, confusin y, sobre todo, el estreimiento. La teraputica adyuvante asociada a analgsicos comprende el cido acetilsaliclico para los dolores seos, la dexametasona, que reduce el edema vasognico en las metstasis cerebrales y epidurales, y amitriptilina y carbamazepina, que aumentan el efecto analgsico de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) y son tiles en dolores de desaferenciacin. La administracin intratecal y epidural de opiceos tiene como base la accin de stos sobre receptores especficos (mu) localizados en la mdula espinal y a lo largo del SNC. Dosis de morfina de 0,5-16 mg producen analgesia, incluso en casos de plexopata lumbosacra en los cnceres de colon y genitourinarios. La indicacin de las teraputicas quirrgicas del dolor, como la rizotoma y la cordotoma, no est completamente definida y tiene en ocasiones efectos pasajeros.

TABLA 8.10. Analgsicos utilizados en el tratamiento del dolor oncolgico

Frmacos No opiceos cido acetilsaliclico Paracetamol Opiceos dbiles Codena Opiceos fuertes Morfina Morfina MST continus Dosis inicial por va oral (mg) 650 650 30 10 30 Intervalo (h) 4-6 4-6 4-6 4 12 Dosis mxima (g) 4 6 360 mg >1 >1 Efectos secundarios Gastrointestinales, antiagregantes Toxicidad heptica Estreimiento, nuseas y vmitos Estreimiento, nuseas y vmitos Confusin

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TRATAMIENTO DE SOPORTE

transfusin de plaquetas tiene escaso valor y en la trombocitopenia crnica se suele reservar para el tratamiento de los episodios hemorrgicos. Para que una transfusin de plaquetas sea eficaz, se debe administrar una unidad por cada 10 kg de peso, que debe contener al menos 3 1011 plaquetas. En un adulto debe incrementar el recuento plaquetar del paciente en 5 109/L. El rendimiento plaquetario es menor en presencia de fiebre, infeccin, hemorragia, esplenomegalia o bien si se desarrollan anticuerpos frente a antgenos del sistema HLA o especficos de plaqueta. En estos casos est indicada la utilizacin de plaquetas de un solo donante.

Bibliografa especial
TCHEKMEDYIAN NS. Clinical approaches to nutritional support in cancer. Curr Opin Oncol 1993; 5: 633-638.

Informacin y aspectos psicolgicos*

La vinculacin de la enfermedad cancerosa con el estado de nimo del paciente es conocida desde Hipcrates. No obstante, hasta las primeras curaciones del cncer, la psicosomtica no empez a preocuparse por este tema. La aplicacin de nuevas teraputicas y el consecuente aumento de la supervivencia incrementaron el inters por el estado emocional del enfermo, su familia y el personal sanitario que lo asiste (enfoque psicosocial), as como por los factores psicolgicos o conductuales que pudieran desencadenar o influir en esta enfermedad (enfoque psicobiolgico). Tambin se inici la discusin acerca de si se deba o no informar al paciente de su verdadero diagnstico y pronstico. El autntico catalizador de este debate fue EE.UU., donde las presiones legales hicieron que en 1950 apareciera la Ley del Derecho a la Informacin del Enfermo. sta establece que el paciente debe estar informado de su diagnstico, pronstico, tratamiento y sus consecuencias. Los dems pases comenzaron a plantearse la actitud ms adecuada frente a este tema. Hoy todava no existe un consenso, excepto en Suecia, donde se ha adoptado el modelo norteamericano. En otros pases se aceptan soluciones ms pragmticas (slo informar del diagnstico cuando ello beneficie al paciente). En el sur de Europa tiene una gran influencia la familia del enfermo, que suele querer protegerlo de aquello que juzgan insoportable para l. Por esta razn, los familiares insisten en su peticin de no informarle. En cuanto a los propios pacientes, las actitudes son muy variadas. Algunos exigen conocer toda la verdad, mientras que otros no preguntan acerca de su enfermedad, a pesar de estar ingresados en servicios de oncologa. La psicologa, hoy por hoy, no ha encontrado argumentos cientficos que apoyen la conveniencia o no de informar al enfermo. Las diferencias individuales y de personalidad determinan que no podamos decantarnos por una actitud u otra. Seguramente, el mdico debe adaptarse a cada caso individual, sobre todo mientras el cncer siga siendo una enfermedad tab. A veces se observa en los enfermos el mecanismo de negacin. Mediante ste, se aparta de la mente todo aquello que evidencie o recuerde la posibilidad de padecer una enfermedad grave. La negacin debe ser respetada, y es mejor no intentar obligar al paciente a enfrentarse a una situacin que l mismo rehye. Autores ingleses, a pesar de defender la informacin plena del diagnstico de cncer, aceptan la negacin, a la que denominan evitacin positiva, y recomiendan que, al detectarla, lo mejor es potenciarla. En el Servicio de Coordinacin Oncolgica del Hospital Clnico y Provincial de Barcelona, de 167 pacientes interrogados acerca de su diagnstico, slo 25 (15%) reconocieron que tenan cncer. Los restantes se agruparon en torno a diagnsticos alternativos como tumor, inflamacin, quiste, plipo, etc.

Aparte del tema de la informacin, la psicologa se ha aproximado a la oncologa por otros aspectos. A mediados de los aos sesenta se crearon en Inglaterra los primeros equipos multidisciplinarios para el tratamiento de enfermedades neoplsicas. Estos grupos incorporaron al psiclogo en el tratamiento de soporte, esquema tambin aplicado a los cuidados paliativos de enfermos incurables. La teraputica psicolgica y la investigacin en este campo han adquirido importancia hasta derivar en una nueva subespecialidad, la psicooncologa. En EE.UU. ya se cuenta con enseanzas especficas de posgrado con prcticas enmarcadas en hospitales oncolgicos, cuyo pionero es el Memorial Hospital de Nueva York. Las alteraciones emocionales ms frecuentes en oncologa son las del rea afectiva (ansiedad y depresin), aunque algunas investigaciones sobre personalidad muestran al enfermo neoplsico como negador de dificultades. Estos estudios revelan puntuaciones especialmente bajas en depresin y en neurosis. Otros problemas psicolgicos estn asociados a los efectos secundarios de algunos tratamientos (nuseas y vmitos anticipatorios, alteracin de la imagen corporal debida a alopecia o a mastectoma, etc.). La psicooncologa, valindose de sus propios recursos adaptados a la idiosincrasia del enfermo neoplsico, intenta proporcionar soluciones. Se podra decir que, desde el punto de vista psicolgico, el enfoque del paciente oncolgico es global, ya que la enfermedad repercute en todas sus reas funcionales (fsica, psquica, social, laboral y familiar). As aparece el concepto (ya utilizado tambin para otras enfermedades crnicas) de calidad de vida. ste surgi como complemento del parmetro cantidad de vida. Es decir, se plantea si el objetivo es slo curar o si, adems, es necesario valorar en conjunto el bienestar del individuo. Cada componente de la calidad de vida forma una disciplina, a veces independiente. Un ejemplo de ello sera la funcin sexual. sta ha sido muy poco estudiada en oncologa y no es habitual que se hable sobre ella con el paciente. Los trabajos realizados acerca de este tema demuestran que los individuos con cncer ven sus relaciones sexuales alteradas a partir de su diagnstico. En el Servicio de Coordinacin Oncolgica del Hospital Clnico y Provincial de Barcelona interrogamos al respecto a pacientes en 163 primeras visitas consecutivas. De los 94 pacientes con funcin sexual activa durante el ltimo ao antes de la enfermedad, 24 (25,53%) mantuvieron la misma frecuencia, pero 27 (28,72%) la disminuyeron y 43 (45,74%) la interrumpieron totalmente. Adems, todos los parmetros de la funcin sexual (impulso, excitacin y orgasmo), as como la satisfaccin obtenida, empeoraron significativamente despus del diagnstico de cncer. Estas cifras llaman la atencin hacia aspectos del enfermo oncolgico que no forman habitualmente parte de su historia clnica, pero que son importantes para valorar su estado general y su bienestar.

Bibliografa especial
ESTAP J, PALOMBO H, HERNNDEZ E, DANIELS M, ESTAP T, GRAU JJ et al. Cancer diagnosis disclosure in a Spanish hospital. Ann Oncol 1992; 3: 451-454. HOLLAND JC, ROWLAND JH (eds). Handbook of psychooncology. Nueva York, Oxford, Oxford University Press, 1989.

Cuidados paliativos. Tratamiento de los sntomas en la enfermedad terminal*

En el paciente en situacin terminal se plantea la necesidad de controlar los sntomas que derivan de la progresin del tumor cuando los tratamientos heroicos de la neoplasia no tienen indicacin alguna. Las manifestaciones ya existen*F.J. Dorta Delgado

* T. Estap Madinabeitia

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ONCOLOGA MDICA

tes, y las nuevas que puedan aparecer, deben ser valoradas cuidadosamente buscando la interpretacin fisiopatolgica de cada sntoma o signo mediante la exploracin completa, con el propsito de lograr el control de los sntomas, ms que el del tumor. El paciente no requiere actuaciones tcnicas complejas, pero s ms tiempo y dedicacin para lograr el control de los sntomas fsicos y el mantenimiento de una conducta psicolgica adecuada. La finalidad es conseguir una mejor calidad de vida. La sintomatologa que causa el cncer avanzado es muy dominante y se manifiesta de formas muy diversas segn el tipo y la localizacin del tumor primario y la extensin de la enfermedad metastsica (tabla 8.12). El dolor es siempre una complicacin temible y la que provoca mayor malestar en el paciente con enfermedad avanzada. El tratamiento con analgsicos exige dos principios bsicos: 1. Nunca deben administrarse a demanda. Hay que establecer una pauta horaria y regular para prevenir la reaparicin del dolor. 2. Deben administrarse de forma secuencial, en funcin de la intensidad y la evolucin del dolor, siguiendo las normas establecidas en la escalera analgsica de la OMS (fig. 8.6). En un primer paso se administran analgsicos no opiceos, tipo cido acetilsaliclico, de particular inters en el dolor seo metastsico, paracetamol y antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno y naproxeno). Cuando estos frmacos son ineficaces se recurre a un opiceo dbil, habitualmente en combinacin con un no opiceo. El representante principal de este grupo es la codena, en particular su forma de liberacin lenta, el tartrato de dihidrocodena, cada 12 h. El tercer paso es la utilizacin de los opiceos fuertes. Como medicacin coanalgsica se incluyen los glucocorticoides, particularmente eficaces en dolores debidos a compresin nerviosa y en dolores relacionados con grandes masas tumorales en espacios limitados (tumores de cabeza y cuello, hipertensin intracraneal, masas intraplvicas). En los dolores de desaferenciacin es eficaz la asociacin de amitriptilina o carbamazepina. En el curso de la enfermedad tumoral la mayora de los pacientes adelgazan. La causa ms frecuente de disminucin de la ingestin es la anorexia. Ciertas medidas pueden incrementar la apetencia de los alimentos, como la toma de una bebida alcohlica, en forma de aperitivo, antes de las comidas, la alimentacin casera fcilmente deglutible y el aporte de ciertos complementos dietticos. La alimentacin parenteral siempre est contraindicada en esta situacin. La alimentacin enteral mediante sonda nasogstrica en pacientes incapaces de ingerir un aporte adecuado de nutrientes puede suplir la imposibilidad de tragar. En ocasiones hay que recurrir a la administracin de estimulantes del apetito, como

TABLA 8.12. Incidencia de los sntomas en pacientes con cncer terminal*

Sntomas Dolor Anorexia Prdida de peso Estreimiento Sequedad y dolor bucales, mucositis Nuseas Insomnio Depresin-ansiedad Disnea Vmitos Edema perifrico Agitacin lcera cutnea Obstruccin intestinal Porcentaje 78 76 64 52 39 38 37 32 24 23 16 7 5 4

*En una muestra de 185 pacientes del Hospital de la Candelaria de Tenerife (1993).

dexametasona (2-4 mg/da por va oral) medroxiprogesterona (300 mg/da) o acetato de megestrol (160 mg/da). La mayora de los pacientes presentan nuseas y vmitos en algn momento de esta etapa, secundarios a la existencia de hipercalcemia, hipertensin intracraneal u obstruccin intestinal en tumores abdominales o tras el inicio del tratamiento con morfina. Pueden utilizarse diferentes antiemticos, aunque usualmente es suficiente con la administracin de uno de ellos. Unos actan en la zona gatillo del suelo del IV ventrculo, como el haloperidol (0,5-1,5 mg 1 o 2 veces al da, por va oral, subcutnea o intramuscular) y la clorpromazina (12,5-25 mg/4-8 h por va intramuscular). Estn indicados cuando se requiere sedacin o en vmitos de base metablica. Otros actan sobre el centro del vmito, como la prometazina (12,5-25 mg/4-6 h), o a nivel perifrico, sobre el estmago, como la metoclopramida (10-30 mg antes de las comidas) y la domperidona (10-20 mg antes de las comidas). Si los vmitos persisten puede recurrirse a la administracin de dexametasona. El estreimiento es una complicacin segura del tratamiento con morfina y otros astringentes (medicamentos anticolinrgicos, fenotiazinas, antidepresivos tricclicos) cuando no se toman las medidas adecuadas para su prevencin. Contribuyen a su instauracin la inactividad, la alimentacin pobre en residuos y la anorexia. Puede causar dolor abdominal (que a veces se trata inadecuadamente, aumentando la dosis de opiceos), nuseas, vmitos, anorexia o masas abdominales. Debe prevenirse mediante la toma de un laxante estimulante cada 8-12 h. Con frecuencia hay que tratarlo mediante enemas de limpieza ms un laxante. Otras veces, es necesaria la extraccin manual de un bolo fecal. La prevencin, la identificacin y el tratamiento precoz de las alteraciones bucodentarias revisten una importancia fundamental en la calidad de vida del paciente en situacin terminal. En la mucositis, aunque suele resolverse espontneamente, los enjuagues con soluciones de hexidina o clorhexidina impiden la sobreinfeccin de las lesiones. Los enjuagues con agua oxigenada alivian con frecuencia las molestias. La xerostoma, adems de dificultar la deglucin, provoca un aumento de la flora bacteriana bucal. La limpieza de la dentadura y las encas con soluciones o pastas dentfricas ricas en flor, as como el uso de chicles sin azcar con sabor a menta o a canela pueden estimular a las restantes glndulas salivales que an funcionan. Suele aliviarse tambin al masticar trozos de hielo, al tomar tnica helada o al masticar trozos de pia tropical. En la candidiasis oral, la ms frecuente de las infecciones micticas de la boca, es beneficioso eliminar los residuos dejando disolver sobre la lengua medio comprimido de 1 g de cido ascrbico efervescente o masticando un trozo de pia (contiene una enzima proteoltica), al mismo tiempo que se aconsejan enjuagues con nistatina 1.000.000 U/6 h. Es importante, asimismo, lavar o cepillar las dentaduras postizas con nistatina o sumergirlas en soluciones liberadoras de cloro. Puede tambin administrarse ketoconazol, 200 mg una vez al da, durante 7 das. En las viriasis ms comunes de la cavidad oral, las causadas por el herpes simple y el de la varicela-zoster, se muestra eficaz el aciclovir. El hipo recurrente o persistente puede ser consecuencia de la distensin gstrica por obstruccin del vaciamiento, por menor motilidad gstrica (morfina) o por compresin extrnseca (hepatomegalia, ascitis, tumor abdominal). Con menor frecuencia se debe a uremia, infeccin o tumor intracraneal. Como medida teraputica puede utilizarse metoclopramida (10-20 mg/6-8 h) o domperidona (10-20 mg/6-8 h), junto a la maniobra de respirar aire espirado en una bolsa. En los casos rebeldes se administra clorpromazina (25 mg por va intramuscular y luego oral cada 8 h). El valproato sdico (200-300 mg, 3 veces al da) se ha mostrado eficaz en casos resistentes a la clorpromazina o la metoclopramida. El insomnio puede estar causado por dolor, ansiedad, depresin, tos, disnea, prurito, utilizacin de frmacos (diurticos, glucocorticoides), toma de caf o alcohol o suspensin de un hipntico recibido hasta entonces. Si el problema con-

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PRONSTICO DEL CNCER

tina, una vez corregida la causa, hay que administrar un hipntico. Si existe ansiedad, debe aadirse diazepam. Si hay depresin se aade mianserina. Conviene utilizar benzodiazepinas de corta duracin, tipo triazolam (0,25-0,50 mg por la noche). El clometiazol es eficaz en pacientes ancianos o con insuficiencia heptica (400-600 mg antes de acostarse). La obstruccin intestinal suele estar causada por la recurrencia del cncer abdominal o pelviano. El tradicional goteo y aspiracin raras veces est justificado en las ltimas semanas o das de vida. El paciente puede mantenerse en casa si sigue una serie de normas: comidas reducidas (un poco de lo que apetezca), reduccin de los clicos con espasmolticos, alivio del dolor basal con morfina, control de las nuseas y los vmitos con haloperidol y reblandecimiento del contenido intestinal con un laxante. La disnea aparece en el 34% de los pacientes con cncer terminal y en el 65% de los que padecen carcinoma bronquial. Est causada comnmente por derrame pleural o infiltracin pulmonar. Otras posibles causas son insuficiencia cardaca congestiva, embolia pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, anemia o infeccin. El tratamiento debe ser causal. La morfina en dosis bajas (2,5-10 mg/4 h), reduce la taquipnea y alivia la sensacin disneica. La adicin de un glucocorticoide a menudo resulta de ayuda. La ansiedad puede reducirse con la informacin y consejos adecuados. Los ansiolticos ms eficaces son lorazepam (1 mg/6-8 h), clorazepato dipotsico (5-10 mg/6-8 h) y alprazolam (0,5-1 mg/6-8 h). La agitacin puede ser resultado slo de la ansiedad o estar causada por el dolor, el estreimiento, la retencin urina-

ria, los glucocorticoides o la depresin. El consejo y la informacin pueden ayudar, al igual que la administracin de diazepam (5-10 mg/6-8 h), haloperidol (5-10 mg/2 h por va intramuscular, si la agitacin es intensa, o 0,5-5 mg/6-12 h, por va oral, en el estado de agitacin crnica), clorpromazina (25-75 mg al inicio y luego 25-50 mg/8 h, por va intramuscular) y clometiazol, en perfusin intravenosa, en la agitacin terminal. Las crisis convulsivas provocadas por las metstasis cerebrales pueden prevenirse con valproato sdico (200 mg/8 h), que se aumentan en caso necesario. Si hay convulsiones, se administra diazepam (10 mg/min, por va intravenosa lenta). La depresin responde a la atencin y el apoyo al paciente, junto con mianserina en una nica dosis nocturna de 3090 mg. Tambin estn indicados los antidepresivos tricclicos: clorhidrato de clomipramina (25-50 mg por la maana y al medioda) y clorhidrato de amitriptilina (25-50 mg por la noche, que puede repetirse a la hora del desayuno).

Bibliografa especial
GARCA-CONDE J, CERVANTES A, PASCUAL A, SOLANO J. Tratamientos y cuidados paliativos en el paciente con cncer. En: Estap J, Burgos I, eds. Medicina general y cncer. Barcelona, Ediciones Doyma, 1991; 93-131. FOLEY KM. The treatment of cancer pain. N Engl J Med 1985; 313: 8495. SANZ ORTIZ J. El paciente en situacin terminal. Concepto y enfoque asistencial. Neoplasia 1987; 2: 55-57.

Pronstico del cncer

J. Estap Rodrguez
En la historia de la medicina se atribuye desde siempre gran importancia al arte de pronosticar. Con la medicina hipocrtica se inicia el pronstico cientfico. Los mdicos hipocrticos denominaron progignoskein al conocimiento del pasado, del presente y del futuro del enfermo, superando la mera prediccin, ya que el progignoskein se bas en la tcnica mdica. A dichos mdicos les motivaba el prestigio social otorgado al pronstico acertado, que reciba los adjetivos de kalai (bello), thaumastai (maravilloso), lampr (brillante), pero sobre todo porque el mdico capaz de pronosticar trataba mejor a sus pacientes. Segn la regla hipocrtica, sabiendo pronosticar se sabe a quin, cundo y cmo hay que prescribir el rgimen teraputico. La esencia del pronstico consiste, por lo tanto, en establecer la conexin entre el antes (pasado), el ahora (exploracin) y el futuro (de la enfermedad y del enfermo). Esto ha permitido, y permite, alcanzar uno de los sueos de la humanidad, la previsin del futuro convertido en conocimiento tcnico, es decir, la realizacin de la consigna ms ambiciosa de Auguste Compte: Voir pour prvoir et prvoir pour pouvoir (ver para prever y prever para poder). Durante muchos siglos, en la historia de la medicina oncolgica se prest poca atencin al pronstico. Las posibilidades teraputicas eran tan escasas que el trmino cncer se equiparaba a la renuncia de una autntica actividad mdica ms all del mero diagnstico. El pronstico iba implcito. Se calcula que, a principios de siglo, se curaban menos del 5% de los pacientes. Pero, a partir de la dcada de los cuarenta, la situacin fue experimentando cambios sustanciales, debidos a la conjuncin de los avances tcnicos y cientficos. En 1950, el 25-30% de enfermos obtenan curacin. En el Congreso Mundial del Cncer de 1982, en Seattle, DE VITA present los resultados de un estudio del pronstico del cncer sobre la base de ms de 700.000 pacientes. En dicho estudio, en el que se incluan slo los casos de cnceres serios (es decir, se eliminaban los carcinomas in situ y los cnceres cutneos, excepto el melanoma), se observ que el 45% de los pacientes se curaban a los 5 aos del diagnstico. A los 10 aos, la curacin era del 38,25%, debido a la capacidad de recidiva despus de los 5 aos de algunos cnceres (mama, prstata, rin). Para establecer el pronstico en un enfermo concreto ste debe categorizarse atendiendo a los denominados factores pronsticos, los cuales se dividen en generales, funcionales, histolgicos y anatmicos, teraputicos y biolgicos.

Factores generales
Edad. El pronstico empeora conforme avanza la edad. Esto no se debe a la ndole del tumor (en general menos agresivos en edades avanzadas), sino a que la edad representa una limitacin para el empleo de ciertas teraputicas curativas demasiado intensivas. Precisamente se han iniciado estudios especficos para dilucidar las actitudes diagnsticas y teraputicas oncolgicas en ancianos. Sexo. En las mujeres se registra un ndice menor de cncer y, en general, con mejor pronstico. 1161

ONCOLOGA MDICA

Diagnstico preclnico precoz. Se acompaa de un mejor pronstico, muy particularmente en el cncer de cuello uterino. Diagnstico clnico precoz. Constituye un importante factor pronstico en sentido favorable y, gracias a l, el nmero de casos curables es cada vez mayor.

Respuesta. El pronstico es mejor en los pacientes en los que se consigue una remisin completa con el primer ciclo de quimioterapia de induccin. Complicaciones. Las infecciones (sobre todo si son repetidas y ocurren en el perodo de granulocitopenia posquimioterpica) ensombrecen el pronstico.

Factores funcionales
El performance status o grado de actividad (GA) constituye una medida del estado general del paciente en el momento del diagnstico que tiene gran inters para decidir el tipo de tratamiento. Se reconocen los siguientes grados: 0, paciente con actividad normal; I, actividad normal con alguna limitacin; II, pacientes que requieren permanecer menos del 50% del tiempo diurno descansando; III, pacientes que precisan ms del 50% del descanso diurno pero no del 100%, IV, pacientes que no pueden valerse por s mismos. As, los pacientes con GA 0, I o II son candidatos al tratamiento radical, los pacientes con grado III, raras veces, y los de grado IV, nunca. La esperanza de vida se correlaciona con el GA. Los pacientes con grado I y II tienen una supervivencia significativamente superior a aquellos con GA III y IV.

Factores biolgicos
Marcadores tumorales (antgeno carcinoembrionario, CEA, Ca 15.3 y Ca 19.9, alfa-fetoprotena, gonadotropina corinica humana beta, fosfatasa cida, etc.). Mejoran el control de la enfermedad residual y permiten una deteccin temprana de las recidivas, con lo cual contribuyen a mejorar el pronstico. Receptores de estrgeno y de progesterona. Por lo general, las pacientes con cncer de mama y receptores positivos tienen mejor pronstico que las que tienen receptores negativos. Alteraciones cuantitativas del DNA medidas por citometra de flujo. Las pacientes con cncer de mama y contenido anmalo de DNA o elevada fraccin de clulas en fase S del ciclo celular corren un mayor riesgo de recidiva. Expresin de protooncogenes. En el neuroblastoma se observa la ampliacin de protooncogenes n-myc en los estadios I y II y no en los estadios III y IV. Se han efectuado observaciones semejantes en el cncer de mama, de pulmn de clulas pequeas, de cuello uterino, de vejiga y de prstata. Para los mtodos que se emplean en el estudio del pronstico, vase Pronstico en la seccin 1.

Factores histolgicos y anatmicos

Extensin anatomoclnica (pTNM o estadio). Es el factor pronstico ms importante y el que rige la teraputica. Grado de diferenciacin celular. Destaca por su utilidad en el cncer urolgico y en el sarcoma de partes blandas (vanse los apartados correspondientes). Nivel de invasin Tiene un especial inters en cnceres de colon, estmago, vejiga urinaria y melanoma (vanse los apartados correspondientes).

Bibliografa especial
ESTAP J, BURGOS I (eds). Medicina general y cncer. Barcelona, Ediciones Doyma, 1991. HERMANEK P, HENSON DE, HUTTER RVP, SOBIN LH (eds). TNM Supplement 1993. A commentary on uniform use. Berln, Springer, 1993. SOL C, ESTAP J. Pronstico general del cncer. En: ESTAP J, BURGOS I (eds). Medicina general y cncer. Barcelona, Ediciones Doyma, 1991; 143-160.

Factores teraputicos
Tratamiento previo. El nmero de respuestas es mayor, en un paciente dado, tras el primer tratamiento que con los sucesivos.

Diagnstico de extensin y estrategia teraputica de diversos tumores slidos

J. Estap Rodrguez, J.J. Grau de Castro, N. Violas Segarra y M. Daniels Mestres

Cncer de cabeza y cuello

En este apartado se incluyen los tumores malignos originados en la cabeza y el cuello, con excepcin de los que se localizan en tiroides, piel y SNC. Se consideran, por tanto, los tumores de la cavidad oral (excepto la porcin cutnea del labio), los de la faringe, los de la laringe y los de glndulas salivales. A los tumores de cabeza y cuello (TCC) se les ha prestado mayor atencin quirrgica y radioterpica que mdica. En los ltimos aos, la situacin ha cambiado: se han intensificado las investigaciones con citostticos y la rehabilitacin de los pacientes con defectos y mutilaciones posteraputicas ha recabado ms atencin y medios. La in1162

cidencia de los TCC vara del 5 al 50% de todos los cnceres (caso extremo de la India) segn condicionamientos geogrficos y socioeconmicos. Los factores etiolgicos fundamentales son el tabaco, el alcohol y los virus. Predominan en el sexo masculino y en la sexta y la sptima dcadas de la vida. En su gran mayora son carcinomas de clulas escamosas. Diagnstico de extensin. En la categora T se emplean diferentes criterios para la clasificacin de los TCC: a) labio y cavidad oral: tamao del tumor e invasin; b) orofaringe y nasofaringe: nmero de regiones anatmicas afectadas; c) hipofaringe: regiones concretas infiltradas, y d) laringe: divisin en tres regiones, con gran atencin a la afeccin de las cuerdas vocales y a su movilidad.

DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA DE DIVERSOS TUMORES SLIDOS

La categora N es comn para todos los TCC: N0. Los ganglios regionales no se palpan. N1. Metstasis en ganglio nico homolateral con 3 cm o menos de dimetro mximo. N2a. Metstasis en un ganglio homolateral, con dimetro mximo comprendido entre 3 y 6 cm. N2b. Metstasis en varios ganglios homolaterales, que no sobrepasen los 6 cm de dimetro mximo. N2c. Metstasis de los ganglios contralaterales o bilaterales, con dimetro mximo no superior a 6 cm. N3. Metstasis en ganglio linftico con un dimetro superior a 6 cm. La categora M es tambin comn para todos los TCC (M0, M1, Mx). Estrategia teraputica. Las indicaciones de ciruga, radioterapia y quimioterapia dependen de la estructura anatmica afecta y del alcance de la invasin local. La ciruga es, en lneas generales, el tratamiento de eleccin, puesto que elimina todo el tumor visible. Pero la radioterapia tiene la capacidad de destruir clulas indetectables que pueden rebasar los mrgenes quirrgicos, muchas veces limitados por la anatoma de la regin. Tambin tiene gran utilidad la radioterapia intersticial con iridio radiactivo, implantable en tumores de la cavidad oral de pequeo tamao, preservando as la anatoma y el funcionalismo del paciente. En algunos centros se administra radioterapia externa en tumores de hipofaringe, en un intento de preservar la voz. Sin embargo, las tasas de curacin son algo inferiores que con ciruga.

Glotis. Los T1 curan por medio de radioterapia externa, aunque la exresis de la cuerda vocal afecta resulta igualmente eficaz. Los T2 y T3 se someten a laringectoma parcial o total y los T4 a laringectoma total y faringectoma parcial o total. Esta regin no drena a ganglios linfticos, por lo que en los T1 y T2 no se practica diseccin ganglionar profilctica. Sin embargo, en tumores ms avanzados existe el riesgo de invasin ganglionar por otras vas. Subglotis. Estn indicadas la laringectoma total y la diseccin ganglionar.

Glndulas salivales
El tratamiento de eleccin es la reseccin quirrgica. La radioterapia est indicada cuando no puede realizarse la extirpacin quirrgica o bien si se sospecha que sta pudo ser incompleta, en cuyo caso se administra inmediatamente despus de la reseccin. Se pueden alcanzar dosis de 70-75 Gy sobre el lecho tumoral en forma de radiacin externa o braquiterapia. Estos tumores, con excepcin del linfoma, son resistentes a la quimioterapia. sta se reserva para ensayos teraputicos cuando persista el tumor tras los tratamientos locales o bien metstasis a distancia. El pronstico, variable, es en general bueno y depende del tipo histolgico, estadio, grado de diferenciacin histolgica y posibilidades teraputicas. Quimioterapia. El tratamiento mdico de los TCC ha tenido un gran impulso en los ltimos aos al mejorar las tasas de curacin. Consiste en la aplicacin de quimioterapia y/o modificaciones de la respuesta biolgica en el tratamiento y en la prevencin de las recidivas. La quimioterapia puede administrarse de tres formas diferentes: neoadyuvante, complementaria o paliativa. La quimioterapia neoadyuvante consiste en administrar dos o tres ciclos de poliquimioterapia previos a la ciruga o la radioterapia en pacientes previamente no tratados. El citosttico ms eficaz es el cisplatino en dosis de 120 mg/m2, asociado con bleomicina, a razn de 20 mg/da en perfusin continua de 24 h durante 5 das. Algunos autores prefieren sustituir la bleomicina por 5-fluorouracilo o por metotrexato con resultados similares pero mayor toxicidad, ya que provocan alrededor del 30% de mucositis. En general se consiguen un 80-90% de respuestas, el 20% de las cuales pueden ser completas. Esto facilita la ulterior reseccin quirrgica y mejora las respuestas positivas a la radioterapia. Lo ms importante es que aumenta la tasa de curaciones de los TCC en la mayora de las localizaciones. La quimioterapia complementaria, administrada tras reseccin quirrgica radical, reduce la tasa de recidivas y mejora la supervivencia. Suelen utilizarse pautas similares a las empleadas como neoadyuvantes. El tratamiento paliativo con quimioterapia en pacientes metastsicos o con recidiva local que no puede tratarse mediante ciruga o radioterapia est cobrando gran inters ya que reduce los sntomas, especialmente el dolor, y mejora la calidad de vida y la supervivencia de estos pacientes. La mayora de los autores prefieren utilizar una poliquimioterapia que sea bien tolerada con dos o tres citostticos (como carboplatino ms ftorafur) a una monoquimioterapia con metotrexato por va oral. La administracin de modificadores de la respuesta biolgica, anlogos de la vitamina A como la isotretinona, puede prevenir recidivas o segundas neoplasias (tan frecuentes en estos tumores), sobre todo en los pacientes potencialmente curados que han dejado de fumar. Rehabilitacin. Los TCC plantean graves problemas postoperatorios. El componente psicolgico es ms angustiante que en los restantes tumores, por la dificultad para disimular el defecto o la mutilacin secundarios a la terapia local. Hace falta un estudio multidisciplinario con participacin conjunta del cirujano plstico y del protsico maxilofacial. Otro problema importante es el de los trastornos del lenguaje y de la alimentacin. 1163

Cavidad oral
Labio. Los tumores de pequeo tamao (Tis, T1, T2) curan tanto con ciruga como con radioterapia. Lo mismo sucede en los intermedios (T3), aunque en stos suele completarse el tratamiento local con la diseccin ganglionar radical. Los tumores localmente avanzados (T4) son en principio irresecables. Se intentan resecar y se previenen las recidivas locales con quimioterapia y radioterapia preoperatorias. Despus se lleva a cabo la reseccin quirrgica del tumor con reconstruccin de la zona. Mucosa bucal. Las lesiones de pequeo tamao curan tanto con ciruga como con radioterapia. A partir del T2 est indicada la ciruga con reconstruccin. Suelo de la boca. Se prefiere la radioterapia intersticial. Lengua. En general se indica hemiglosectoma o glosectoma, segn los casos. Paladar duro. Se requiere casi siempre la escisin sea. Amgdalas. En los linfomas se utiliza la radioterapia; en el carcinoma de clulas escamosas, la ciruga y la radioterapia.

Senos paranasales
Para su tratamiento se combinan ciruga y radioterapia, segn la resecabilidad o no resecabilidad de cada caso. En los casos muy avanzados se intenta la radioterapia, seguida, si el tumor es operable, de ciruga.

Faringe
Nasofaringe. Se aplica radioterapia, que incluya ambas regiones cervicales. Orofaringe. La radioterapia es el tratamiento de eleccin. Hipofaringe. En los Tis, T1 y T2 est indicada la radioterapia; en T3, ciruga (laringectoma y diseccin ganglionar radical), y en T4, radioterapia, sola o asociada a quimioterapia, seguida, si el resultado lo permite, de ciruga.

Laringe
Supraglotis. La ciruga est indicada en todas las categoras de T (laringectoma parcial o total, con diseccin ganglionar radical, unilateral o bilateral, o sin ella).

ONCOLOGA MDICA

TABLA 8.13. Porcentajes de supervivencia de los TCC

Tumor Cavidad oral Labio Lengua Mucosa bucal y encas Suelo de la boca Paladar Amgdalas Fosa nasal y senos Orofaringe Nasofaringe Hipofaringe Seno piriforme Otras regiones Laringe Todos los casos Con diseccin ganglionar profilctica Sin diseccin ganglionar profilctica Cuando la diseccin ganglionar se hace con ganglios ya positivos Glotis Glndulas salivales Partida sin extensin local Partida localmente avanzada Todas las glndulas Supervivencia a los 5 aos Extensin T1, T2, N0 T1, T2, N0 T1, T2, N0 T1, T2, N0 N1 T1, T2, N0 N1 T1, T2, N0 N1 T1, T2, N0 T3 o N1 N0 N1 T3 o N1 T4 o N1 N0 N1 N0 N1 Porcentaje 90 90 70 70 35 70 35 60-70 30-40 40-50 20 60 40 35 15 60 40 35 15-20 25 60-65 50 30 T1 o N1 80-90 93 41 70

El cncer de vejiga urinaria se caracteriza por su enorme heterogeneidad anatomopatolgica (tumores papilares escasamente invasivos, tumores slidos invasivos y tumores ulcerados con gran poder invasivo) y su homogeneidad histolgica (el 97% es de origen epitelial). Un problema importante en el tratamiento del cncer de vejiga es la dificultad que implica la distincin entre el papiloma benigno y el tumor epitelial maligno. La OMS ha definido el papiloma como un tumor papilar con un ncleo central de tejido fibrovascular, cubierto de 6 capas de epitelio de clulas transicionales. El signo cardinal es la hematuria indolora, manifestacin inicial en el 75% de los casos. Cuando hay lesin invasiva, destacan la hematuria dolorosa y la infeccin, junto al dolor suprapbico posmiccional. Diagnstico de extensin. Se utilizan diversas clasificaciones. JEWETT y STRONG destacaron en 1946 la importancia del estudio anatomopatolgico en relacin con el pronstico. En estudios necrpsicos objetivaron que los tumores radicados en la mucosa (estadio A) apenas invadan los ganglios linfticos, mientras que los estadios C (tumores que infiltran ms all de la capa muscular) lo hacan en el 75% de los casos. A su vez, los estadios C (infiltrantes pero confinados a la mucosa) producan metstasis en el 12% de los pacientes. Despus separaron en el estadio B, el B1 (superficial y generalmente localizado) del B2 (profundo y a menudo extendido). Otro autor, MARSHALL, aadi a la clasificacin de JEWETT y STRONG el estadio 0 (carcinoma in situ o intraepitelial). En 1950 surgi la clasificacin TNM para el cncer de vejiga urinaria, que no ha tenido gran aceptacin, dada la dificultad para detectar metstasis en fases tempranas. En la tabla 8.14 se exponen las equivalencias entre las tres clasificaciones citadas. Estrategia teraputica. Segn el diagnstico de extensin cabe agrupar las indicaciones teraputicas en las siguientes situaciones: Tis, T1, 0, A. El tratamiento de eleccin es la electrorreseccin, que puede ser curativa en algunos casos. Sin embargo, dado el gran porcentaje de recidivas, despus de la electrorreseccin de todas las tumoraciones visibles se lleva a cabo la administracin intracavitaria de diversas sustancias. Aunque existen escasos estudios aleatorizados, al parecer la administracin intracavitaria de oncotiotepa, mitomicina C y adriamicina es igualmente efectiva, mientras que la administracin local de BCG sera superior tanto en la prevencin de recidivas como en el intervalo libre de progresin. Los tumores superficiales presentan recidiva en ms del 50% de los pacientes y pueden tratarse nuevamente mediante reseccin transuretral. En algn caso puede plantearse la prctica de cistoureterectoma con derivacin ureteral. T2, T3a, T3b o B1, B2, C. En general se realiza cistectoma radical, con radioterapia previa o sin ella. Sin embargo, el anlisis retrospectivo de los pacientes tratados con radioterapia preoperatoria no ha mostrado ventajas respecto a los tratados slo con cistectoma. En algunos casos se puede realizar cistectoma parcial: a) en tumores localizados en la cpula en los que puedan extirparse 2-3 cm de tejido normal alrede-

Pronstico. En la tabla 8.13 se expone la supervivencia de los TCC en diferentes situaciones evolutivas.

Cncer de vejiga urinaria

Las primeras descripciones de cnceres de vejiga urinaria en obreros que utilizaban profesionalmente colorantes del tipo de las anilinas provienen del siglo XIX. Se presenta entre la quinta y la sptima dcadas de la vida. Es ms frecuente en el sexo masculino. Representa el 4% de todos los cnceres. Aparte de las anilinas y aminas aromticas, otros factores etiolgicos son los parsitos (Schistosoma haematobium), las infecciones urinarias repetidas y el tabaco. El hecho de que los fumadores desarrollen con mayor frecuencia un cncer de vejiga urinaria que los no fumadores se debe probablemente a la eliminacin de metabolitos contenidos en el tabaco.

TABLA 8.14. Diversas clasificaciones para el diagnstico de extensin del cncer de vejiga urinaria
JEWETT A B1 B2 C MARSHALL 0 A B1 B2 C D1 D2 TNM clnico Tis T1 T2 T3a T3b T4 N1 N2 N3 Cualquier T N4M1 TNM patolgico pTis pT1 pT2 pT3 pT3 pT4 Afeccin Carcinoma intraepitelial El tumor no infiltra ms all de la mucosa Afeccin muscular superficial Afeccin muscular profunda Invasin de la grasa perivesical Invasin por contigidad de rganos vecinos (prstata, tero, vagina o ganglios intraplvicos) Afeccin de ganglios a distancia o metstasis a distancia

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DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA DE DIVERSOS TUMORES SLIDOS

TABLA 8.15. Porcentajes de supervivencia segn el diagnstico de extensin del cncer de vejiga urinaria
Diagnstico de extensin Tis T1 T2 T3a T3b (O) (A) (B1) (B2) (C) Supervivencia a los 5 aos del diagnstico (%) 80 70 57 50* 50*

*Antes del empleo de la radioterapia preoperatoria, la supervivencia de los estadios T3a (B2) y T3b (C) era slo del 23% de pacientes.

dor de la lesin; b) ausencia de carcinoma in situ en mltiples biopsias efectuadas al azar en el resto de la vejiga, y c) tumores nicos. T4, N1-N2-N3, N4, M1 o D1-D2. Situaciones puramente paliativas en las que se combinan la radioterapia local o sobre focos determinados (segn sintomatologa) y la quimioterapia. Radioterapia. Tiene varias indicaciones: 1. Radioterapia preoperatoria. Como ya se ha comentado no parece aumentar la supervivencia de los pacientes. 2. Radioterapia como tratamiento nico. Se recomienda en pocas ocasiones debido al bajo nmero de respuestas, escasa supervivencia (menos del 20%) y a sus complicaciones. 3. Radioterapia paliativa. En enfermedad avanzada se utiliza sobre todo para controlar el dolor y la hemorragia. Quimioterapia. La administracin de quimioterapia y BCG en los tumores superficiales proporciona un nmero de respuestas objetivas que vara del 60 al 80%, con aproximadamente la mitad de respuestas completas. En los casos diseminados, el empleo de citostticos es relativamente reciente. Los citostticos ms efectivos son el CDDP y el metotrexato, aunque tambin tienen actividad la adriamicina, el 5-fluorouracilo, la ciclofosfamida, la mitomicina C y la vinblastina. Los regmenes ms utilizados se basan en pautas que contienen CDDP y metotrexato. De todas ellas, la que parece proporcionar mayor nmero de respuestas es la denominada MVAC, basada en CDDP, metotrexato, vinblastina y adriamicina, con la que se consiguen un 38-67% de respuestas objetivas, con un ndice de respuestas completas de hasta el 38%. Por el momento, aunque parece que la administracin de quimioterapia neoadyuvante o complementaria mejorar los resultados del tratamiento del cncer invasivo de vejiga, la administracin de estos tratamientos debe realizarse nicamente dentro de ensayos aleatorizados. Pronstico. La supervivencia de los pacientes depende de la extensin del proceso en el momento del diagnstico y de la teraputica empleada. En la tabla 8.15 se exponen los porcentajes de supervivencia a los 5 aos segn el diagnstico de extensin.

las clases sociales media y alta. No se han detectado factores ambientales ni predisponentes, pese a las amplias variaciones en su distribucin geogrfica. El cncer de ovario incluye una gran variedad de neoplasias, tanto desde el punto de vista biolgico como histolgico. Los tumores originados en el epitelio que reviste la superficie externa del ovario (epitelio celnico) constituyen prcticamente el 90% de los casos y se pueden clasificar en cinco grupos: serosos, mucinosos, endometrioides, mesonefroides (de clulas claras) e indiferenciados. El 10% restante est constituido por varios tumores como los derivados de las clulas germinales (p. ej., disgerminoma y teratoma), los derivados de los cordones sexuales y de la estroma (p. ej., tumor de clulas de la granulosa) y los metastsicos. En la tabla 8.16 se muestra la frecuencia relativa de estos tumores. Raras veces se diagnostican en estadios precoces, mediante exploracin plvica. Los marcadores tumorales, especialmente el CA 12.5, pueden ayudar en el diagnstico y se est estudiando su utilidad como mtodo de deteccin en una poblacin con riesgo. El hallazgo de un nivel de CA 12.5 superior a 35 U/mL asociado a una masa anexial es altamente sugestivo de cncer de ovario y requiere una laparotoma diagnstica y teraputica. El CA 12.5 elevado debe normalizarse en el plazo de un mes tras la intervencin radical; en caso contrario sugiere persistencia de la enfermedad. Diagnstico de extensin. Se utiliza la clasificacin de la Federacin Internacional de Ginecologa y Obstetricia (FIGO), revisada en 1987. Estadio I. Tumor limitado a los ovarios. Se subdivide en: Ia. Tumor limitado a un ovario, sin ascitis. Ib. Tumor limitado a uno o a ambos ovarios, con ascitis que contiene clulas malignas, o bien lavado peritoneal positivo. Estadio II. Tumor en uno o ambos ovarios con extensin pelviana. Se subdivide en: IIa. Tumor en uno o ambos ovarios, con extensin pelviana. IIb. Invasin y/o metstasis en tero o trompas. IIc. Situaciones IIa o IIb con tumor en la superficie de uno o ambos ovarios, con la cpsula rota, o con citologa positiva en la ascitis o en el lavado peritoneal. Estadio III. Tumor en uno o ambos ovarios con implantes peritoneales fuera de la pelvis y/o ganglios inguinales o retroperitoneales afectados. Metstasis en la superficie del hgado. Tumor limitado a la pelvis, pero con extensin microscpica a intestino delgado o al mesenterio. Se subdivide en: IIIa. Tumor limitado a la pelvis, pero con extensin microscpica a la superficie peritoneal. IIIb. Tumor en uno o ambos ovarios, con implantes peritoneales no superiores a 2 cm de dimetro. IIIc. Implantes peritoneales superiores a 2 cm de dimetro y/o ganglios inguinales o retroperitoneales invadidos. Estadio IV. Tumor en uno o ambos ovarios con metstasis a distancia. Si existe derrame pleural, la citologa debe ser positiva para considerarlo como estadio IV. Las metstasis en el parnquima heptico tambin indican un estadio IV. Estrategia teraputica. Se combinan ciruga, radioterapia y quimioterapia.

Cncer de ovario
En los ltimos aos, con la introduccin de quimioterapia en el tratamiento multidisciplinario, ha mejorado el pronstico del cncer de ovario en los estadios III y IV. La asociacin de quimioterapia, especialmente CDDP y carboplatino, a radioterapia y ciruga ha permitido la supervivencia a los 5 aos del 15-20% de las pacientes y una mejor calidad de vida en el resto de los casos. La incidencia del cncer de ovario ha aumentado en los ltimos aos, pasando de 14 a 17/100.000 casos/ao. El 60% de casos se presentan a los 40-60 aos, mientras que el 40% restante se distribuye por igual entre mujeres menores de 40 aos y mayores de 60. Es una enfermedad ms frecuente en

TABLA 8.16. Frecuencia de los diversos tipos de cncer de ovario

Tipo de cncer Cistadenocarcinoma seroso Cistadenocarcinoma mucinoso Carcinoma endometrioide Adenocarcinoma indiferenciado Carcinoma mesonefroide (de clulas claras) Tumor de clulas de la granulosa Disgerminoma Teratoma maligno Carcinoma metastsico Porcentaje 40 12 15 15 6 5 1 1 5
14243

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ONCOLOGA MDICA

Ciruga. La intervencin de eleccin es la histerectoma total con salpingooforectoma bilateral. Se puede practicar tambin la omentectoma en todos los casos o en algunos. La ciruga citorreductora, seguida de radioterapia o quimioterapia, o ambas (en casos no erradicables quirrgicamente), es la segunda indicacin quirrgica. El second look (intervenciones repetidas) se utiliza como control posquimioterpico de la remisin completa y para extirpar las tumoraciones residuales en los casos en que no se obtiene la respuesta total. Radioterapia. Se emplea para paliar problemas lgicos y como complemento de la ciruga en las mismas situaciones que otros autores prefieren la quimioterapia. Hasta el presente, los resultados de la radioterapia o la quimioterapia como complemento de la ciruga en los estadios Ib, Ic y II son casi idnticos y los efectos secundarios, parecidos. Dado el mayor coste econmico de la radioterapia y la necesidad de ingresar a las pacientes que no residen en la ciudad donde se encuentra la unidad de terapia fsica, se prefiere en general la quimioterapia como complemento de la ciruga en dichos estadios. Quimioterapia. Aparte de su indicacin como complemento de la ciruga, es esencial en los casos de tumores diseminados. El CDDP parece ser el frmaco ms activo en el cncer de ovario. A dosis de 100 mg/m2 cada 3-4 semanas consigue ms del 50% de respuestas parciales y completas. Estas ltimas pueden ser del 30% en pacientes que no han recibido tratamiento previo. Desgraciadamente, el CDDP es ototxico, nefrotxico y produce nuseas y vmitos intensos. Por esta razn se utiliza un derivado menos txico, el carboplatino. La eficacia de ambos depende de la dosis: el poder curativo del carboplatino a dosis de 400 mg/m2 cada 3-4 semanas es similar al de 100 mg/m2 de CDDP. Ambos citostticos han desplazado al melfaln, que produce un 47% de respuestas positivas, 20% de ellas completas. Cuando se obtiene la remisin completa, sta suele durar mucho tiempo (hasta 99 meses). Otros frmacos de inters son la hexametilmelamina (33% de respuestas positivas), la adriamicina (29%) y el 5-fluorouracilo (17%). La poliquimioterapia ha mejorado el ndice de respuestas del 20 al 90%. En el caso de las respuestas completas se ha producido un aumento del 55%, segn el estadio y otros factores pronsticos. La gran variedad de las situaciones publicadas en los diferentes estudios dificulta la precisin sobre la mejora en la supervivencia de las pacientes tratadas con poliquimioterapia. Las pautas ms utilizadas son la asociacin de CDDP o carboplatino con uno o dos citostticos con mecanismos de accin diferente, generalmente ciclofosfamida y adriamicina (PAC) o CDDP con ciclofosfamida (PC), aunque tambin son efectivas otras combinaciones sin platino, como adriamicina, ciclofosfamida, o hexametilmelamina, ciclofosfamida, adriamicina y 5-fluorouracilo (hexa-CAF). La quimioterapia intraperitoneal basada en cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo u otros tiene grandes ventajas farmacolgicas en tumores con metstasis peritoneales (estadio III), por lo que se vuelve a dar gran importancia a esta va de administracin. La permeabilidad peritoneal a muchos citostticos es menor que el aclaramiento plasmtico. As, la concentracin de los frmacos es superior en el espacio peritoneal. La eficacia teraputica de esta va est todava en fase de experimentacin. Pronstico. El principal factor pronstico es el estadio. En la mayora de los estudios de supervivencia existe una correlacin bastante directa entre ambos parmetros.

La mayora de los cnceres de prstata son adenocarcinomas. En los ltimos aos, ha adquirido una gran importancia en el diagnstico precoz, la determinacin del antgeno especfico de la prstata (PSA). Diagnstico de extensin. Se utiliza ms la clasificacin en estadios propuesta por el American Joint Committee que el TNM de la Unin Internacional contra el Cncer (UICC). Es la siguiente: Estadio A. Descubrimiento inicial. Se subdivide en: A1. Descubrimiento incidental de un cncer de prstata bien diferenciado y unifocal. A2. Igual que en A1, pero multifocal y pobremente diferenciado. Estadio B. Hallazgo casual de un ndulo limitado a la prstata sin manifestaciones urinarias ni anormalidades. Se subdivide en: B1. Afecta un solo lbulo de la prstata. B2. Invade el otro lbulo. Estadio C. Tumor que se extiende ms all de la prstata y cursa con sintomatologa. Estadio D. Metstasis seas o en tejidos de sostn. Se subdivide en: D1. Metstasis confinadas a la pelvis (se incluye la afeccin de ganglios plvicos). D2. Metstasis a distancia. Estrategia teraputica Estadio A1. El paciente no requiere tratamiento, pero debe controlarse estrechamente (tacto rectal, biopsias repetidas). Estadio A2. Debe practicarse la diseccin ganglionar plvica, por la relativa frecuencia de metstasis en este estadio (que entonces se convierte en D1). En el autntico A2 se practica prostatectoma. Estadio B1. Se tiende a la individualizacin del tratamiento, segn la edad (mayor o menor de 70 aos) y el grado histolgico. En principio, la indicacin fundamental es la prostatectoma radical, pero otros autores consideran que la radioterapia tiene la misma eficacia. Otra tendencia consiste en utilizar la hormonoterapia como primer tratamiento. Estadio B2. Se practica una linfadenectoma. Las indicaciones teraputicas son similares a las del estadio B1, pero con mayor tendencia a utilizar radioterapia y a complementarla con hormonoterapia sistmica. Estadio C. Indicaciones semejantes al estadio B2. Estadio D1. Se practica una linfadenectoma para establecer el estadio. El tratamiento fundamental es la hormonoterapia sistmica y la quimioterapia (en los casos que presenten resistencia al anterior tratamiento). Estadio D2. No se practica diseccin plvica. Se indica hormonoterapia y, cuando no se obtienen resultados favorables, quimioterapia. Tratamiento hormonal. No aumenta la supervivencia de los pacientes, pero s su calidad de vida. Los tratamientos ms utilizados son la orquiectoma, los estrgenos y los anlogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH). Todos proporcionan una mejora de los sntomas de aproximadamente el 80%, algunas veces espectacular. El tratamiento con el denominado bloqueo andrognico completo, que consiste en aadir un antiandrgeno puro (flutamida) al agonista LHRH, tiene menos efectos secundarios que los estrgenos y es mejor aceptado que la orquiectoma, por lo que en la actualidad se prefiere su uso. Quimioterapia. La supervivencia de los pacientes con enfermedad resistente a las hormonas es corta y apenas se modifica con la administracin de quimioterapia. Entre los frmacos que han demostrado mayor eficacia se encuentran la ciclofosfamida, el 5-fluorouracilo y la adriamicina. Recientemente se han efectuado estudios clnicos con un frmaco antiparasitario (suramina) conocido tambin por su accin antivrica. Aunque su mecanismo de accin es desconocido, ha demostrado su eficacia en algunos tumores, entre ellos el cncer de prstata.

Cncer de prstata
El cncer de prstata se presenta a cualquier edad, pero la regla general es que el riesgo de padecerlo aumente a medida que lo hace aqulla. 1166

DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA DE DIVERSOS TUMORES SLIDOS

Tumores de tejidos de sostn y seos

Sarcomas de partes blandas
Son tumores poco frecuentes (menos del 1% de todos los cnceres). La distribucin por sexos no ofrece diferencias, mientras que por edades se aprecia un predominio en la infancia y hacia la quinta dcada de la vida. En cuanto a la etiologa, se sugiere que la radiacin previa es un factor causal. La neurofibromatosis de Von Recklinghausen predispone a algunos de estos tumores. El linfangiosarcoma se diagnostica sobre todo en extremidades con linfedema crnico. El examen anatomopatolgico revela que los subtipos predominantes son el liposarcoma, el histiocitoma fibroso maligno y el fibrosarcoma. Su manifestacin predominante (una masa de comienzo insidioso y crecimiento lento hasta alcanzar un notable tamao o producir sntomas) es lo suficientemente ambigua para ser causa de trgicos errores. Durante su crecimiento se forma una seudocpsula, como resultado de la compresin tumoral sobre estructuras prximas. A travs de dicha seudocpsula las clulas tumorales se extienden en desorden por las regiones vecinas. Diagnstico de extensin. Es tan importante la clasificacin TNM como el grado histolgico de malignidad del tumor. En cuanto al tumor primario cabe distinguir: T1. Tumor de 5 cm o menos de dimetro. T2. Tumor mayor de 5 cm de dimetro. Es muy poco frecuente la afeccin ganglionar y, en cuanto a las metstasis, las ms caractersticas son las pulmonares. Los grados histopatolgicos se clasifican de la siguiente forma: Grado 1. Tumor bien diferenciado (bajo grado de malignidad). Grado 2. Tumor moderadamente diferenciado (moderado grado de malignidad). Grado 3. Tumor escasamente diferenciado (alto grado de malignidad). En la tabla 8.17 se indica la correlacin entre el TNM, el estadio y el grado. Estrategia teraputica. Ciruga. La erradicacin quirrgica es el tratamiento fundamental, siempre que se planifique para conseguir la extirpacin de todos los tejidos relacionados anatmicamente con el tumor. El error que cometen con cierta frecuencia los cirujanos es realizar la enucleacin del tumor siguiendo el territorio de la seudocpsula, puesto que la escisin simple del tumor va seguida de recidiva local en el 80% de los casos. La escisin local amplia del tumor se asocia a una recidiva local en el 50% de los casos cuando no se administran otros tratamientos. Por el contrario, la reseccin radical

(amputacin o extirpacin de todo el compartimiento muscular) se acompaa de un escaso nmero de recidivas locales (14%). Radioterapia. Como nico tratamiento se ha limitado a pacientes con enfermedad localmente avanzada, recidivas o enfermedad metastsica. En la actualidad, la radioterapia tiene un papel fundamental como complemento de la ciruga, ya sea preoperatoria o postoperatoria, en los pacientes sometidos a un tratamiento conservador, lo que permite evitar la amputacin de la extremidad. Quimioterapia. En rgimen de monoquimioterapia, los citostticos ms efectivos son la adriamicina y el DTIC, con un porcentaje de respuestas positivas del 37 y 17%, respectivamente. La ifosfamida ha demostrado recientemente su efectividad en sarcomas refractarios a otras pautas de tratamiento. La asociacin de adriamicina y DTIC en la pauta conocida como ADIC ha proporcionado un nmero de respuestas aproximado del 50%. Otras pautas basadas en adriamicina, como la VADIC, en la que se aade vincristina, y la CYVADIC, en la que se administra adems ciclofosfamida, no han demostrado mayor eficacia. El papel de la quimioterapia complementaria en los sarcomas de partes blandas es controvertido, excepto en el rabdomiosarcoma, en el que constituye una prctica estndar. Sin embargo, los tumores de alto grado y localizados en extremidades parecen beneficiarse de la administracin de quimioterapia despus de la ciruga. Pronstico. El estadio, incluyendo el grado de diferenciacin, es el parmetro pronstico ms importante. La supervivencia a los 5 aos es del 80-90% de pacientes en el estadio I, del 60% en el estadio II, del 25% en el estadio III y del 8% en el estadio IV. La histologa es otro parmetro que se ha de considerar, aunque no se correlaciona tan exactamente con el pronstico.

Tumores seos
Son tumores poco frecuentes (1-1,5% de todos los casos). Predominan en los jvenes menores de 15 aos y en personas de edad avanzada, con una frecuencia algo mayor en los varones (60% de los casos). Su etiologa es desconocida. El dolor seo, persistente y localizado, es la nica manifestacin que puede motivar el diagnstico en una fase temprana de la enfermedad. Diagnstico de extensin. Se efecta mediante la clasificacin TNM de la UICC, que se establece mediante exploracin fsica y exmenes radiolgicos. T. Tumor primario: Tx. El tumor primario no puede ser determinado. T0. No existe evidencia de tumor primario. T1. Tumor que no invade la cortical. T2. Tumor que invade ms all de la cortical. N. Ganglios: Nx. No han podido ser determinados. N0. No hay metstasis en ganglios regionales. N1. Metstasis en ganglios regionales. M. Metstasis a distancia: Mx. No se han realizado los estudios mnimos para determinar la existencia de metstasis. M0. No hay metstasis a distancia. M1. Hay metstasis a distancia. G. Grado histopatolgico: Gx. No puede determinarse. G1. Bien diferenciado. G2. Moderadamente diferenciado. G3. Escasamente diferenciado. G4. Indiferenciado. El sarcoma de Ewing y el linfoma primario se consideran de grado 4. En la tabla 8.18 se expone la clasificacin por estadios. 1167

TABLA 8.17. Correlacin TNM, estadio y grado en los sarcomas de partes blandas
Estadios Ia Ib IIa IIb IIIa IIIb IVa IVb Grado histopatolgico G1 G1 G2 G2 G3 G3 Cualquier G Cualquier G Tumor primario Ganglios Metstasis M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

T1 N0 T2 N0 T1 N0 T2 N0 T1 N0 T2 N0 T1-T2 N1 Cualquier T Cualquier N

ONCOLOGA MDICA

TABLA 8.18. Clasificacin por estadios en los tumores seos

Estadios Ia Ib IIa IIb III IVa IVb Grado histopatolgico G1, G2 G1, G2 G3, G4 G3, G4 No definido Cualquier G Cualquier G Tumor primario T1 T2 T1 T2 Ganglios N0 N0 N0 N0 Metstasis M0 M0 M0 M0 M0 M1

El rgimen poliquimioterpico denominado VAC (vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida), con adriamicina o sin ella, es el ms efectivo. La estrategia teraputica actual se inicia con quimioterapia (3 o 4 ciclos), seguida de radioterapia y posterior quimioterapia hasta un total de 12 meses de tratamiento. La supervivencia ha aumentado hasta llegar al 50-60% de los pacientes a los 5 aos del diagnstico.

Cualquier T N1 Cualquier T Cualquier N

Melanoma maligno
Estrategia teraputica. Si bien los tumores seos son poco frecuentes, los onclogos son consultados asiduamente sobre el tratamiento de casos inoperables o metastatizados. En general, el sarcoma de Ewing y el linfoma son tributarios de radioterapia, mientras que la ciruga se reserva para todos los dems tipos de tumores (osteosarcoma, condrosarcoma, tumor maligno de clulas grandes, adamantinoma, histiocitoma fibroso maligno, fibrosarcoma, cordoma, hemangioendotelioma). A continuacin se har referencia a la estrategia teraputica del osteosarcoma y del sarcoma de Ewing, nicos en este apartado en que interviene propiamente la oncologa mdica. Los restantes tumores seos son candidatos a ciruga y/o radioterapia. El melanoma maligno es un tumor derivado de un tipo de clulas, los melanocitos, que proceden de la cresta neural. Es una neoplasia poco frecuente, si bien su incidencia se ha incrementado en las ltimas 2 dcadas. Suele aparecer entre los 40 y los 70 aos. Es ms frecuente entre los individuos de raza blanca y, en especial, entre los de pelo rubio, ojos azules y piel blanca. Entre los factores etiolgicos aceptados destacan: a) factores genticos (el melanoma familiar, aunque poco frecuente, est bien documentado); b) factores ambientales (la luz solar principal factor etiolgico), y c) factores inmunolgicos (se han descrito regresiones espontneas). En el 60% de los casos asienta sobre un nevo preexistente. Adopta cuatro formas de presentacin: melanoma superficial (o de extensin superficial), melanoma nodular, lentigo maligno y melanoma acral. Prevencin y diagnstico precoz. La nica forma de prevencin conocida consiste en evitar las exposiciones prolongadas a la luz solar. El diagnstico precoz se basa en los cambios significativos en un nevo preexistente (aumento de tamao, ennegrecimiento, bordes irregulares, ulceracin, hemorragia), que deben alertar hacia la transformacin maligna, y en la aparicin de hiperpigmentacin con caractersticas sospechosas en una zona sin nevos. Estrategia teraputica. Comprende las siguientes modalidades: Ciruga. Se preconiza la extirpacin amplia en tres dimensiones, para contrarrestar el riesgo de diseminacin linftica. Deben extirparse los ganglios regionales clnicamente afectos. Sobre la prctica de la linfadenectoma profilctica de los ganglios aparentemente no invadidos existe una polmica no resuelta. En efecto, esta ciruga se practica cuando la lesin primitiva tiene un grosor de 0,764 mm, pero no se lleva a cabo si es inferior a 0,76 mm, ya que estos casos presentan enfermedad localizada y tienen una posibilidad de curacin del 95%. Tampoco se efecta en los melanomas con un grado de invasin mayor de 4 mm, porque es muy probable que la enfermedad ya se halle diseminada. Radioterapia. El melanoma maligno suele ser radiorresistente. Se reserva la radioterapia como tratamiento paliativo. Inmunoterapia. Los nuevos modificadores de la respuesta biolgica [interfern, interleucina 2, junto a clulas LAK (clulas asesinas activadas por linfocinas y anticuerpos monoclonales)] parecen ofrecer resultados esperanzadores. Tambin existe un inters creciente en las vacunas que contienen antgenos asociados al melanoma. Quimioterapia. El uso de quimioterapia complementaria a la ciruga no ha mejorado la supervivencia. Muy pocos citostticos se han mostrado activos en el tratamiento del melanoma. El DTIC sigue siendo el citosttico ms eficaz. Recientemente se han obtenido respuestas considerables con cisplatino y carboplatino. Los esfuerzos actuales se dirigen a la administracin de altas dosis de quimioterapia, seguidas de autotrasplante de mdula sea.

Osteosarcoma
Su teraputica ha pasado por tres etapas fundamentales: a) ciruga radical exclusiva; b) ciruga radical seguida de quimioterapia complementaria, y c) quimioterapia neoadyuvante seguida de ciruga conservadora de la extremidad. La primera es poco efectiva; slo el 20% de los pacientes no tienen metstasis a los 5 aos del diagnstico. La segunda, basada en la quimioterapia complementaria, posibilita que alrededor del 50% de los pacientes vivan sin enfermedad. La etapa actual es la de la quimioterapia que precede a la ciruga. Se utilizan diversas pautas de poliquimioterapia sistmica o por va intrarterial. En los pacientes que responden a la quimioterapia se practica la reseccin en bloque de la masa residual y de los tejidos blandos peritumorales y sustitucin sea por medio de una prtesis metlica. Despus se aplica la misma quimioterapia, si la reduccin tumoral previa ha sido satisfactoria, o se cambia a una nueva pauta, en caso contrario. Esto se debe a que se ha demostrado que el factor pronstico ms importante es la reduccin tumoral bajo la accin de la quimioterapia. Con una estrategia semejante, ELBERT y ECKARDT comprobaron que era posible evitar la amputacin de la extremidad afecta en el 95% de los casos, mientras que sin quimioterapia preoperatoria slo se evitaba la amputacin en el 40% de los casos. Los citostticos con mayor actividad son: metotrexato a dosis altas, adriamicina, cisplatino, bleomicina, ciclofosfamida y actinomicina. En varios ensayos, la supervivencia libre de enfermedad es del 70% a los 3 aos.

Sarcoma de Ewing
El progreso teraputico en este sarcoma tambin ha sido notable, debido al tratamiento integrado de radioterapia local y quimioterapia. Hasta la aplicacin de esta estrategia, la supervivencia a los 5 aos del diagnstico era del 10% de los pacientes. El sarcoma de Ewing es radiosensible, por lo que la radioterapia ocupa el primer lugar en el control del tumor primitivo y se evita la amputacin. La dosis es de 65 Gy, aplicados del modo siguiente: a) 45 Gy en todo el hueso afecto, as como en los tejidos de sostn propios de l; dicha dosis debe administrarse en 4 semanas y b) 20 Gy slo sobre la zona de afeccin tumoral radiogrfica. En la actualidad se est evaluando el papel de la ciruga en el control local de la enfermedad. 1168

DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA DE DIVERSOS TUMORES SLIDOS

Pronstico. Depende del nivel de invasin segn los niveles de Clark o el sistema Breslow (que informan de dos maneras diferentes sobre la profundidad de la invasin tumoral), de la afectacin de los ganglios linfticos y de la presencia de metstasis a distancia.

Cncer de mama
El cncer de mama es la principal causa de muerte en las mujeres de mediana edad en los pases desarrollados. Las tasas de incidencia varan de unos pases a otros. Espaa es un pas de incidencia media, como el resto de los pases del sur de Europa. Es un tumor raro antes de los 25 aos, y su frecuencia aumenta de forma continua con la edad, alcanzando mayor incidencia en edades avanzadas. Existen diversos factores de riesgo: nuliparidad, menarqua temprana, menopausia tarda, ingestin exagerada de grasas y de alcohol, obesidad y alteraciones del metabolismo hidrocarbonado. Sin embargo, slo las mujeres con cncer de mama previo, las que tienen antecedentes familiares inmediatos de cncer de mama (en especial si fue bilateral o se present en la menopausia) y las diagnosticadas de hiperplasia epitelial atpica o metaplasia apocrina mediante biopsia requieren mayor control que el resto. El 80% de los tumores de mama son carcinomas ductales infiltrantes, mientras que el 20% restante est constituido por diversos tumores (lobulillar, comedocarcinoma, medular, mucinoso o coloide, papilar). En el 1-2% de los casos son bilaterales. El cncer de mama metastatiza con mucha frecuencia. En la tabla 8.19 se indican las localizaciones metastsicas segn la frecuencia observada en un estudio de 432 necropsias. Diagnstico de extensin. Se efecta mediante la clasificacin TNM de la UICC. T. Tumor: Tx. El tumor primario no puede ser determinado. T0. No existe evidencia de tumor primario. Tis. Carcinoma in situ de la mama. T1. Tumor de 2 cm o menos en su mayor dimensin: T1a. Tumor de 0,5 cm o menos en su mayor dimensin. T1b. Tumor mayor de 0,5 cm pero menor de 1 cm. T1c. Tumor mayor de 1 cm pero menor de 2 cm. T2. Tumor mayor de 2 cm pero menor de 5 cm. T3. Tumor mayor de 5 cm en su mayor dimensin. T4. Tumor de cualquier tamao con extensin directa a la piel o a la pared torcica (sta incluye las costillas, los msculos intercostales y el msculo serrato anterior, pero no los msculos pectorales): T4a. Fijacin a la pared torcica.

T4b. Edema (incluyendo piel de naranja); ulceracin de la piel o ndulos satlites en la misma mama). T4c. Ambas situaciones anteriores. T4d. Carcinoma inflamatorio. Se caracteriza por la infiltracin difusa e indurada de aspecto erisipeloide, sin que se palpe normalmente masa adyacente. N. Ganglios: Nx. No han podido ser determinados. N0. No hay metstasis en ganglios axilares. N1. Metstasis en ganglios axilares, mviles e ipsilaterales. N2. Metstasis en ganglios axilares ipsilaterales fijos. N3. Metstasis en la cadena mamaria interna homolateral. M. Metstasis a distancia: Mx. No se han realizado los estudios mnimos para determinar la existencia de metstasis. M0. No existen metstasis a distancia. M1. Metstasis a distancia, incluidos los ganglios supraclaviculares. TNM posquirrgico: pT. Tumor primario. Los mrgenes de reseccin deben estar libres de tumor. pN. Ganglios regionales (posciruga). Se requieren reseccin y examen de, al menos, los ganglios del nivel I. pNx. No hay datos sobre los ganglios locorregionales. pN0. No hay metstasis ganglionares. pN1. Metstasis en ganglios ipsilaterales, mviles, < 2 cm: pN1a. Slo existe evidencia de micrometstasis; no son mayores de 0,2 cm. pN1b. Metstasis en ganglios axilares; algunos mayores de 0,2 cm. pN1bI. Metstasis en 1-3 ganglios axilares. pN1bII. Metstasis en ms ganglios axilares. pN1bIII. Extensin del tumor ms all de la cpsula en un ganglio linftico de menos de 2 cm en su mxima dimensin. pN1bIV. Metstasis en ganglios linfticos mayores de 2 cm en su mxima dimensin. pN2. Metstasis en ganglios ipsilaterales que estn fijos entre s o a otras estructuras. pN3. Metstasis en ganglios de la cadena mamaria interna. pM1. Metstasis a distancia (estudio anatomopatolgico). Estrategia teraputica. El enfoque teraputico del cncer de mama es multidisciplinario. Se utilizan combinaciones de ciruga, radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia. Existe toda una constelacin de factores pronsticos que ayudan a predecir el riesgo de recidiva y muerte, entre los que se encuentran: nmero de ganglios axilares afectados, tamao tumoral, receptores hormonales, grado histolgico, actividad celular proliferativa y amplificacin de oncogenes, entre otros. Ciruga. Las mastectomas muy ampliadas, que eran el tratamiento estndar hace aos, no se realizan en la actualidad ya que no han demostrado ventajas significativas en el control local o en la supervivencia. La ciruga estndar del cncer de mama operable se basa en la mastectoma radical modificada (mastectoma con vaciamiento axilar pero con preservacin del msculo pectoral) y en las teraputicas quirrgicas conservadoras, como la tumorectoma (extirpacin exclusiva del tumor con conservacin de la glndula mamaria) o la cuadrantectoma en la misma lnea teraputica, ambas obligatoriamente seguidas de irradiacin global de la mama. Radioterapia. La radioterapia postoperatoria ha sido suplantada por la quimioterapia adyuvante en pacientes con alto riesgo de recidiva. En el momento actual, la radioterapia est indicada como complemento de la ciruga conservadora o cuando la enfermedad es extensa con alta posibilidad de recidiva local (tumores de ms de 5 cm o ms de cuatro ganglios axilares positivos). Tratamiento adyuvante sistmico. El hecho de que ms de la mitad de las pacientes con cncer de mama aparentemente localizado mueran con enfermedad a distancia, constituye 1169

TABLA 8.19. Localizaciones metastsicas en el carcinoma de mama. Estudio de 432 necropsias

Localizacin Ganglios Pulmn Hgado Esqueleto Glndulas suprarrenales Piel Ovario Bazo Pncreas Rin Cerebro Tiroides Corazn Porcentaje 64 57 51 49 34 29 12 12 11 11 10 8 5

ONCOLOGA MDICA

la base racional para la indicacin de tratamiento sistmico adyuvante. Se han utilizado desde hace aproximadamente 30 aos dos tipos de tratamiento, el hormonal y el quimioterpico. En la actualidad se sabe que los tratamientos sistmicos adyuvantes proporcionan beneficios significativos en cuanto a supervivencia libre de recidiva en la mayora de las pacientes y un aumento de la supervivencia global en otras muchas enfermas. El tamoxifeno se utiliza como tratamiento hormonal adyuvante. En cuanto a la combinacin ptima de quimioterapia, an no se ha definido. Las ms utilizadas son la pauta CMF (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo) y la pauta FAC (en la que la adriamicina sustituye al metotrexato). En la Conferencia Consenso Internacional sobre el tratamiento adyuvante del cncer de mama, celebrado en febrero de 1992 en Saint Gallen, Suiza, se adoptaron los siguientes acuerdos: 1. En las pacientes de bajo riesgo, caracterizadas por presentar tumores de menos de 1 cm, con receptores de estrgenos (RE) positivos y ganglios axilares negativos se propone no indicar tratamiento sistmico o slo tamoxifeno como terapia sistmica. 2. Las pacientes premenopusicas con ganglios axilares negativos, pero con otros factores de riesgo, se tratarn con quimioterapia. 3. Las pacientes posmenopusicas con ganglios axilares negativos, pero con otros factores de riesgo, se tratarn con tamoxifeno si son RE positivos. Con RE negativos el tratamiento sistmico bsico es la quimioterapia. 4. Las pacientes premenopusicas con ganglios axilares positivos deben tratarse con quimioterapia. La adicin de tamoxifeno en enfermas con RE positivos debe ser valorada en ensayos clnicos controlados. 5. Las pacientes posmenopusicas con ganglios axilares afectados se tratarn con tamoxifeno si son RE positivos (algunas pacientes con amplio nmero de ganglios axilares afectos pueden beneficiarse de la quimioterapia simultnea o secuencial). Con RE negativos el tratamiento sistmico bsico es la quimioterapia (est en estudio en diferentes ensayos la adicin de tamoxifeno). Tratamiento de la enfermedad metastsica. El objetivo principal de los tratamientos es una prolongacin de la supervivencia con alteracin mnima de la calidad de vida o, en su defecto, una paliacin de los sntomas. Las posibilidades de tratamiento son la hormonoterapia, la quimioterapia, la radioterapia y combinaciones de estos mtodos. El factor pronstico ms importante para la seleccin del tratamiento es el estado de los receptores hormonales. Aproximadamente, el 40-60% de las pacientes con RE responden a una manipulacin hormonal. Las enfermas con estas caractersticas deben ser tratadas con hormonoterapia; el tratamiento de eleccin inicial ser el tamoxifeno en las mujeres posmenopusicas y los anlogos del LHRH o el tamoxifeno en las premenopusicas. Las pacientes que respondan a un primer tratamiento hormonal sern candidatas, cuando ste fracase, a una segunda lnea con inhibidores de la aromatasa o progestgenos. Las pacientes con RE negativos o con enfermedad rpidamente evolutiva (intervalo libre de enfermedad corto, metstasis viscerales y con gran carga tumoral) son candidatas directamente a la quimioterapia. En la tabla 8.20 se proporciona una relacin de citostticos efectivos en rgimen monoterpico. En rgimen poliquimioterpico existen diversas combinaciones efectivas (CMF, FAC, vincristinaadriamicina, adriamicina-ciclofosfamida, vindesina-mitomicina C, etc.). Con la mayora de ellas se obtiene alrededor del 50% de respuestas positivas. Tratamiento del carcinoma de mama inflamatorio. Se define como una entidad clnica caracterizada por: eritema, edema de la piel y evolucin rpida, en la mayora de los casos sin ndulo palpable. Es una de las formas ms graves del cncer de mama debido a su agresividad. Antes de utilizar las pautas de tratamiento combinado, ms del 90% de las pacientes desarrollaban metstasis a distancia y moran en los 2 aos si1170

TABLA 8.20. Citostticos efectivos en rgimen monoquimioterpico en el cncer de mama

Respuestas (%) Ciclofosfamida 5-fluorouracilo Metotrexato Vincristina Adriamicina Mitomicina C H-epiadriamicina Vindesina Mitoxantrona Vinblastina 34 26 34 21 37 38 34 23 20 21

guientes al diagnstico. En la actualidad y con tratamientos de poliquimioterapia que contengan antraciclinas, aproximadamente el 30-40% de las pacientes viven a los 5 aos. Quimioterapia neoadyuvante. Existen diversos ensayos en los que se ha administrado quimioterapia previa a la ciruga en cncer de mama avanzado localmente. Aunque el seguimiento medio es corto, los resultados parecen indicar una disminucin de la frecuencia de metstasis y un mejor control local de la enfermedad. Quimioterapia intensiva. La quimioterapia intensiva con soporte de autotrasplante de mdula sea o de clulas pluripotenciales de sangre perifrica es una de las modalidades teraputicas ms prometedoras en la actualidad. Diversos estudios fase II han demostrado que estos tratamientos son capaces de inducir tasas de remisiones completas en pacientes con metstasis, superiores al 50%, algunas mantenidas a largo plazo (de 4 a 7 aos). La mayora de estas remisiones se obtienen en pacientes que han presentado una buena respuesta a la quimioterapia convencional previa y con poca carga tumoral.

Tumores testiculares germinales

En los tumores testiculares germinales (TTG) se ha conseguido uno de los avances ms notables de la quimioterapia antineoplsica. Las posibilidades actuales de curacin en los TTG distintos al seminoma son grandes. Los TTG comprenden del 1 al 2% de todos los tumores. En varones de 15 a 39 aos constituyen la segunda neoplasia en frecuencia, despus de los linfomas. Es una neoplasia muy infrecuente entre la raza negra, tanto americana como africana. El nico factor etiolgico demostrado es la criptorquidia. Una persona con criptorquidia tiene una probabilidad 14 veces mayor de sufrir TTG que otra sin ella. La clasificacin anatomopatolgica de los TTG incluye los siguientes tipos de tumores: seminoma, carcinoma embrionario, coriocarcinoma, tumor del saco vitelino (seno endodrmico) y teratoma (maduro e inmaduro). Pese a la reproducibilidad de esta clasificacin, DIXON y MOORE llamaron la atencin ante el hecho de que slo el 60% de los TTG presentan un tipo histolgico definido, mientras que en el 40% restante se combina ms de uno. Sin embargo, desde el punto de vista teraputico, la distincin fundamental se establece entre dos TTG: seminoma y tumor distinto al seminoma. Para su diagnstico temprano, es muy importante recordar que cualquier masa escrotal que no responda con rapidez a una teraputica conservadora (para traumatismo o infeccin) debe someterse a exploracin quirrgica. Las causas ms frecuentes de error son: epididimitis, espermatocele, hematocele, hernia, hidrocele y torsin del testculo. Tanto para el diagnstico como para el control evolutivo deben ser evaluadas la alfafetoprotena y la cadena beta de la gonadotropina corinica humana. Destacan los siguientes aspectos: a) la alfafetoprotena se halla elevada en el 70% de

DIAGNSTICO DE EXTENSIN Y ESTRATEGIA TERAPUTICA DE DIVERSOS TUMORES SLIDOS

los pacientes con TTG distintos al seminoma; b) este marcador no se eleva jams en los seminomas; c) la gonadotropina corinica beta presenta valores altos en todos los casos de corioepitelioma, en el 70% de pacientes con otros TTG distintos al seminoma y en el 5% de pacientes con seminoma; d) ambos marcadores se hallan elevados en el 70-90% de TTG distintos al seminoma, y e) no se conocen falsos positivos en estos marcadores, es decir, ningn paciente sin enfermedad activa tiene valores elevados. Pero, al contrario, a veces existe actividad tumoral con valores normales. Diagnstico de extensin. Se utilizan diversas clasificaciones, todas ellas similares. Una de las ms fciles y tiles es la de WALTER REED: Estadio I. Slo afecta el testculo. Estadio II. Afecta el testculo y ganglios retroperitoneales. IIA. Menos de 6 ganglios positivos. IIB. Ms de 6 ganglios positivos. IIC. Cualquier nmero de ganglios si uno es mayor de 2 cm de dimetro. Enfermedad retroperitoneal masiva. Estadio III. Afectacin ms all de los ganglios retroperitoneales. Metstasis viscerales. Para establecer la diferencia entre los estadios I y II es imprescindible realizar una linfadenectoma retroperitoneal modificada. Actualmente es obligado efectuar el diagnstico de extensin mediante tomografa computarizada (TC) abdominal y los marcadores tumorales alfafetoprotena y gonadotropina corinica beta. En algunos casos se lleva a cabo tambin la TC toracomediastnica. Estrategia teraputica. Es diferente en los seminomas que en los TTG que no sean seminomas. La orquiectoma debe realizarse siempre por va inguinal. La va transescrotal empeora el pronstico por la frecuencia de recidivas locales y metstasis a distancia. La linfadenectoma retroperitoneal ha de ser modificada evitando lesionar haces nerviosos simpticos de la bifurcacin artica y el plexo hipogstrico, para impedir la aparicin de infertilidad por fallo de emisin seminal o eyaculacin retrgrada, asociando tratamiento mdico con imipramina si ello ocurriera. Se debe aconsejar al paciente que acuda a un banco de semen para preservar una muestra seminal, por si decidiera tener descendencia en el futuro y fallara la ciruga conservadora. Las tcnicas modernas de inseminacin in vitro as lo permiten. La quimioterapia de primera lnea ha de contener cisplatino con vinblastina o con etopsido. Seminomas. Se empleaban la orquiectoma y la radioterapia. Actualmente tambin la quimioterapia. Estadio I. Despus de la orquiectoma deben irradiarse el campo ilaco homolateral y lumboartico con 30 Gy en 3 semanas. En algunos casos seleccionados y fciles de controlar durante, al menos, 5 aos puede evitarse la radioterapia. Estadio IIA. La pauta es igual que en el estadio I, pero se aaden dosis suplementarias de 10-15 Gy sobre zonas afectas. Estadios IIB y IIC. Orquiectoma seguida de irradiacin infradiafragmtica. Esta ltima puede sustituirse por poliquimioterapia que contenga cisplatino o carboplatino. En ocasiones se asocian quimioterapia y radioterapia. La mayora de los autores opinan que es mejor no administrar radioterapia supradiafragmtica, con lo que se evita, adems, su mayor toxicidad. Si se sospecha afectacin mediastnica se asociar radioterapia infradiafragmtica y quimioterapia. Estadio III. Orquiectoma, seguida de quimioterapia similar a la utilizada en los tumores no seminomatosos. Se consiguen un 90% de curaciones. Ciruga de rescate de las masas residuales. Radioterapia sobre la regin anatmica afecta si la ciruga revela un seminoma residual. TTG distintos al seminoma. En estos casos, la pauta es la siguiente: Estadios I y IIA. Orquiectoma por va inguinal como en los seminomas. Linfadenectoma retroperitoneal modificada, intentando preservar la fertilidad. Slo se evitar esta linfade-

nectoma en pacientes con estadio I por TC, que puedan seguir un control estricto durante al menos 5 aos, pues si aparecen recidivas se tratarn con quimioterapia. Estadios IIB y IIC. Orquiectoma ms linfadenectoma, seguidas de 3-4 ciclos de poliquimioterapia. Estadio III. La quimioterapia consigue alrededor de un 90% de respuestas completas, que si duran ms de 2 aos suelen ser persistentes y los pacientes se consideran curados. La poliquimioterapia debe basarse en cisplatino, 100-120 mg/m2 en un solo da o repartiendo la dosis en 5 das, asociado a vinblastina, 0,2 mg/kg/da durante 2 das, y bleomicina, 30 mg por va intravenosa directa por semana. Esta tanda se repetir cada 3 semanas por lo menos 4 veces si las imgenes y los marcadores tumorales son negativos. Algunos autores sustituyen la vinblastina por etopsido, 100 mg/m2/da durante 5 das consecutivos. Si no se consigue respuesta completa se cambia a poliquimioterapia de rescate con otra pauta a base de ifosfamida, actinomicina D o adriamicina. Se estn probando con cierto xito dosis altas de quimioterapia con autotrasplante de mdula sea o de clulas pluripotenciales perifricas como tratamiento de rescate. Pronstico. Seminoma. En el estadio I, el porcentaje de pacientes libres de enfermedad a los 3 aos del tratamiento inicial oscila entre el 94 y el 97% de los casos. A los 10 aos sobrevive el 90% de los pacientes. En el estadio II, el porcentaje de pacientes libres de enfermedad a los 3 aos del tratamiento oscila entre el 77 y el 85%, con supervivencia del 75% de los pacientes a los 10 aos. En el estadio III sobrevive el 80% de los pacientes a los 10 aos. Este grupo de pacientes es el que ms positivamente ha evolucionado en cuanto al pronstico, debido sobre todo a la introduccin de las nuevas pautas quimioterpicas. TTG distintos al seminoma. Los porcentajes de supervivencia libre de enfermedad (equivalentes a la curacin) se acercan al 100% de los casos. En el estadio III la quimioterapia ha cambiado totalmente el pronstico. Antes, apenas el 60% de los pacientes sobreviva a los 3 aos del diagnstico. Con quimioterapia se pueden obtener hoy en da porcentajes de curacin superiores al 90%, cifras por encima de las que se consiguen mediante ciruga sola en el estadio I.

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