Inotrópicos en La Insuficiencia Cardiaca

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr.
Fernando de la Serna
CAPITULO 15
Inotrpicos en la Insuficiencia cardiaca

Como falla miocrdica implica funcionalmente un dficit de la contractilidad, y esto se evidencia habitualmente por disminucin de la expulsin sistlica o a veces por perturbacin de la relajacin, es lgico que los investigadores hayan buscado, en determinado momento, solucionar la disfuncin a travs de sustancias o intervenciones que logren incrementar o
Tabla 15-I. Efectos del AMPc en el corazn, segn Opie[1] Lugar Ndulo sinusal Ndulo A-V Fibras Purkinje Potencial de Accin Efecto Descarga acelerada Conduccin acelerada Conduccin acelerada Aumento actividad canales lentos (aumento de entrada de Ca++) Bloqueo Potencial de Accin Troponina-I Retculo Sarcoplsmico Disminucin sensibilidad al Ca
++
recuperar la capacidad contrctil. Pero, como hemos visto en los Captulos 13 y 14, la teraputica actual de la IC est orientada a intervenir oponindose al remodelamiento, al aumento del gasto energtico y a los efectos daosos de las catecolaminas sobre los miocitos. Las catecolaminas en exceso o disreguladas,
++
Provocacin de respuestas lentas
Fosforilacin fosfolamban y aumento actividad SERCA2a
van
alterar
la
Sarcolema
Fosforilacin canal L de Ca entrada del mismo
con mayor
homeostasis miocrdica al promover mayor formacin de AMPc y por su intermedio de PKA (Protein Kinase A), quien produce fosforilacin de canales lentos de Ca++, canales ryanodnicos, fosfolamban, etc (Ver Captulo 4,8 y 14), implicando en definitiva sobrecarga
Glucgeno
Estimulacin sintetasa-quinasa; formacin de b-sintetasa de glucgeno; <sntesis de glucgeno. Estimulacin fosforilasa, >conversin ba fosforilasa, aumento glucgenolisis
Lipasas
Estimulacin liplisis (energa)
de Ca
++
con perturbacin del intercambio del mismo.

++
El AMPc tiene una accin central en la contraccin al intervenir en la activacin de los canales de Ca . Pero tambin es fundamental en la relajacin, al facilitar la recaptacin del
in por el RS. El AMPc es inhibido por la fosfodiesterasa, quien asi interfiere con la contraccin y la relajacin. Las acciones del AMPc en el corazn se resumen en la Tabla 15-I. Las experiencias con distintos inotrpicos han arrojado resultados negativos, causando muchas veces ms daos que beneficios. Sin embargo, tienen su lugar en determinados formas clnicas de IC. La estimulacin beta-adrenrgica ejerce efecto inotrpico positivo y lusitrpico positivo, a travs de aumento de la corriente de entrada de Ca liberacin de Ca
++ ++
intracelular, mayor
del RS y tambin ms rpida recaptacin del Ca
++
por el RS.
455
Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna
Clasificacin
Alvarez y Feldman
[2]
han propuesto una clasificacin basada en el rol a desempear por
determinadas teraputicas en la correccin de alteraciones de la fisiologa de la contraccin miocrdica.: Clase I: Agentes que aumentan el AMPc, a) Agonistas beta-adrenrgicos y b) Inhibidores de la fosfodiesterasa. Clase II : Agentes que afectan las bombas y canales de la membrana celular: Digoxina. Clase III: Agentes que modulan el ciclo de Ca
++
: a) Liberacin de
inositol-tri-fosfato; b) Aumento de sensibilidad al calcio de las protenas contrctiles. Clase IV: Mecanismos mltiples: Pimobendan, levosimendan, vesnarinona Pero a los fines expositivos hemos tomado como base, aunque modificndola, a la clasificacin clnico-farmacodinmica propuesta por Leier , y as describiremos: 1) Digital; 2) Catecolaminas; 3) inhibidores de la fosfodiesterasa; 4) Sensibilizadores al calcio; 6. Moduladores del intercambio inico.
[3]
Digital
La digital sufri un proceso de desacreditacin en las ltimas dcadas, con respecto a su uso en pacientes en IC en ritmo sinusal, pese a que algunos invetigadores abogaron por su empleo. En el ao 1990 dijimos en una Editorial titulada La digital en la IC : Resumiendo y aportando nuestra opinin conclumos en que la digital mantiene su vigencia en el tratamiento de la IC con disfuncin sistlica por falla contrctil de clase II a IV, an en casos de ritmo sinusal. Todas las clases funcionales deben recibir digital y diurticos (aunque en clase I-II en funcin del grado de retencin hdrica) y en las clases III y IV es imperativo agregar Inhibidores de la Enzima de Conversin, aunque estos ltimos quizs tambin deban usarse en estadios iniciales de IC". Gheorghiade y Zarowitz , en el ao 1992, sealaron : "la digoxina, administrada aisladamente o en combinacin con IECA, es beneficiosa en pacientes con cualquier signo/sntoma de disfuncin sistlica de ventrculo izquierdo". Ms recientemente, Gheorghiade y Braunwald , en un comentariio, sealan que la digoxina posee muchas de las propiedades ideales exigibles a las drogas a usar en el tratamiento de la IC: mejora agudamente la homeostasis hemodinmica -tanto en reposo como en ejercicio tiene efectos neurohormonales favorables, no altera la funcin renal, mejora o no altera la frecuencia cardiaca (FC) y la presin arterial, reduce la frecuencia de las reinternaciones (principalmente en pacientes con severa disfuncin sistlica y aun en los con Fr.Ey. normal), y la mortalidad cardiaca,. Es una droga barata y su concentracin srica puede ser monitoreada.. Sin embargo en las ltimas dcadas la tendencia dominante, influenciada por hiptesis neurohormonal de la fisiopatologa de la IC, expuesta en su momento por Packer
[7] [6] [5] [4]
ha sido prescribir Inhibidores de
la Enzima de Conversin (IECA), bloqueantes del Receptor de Angiotensina (BRA), bloqueadores beta adrenrgicos (BB), diurticos, como medicacin bsica a la que casi
siempre se le agrega antagonistas de la aldosterona, y slo alguna veces digoxina. En los ltimos 10 aos el uso de digoxina en la IC ha disminuido de aproximadamente el 80% al 30%
[8,9]
. La hiperactividad del SNS en la IC, objetivable con registros microneurogrficos o 456
midiendo el incrementado nivel plasmtico de N-A , acompaado de una merma de la actividad vagal, se manifiesta a travs de la disminucin de la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC)
[10-12] [13]
. Krum y col.
, empleando determinaciones similares encontraron que el tratamiento
a largo plazo con digoxina mejora la disfuncin autonmica de los pacientes con IC moderada, resultando en aumento de la actividad vagal y disminucin de la actividad simptica. Brouwer y col
[12]
, del estudio DIMT (Dutch Ibopamine Multicenter Trial) sealaron haber obtenido el
restablecimiento del patrn circadiano de la VFC empleando digoxina. Adems de su accin sobre los receptores de barorreflejos la digoxina reduce las concentraciones plasmticas de NA en la IC, y desciende adems los niveles de renina. Tambin se observa un leve descenso de la aldosterona
[12]
La digital tiene modestos efectos inotrpicos pero potencia los mecanismos de los barorreceptores (BR); la administracin aguda de digital produce una marcada inhibicin simptica que precede a cualquier modificacin hemodinmica y normaliza los reflejos de los BR. La accin inhibitoria crnica de la digital sobre el simptico y combinadamente su capacidad de potenciacin de los reflejos BR ofrecen beneficios independientes de las acciones inotrpicas. Acta inhibiendo la bomba Na K ATPasa celular (bomba de sodio), por lo cual se incrementa el Na intracelular
+ + [13-17] ++ + + ++
. Este va a intercambiarse con el Ca
extracelular por la
++
reaccin de intercambio Na / Ca
(accin reversa), aumentando la entrada de Ca
a la clula.
y por esa razn la contractilidad. La inhibicin de la bomba de sodio tambin mejora la sensibilidad de los barorreceptores y explica los efectos neuroendocrinos de la droga. Hasenfuss
[18]
ha demostrado (en el perro) que el aumento de contractilidad se hace sin
importante gasto de oxgeno, indicando que la digoxina es una droga metablicamente eficiente. Los pacientes tratados con digoxina muestran sntomas y signos de empeoramiento
[19]
cuando se les retira la droga, como ha sido demostrado en los estudios PROVED (Prospective Randomized study Of Ventricular failure and Efficacy of Digoxin); y RADIANCE (Randomized Assessment of Digoxin and Inhibitors of the Angiotensin-Converting
[21]
[20]
Enzyme
trial), cuyos resultados fueron publicados en el ao 1993. Coincidiendo con los estudios anteriores, ms recientemente Ahmed y col. investigaron los efectos de descontinuar el
tratamiento crnico de la IC con digoxina, versus continuarlo con bajas dosis: al hacerlo se produjo un aumento significativo de las hospitalizacines por toda causa, aunque sin efectos sobre mortalidad por toda causa. Pero la continuacin de digoxina en bajas dosis se asoci con reduccin de la mortalidad y hospitalizaciones por toda causa, y hospitalizaciones por IC descompensada El estudio DIG
[22]
(Digitalis Investigation Group study), publicado en 1997, pretendi zanjar
las diferencias entre los que propiciaban el uso de la digital en la IC con ritmo sinusal y los que consideraban a la droga de poco valor teraputico y an perjudicial en esas circunstancias. Se estudiaron 7.788 pacientes de los cuales 6.800 fueron el grupo principal de pacientes con IC con Fr.Ey. 45%; el grupo accesorio para aquellos con Fr.Ey 45% fue de 988 pacientes. Del 457
principal se separaron 3.397 al grupo digoxina y 3.403 al placebo, elegidos al azar. En el accesorio fueron 492 al grupo digoxina y 496 al placebo.. Los criterios de inclusin fueron : padecer IC y tener una Fr.Ey. 45%, y estar en ritmo sinusal. En el ensayo accesorio se incluyeron a aquellos con IC que presentaron una Fr.Ey. mayor de 45%. Se establecieron como bases para el diagnstico de IC : sntomas actuales o anteriores de limitacin de actividad, fatiga, y disnea u ortopnea y signos como edemas perifricos, ingurgitacin yugular, rales, o galope ventricular. Los pacientes fueron elegibles aunque hubiesen tomado digoxina previamente. La Fr.Ey. se calcul por medio de radiostopos, ecocardiografa o angiografa con ventriculograma..De acuerdo a clase funcional en el grupo digoxina el 13,7% fue de clase I, el 53,3% de clase II; el 30,7% de clase III, y el 2,2% de clase IV. En el grupo placebo las proporciones fueron prcticamente idnticas. O sea que el 2/3 de los pacientes eran de clase funcional I-II y un poco menos de 1/3 de clase III. El 64,7% de los pacientes haba tenido infarto de miocardio y presentaba angina el 27,1%. Se trataba entonces de una poblacin con amplio predominio de enfermedad coronaria, siendo la isquemia la causa primaria de IC en el 70% de los casos. La mortalidad en el grupo digoxina fue del 34,8%, y en el grupo placebo 35,1% (diferencia no
Tabla 15-III. Resultados Eventos Placebo (N 3,403), N y %
significativa).
Las
cifras
por
muerte
del estudio DIG

Digoxin (N 3,397) N y % Valor de P
cardiovascular fueron similares en los dos grupos. En el casos de mortalidad por
empeoramiento de la IC hubo una tendencia a menor riesgo con digoxina. Hubo una diferencia
Causa de muerte Toda causa 1,194 (35.1) Eventos cv 1,004 (29.5) Empeoramient o IC Razn de internacin Eventos cv 1,850 (54.4) Empeoramient o IC N pac. internados 1,180 (34.7) 2,282 (67.1) 2,184 (64.3) 0.006 1,694 (49.9) 910 (26.8) <0.001 <0.001 449 (13.2) 1,181 (34.8) 1,016 (29.9) 394 (11.6) 0.06 (NS) 0.78 (NS) 0.80 (NS)
significativa (p <0.001) de menor internacin por empeoramiento de la IC en el grupo digoxina con respecto al placebo. La incidencia de muerte por empeoramiento progresivo de la IC u
hospitalizacin se redujo significativamente con digoxina. Este ltimo efecto fue ms manifiesto en los subgrupos con Fr.Ey. <25%, con
corazones agrandados, y con clase funcional IIIIV. La conclusin final del DIG fue que la digoxina no tiene efectos sobre la mortalidad en
pacientes con IC que vienen siendo tratados con diurticos e IECA, pero si disminuye de forma significativa la frecuencia de internaciones por empeoramiento progresivo y la muerte por empeoramiento progresivo e internacin. El estudio DIG ha incurrido en sesgos en la seleccin de pacientes: 1) 2/3 de los pacientes fueron de clase I-II, siendo que los efectos favorables de la digital se observan especialmente en clases II-III; 2) A travs de las determinaciones de la relacin cardio-torcica el 65% de los pacientes no presentaba cardiomegalia; 3) El 69% de los pacientes padeca cardiopata isqumica, y el 39% de ellos present angina de pecho en sus antecedentes. En un comentario de Bjorn y col.
[23]
sobre el diseo estadstico del DIG con respecto a la diferencia neutra entre
458
grupo tratado y placebo en mortalidad, se sugiere que el resultado puede haberse debido al bajo riesgo de la poblacin elegida. Adems el hecho de haberse aceptado pacientes tratados previamente con digoxina puede haber introducido un sesgo importante, porque aquellos que no toleraron la digoxina podran haber muerto antes de la inclusin. Con respecto al bajo riesgo de la poblacin del DIG, debe destacarse que la eleccin de una Fr.Ey 45%, con tres formas posibles de determinacin, para el reclutamiento, unido al diagnstico clnico en ms de 300 instituciones (gran participacin de generalistas) facilita el error tipo alfa. Las dificultades en seleccionar una poblacin adecuada se acentan por la falta de una definicin satisfactoria del sndrome. Las conclusiones de los estudios difieren cuando la poblacin incorporada como representativa de IC adolece defectos de caracterizacin. Ms an, el sndrome presenta en si mismo cuadros absolutamente dismiles vinculados a alteraciones funcionales de distinta cuanta: es distinto el pronstico y la evolucin de pacientes de clase III-IV que los de clase I-II y de aquellos con disfuncin sistlica comparados con los de disfuncin diastlica. En un subestudio del DIG
[24]
se compararon 298 pacientes que recibieron digoxina con 291
que integraron un grupo placebo con respecto a diferencias en la calidad de vida luego de 4 y 12 meses de tratamiento. Para medir el comportamiento de ambos grupos se usaron escalas de depresin, ansiedad, rabia, Escala de vida, funcionamiento squico, prueba de la caminata de 6 minutos y el formulario interrogatorio del Minnesota Living with Heart Failure. Las caractersticas de ambos grupos digoxina y placebo fueron muy similares a las de la poblacin completa del estudio DIG. A los 4 meses solo mejor, en el grupo digoxina, la percepcin de salud. A los 12 meses no hubieron diferencias significativas en alguno de los procedimientos de evaluacin mencionados, siendo la conclusin que la digoxina no tiene efecto sobre la calidad de vida en pacientes con IC en ritmo sinusal. Este estudio presenta sin embargo algunas fuertes limitaciones y posibilidades de participacin de confundidores estadsticos, que obligan a proponer estudios ms amplios como para confirmar o denegar esas conclusiones. Rathore y col.
[25]
, estudiando los datos del DIG, en 3.782 hombres con IC con Fr.Ey. =<45%,
en un anlisis posterior a su presentacin de resultados del estudio principal, demostraron que las altas concentraciones sricas de digoxina se asociaron con mayor mortalidad y han sugerido que la efectividad de la droga en hombres puede ser optimizada con una concentracin en un rango de 0,5 a 0,8 ngm/ml. Adams
[26]
, en un anlisis retrospectivo del
ensayo DIG, ha detectado que la digoxina ejerce en la mujer con IC un efecto beneficioso sobre la morbilidad; cuando se la administra en forma tal de alcanzar concentraciones sricas entre 0,5 y 0,9 ngm/ml, o sea con bajas dosis (~0,125 mg/da). Young
[27]
, en una Editorial
donde comenta y comparte los hallazgos de Adams, seala que la digoxina an es vigente en ambos sexos como tratamiento de la IC, salvo contraindicacin. La concentracin
[28]
plasmtica de la droga no debe sobrepasar los 0,9 ngm/ml, que se obtiene con una dosis de 0,125 mg/da, o an menor. Ahmed y col. han sealado, que la digoxina, administrada en
baja dosis (0,125 mgm/da) que produzca concentraciones plasmticas entre 0,5 y 0,8 ngm/ml, reduce las internaciones y mortalidad por toda causa en pacientes con IC. Por esa razn
459
recomiendan que sea usada ms ampliamente. En ese mismo ao Ahmed y col.
[29]
sealaron
que la digoxina no consegua efectos beneficiosos en pacientes ambulatorios con disfuncin diastlica leve a moderada, en ritmo sinusal, que estaban recibiendo IECA y diurticos. En el ao 2008 un selecto grupo de expertos
[30]
(Ahmed, Pitt, Rahimtoola, Waagstein, White, Love y
Braunwald) en un anlisis retrospectivo, empleando la tcnica estadstica de propensin, del estudio DIG, estudiaron los efectos de la digoxina y llegaron a la conclusin que la digoxina en bajas concentraciones sricas reduce la mortalidad y las hospitalizaciones en pacientes ambulatorios con IC sistlica y/o diastlica. Campbell
[31]
seal en su momento que la reduccin de la frecuencia de internaciones y
menor empeoramiento que se obtuvo en el DIG con la digital sugieren que se ha logrado mayor tolerancia de la insuficiencia. Manifest que siendo una droga barata y al alcance de todos, y carente de efectos adversos sobre mortalidad, tiene un lugar ganado en el manejo del sndrome en pacientes en ritmo sinusal, y que debera mantenerse su prescripcin en todos los pacientes en los cuales se observe que la digoxina ha logrado beneficios en la calidad de vida. Las Guas de la Sociedad Europea de Cardiologa
[32]
, aunque no la indican
sistemticamente en clase II, aconsejan que si el paciente muestra mejora pasando de clase III a II con digital y tiene ritmo sinusal la droga debe ser mantenida. Las Guas de Diagnstico y Tratamiento de la Insuficiencia cardiaca de la AHA y ACC
[33]
(en su modificacin del ao
2009), indican (en Clase IIa): la digital puede ser beneficiosa en pacientes con sntomas anteriores o actuales de IC y F.Ey reducida para disminuir hospitalizaciones por IC. (Evidencia B). En pacientes en IC en ritmo sinusal la digoxina mejora la hemodinamia tanto en reposo como en ejercicio, mantenindose esos efectos en el tratamiento a largo plazo efectos reguladores neurohormonales
[34-44] [34-36]
. Tiene
. La digital disminuye la frecuencia cardaca y

[4]
enlentece la conduccin aurculo-ventricular, efecto til fundamentalmente en la fibrilacin auricular con alta respuesta ventricular. Favorece el desempeo muscular en el ejercicio : se ha visto que la actividad de la dehidrogenasa lctica se correlaciona con la capacidad para ejercicio, con la fuerza muscular y con la presin auricular derecha. Los pacientes tratados con digoxina tienen una significativamente mas baja actividad oxidativa enzimtica que los no tratados. Tambin se ha observado un efecto favorable de la digoxina sobre la adaptacin funcional del ventrculo izquierdo al esfuerzo Tsutamoto y col.
[47] [46]
, usando digoxina endovenosa, han constatado incremento de los niveles
de ANP y BNP, y de GMPc - acompaados de disminucin significativa de la presin capilar pulmonar - en casos de IC severa. Es decir que la droga acta contra agentes vasoconstrictores como la N-A y la angiotensina II y estimula vasodilatadores como el PNA y el GMPc
[48]
.
[21] [26]
Los pacientes con las formas mas severas de IC son los que mas beneficios obtienen con el tratamiento digitlico , aunque para Adams y col. tambin se justifica el tratamiento con
460
digoxina en pacientes con disfuncion ventricular leve. Resultados similares a los obtenidos por Adams se obtuvieron en el estudio DIMT
[12]
En personas normales la digoxina aumenta el tono vagal mediado por receptores vagales, quienes a su vez sensibilizan a los receptores muscarnicos y aumentan la trasmisin neural parasimptica
[49]
. An no han sido evaluados los efectos a largo-plazo del tratamiento del
exceso de actividad simptica. .
Catecolaminas:
Dopamina La dopamina en dosis entre 0,5 y 2,0 g/kg/m acta sobre los receptores dopaminrgicos causando aumento del flujo renal y natriuresis. Tal como lo demostr Carlsson (Premio Nobel de Medicina del ao 2000) es una sustancia neurotrasmisora..Ha sido establecida la existencia de 5 receptores dopaminrgicos denominados DA1, DA2, DA3, DA4 y DA5. La activacin de DA1 provoca vasodilatacin renal, mesentrica, cerebral y coronaria, mas natriuresis. La activacin de receptores DA2, ubicados en los nervios simpticos posganglionares y en los ganglios simpticos, provoca disminucin de la liberacin de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpticas. La dopamina activa a estos receptores dopaminrgicos asi como a los receptores 1- y 1- adrenrgicos. Receptores dopaminrgicos se encuentran en vasos cutneos, cerebrales, coronarios y del msculo esqueltico. (Ver Captulo 3). Tambin produce vasodilatacin mesentrica, cerebral y coronaria. En dosis de 2,0 a 6,0 g/kg/m se produce estimulacin de los receptores adrenrgicos 1, produciendo aumento de la contractilidad y de la frecuencia cardaca. Cuando las dosis son mayores se observa vasoconstriccin, por estimulacin -1 adrenrgica y serotoninrgica. Puede existir una disminucin de liberacin de N-A cuando la dopamina estimula los receptores 2 de las terminaciones simpticas. Con tasas bajas de infusin (0,5-2 g/kg/m) se activan los receptores dopaminrgicos, y luego, al aumentar la dosis se activan los 1. La activacin de los - se produce con infusiones mayores de de 4-6 g/kg/m
[48]
Hay una enorme variabilidad en la distribucin y metabolismo de la dopamina en el mismo individuo y entre los individuos (variaciones entre 10 y 75 veces en las concentraciones de dopamina plasmtica). Es as que las concentraciones plasmticas de dopamina alcanzadas en pacientes que han recibido infusiones de la droga en dosis similares, pueden variar considerablemente
[49]
. O sea que el dosaje basado en el peso corporal no permite predecir cual

[2,48,50]
concentracin plasmtica de dopamina se alcanzar. En la IC tambin intervienen los sistemas dopaminrgicos habitualidad . Se usa con cierta
dopamina en bajas dosis en pacientes en IC e insuficiencia renal para activar
selectivamente receptores dopaminrgicos renales promoviendo vasodilatacin y aumento de flujo renal y natriuresis. La activacin de DA2 ubicados en los nervios simpticos postganglionares y en los ganglios simpticos median una disminucin de la liberacin de nor-
461
adrenalina de la terminaciones nerviosas simpticas. La dopamina activa a estos receptores asi como a los 1- y 1- adrenrgicos. En dosis <3 g/kg/min la droga activa los DA1, que causan vasodilatacin de las arterias renales y otros lechos vasculares (coronarios, cerebrales, mesentricos). La activacin de los receptores DA1 y DA2 provoca disminucin de la resistencia perifrica y aumento del flujo renal. En dosis entre 3 y 5 g/kg/min activa ambos receptores dopaminrgicos, con efecto inotrpico positivo, responsable del aumento del VM. Con dosis >5 g/kg/min activa ambos receptores dopaminrgicos, provocando vasoconstriccin arterial. Se ha visto que el aumento del VM logrado con vasodilatadores tales como nitroglicerina y
[51]
nesiritide se acompaan de escaso o nulo efecto de incremento del flujo renal, mientras que la dopamina aumenta el VM y el flujo renal . En IC aguda la dopamina acta directamente sobre
[48,50]
los receptores miocrdicos aumentando la contractilidad y la frecuencia cardaca vinculado a la dosis).
(efecto
En el shock cardiognico la dopamina es frecuentemente prescripta, usando la dosis presora , siendo habitual el uso concomitante de dobutamina. Pero no debe ser administrada en forma prolongada por su efecto elevador de la postcarga. La dopamina es entonces de eleccin en la emergencia cuando hay hipotensin arterial marcada pese a volumen circulatorio adecuado y presiones de llenado dentro de valores normales. Pero deben recordarse los efectos perjudiciales sobre la funcin cardaca de las dosis altas y del tratamiento prolongado.
La ibopamina es el ster di-isobutrico de la N-metidopamina (epinina) que, despus de administracin oral, [52,53] se hidroliza por estearasas plasmticas dando epinina que mantiene plena actividad sobre el receptor DA1 . Tambin activa los 2 dando vasodilatacin. Andrews y col. sealan que la ibopamina es inefectiva como tratamiento de primera lnea de la IC. El estudio multicntrico PRIME II (Prospective Randomized Study of [54,55] Ibopamine on Mortality and Efficacy) debi suspender el reclutamiento cuando haba ya incorporado 1.906 pacientes por haberse demostrado que ibopamina aumenta la mortalidad en pacientes con disfuncin cardaca moderada a severa. En un estudio realizado en Europa se confirm el aumento de mortalidad con ibopamina de los pacientes con IC, sobre todo en los de clase III-IV.[54]. Otro agente agonista de receptores dopaminrgicos administrable por va oral es el fenoldopam. Tiene la capacidad de dilatar determinados sectores arteriales y ha sido usado en la hipertensin arterial, en crisis hipertensivas y en la IC. Pero su biodisponibilidad oral es muy [56] limitada, habiendo quedado actualmente su uso restringido a la va parenteral . Como agonista DA1 la droga produce vasodilatacin en las circulaciones sistmica, renal, mesentrica, coronaria y pulmonar. Su capacidad vasodilatadora renal hace que constituya una buena indicacin para prevenir la nefropata por medio de contraste. Pero por sus caractersticas farmacolgicas podra ser usada con cierto xito en la IC en estado [3] terminal[57]. Dentro de los agonistas dopaminrgicos esta la dopexamina , que tiene acciones similares a las de la dopamina y la dobutamina. Posee propiedades dopaminrgicas y es agonista beta-2- adrenrgico produciendo inhibicin de la recaptacin de N-A neuronal. Logra efectos beneficiosos renales y [58] hemodinmicos en la IC severa . Los efectos hemodinmicos se deben principalmente a la vasodilatacin que produce la droga, aunque hay tambin ligero inotropismo. La dopexamina puede tener accin diurtica y natriurtica. Comparada con la dopamina la dopexamina tiene mayor efecto de reduccin de la resistencia vascular sistmica (RVS) y de la PW, asi como del doble producto, pero es taquicardizante, y adems puede
[3] [50]
provocar hipotensin arterial . Es de utilidad en el tratamiento agudo de la IC. Es efectiva y segura en el [59] manejo de pacientes con sndrome de bajo volumen minuto depues de ciruga de bypass coronario . En dosis de 4 g/kg/min aumenta el ndice cardaco en un 78% y disminuye de la RVS en un 43%, juntamente con un 24% de aumento de la frecuencia cardaca y tambin disminuye la PW. Como la dopamina es usable solamente por va endovenosa pero se diferencia de ella en que no activa receptores 1 o -adrenrgicos. Se ha visto [60,61] aparicin de tolerancia a las 6-12 horas de iniciada la perfusin endovenosa , hecho que limita fuertemente su uso. Actualmente es investigada en algunos paises donde ha sido autorizado su empleo.
Dobutamina La dobutamina es un agente simpaticomimtico sinttico catecolaminrgico que estimula los receptores 1 produciendo efecto inotrpico positivo y adems los 2 induciendo vasodilatacin
[2,3,62]
; la estimulacin 2 es modesta y hay dbil estimulacin de los 1. Causa
462
un aumento significativo del VM juntamente con reduccin de la resistencia vascular sistmica (RVS), y no modifica mayormente la presin arterial aunque en algn paciente puede es probable que presentarse hipotensin. Cuando la dosis es mayor de 10-15 g/kg/m
aparezca taquicardia. En dosis de 2,5 a 15 g/kg/min la dobutamina aumenta la contractilidad y el VM en forma dependiente de la dosis. Puede disminuir la resistencia vascular coronaria mejorando el flujo miocrdico, pero debe ser usada con prudencia en pacientes con obstrucciones coronarias. Cuando la dosis es mayor de 15-20 g/kg/min la droga tiende a producir taquicardia e hipotensin arterial con disminucin de la RVS; en esas dosis puede aparecer vasoconstriccin y disminucin del VM. No hay evidencias de beneficios con el uso rutinario de apoyo inotrpico en pacientes con IC con sintomatologa fundamentalmente congestiva
[63] [31]
, y hay estudios quer sugieren efectos adverosos con el uso de estas drogas,
como por ejemplo se ha visto en el estudio FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial) .
El inicio de accin de la dobutamina comienza a los 1-2 minutos de ser administrada, aunque puede demorar 10 minutos la aparicin del efecto pico. La vida media plasmtica de la dobutamina es 2 minutos
[64]
. La dobutamina es eventualmente causante de aumento marcado
de la frecuencia cardiaca (FC) y de la presin arterial sistlica, y puede precipitar o agravar arritmias ventriculares; tambin puede aumentar la FC en pacientes con fibrilacin auricular, en cuya presencia deben tomarse especiales precauciones. A las 72 horas de infusin continua puede aparecer tolerancia a la droga con disminucin de sus efectos. Ha sido largamente debatido el tratamiento discontinuo con dobutamina, asi como el tratamiento fuera del hospital, y en algunos casos con uso de bomba de dobutamina. En algunos centros cardiolgicos se realizan tratamientos intermitentes con dobutamina endovenosa (infusiones continuas durante 48-72 hs, luego tratamiento habitual durante 10 semanas). No hay consenso sobre si este tipo de tratamiento es beneficioso o no, o an perjudicial. Tambin se ha relatado aumento de mortalidad con esta modalidad de tratamiento, aunque sin bases estadsticas firmes. Hay tres grupos de drogas que se usan en pacientes hospitalizados por exacerbaciones agudas de IC crnica
[64]
: 1) Drogas Inotrpicas/vasodilatadoras como la dobutamina y la
milrinona; 2) vasodilatadores como la nitroglicerina, el nitroprusiato sdico, la dopamina, el epoprostenol y el enalaprilat y 3) diurticos. La dopamina y la dobutamina tienen comparables efectos teraputicos en pcientes con IC, pero la dopamina en baja dosis influencia ms favorablemente la funcin autonmica cardaca
[65]
. En pacientes con IC avanzada refractaria, el

[64]
tratamiento con infusin de dobutamina ms nitroprusiato sdico es frecuentemente usado
mantenido hasta 72 horas despus. En algunos pacientes con IC avanzada refractaria al tratamiento, a la espera de trasplante cardiaco, no se logra retirar la medicacin intravenosa, en cuyo caso se coloca un catter permanente para poder realizar infusin continua de dobutamina
[31]
, o de nesiritida (Ver. Cap. 16).
Cuando los pacientes con IC crnica tratados adecuadamente con BB y otras drogas se descompensan, necesitan casi seguramente internacin y tratamiento con infusiones
463
endovenosas de algn agente inotrpico o inodilatador. Ante el beta bloqueo la dobutamina puede no conseguir aumento del VM y puede provocar aumento de la RVS, mientras que los inhibidores de la fosfodiesterasa mantienen su efecto pese al bloqueo. O sea que los que vienen siendo medicados con BB deben ser tratados con inhibidores de la fosfodiesterasa y no con dobutamina, que es un beta agonista
[66]
. (Ver ms adelante Enoximona y Levosimendan)
En pacientes con IC aguda en clase IV (Fr.Ey. promedio 24%), que necesitan internacin especializada y tratamiento endovenoso, la dobutamina ha sido comparada con el levosimendan en el estudio SURVIVE (Survival of patients with acute heart failure in need of intravenours inotropic support)
[67]
. La conclusin del estudio fue que el levosimendan no fue
superior a la dobutamina, cuando se requiere tratamiento inotrpco.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
El GMPc es el segundo mensajero del sistema vasodilatador del xido ntrico (NO), en el sistema vasodilatador vascular y es generado por guanilato ciclasas solubles citoplasmticas, activadas por el NO, y por guanilato ciclasa de receptor, activado por los Pptidos
Natriurticos. Figura 15-1. El NO en las clulas musculares lisas vasculares (CMLV) va a estimular a la guanilatociclasa, que producir GMPc, el que ejerce efecto negativo sobre la presencia de calcio, promoviendo vasodilatacin. El GMPc es un regulador clave de la contractilidad de las CMLV, e interviene contrarrestando los efectos fisiopatolgicos que llevan a hipertensin, aterosclerosis e injuria vascular. El GMPc regula factores de transcripcin tale como CREB, SRF y NF/AT .El GMPc es
[69] [68]
. por la
inhibido
fosfodiesterasa (FDA) tambin inhibido pr
. El AMPc es FDA.. Los
la
inhibidores de la FDA (IFDA) van a provocar entonces aumento intracelular de AMPc y de GMPc. El GMPc
amortigua los efectos de la estimulacin beta-adrenrgica y la hipertrofia por sobrecarga

Figura 15-1: Formacin del GMPc, inhibido por la FDA
de
presin.
La
fosfodiesterasa V cardiaca modula el sealamiento beta-adrenrgico y est

[70]
regulada hacia abajo en la IC
; su inhibicin aumenta el flujo al miocardio hipoperfundido en la . Si se inhibe farmacolgicamente a la fosfodiesterasa, queda
isquemia inducida por ejercicio
[71]
liberada la accin negativa del GMPc sobre el calcio, favorecindose as vasodilatacin. Ese efecto ha sido comprobado usando citrato de sildenafil, con resultados favorables en IC, adems de los conocidos sobre circulacin pulmonar y peneana
[3] [70]
Se describen tres tipos qumicos de IFDA : 1) Derivados bipiridnicos (amrinona, milrinona); 2) Derivados imidazlicos (enoximona y piroximona); y 3) Derivados bencimidazlicos (sulmazol, pimobendn, adibendam, levosimendn). Todos ellos tienden a producir efectos 464
similares. Son fundamentalmente vasodilatadores y tambn aunque en menor cuanta inotrpicos positivos (por ello algunos los denominan inodilatadores). Han sido usados en exacerbaciones agudas de IC, en tratamiento de IC avanzada, o como terapia de sostn pretrasplante.
1) Derivados bipiridnicos Amrinona

La amrinona se administra por va endovenosa y aumenta agudamente la contractilidad, el volumen sistlico y el VM y al mismo tiempo desciende la RVS y pulmonar. Generalmente se suministran inyecciones en bolo de 0,75 a 2 mg/kg en 3-5 minutos. La infusin de mantenimiento usa dosis de 5 a 30 g/kg/min. Se ha sealado que la amrinona y la milrinona mejoran la relajacin ventricular y aumentan el dP/dt negativo. Es ligeramente taquicardizante. Tiene efectos favorables para el desempeo ventricular derecho . Fue investigada para el tratamiento oral a largo plazo de la IC, y los resultados han sido desalentadores. Adems presenta importantes y serios efectos colaterales.
Milrinona La milrinona tiene efectos hemodinmicos similares a la amrinona pero es mejor tolerada y tiene menos efectos colaterales nocivos. Las dosis de carga de milrinone van de 37,5 a 75 g/kg en 10 minutos (promedio 50 g/kg). Las infusiones de mantenimiento van de 0,375 a 0,75 g/kg/min. Los efectos mximos de milrinona se observan ya a los 15 minutos de
comenzada la infusin. Si la presin de llenado ventricular es baja puede precipitarse hipotensin arterial con la milrinona dada la reduccin (puede ser intensa) que produce de la PW
[72]
. Es por eso que se recomienda el uso de catter de Swan-Ganz para control en el
tratamiento con milrinona. La administracin por boca de milrinona se acompaa de mayor mortalidad sin mejora sintomtica significativa (vs.placebo). Eso qued demostrado en el ensayo PROMISE (Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation)
[73]
, que debi ser
interrumpido precozmente por aumento de la mortalidad en el grupo tratado con milrinona. Con el uso intravenoso de la droga, sin embargo, se han logrado beneficios en pacientes con IC aguda; generalmente se la usa combinadamente con dobutamina, o cuando no se tolera esta ltima droga. En el European Milrinone Multicenter Trial Group
[74]
, estudiaron los
efectos de la milrinona en el sndrome de bajo volumen minuto en el postoperatorio de ciruga cardaca y encontraron que la droga provoc un incremento altamente significativo del Indice Cardaco y a la vez disminucin de la PW, con pocos efectos colaterales adversos de
importancia. Concluyeron diciendo que la milrinona es una teraputica efectiva y segura para el tratamiento del sndrome de bajo VM postquirrgico. En el Milrinone-Dobutamine Study Group
{75]
se compararon los efectos de la dobutamina y la milrinona en pacientes con IC aguda
a consecuencia de infarto agudo de miocardio. La milrinona logr mayor reduccin de la PW, y ambas drogas aumentaron la Fr.Ey. y fueron bien toleradas. Es decir que la milrinona puede ser usada sobre todo en casos de congestin circulatoria pulmonar aguda en el IAM. En el
paciente grave la combinacin de milrinona con dobutamina ha mostrado beneficios hemodinmicos, por la suma de efectos adrenrgicos, mayor produccin de AMPc y la
inhibicin de la fosfodiesterasa. Tambin es habitual la combinacin de milrinona con nitroprusiato sdico en pacientes que se hipotensan con esta ultima droga 465
Colucci
[76]
seala que la infusin intracoronaria de milrinona en pacientes con IC resulta en
aumento de la presin de llenado ventricular izquierdo, y del dP/dt , indicando un efecto inotrpico positivo debido a estimulacin directa del miocardio, y que la infusin de la droga en la arteria braquial aumenta el flujo sanguneo del antebrazo y disminuye la RVS, indicando efecto vasodilatador directo. Es decir que los efectos hemodinmicos de la milrinona resultan de la combinacin de acciones vasodilatadoras e inotrpicas.
Tabla 15-IV. Estudio OPTIME-CHF Evento IAM Empeoram. IC F.A. nueva Hipotensin Mort. hospitalaria Mort. a 60 das Droga 1,5 7,9 4,6 10,7 3,8 10,3 Plbo 0,4 6,6 1,5 3,2 2,3 8,9 Valor P 0,178 0,536 0,004 <0,001 0,194 N.E.
En
el
posoperatorio
de
ciruga
de
revascularizacin la milrinona provoca aumento de flujo en el injerto de mamaria interna, o sea que est presente su efecto vasodilatador,
[77,78]
comparndola con adrenalina en baja dosis (que no muestra efectos beneficiosos o adversos) .
En la terapia de apoyo de la IC avanzada la milrinona se muestra para ms mantener la

[79]
eficaz la
que
la
F.A. : Fibrilacin Auricular; Mort: Mortalidad, NE: No especificado
nitroglicerina hemodinmica,
mejora (p=0,004),
disminuir
RVS
aumentar el volumen sistlico (p=0.008) y mejorar el estado clnico general, o sea que en esas circunstancias debe preferirse al inodilatador ms que al vasodilatador puro .
Pero segn las evidencias no parece que la milrinona aporte beneficios en el tratamiento de la IC avanzada, segn el estudio OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective Trial of IV Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure)
[80]
, que reclut 949 pacientes mayores de 18 aos,
internados por exacerbacin aguda de su IC crnica, con Fr.Ey.<40%. Los pacientes recibieron al azar milrinona endovenosa (0,5 gm/kg/min) sin dosis de carga. Los resultados pueden verse en la Tabla 15-IV, y no sustentan el uso rutinario de milrinona endovenosa como adjunto de la teraputiica estndar en el tratamiento de pacientes con IC crnica internados a consecuencia de exacerbacin sintomatolgica aguda. En un nuevo anlisis del OPTIMECHF
[81]
, se estudio la relacin de la etiologa con la respuesta la tratamiento con milrinona. La
conclusin fue que la droga puede ser muy perjudicial en la miocardiopata isqumica, pero neutra o beneficiosa en miocardiopatas no isqumicas. La milrinona en el postoperatorio de ciruga de bypass con circulacin extracorprea; mejora la funcin diastlica
[83] [82]
. Por su accin
vasodilatadora ha sio usada con xito en el caso de vasoespasmo arterial consecutivo a hemorragia subaracnoidea, inyectndola en la cisterna .
2) Derivados imidazlicos Enoximona

La enoximona es del grupo imidazlico y tiene acciones farmacolgicas similares a la de amrinona y [3] milrinona en pacientes con IC , es decir aumento del VM y disminucon de la RVS, tanto con la administracin oral como con la endovenosa. Su metabolismo es mas reglado y conocido y no es impredecible como en la caso de la amrinona; por esta razn y por menores efectos colaterales, la droga ha despertado expectativas. [84] Puede mejorar la funcin diastlica. El estudio Enoximone Investigators fue interrumpido despus de reclutar 151 pacientes dado el exceso de mortalidad que tuvo el grupo enoximona (p = 0,05), aunque los medicados haban presentado mejora de la calidad de vida comparados con los del grupo placebo. En pacientes en IC avanzada en tratamiento endovenoso con dobutamina, en oportunidades no se puede retirar la [85] droga por que se excerban los sntomas. Jondeau y col. usaron enoximona por boca mientras que se fue
466
paulatinamente disminuyendo la dosis de dobutamina. Estos investigadores consideran que la enoximona oral es til para poder retirar la infusin de dobutamina. La droga ha mostrado en general efectividad muy leve en tratamientos prolongados, asi como efectos colaterales adversos. Es por esta razn que no se la ha [86,87] continuado estudiando en el tratamiento de la IC crnica , aunque puede tener algn lugar en circunstancias muy especiales. En los estudios ecocardiogrficos con estrs farmacolgico para evaluar reserva contrctil, en pacientes con IC tratados con bloqueantes beta adrenrgicos, la enoximona es preferible a la dobutamina, por ser ligeramente ms potente y tener un mejor perfil de seguridad[88].
3) Derivados benciimidazlicos Dentro de los IFDA se encuentran las drogas que producen sensibilizacin al calcio, o sea que su accin inotrpica no se debe a mayor cantidad o disponibilidad de Ca AMPc, sino a una mayor sensibilidad al Ca Ca
++ ++ ++
y/o de
de las protenas contrctiles. La elevacin del
citoslico y del AMPc puede ser proarrtmica en la IC, asi que la sensibilizacin de las
++ [89]
protenas contrctiles ha sido presentada como una valedera opcin; es decir aumentar la sensibilidad al Ca sin aumentar su concentracin citoslica .
Hay numerosos agentes que presentan la propiedad de sensibilizar las protenas contrctiles al Ca . Los ms conocidos son el sulmazol (AR-L 115-BS), retirado de la investigacin por efectos adversos , el pimobendn y el levosimendn. Estos ltimos presentan adems otras propiedades, como ser la de modulacin de canales inicos.
[3] ++
Pimobendn
El pimobendn (UD-CG 115BS) es un derivado bencimidazlico cuyo efecto inotrpico se debe a la ++ sensibilizacin de las protenas contrctiles al Ca , mientras que la accin vasodilatadora es por inhibicin de la FDA . El pimobendn administrado por boca aparece rpidamente en el plasma, y tiene una vida media de [90] 1,5 h. La droga produce en los pacientes aumento del VM y disminucin de la PW. Para Hagemeijer es bien tolerado y puede llevar a mejora de los sntomas. Se ha demostrado que aumenta la duracin del ejercicio[91]. [92] En el estudio de 198 pacientes de clase III-IV en el Pimobendn Multicenter Research Group se encontr que mejora la duracin del ejercicio, el consumo pico de oxgeno y la calidad de vida. No se observ mejora de la [93] Fr.EY. La dosis fue de 2,5 a 5,0 mg. En el Pimobendn-Enalapril Study Group se compararon las dos drogas en 242 pacientes con IC moderada. Ambas drogas mejoraron la duracin del ejercicio pero el perfil mas favorable fue con enalapril, quien tuvo mejor efecto en la hemodinmica del ejercicio y en la relacin [94] cardiotorcica. En el estudio PICO (Pimobendn in Congestive Heart Failure Trial) se reclutaron 317 pacientes, y se estudi como primer objetivo la duracin del ejercicio. Pimobendn aument significativamente la duracin del ejercicio despus de 4, 12 y 24 semanas de tratamiento cuando se lo aadi a tratamiento crnico con IECA y diurtico. Hubo tendencia a mayor mortalidad en el grupo pimobendn, pero sin significacin estadstica. El EPOCH (Effects of Pimobendan on Chronic Heart Failure)[95] ha estudiado los efectos del pimobendan en el tratamiento a largo plazo de la IC crnica, para lo cual se reclutaron 306 pacientes de clase funcional (NYHA) II-III estable, con Fr.Ey. (ecocardiograma o radionclidos) =<45%, aadidos a tratamiento convencional, a los que se les administr al azar pimobendan (1,25 2,5 mgm 2 veces diarias) o placebo (a doble ciego), durante hasta 52 semanas. Terminado el perodo de seguimiento ocurrieron eventos cardiacos en 19 pacientes del grupo pimobendan (15,9%) y en 33 pacientes del grupo placebo (26,3%). La incidencia acumulada de eventos adversos combinados fue un 45% menor (p=0,035) en el grupo pimobendan que en el placebo. Muerte e internacin como punto final combinado se present en el 10,1% del grupo pimobendan y en el 15,3% en el grupo placebo, (sin significancia estadstica). Los resultados indican que el tratamiento a largo plazo con pimobendan desciende y mejora la actividad fsica significativamente en pacientes con IC leve a moderada.
Sulmazol
Como ha sido dicho el sulmazol (AR-L 115BS), fuertemente emparentado con el pimobendn, ha sido retirado de la investigacin por sus efectos adversos colaterales.
Levosimendn El levosimendn y el dextrosimendn son enantimeros de la molcula dinitrilo piridazinnico .

[3]
El
levosimendn
(-[[4-(1,4,5,
6-tetrahidro-4-metil-
6-oxo++
3-
piridazinil)fenil]hidrazono]propano dinitrilo), es sensibilizador del miofilamento al Ca , y adems 467
es IFDA, modulador del tono simptico, e inhibidor de la liberacin de endotelna-1 por el tejido vascular. Es inotrpico positivo aumentando el volumen sistlico y el VM y vasodilatador, produciendo disminucin de la RVS
[2,96]
. No parece interferir con la relajacin.

++
El incremento de la sensibilidad al Ca de los miofilamentos tiene la ventaja de aumentar la contractilidad con escaso aumento de la demanda de energa y menor potencial arritmognico; el levosimendn logra ese efecto al estabilizar a la troponina C logrando asi una configuracin ms favorable para sensar al Ca , dependiendo de la concentracin del catin en la clula
+ [97,98] ++ [96]
Asi aumenta la fuerza contrctil sin interferir con la relajacin. Tiene adems una funcin abridora de canales de K con efecto vasodilatador y efectos antiisqumicos ; tambin
2+
protege por ese mecanismo contra la apoptosis, previniendo la sobrecarga de Ca

[99-102]
de la
mitocondria, preservando as a los fosfatos de alta energa y la funcin mitocondrial. Interviene facilitando el acondicionaminto previo por isquemia, estrs o reperfusin . A dosis
[100,101]
teraputicas es independiente del AMPc, que aumenta slo levemente ante altas dosis
La dosis de carga (endovenosa) es de 12/24 g/kg seguida por infusin de 0,1-0,2 g/kg/min (ajustada a tolerancia). Tiene una vida media de eliminacin de ~1 hora, forma dos metabolitos: OR-1896 y OR-1855, de similar actividad que el levosimendan, que se excretan va heptica, con una vida media de eliminacin >80 horas y >70 horas, respectivamente, por lo cual su efecto puede prolongarse por varios das, siendo por ello que se recomienda que la infusin no dure ms de 24 horas
[103]
. Mejora el desempeo cardiaco y los sntomas de IC sin

[104,105]
aumentar significativamente el consumo de oxgeno
.
[106]
Es probable que levosimendn . La infusin de levosimendn
inhiba la produccin de ET-1 por la vasculatura pulmonar
provoca descenso de los niveles de neurohormonas en pacientes con IC severa. La inhibicin de ET-1 puede generar vasodilatacin. Se ha visto que el levosimendn produce relajacin coronaria por un mecanismo aparentemente no endotelial
+ [96-98,100,104,105]
que adems no tiene que ver con la apertura de

++
canales de K , bloqueo de entrada de Ca , liberacin de productos de ciclooxigenasa o estimulacin beta-adrenrgica. Sin embargo para Yokoshiki y col.
+ [107]
el efecto vasodilatador coronario del levosimendn se
debe a activacin de canales de K dependientes de ATP, que se producira especialmente en las zonas con isquemia (que tienen mayor contenido de ADP y menor de ATP). Todas estas propiedades de la droga establecen una clara diferencia con otros agentes inotrpicos propuestos, cuyos efectos se logran a travs de la mayor produccin o presencia del AMPc. Es as que el levosimendan no provoca arritmias, mejora la perfusin miocrdica y no modifica el consumo de oxgeno. Es una medicacin efectiva, con buenos resultados y escasos efectos adversos Slawsky y col.
[109] [108]
investigaron en el Levosimendan Study a 146 pacientes de clase funcional
III-IV (NYHA) con Fr.Ey. 30%, presin capilar pulmonar wedge (PW) 15 mms de Hg e ndice Cardiaco 2,5 lt/min/m, que recibieron levosimendan o placebo, observndose en el grupo droga que la misma aumenta el VS y el ndice Cardiaco (mejora del 39%), disminuye la RVS, y
468
disminuye en un 22% la PW (esto se acompa de mejora de la sintomatologa, sin haberse observado aumento de efectos adversos). En
Tabla 15-V. Estudio LIDO. Cambios en la media obtenidos con dobutamina y levosimendn. Variable VM, lt/min PW (mms Hg) VS, ml P. diast. Art.pulm. (mms Hg) RVS (mms Hg/lt/min) -46 -58 0068 Dobut . 080 -3 8 -3 Levos 109 -7 10 -6 P 0048 0003 0262 0001
el
estudio
LIDO
(Levosimendan
Infusin versus Dobutamine) se compararon los efectos del levosimendn con los de la dobutamina. Tres estudios preliminares le sirvieron de basamento
[110]
: el 1021a, el
1021b y el 1021c, que incluyeron entre los tres 40 pacientes con IC con bajo VM, con un ndice Cardaco <2,5 lt/m/m, con PW 15-18 mmHg. En el 1021b los pacientes tenan una Fr.Ey. <35%. Tabla 15_V En el LIDO desempeo
[111]
levosimendan mejor el hemodinmico ms
efectivamente que la dobutamina.
Se estudiaron 203 pacientes con las caractersticas
mencionadas en el prrafo anterior. 103 fueron asignados a levosimendan, recibiendo una dosis en bolo inicial de 24 g/kg intravenosos en 10 minutos, seguida de una infusin de 0,1 g/kg/min durante 24 hs. Otros 100 pacientes recibieron dobutamina, sin dosis de carga inicial, en infusin de 5 g/kg/min durante 24 hs.. El objetivo era comparar cual droga lograba con ms asiduidad mejora hemodinmica, con un punto final de aumento del VM en un 30% y disminucin de la >PW en un 25%. Este punto final fue alcanzado por 29 pacientes del grupo levosimendan, o sea el 28%, y por 15 pacientes en el grupo dobutamina (15%), con un HR de 1,9 (IC del 95%, 1,1-3,3; p=0,022). Tambin se constat que la mortalidad a 180 das fue del 26% en el grupo que haba recibido levosimendan y del 38% en el grupo dobutamina (HR 0,57 [IC 95% 0,34-0,95; p=0,029]). Ver Tabla 15-V Se estudiaron 504 pacientes en el ensayo RUSSLAN Effectiveness of
[112]
(Randomized Study on Safety and
Levosimendan, in Patients With Left Ventricular Failure due to an Acute
Myocardial Infarction), con asignacin de droga al azar, a doble ciego, controlado por placebo, que presentaban IC a consecuencia de haber padecido un IAM. Levosimendan en dosis de 0,10,2 g/kg/min , de 504 pacientes. El primer objetivo fus probar la tolerabilidad, con el punto final de hipotensin e isquemia miocrdica, y el secundario de muerte por toda causa y el empeoramiento de la IC. En dosis de 0,1-0,2 g/kg/min no aument el riesgo de hipotensin o isquemia y redujo el punto final secundario durante las primeras 24 horas (p=0,044), pero hubo una alta tendencia a hipotensin y/o isquemia con dosis ms altas. Redujo el riesgo de empeoramiento de la IC y de muerte sin inducir hipotensin arterial o isquemia. En el estudio CASINO (Calcium Sensitizer or Inotropic or None in Low Output heart Failure Study)
[113]
se compararon la seguridad y eficacia de levosimendan, dobutamina y placebo en
pacientes con IC descompensada agudamente, de clase IV, con Fr.Ey. 35%. Se plane incorporar a 600 pacientes, pero se interrumpi el reclutamiento despus del nmero 299, debido a un claro beneficio del grupo levosimendan, mientras que la dobutamina pareci
469
incrementar la mortalidad. Al cabo de un mes la mortalidad el grupo levosimendan fue del 6,1%, del dobutamina 12,8% y del placebo 8,2%. A los seis meses la mortalidad con
levosimendan fue 15,3%, con dobutamina 39,6% y con placebo 24,7%. El estudio
[114]
piloto
REVIVE-1
(Randomized
Multicenter
Evaluation
of
Intravenous
Levosimendan Efficacy Versus Placebo in the Short-Term Treatment of decompensated Heart Failure) reclut 100 pacientes para comparar las estadas en Unidad de Terapia Intensiva
(UTI) u hospitalaria comn entre los que recibieron levosimendan o placebo y testear la factibilidad de puntos finales combinados en vez de determinaciones hemdoinmicas que fueran empleadas como puntos finales en estudios previos. La conclusin fue que la estada en la UTI en el grupo levosimendan es en 1 da menor que la del grupo tratamiento estndar, o sea que hubo reduccin de costos de internacin. Posteriormente se realiz el
[115]
incorpor a 600 pacientes con IC, con el objetivo de detectar
las alteraciones de la sintomatologas y de las condiciones clnicas, para lo cual los dividi en tres grupos: empeoramiento, estables, en mejora de acuerdo a sus cuadro clnicos. Al 5to da el 33% del grupo levosimendan haba mejorado y haba un 30% menos de empeoramiento comparados con el grupo control (p=0,015). Empeoramiento que oblig a recurrir a terapia de ajuste se present en el 15% del grupo levosimendan y en el 26% del grupo control. La mortalidad a 30 das no difiri significativamente en el grupo levosimendan con respecto al grupo placebo. Otro estudio es el SURVIVE (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support Study)
[116]
que compar levosimendan con dobutamina en 1.327
pacientes con IC aguda que haban requerido apoyo inotrpico. Levosimendan se administr en dosis de 0,2 g/kg/min a todos los pacientes durante 24 horas; la dosis promedio de dobutamina fue 6 g/kg/min. Se permitieron diurticos y vasodilatadores concomitantes. Al final del seguimiento (punto final sobrevida a 180 das) hubo un 26% de muertes en el grupo levosimendan y del 28% en el grupo placebo (p=0,4). Un anlisis de subgrupo a 31 das mostr ventajas en sobrevida de levosimendan el pacientes con historia previa de IC. Los niveles de BNP descendieron significativamente a las 24 hs y a los 3-5 das despus de levosimendan ms que despus de dobutamina Vesnarinona
La vesnarinona (OPC-8212) es una quinolinona con efectos inotrpicos positivos y de accin vasodilatadora leve. Son de la misma familia el OPC-18790 y el OPC-8490[118] tambin inotrpicos y de moderado efecto vasodilatador. Estas drogas pertenecen al grupo de los inhibidores de la fosfodiesterasa. La [2,3] vesnarinona tiene accin directa sobre canales inicos (canales de K+) . Tambin aumenta la entrada de Na+ en la clula por accin sobre los canales correspondientes. En los estudios preliminares la vesnarinona consigui mejorar la hemodinamia y capacidad para ejercicio de pacientes en IC. Adems se ha visto que tiene efecto inhibitorio sobre la sntesis de ADN y ARN y proliferacin celular con modulacin de la respuesta inmunolgica y reduccin de la produccin de citokinas como el TNF-alfa y la Il-6 protegiendo por ese [3] mecanismo de la disfuncin contrctil y de la apoptosis. Bloqueara adems la reduplicacin viral . Tambin [119] interviene en el transporte de nuclesidos pudiendo asi modular la hipertrofia ventricular . Mejora significativamente la funcin sistlica ventricular izquierda y derecha y la remodelacin ventricular en aquellos pacientes con la mayor alteracin funcional y el mas grande tamao ventricular.Tanto la vesnarinona como el OPC-18.790 y el OPC-8.490 prolongan el potencial de accin, y producen efectos inotrpicos positivos [118] que no se acompaan de aumento de la frecuencia cardaca . Para Kass el tratamiento con vesnarinona incrementa modestamente el estado inotrpico y desciende la postcarga en la miocardiopata dilatada. + Prolonga el Potencial de Accin al reducir la corriente rectificadora de K , e inhibe escasamente la
[117]
470
fosfodiesterasa. Es poco efectivo en la miocardiopata dilatada, en la que hay una regulacin hacia abajo [120] crnica de la adenilciclasa . La vesnarinona se mostr al comienzo de las investigaciones sobre su uso clnico, con efectos [121] beneficiosos hemodinmicos a corto y largo plazo, en pacientes con IC , mostrando una reduccin de mortalidad del 62% con bajas dosis de la droga (60 mg), comparada con placebo, aunque con aumento de mortalidad con dosis mayores (120 mg). Esos resultados motivaron el inicio en 1995 de un nuevo ensayo aleatorizado controlado versus placebo en 3.800 pacientes, usando dosis de 30 y 60 mg, que se llam VEST [122] (Vesnarinone in the Severe Heart FailureTrial) . Sus resultados fueron publicados en Diciembre de 1998. La conclusin fue que vesnarinone se asocia con un aumento de mortalidad dependiente de la dosis en pacientes con IC severa, probablemente por un aumento de muertes por arritmias. Hay beneficio a corto plazo en el sentido de mejor calidad de vida
Nuevos agentes inotrpicos

Istaroxima La istaroxima es una droga inhibidora de la bomba sodio/potasio (Na+-K+.ATPasa) y estimulante de la accin de la SERCA2a, y por ello con accin inotrpica y lusitrpica
positivas, al provocar acumulacin de Ca2+ durante la sstole y la extraccin del in durante la distole.. En el estudio HORIZON-HF (Hemodynamics, EchOcardiographic,and
[123]
NeuRohormonal Effects of Istaroxime, a Novel Intravenous Inotropic and Lusitropic Agent: a RandomiZed CONtrolled Trial in Patients Hospitalized with Heart Faliure) , se investigaron
los efectos de la droga en 89 pacientes comparados con 21 controles que recibieron placebo, y encontraron que disminuye la PW, aumenta la presin arterial sistlica, y disminuye la rigidez diastlica en pacientes con sndrome agudo de IC.
Activadores de la miosina cardiaca Activan la miosina ATPasa aumentando la tasa de formacin de puentes cruzados de y de alli la duracin y cantidad de contraccin mioctica, sin efectos sobre el Ca
2+
intracelular ni sobre el
AMPc. Los precursores fueron los compuestos CK-0689705, el CK-1122534 y el CK-1213296. En perros con IC (infartados por oclusin coronaria seguido de marcapseo a 220-240 lpm) tratados con el ltimo por medio de un bolo se vieron significativas mejoras en la funcin asociadas a disminucin de las presiones de llenado y de la frecuencia cardiaca (FC). Ha sido probado en seres humanos con IC. con Fr.Ey < 40%, ritmo sinusal, y tratamiento estndar de drogas incluyendo IECA, BRA y diurtico, si era necesario. El CK-1827452 (ahora denominado omecamtiv mecarbil) indujo un aumento de la Fr.Ey y del acortamiento fraccional (p< 0,0001). El tiempo de eyeccin sistlica se prolong en una media de 84 mseg, o sea un efecto inotrpico basado en el aumento del tiempo de eyeccin ms que en un aumento de la velocidad de contraccin
[124]
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Insuficiencia cardiaca crnica. Dr.

Inotrpicos en la Insuficiencia cardiaca

Provocacin de respuestas lentas

Fosforilacin fosfolamban y aumento actividad SERCA2a

Fosforilacin canal L de Ca entrada del mismo

Estimulacin liplisis (energa)

con perturbacin del intercambio del mismo.

del RS y tambin ms rpida recaptacin del Ca

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

han propuesto una clasificacin basada en el rol a desempear por

ha sido prescribir Inhibidores de

. La hiperactividad del SNS en la IC, objetivable con registros microneurogrficos o 456

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, empleando determinaciones similares encontraron que el tratamiento

. Este va a intercambiarse con el Ca

(accin reversa), aumentando la entrada de Ca

ha demostrado (en el perro) que el aumento de contractilidad se hace sin

(Digitalis Investigation Group study), publicado en 1997, pretendi zanjar

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

del estudio DIG

cardiovascular fueron similares en los dos grupos. En el casos de mortalidad por

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se compararon 298 pacientes que recibieron digoxina con 291

, en un anlisis retrospectivo del

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recomiendan que sea usada ms ampliamente. En ese mismo ao Ahmed y col.

(Ahmed, Pitt, Rahimtoola, Waagstein, White, Love y

seal en su momento que la reduccin de la frecuencia de internaciones y

(en su modificacin del ao

. La digital disminuye la frecuencia cardaca y

, usando digoxina endovenosa, han constatado incremento de los niveles

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

. An no han sido evaluados los efectos a largo-plazo del tratamiento del

exceso de actividad simptica. .

. O sea que el dosaje basado en el peso corporal no permite predecir cual

dopamina en bajas dosis en pacientes en IC e insuficiencia renal para activar

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los receptores miocrdicos aumentando la contractilidad y la frecuencia cardaca vinculado a la dosis).

; la estimulacin 2 es modesta y hay dbil estimulacin de los 1. Causa

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

. La dobutamina es eventualmente causante de aumento marcado

: 1) Drogas Inotrpicas/vasodilatadoras como la dobutamina y la

. En pacientes con IC avanzada refractaria, el

tratamiento con infusin de dobutamina ms nitroprusiato sdico es frecuentemente usado

, o de nesiritida (Ver. Cap. 16).

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

. (Ver ms adelante Enoximona y Levosimendan)

. La conclusin del estudio fue que el levosimendan no fue

superior a la dobutamina, cuando se requiere tratamiento inotrpco.

fosfodiesterasa (FDA) tambin inhibido pr

. El AMPc es FDA.. Los

amortigua los efectos de la estimulacin beta-adrenrgica y la hipertrofia por sobrecarga

fosfodiesterasa V cardiaca modula el sealamiento beta-adrenrgico y est

regulada hacia abajo en la IC

; su inhibicin aumenta el flujo al miocardio hipoperfundido en la . Si se inhibe farmacolgicamente a la fosfodiesterasa, queda

isquemia inducida por ejercicio

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

1) Derivados bipiridnicos Amrinona

. Es por eso que se recomienda el uso de catter de Swan-Ganz para control en el

, que debi ser

se compararon los efectos de la dobutamina y la milrinona en pacientes con IC aguda

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

seala que la infusin intracoronaria de milrinona en pacientes con IC resulta en