Material de Estudio Asignatura Fisiopatologa 2013

DIABETES MELLITUS TIPO 2

(Dra. Karin Barrueto Acua Dr. Maiz)

INTRODUCCION La DM tipo II es un trastorno metablico crnico que resulta de defectos en la secrecin pancretica de insulina y la accin de sta en los tejidos perifricos (1). La elevada tasa de produccin heptica basal de glucosa en presencia de hiperinsulinemia es la causa primaria de la hiperglicemia de ayuno. La hiperglicemia postprandial observada en estos pacientes se debe pricipalmente a un deterioro en la supresin de la produccin de glucosa heptica por insulina y a una disminucin de la captacin de glucosa mediada por insulina en hgado, tejido adiposo y msculo esqueltico (1 ,2). Cinco clases de agentes orales, cada uno de los cuales trabaja a travs de un mecanismo de accin diferente, estn disponibles para mejorar el control glicmico en los pacientes diabticos tipo 2. Sin embargo, la mayor parte de estas drogas se dirigen a tratar slo una de las causas subyacentes, de modo que generalmente surge la necesidad de complementar dichos agentes para obtener un control glicmico adecuado.(1) Esto fue ratificado con los resultados del gran estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (3), que mostr que la DM 2 es un trastorno progresivo que puede ser tratado inicialmente con un agente en monoterapia oral pero que eventualmente requiere la adicin de otros agentes orales, y que en muchos pacientes la terapia insulnica ser necesaria para obtener el control metablico deseado.

FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS 2 Posterior a una ingesta de glucosa, la mantencin de una tolerancia normal a ella depende de tres eventos que deben ocurrir de una forma estrictamente coordinada: 1. Estimulacin de la secrecin de insulina. 2. Supresin, mediada por insulina, de la produccin de glucosa endgena (primariamente heptica), a travs de hiperinsulinemia. 3. Estimulacin de la captacin de glucosa, mediada por insulina, por los tejidos perifricos, primariamente msculo.

La hiperglicemia per se es capaz de suprimir la captacin de glucosa heptica y mejorar la captacin de glucosa en el msculo, pero sus efectos son modestos comparados con los de la insulina.(1)

1 Fuente: http://escuela.med.puc.cl/publ/TemasMedicinaInterna/ttodiabetes.html

Material de Estudio Asignatura Fisiopatologa 2013

DM 2: HIPERGLICEMIA DE AYUNO ESTABLECIDA La tasa de produccin heptica basal de glucosa es excesiva, independientemente de las concentraciones de insulina plasmticas, que estn elevadas dos a cuatro veces.(4) Esto aporta evidencia inequvoca de resistencia heptica a la accin de la insulina. Deterioro de la habilidad de la insulina para suprimir la produccin de glucosa heptica (5) La gluconeognesis acelerada es la principal alteracin responsable del incremento en la tasa de produccin heptica basal de glucosa. El incremento en la tasa de produccin heptica basal de glucosa est estrechamente relacionado con el aumento en los niveles de glicemia de ayuno.

La glicemia de ayuno es el principal determinante del nivel medio de glicemia a travs del da, de lo que se desprende que los agentes que reducen la tasa de produccin heptica basal de glucosa sern especialmente efectivos en mejorar el control glicmico.

DM 2: HIPERGLICEMIA POSPRANDIAL El tejido muscular en los pacientes con DM 2 es resistente a la insulina:(6,7,8) Los defectos ocurren a nivel de: Funcin del receptor de insulina Segundos mensajeros Transporte y fosforilacin de glucosa Oxidacin de glucosa Sntesis de glucgeno En respuesta a comida, la habilidad de la insulina endgenamente secretada para aumentar la captacin de glucosa por el msculo est marcadamente deteriorada.(6.,7) La resistencia muscular a la insulina ms el deterioro de la supresin de la produccin de glucosa heptica contribuyen en forma ms o menos equivalente al incremento excesivo en los niveles de glicemia posprandial. Por lo tanto, drogas que mejoren la sensibilidad del msculo a la accin de la insulina sern efectivas en disminuir el excesivo incremento de las glicemias posprandiales. Sin embargo, desde un punto de vista cuantitativo, el incremento de las glicemias sobre un valor basal posterior a una comida en pacientes diabticos con hiperglicemia de ayuno establecida, juega un rol menos importante para determinar los valores medios de glicemia a travs del da que la glicemia de ayuno elevada.

2 Fuente: http://escuela.med.puc.cl/publ/TemasMedicinaInterna/ttodiabetes.html

Material de Estudio Asignatura Fisiopatologa 2013

DM 2: DETERIORO EN LA SECRESION DE INSULINA El deterioro de la secrecin pancretica de insulina juega un rol principal en la patogenia de la diabetes mellitus 2 (1,9). An hay debate acerca de cul defecto (resistencia a la Insulina o deterioro en la secrecin de Insulina) inicia la cascada de eventos que origina finalmente la DM2., pero esencialmente todos los pacientes diabticos tipo 2 tienen defectos en la secrecin de insulina. En pacientes con hiperglicemia leve de ayuno (< 140 mg/dL), los niveles de insulina durante un test de tolerancia oral o una comida mixta estn elevados en trminos absolutos, pero en relacin a la severidad de la resistencia insulnica y a hiperglicemia existente, incluso esos niveles de insulina son deficientes.(1,2,9) A medida que los niveles de glicemia de ayuno se incrementan sobre 140 mg/dl la secrecin de insulina baja progresivamente, y todos los pacientes diabticos con glicemias de ayuno mayores a 180-200 mg/dl tienen respuestas insulnicas deficientes en trminos absolutos y relativos.(10) Por lo tanto, drogas que mejoran la secrecin de insulina sern efectivas para tratar la diabetes mellitus tipo 2.

CONTROL GLICEMICO Y COMPLICACIONES Los pacientes diabticos experimentan significativa morbimortalidad derivada de complicaciones microvasculares (retinopata, nefropata, neuropata) y macrovasculares (ECA, ACV, Enfermedad vascular Perifrica). Retinopata proliferativa, edema macular o ambos ocurren hasta en un 50 % de los pacientes diabticos tipo 2 en algn momento de la evolucin de su enfermedad. Diabetes es la principal causa de enfermedad renal terminal, dando cuenta de uno de tres pacientes que ingresan a dilisis o a programas de trasplante. Neuropata perifrica o autonmica ocurren en 50 a 60 % de los pacientes con DM tipo 2 Eventos coronarios Agudos-Accidentes Cerebrovasculares son dos a cuatro veces ms frecuentes en diabticos que en no diabticos.

3 Fuente: http://escuela.med.puc.cl/publ/TemasMedicinaInterna/ttodiabetes.html

Material de Estudio Asignatura Fisiopatologa 2013

DCCT ( Diabetes Control and Complications Trial )(11) DM tipo 1: EL riesgo de complicaciones microvasculares puede ser reducido manteniendo glicemias cercanas a la normalidad con esquemas intensificados de insulina. No se observ umbral glicmico para el desarrollo de complicaciones microvasculares en el DCCT. A medida que el nivel de HB glicosilada se reduce a menos de 8 %, el riesgo de complicaciones microvasculares contina disminuyendo. No hay grandes estudios prospectivos controlados a largo plazo que demuestren que mejorar el control glicmico en pacientes diabticos tipo 2 pueda prevenir complicaciones microvasculares. Sin embargo, convincentes argumentos sugieren que los resultados del DCCT pueden ser extrapolados a la DM tipo 2(11) Las lesiones anatmicas renales, retinianas y neurolgicas son idnticas en la DM tipo 1 y 2. Estudios epidemiolgicos han demostrado estrecha asociacin entre control glicmico y complicaciones microvasculares. Estudios randomizados en pacientes japoneses con DM tipo 2 han demostrado que mantener valores de glicemia cercanos a la normalidad con esquemas intensificados de insulina resultaba en mejora de retinopata, nefropata y neuropata similar a aquella observada en DCCT. Estudios prospectivos a corto plazo han mostrado que el buen control glicmico disminuye la microalbuminuria y mejora la velocidad de conduccin nerviosa en pacientes diabticos tipo 2.

UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)(3) El desarrollo de complicaciones microvasculares se reduce en forma similar en pacientes tratados con sulfonilureas, metformina o insulina. No hay umbral para la reduccin del valor de Hemoglobina glicosilada y el desarrollo de complicaciones microvasculares. En grupos de pacientes diabticos tipo 2 asignados a terapia intesiva con SU o insulina, la incidencia de complicaciones macrovasculares no se increment comparado con el grupo asignado a terapia convencional. Se hace prudente reducir los niveles de glicemia en pacientes DM tipo 2 hasta valores lo ms cercanos posible a la normalidad, evitando las hipoglicemias. El tratamiento efectivo requiere la combinacin del uso de dieta, ejercicio, agentes orales y eventualmente insulina.

CRITERIOS DIAGNOSTICOS Y OBJETIVOS TERAPEUTICOS Sobre la base de estudios epidemiolgicos prospectivos a largo plazo que mostraron que 10 a 15 % de las personas con glicemias de ayuno mayores o iguales a 126 mg/dl desarrollaban retinopata diabtica en un plazo de diez aos, la Asociacin Americana de Diabetes ADA reestructur como punto de corte este nivel de glicemia.(13) Glicemias a las dos horas de un test de sobrecarga oral mayores o iguales a 200 mg/dl Glicemia en cualquier momento mayor o igual a 200 asociado a sntomas

4 Fuente: http://escuela.med.puc.cl/publ/TemasMedicinaInterna/ttodiabetes.html

Material de Estudio Asignatura Fisiopatologa 2013

Terapia farmacolgica ( Score americano de Diabetes)(12) Glicemia de ayuno > 140 mg/dl Glicemia posprandial > 160 mg/dl Hb. Glicosilada ( Hb A 1c) > 8.0 %

Sobre la base de los resultados del UKPDS y el DCCT, algunos autores postulan que la terapia farmacolgica debe ser iniciada si el valor de Hb glicosilada excede el 7.0%, debido a que ambos estudios mostraron que el tratamiento de los pacientes diabticos con valores de Hb glic. en el rango de 6.0 a 7.0 est asociado a disminuciones significativas de complicaciones microvasculares. La intolerancia a la glucosa no ocurre en forma aislada sino que forma parte de un complejo sndrome metablico-cardiovascular que incluye dislipidemia, HTA, obesidad, alteraciones de coagulacin y ateroesclerosis acelerada, aunque no todos estos trastornos ocurren en el paciente diabtico. Por lo tanto, el tratamiento de las anormalidades concomitantes, como dislipidemia, HTA conocidos para EC es esencial.(14) y otros FR

Es importante que la terapia farmacolgica no agrave FR cardiovasculares asociados y que, al contrario, tienda a mejorarlos (13,17) Debido a que la obesidad y el sedentarismo son FR para EC tanto como la DM, la necesidad de bajar de peso y de actividad fsica debe ser enfatizada desde el diagnstico inicial y debe ser reforzada a travs de la historia natural de la enfermedad (17)

BIBLIOGRAFIA 1. DeFronzo R.Pharmacologic Therapy for Type 2 Diabetes Mellitus.Annals of Internal Medicine,1999;131:281298 2. Fonseca V.,Rosenstock J.,Patwardhan R.,Salzman A.Effect of Metformina and Rosiglitazone Combination Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Mellitus.A Randomized Controlled Trial.JAMA,2000;283:1695-700 3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with DM Type 2 (UKPDS 33).UK Prospective Diabetes Study Group.Lancet,1998;352:837-53 4. DeFronzo RA,Ferannini E,Simonson DC.Fasting hipergliocemia in non-insulin dependent DM:contributions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose uptake.Metabolism,1989;38:387-95 5. Groop LC,Bonnadonna RC,Del Prato S,DeFronzo RA.Glucose and free fatty acid metabolism in non-insulin dependent diabetes mellitus.Evidence of mltiple sites of insulin resistence.J.Clinic.Invest,1989;84:205-13 6. DeFronzo RA.Pathogenesis of type 2 diabetes:metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes.Diabetes Review,1997;5:177-269

5 Fuente: http://escuela.med.puc.cl/publ/TemasMedicinaInterna/ttodiabetes.html

Material de Estudio Asignatura Fisiopatologa 2013

7. Bonnadonna RC,DelPrato S,Ratheiser K.Roles of glucose transport and glucose phosphorylation in muscle insulin resstanse of NIDDM.Diabetes,1996;45:915-25 8. Mitrakou A,Kelley D,Veneman T,Jensen T.Contribution of anormal muscle and liver glucose metabolism to posprandial hyperglicemia in NIDDM.Diabetes 1990;39:1381-90 9. Pollonsky KS.The b cell diabetes: from molecular genetics to clinical research.Diabetes,1995;44:707-15 10. Saad MF.,Knowler WC.,Pettit DJ.,Nelson RG.Secuencial changes in serum insulin concentration during development of non-insulin dependent diabetes.Lancet,1989;1:1356-59 11. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progresin of FXlong-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.NEJM,1993;329:977-86 12.Report of the Expert Comit on the Diagnosis and Classification of DM.Diabetes Care,1997;20:1183-97 13. Kannel WB.,Mc Gee DL.Diabetes and cardiovasdcular risk factors: The Fra mingham Study.Circulation,1979;59:8-13 14.Edelman SV.,Henry RR.Insulin therapy for normalizing glycosylated hemoglobine i in type II diabetes.Application,benefits,and risks.Diabetes Review,1995;3:308-34 15 Hayward RA.,Mannig WG.,Kaplan SH.,Wagner EH.Starting Insulin therapy in patients with Type 2 Diabetes :effectiveness,complications and resource utilization. JAMA ,1997;278:1663-69 16. Rossetti L.,.Glucose toxicity:the implications of hyperglicemia in the patognesis of diabetes mellitus.Clin.Invest.Med.,1995;18:225-60 17. Pi-Sunyer Fx..Medical hazards of obesity.Annals Internal Medicine,1993;119:655-60

6 Fuente: http://escuela.med.puc.cl/publ/TemasMedicinaInterna/ttodiabetes.html