Ttulo: Prescrio Off-label no Brasil e EUA: aspectos legais e paradoxos.

Ttulo em ingls: Off-label prescription in Brasil and in the US: legal aspects and paradoxes.

Autora: Patrcia Fernandes da Silva Nobre Advogada, MSc Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade - FIOCRUZ Av. Brasil, 4365 CEP: 21040-900 Manguinhos Rio de Janeiro RJ email:

patrcia.silva@incqs.fiocruz.br

Resumo Objetivos: Analisar as caractersticas legais da prescrio off-label no Brasil comparando com a realidade regulatria norte-americana de forma a verificar se esta ou no decorrncia da estrutura do processo normativo como ele se d na atualidade. Metodologia: levantamento bibliogrfico em portugus e ingls em bases de dados pblicas sobre legislao, artigos, teses e livros usando as chaves de busca off-label, direito sanitrio, regulao sanitria, com as respectivas tradues para o ingls. Resultados: No Brasil e nos EUA os rgos de vigilncia sanitria de produtos no tem competncia legal para intervir na prtica mdica em si e no podem restringir a prescrio off-label para alm das aes educativas. Dentro do processo regulatrio, a indicao de uso um desfecho a partir do qual se determina segurana e eficcia mnimas para comercializao, mas no fator restritivo prtico, o que no exime os profissionais de aes legais por responsabilidade civil. As aes pblicas para restringir o uso off-label so mais freqentes no controle a divulgao e incentivo desse tipo de uso comunidade mdica. Concluso: O uso off-label uma conta de risco-benefcio feito pelo clnico assistente e que tem prs e contras descritos na literatura. No centro do debate est o Estado e sua funo reguladora e de prestadora de servios de sade. A legislao brasileira e sua postura ainda carecem de maior observao e posterior desenvolvimento. Palavras-chave: Vigilncia Sanitria, Prescrio Off-label, Direito Sanitrio, Regulao Sanitria.

Abstract Objectives: Review the legal features of off-label prescription in Brasil comparing with the North-American regulatory environment, in order to verify whether or not it derives from the structure of the administrative rule-making process as it currently is. Methods: bibliographic research in English and Portuguese in public databases about legislation, articles, books and dissertations using the key words off-label, health Law, health regulation, with respective translations into Portuguese. Results: Both in Brasil and in the USA Health Surveillance institutions have no jurisdiction on the medical practice itself and cant restrict off-label prescriptions beyong educational measures. Indications of use are na endpoint against which it is determined minimum safety and efficacy for product commercialization, but it is not a restrictive factor in practise, what does not excempt practioners from punitive damages in tort litigation. Public measures to restrict off-label prescriptions are more freqent in the control of the incentives and dissemination of information to the medical community about such uses. Conclusion: Off-label prescription is a risk-benefit evaluation done by the clinician which has several for and againsts described on the literature. Pivotal to the debate is the State and its role as regulator and health care provider. The Brazilian laws and regulations and their posture towards the subject still need more observation and further development. Key-words: Health surveillance, Off-label prescription, Health Law, Health regulation

Introduo O qu significa legalmente e sob o ponto de vista do processo de registro de produtos a indicao de uso? E o que significa a prescrio de produtos para usos diferentes dos utilizados no processo de registro na prtica clnica? A compreenso do papel das indicaes de uso no processo regulatrio permite entender os aspectos de legalidade pertinentes as prescries mdicas de medicamentos e produtos para a sade na prtica clnica. Podemos definir mais precisamente a prescrio off-label ou no licenciada como a prescrio de medicamentos ou de produtos correlatos para indicaes, usos e finalidades distintos daqueles constantes na bula aprovada pela autoridade sanitria competente1-2 . Conforme diversos autores, a prescrio off-label freqente em
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diversas especialidades mdicas3-4. Pode-se diferenciar o uso off-label do uso experimental ou em pesquisa, sendo esta o uso de produtos novos ainda em fase de estudos, ou mesmo livremente comercializados dentro do contexto de um protocolo uma pesquisa
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1, 5

Compreendendo a prtica de prescrio de produtos e medicamentos off-label como um fenmeno global, esta reviso usa a comparao entre as realidades norte-americana e brasileira para entender como esta prtica pode derivar do processo regulatrio. Tal questionamento impe uma relativizao nos debates sobre o uso das indicaes de uso como um dos critrios para adoo de medicamentos em polticas pblicas, ressarcimento do custo de medicamentos e produtos para sade por seguros, dentre outros, contribuindo para novas formulaes crticas e ticas3, 6-7. Metodologia A reviso se detm sobre a legislao pertinente no Brasil e nos Estados Unidos, bem como na literatura acerca das prescries off-label, em especial a publicada aps 1997, ano da edio do Food and Drug Modernization Act norte Americano, que definiu normas para controle de promoo para prescritores nos EUA 8; usa a realidade norteamericana como comparao, em virtude de Brasil e Estados unidos praticarem modelos agenciais para controle de produtos para a sade e a hiptese de que a autoridade reguladora brasileira, segundo a literatura, ter sido inspirada no modelo estadunidense 911

Usando como chave de busca os descritores off-label, off-label prescription e prescrio de medicamentos, foi feito um levantamento da legislao editada no Brasil e nos EUA desde a segunda metade dos anos 90, bem como artigos, livros, teses e dissertaes disponveis em bases de dados de acesso pblico. Resultados A ANVISA segue o procedimento de controle de drogas norte americano em suas linhas gerais; a autoridade sanitria estadunidense submete os medicamentos por um longo processo de aprovao para liberao para o mercado, no qual so testados quanto segurana e eficincia. A avaliao dos produtos feita com relao segurana e a finalidades teraputicas, que podem ser a cura, a melhora de determinadas doenas ou agravos sade, ou mesmo serem produtos essencialmente equivalentes aos existentes no mercado, mas que ofeream diferenciais na dinmica do tratamento, benefcios a uma populao especfica, menores efeitos colaterais etc. A segurana e eficcia so estabelecidos mediante estudos que culminam em ensaios clnicos extensos, com milhares de participantes.12 Este sistema se inicia em estudos pr-clnicos em animais e prossegue com o pedido de investigao de novas drogas, em estudos de fase 1, onde o objetivo principal determinar como a droga metabolizada e excretada, identificando efeitos colaterais significativos e toxicidade. Uma vez aprovada em fase 1, possvel avanar para fase 2, cujo objetivo obter dados primrios sobre eficincia para uma dada condio ou finalidade. Estudos de fase 2, aprofundam dados de segurana e so executados contra placebo utilizando grupos de algumas dzias at algumas centenas de participantes. Aprovado em fase 2, o medicamento aceito para submisso a estudos de fase 3, que renem maiores informaes em diferentes populaes sobre segurana, eficincia e dosagens, atingindo at milhares de participantes. Existem estudos de fase 4, que so conduzidos ps-comercializao e que exploram novas populaes, novas dosagens, novos usos, e outras situaes de uso de produtos que podem ser incorporadas bula do produto . Os estudos so conduzidos considerando uma indicao de uso para
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o produto, que opera como um modo de se determinar para qual enfermidade ou condio o produto ser direcionado, e assim determina-se a populao de estudo, resultados (desfecho) esperados, etc.13 A indicao de uso essencial ao processo regulatrio como parte do desenvolvimento dos estudos de segurana e eficcia dos

produtos auxiliando resposta das perguntas bsicas: o produto seguro? O produto funciona para alguma coisa (no incuo)?14 Estudos de fase 4 no so comumente realizados, j que so facultativos empresa responsvel pelo pedido de autorizao de comercializao dos produtos (registro) .14
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Em termos de garantia, segurana e eficincia de medicamentos o sistema at agora tido como mais confivel; no entanto tem desvantagens por ser lento e caro, e envolver decises regulatrias que envolvem custos Tipo I e II. Os riscos da aprovao de medicamentos esto associados incerteza sobre a segurana e eficcia dos produtos diante das condies de uso no avaliadas durante o processo de aprovao pela autoridade regulatria e a possibilidade de efeitos adversos no previstos. Quem quer que decida tem de enfrentar o nus de no aprovar medicamentos que poderiam ter salvado vidas (um custo Tipo I) ou de prescrever medicamentos potencialmente inseguros (um custo Tipo II). A questo reside em que custos Tipo II podem gerar um nexo de causalidade facilmente identificvel entre uso e bito ou agravo (o ato gera o agravo) e expe aquele que decide ao escrutnio pblico e a devida responsabilizao legal e administrativa. No caso de custos Tipo I, a relao de causalidade mais diluda (a recusa em tomar determinada deciso poderia ser o gerador do agravo), entrando no reino da possibilidade e quem decide tende a se escudar em prticas mais conservadoras.1-2, 5, 15-17 A partir da emergncia de doenas como o HIV/AIDS e da organizao de grupos de direitos dos pacientes (patient advocacy groups), riscos tipo I esto mais expostos ao pblico e a sociedade mais alerta sobre os riscos como uma escolha relativa queles que sofrem os danos da doena e h mais presso para liberao de novos medicamentos, ou mesmo para usos off-label, havendo natural presso sobre os membros do legislativo no caso norte-americano o resultado foi a publicao de novas leis que tornaram a aprovao de medicamentos mais rpida e oferecia incentivos a pesquisa de drogas rfs e para pediatria17. Os benefcios mencionados na literatura do uso off-label e que costumam fundamentar seu uso por mdicos so:

1. Os padres de melhor prtica mudam mais rapidamente do que o tempo que as autoridades regulatrias costumam levar para aprovar novos usos ou emitir novos guias;18-19 2. Em muitos casos as melhores prticas estabelecidas por governos ou listas oficiais falham em beneficiar os pacientes, de modo que o recurso aos medicamentos em uso off-label e aos resultados de novas pesquisas sobre medicamentos j existentes se torna mais benfico na abordagem clnica; 7 3. O uso off-label comum no tratamento de doenas rfs e de populaes especficas como crianas, nas quais a indstria farmacutica pouco investe em amplos testes para a fase de aprovao de medicamentos.7, 20-21 Os opositores da prtica de prescrio off-label argumentam que esta poderia ser utilizada como uma forma de burlar esse processo de aprovao de medicamentos lento e caro. Acrescentam que esse tipo de prescrio pode gerar efeitos perversos sobre o sistema regulador, permitindo que as empresas optem por registrar seus produtos pela via ou indicao que apresente maior facilidade durante os estudos clnicos, mesmo que j se saiba de antemo que o pblico alvo incluir outras finalidades no contempladas nesses estudos. E tal fato pode acarretar descontrole ao sistema de sade, em funo de gastos em medicamentos e correlatos no previstos
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1-2, 4, 7, 20-21

Prescrio off-label tem a ver tambm com incorporao de tecnologia e protocolos custeados pelo sistema de sade, que precisa estabelecer critrios claros para acesso e pagamento. Em pases como os EUA, o pagamento de medicamentos e correlatos prescritos off-label se encontra previsto nos programas Medicare e Medicaid, e pelas legislaturas de diversos estados norte-americanos, que estabelecem regras prprias para custeio de produtos nesta categoria por seguros de sade. A racionalidade no passa pelo acesso a medicamentos como um direito social, mas como uma responsabilidade securitria, parte intrnseca da prestao de sade como um contrato. 2-4, 6-7, 20-21 No Brasil o fornecimento de medicamentos populao de responsabilidade estatal, via Sistema nico de Sade. Cada Estado tem o poder de gerir o seu sistema de assistncia farmacutica, havendo uma superposio de normas de aceitao em programas governamentais, listas de medicamentos essenciais de acordo com realidades locais, formas de compras etc. O mesmo vale para os municpios, de acordo com o seu

nvel de gesto dentro do Sistema de Sade. O resultado um cenrio onde h uma lista bsica federal que serve de referncia para as listagens das outras esferas da administrao, adaptadas s suas realidades locais, bem como programas especficos do governo direcionados a problemas como sade mental, HIV/AIDS, doenas sexualmente transmissveis etc.22-23 As formas de acesso aos medicamentos desses programas variam de acordo com as normas que os regulamentam. O uso off-label tende a no ser aceito, mas sim combatido nesses casos Por outro lado, associaes mdicas mostram uma tendncia de aceitar o uso off-label como uma prtica necessria, incorporada em protocolos e diretrizes, representando consenso de especialistas de diversas reas sobre procedimentos teraputicos recomendveis para condies determinadas, no esgotando as possibilidades de tratamento quelas descritas, mas, sim, sugerindo-as como as melhor estabelecidas. A literatura que apia a rejeio dos protocolos das associaes de especialistas alega a grande permeabilidade da classe mdica ao marketing da indstria farmacutica na elaborao desses protocolos, ainda que no possa comprovar diretamente uma relao entre prescrio individual, marketing direto ao prescritor e vendas. 6,
19-21, 24-28

Entretanto, o sistema de anlise, tanto pelas comisses de incluso em listas governamentais, quanto em protocolos de sociedades de especialistas, se baseia fortemente em anlise de literatura publicada em peridicos com corpo editorial independente e com reviso por pares (peer-reviewed), o que no isenta ambos os lados de introduzir um vis do qual este sistema no est imune. De 38 ensaios vistos como positivos pelo FDA, apenas um no foi publicado. De 36 vistos como negativos ou questionveis pelo FDA, 22 (61%) no foram publicados, e outros 11 (31%) publicados de tal forma que seus resultados passaram uma mensagem mais positiva do que a encontrada pela reviso do FDA. Sob a perspectiva da literatura publicada, 94% dos ensaios sobre antidepressivos so positivos. Sob a reviso completa e independente do FDA, apenas 51% dos ensaios foram positivos. A escolha por parte das empresas de no publicar resultados de ensaios nulos ou negativos introduz um srio e no detectvel vis na literatura. 29 No Brasil a Lei 9.782/99
31 1-2, 5, 30

, que cria a ANVISA, rgo regulador concedente do

certificado de Registro de medicamentos, no confere competncia para controlar a prtica mdica, lcus onde se d a prescrio de medicamentos, mas sim a segurana

sanitria na cadeia produtiva entendida como produo e consumo, na forma da legislao. As restries que a agncia impe sobre a prescrio se limitam ao tipo de receiturio que o profissional dever utilizar, de forma a permitir o controle de substncias comercializadas no mercado e que se encontram sob regime de vigilncia sanitria31-33. Como rgo regulador responsvel pelo registro de medicamentos e outros produtos de interesse da sade, na forma da lei, cabe ANVISA estabelecer normas especficas para aprovao dos mesmos e as regras de controle administrativo fiscal. Como no tem poder sobre a prescrio mdica, no tem poder para estabelecer critrios especficos de controle sobre a prtica clnica em si. Entretanto, a legalidade da prescrio off-label e a incompetncia para controle direto sobre esse tipo de prescrio no retira da autoridade sanitria meios de interveno. No Brasil, o controle pode ser feito no processo de registro de produtos, na vigilncia ps-comercializao, na anuncia para concesso de patentes, e no controle da propaganda direcionada principalmente aos prescritores, elos da cadeia produoconsumo onde a vigilncia sanitria atua legalmente. Como comparao, vemos a experincia norte-americana que delega a responsabilidade pela concesso de patentes a um rgo especfico, sem a consultoria da autoridade sanitria.12, 14 O controle da propaganda de medicamentos no Brasil uma obra em andamento cujo ato mais recente a resoluo da diretoria colegiada (RDC) da ANVISA 96/2008 34, que Dispe sobre a propaganda, publicidade, informao e outras prticas cujo objetivo seja a divulgao ou promoo comercial de medicamentos. Este instrumento regula a propaganda aos prescritores, determinando que as referncias bibliogrficas utilizadas como apoio s afirmaes estejam disponveis para consulta em Servios de Atendimento ao Cliente dos produtores, e que estas informaes sejam originadas de publicaes cientficas, com nvel de evidncia I e II. Quanto promoo formal em peas publicitrias dos usos e indicaes off-label, estes no so permitidos, uma vez que a propaganda deve se ater s informaes aprovadas pela ANVISA. Entretanto, a brecha para divulgao se abre na possibilidade de distribuio de artigos cientficos, livros tcnicos publicados, revistas cientficas e outras publicaes utilizadas para atualizao profissional, conforme a Instruo Normativa n 5 de 20 de Maio de 2009 35.

A promoo de produtos para indicaes off-label, feita criteriosamente, se caracteriza como disseminao de informao e no vedada pela legislao brasileira atual. O Food and Drug Modernization Act (FDAMA), de 1997, que estabeleceu a extenso de seis meses de exclusividade patentria a produtos em prescrio peditrica nos EUA, tambm incluiu provises com respeito a propaganda de medicamentos e produtos de sade off-label. Recentemente, o FDA exps consulta novo guia sobre promoo de medicamentos off-label , o qual ainda solicita que material que verse sobre usos offlabel deva ser encaminhado agncia para consolidar pedido de incluso de indicao a ser formalizado posteriormente. 8, 12, 25-26, 36-37 Em 1998, a justia norte-americana determinou que o FDA no tm o poder de proibir, restringir, sancionar ou de qualquer maneira limitar a distribuio e disseminao, por parte de fabricantes de produtos farmacuticos ou correlatos, de artigos cientficos publicados em peridicos profissionais confiveis com reviso editorial por pares (peerreviewed), mesmo que esses artigos contenham foco exclusivo ou significativo em usos no aprovados pelo FDA, ou que esses artigos no relatem os artigos originais que basearam a aprovao dos produtos pelo FDA. A justia determinou que a agncia no tem o poder de obstar a disseminao de livros-textos ou de referncia ou qualquer parte destes, desde que publicados por editora independente ou de livre comercializao em livrarias ou por outros canais de vendas, mesmo que esses artigos contenham foco exclusivo ou significativo em uso off-label; a agncia no pode ainda impedir que o agente regulado sugira palestrantes ou contedo para um provedor independente de programao em conjunto com um programa de seminrios de educao continuada, ainda que tenham sido inclusos como objeto de discusso usos off-label. O tribunal ressalvou, porm, que se um fabricante prover apoio financeiro para a promoo de qualquer dos materiais supracitados, ele deve: a) revelar seu interesse no produto, b) o fato de que o uso no foi aprovado pelo FDA, c) que seu objetivo promoo comercial.12, 26, 36-37 Discusso

Nos Estados Unidos da Amrica (EUA), assim como no Brasil, ocorre a peculiaridade de que se uma droga aprovada para alguma finalidade, no ilegal a prescrio para outra finalidade diferente, fora de protocolos experimentais especficos. 1 Opositores da liberdade de prescrever off-label, e que so a favor do teste de todas as indicaes e associaes antes da liberao para o mercado, parecem avaliar de forma pouco realista as implicaes de uma poltica de testar cada indicao e cada combinao de drogas. Tabarrok afirma que Ex post, fcil apontar combinaes
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perigosas, mas fazer isso indica nada sobre a desejabilidade de regulao ex ante. Como a combinao de drogas muito comum, o FDA no poderia testar todas as combinaes em uso sem um aumento macio de pessoal e sem reduzir significativamente a adoo de drogas e sem aumentar os custos de inovao. Porque a maioria das combinaes so seguras e eficientes, o aumento dos testes de combinaes, provavelmente reduziria, mais do que melhoraria, a sade dos pacientes1. Testes exaustivos ou excessivos podem trazer complicaes regulatrias tais como: aumento do tempo de aprovao de produtos para comercializao, custos imensos de desenvolvimento de produtos pois existem milhares de substncias e novas so descobertas todos os dias - estes fatores combinados contribuiriam para a demora da chegada de importantes produtos ao consumidor, que no seria beneficiado de maneira alguma. 1, 5 Entretanto h de se desenvolver polticas eficazes que estimulem a indstria a produzir estudos e drogas para populaes rfs e para pediatria. O caso norte-americano optou por um incentivo patentrio, isto , concedendo extenses de patentes para uma segunda indicao registrada, e um adicional caso o medicamento seja pesquisado em crianas e adolescentes, ainda que os estudos no garantam a aprovao para uso neste pblico. A lei de drogas rfs norte americana tambm permite maiores tempos de tempo de proteo patentria para as drogas desenvolvidas para doenas que atinjam menos de 200.000 pessoas da populao americana. Alm do incentivo patentrio, h incentivos fiscais para as pesquisas e regulatrios como prioridade de anlise. As crticas aos incentivos concedidos pela legislao a partir de 1984, com o objetivo incentivar o mercado de genricos e ao mesmo tempo estimular a pesquisa e inovao, a possibilidade que ela abre para sucessivas extenses na durao das patentes e bloqueios processuais ao protocolo de novos genricos ao final da vigncia da patente de um

produto. Criou-se na verdade patentes ainda mais longas, de acordo com alguns crticos mais contundentes.
12, 14

No Brasil no se observam incentivos formais de natureza

patentria, mas sim prioridade na reviso da petio de registro de drogas rfs. De resto, a legislao brasileira vigente quanto a utilizao off-label ainda carece de maior observao Neste caso se abrem campos de pesquisa importantes em regulao sanitria e economia ainda no explorados, combinando polticas pblicas em sade, economia, direito e regulao. Concluso De acordo com o observado neste artigo, o fato da vigilncia sanitria no Brasil no possuir competncia legal para intervir diretamente na prtica de prescrio off-label de medicamentos e produtos de interesse para a sade no a impede de usar estratgias para exercer algum tipo de controle sobre esta matria. Como demonstrado acima, as formas de controle utilizadas no Brasil pela ANVISA, a partir de 1999, assemelham-se em vrios aspectos s utilizadas pelo FDA nos EUA. As semelhanas residem na necessidade de confiar nos estudos ps-comercializao, na estruturao de meios de controle sobre a promoo de medicamentos inclusive para os prescritores e na necessidade contnua de aperfeioar os mtodos para aprovao de produtos para comercializao. At o presente momento, as indicaes de uso se caracterizam como um desfecho a partir do qual se avalia segurana de produtos para sade, e a no inocuidade do produto, propiciando a liberao para consumo, mas no limitando ao consumo para a indicao inicial usada como parmetro no registro. Isto indica que as limitaes do processo de registro, tais como impossibilidade de testar adequadamente todas as indicaes possveis de determinado produto antes do registro inicial e de assumir os riscos de no tratamento, tornam a prescrio off-label uma derivao lgica do atual modelo de vigilncia sanitria de produtos e mesmo necessria. 2, 4, 30 Por outro lado, estas questes que so comuns aos sistemas brasileiro e estadunidense, os quais se baseiam numa autoridade centralizada para elaborar e implementar polticas de segurana em sade, tendem a ser abordadas de maneira diferente, de acordo com

valores socialmente construdos, tais como direito sade, direitos individuais, liberdade de expresso e informao, limites autoridade regulatria e interveno do Estado.
9, 21

Nos EUA o FDA procura intervir temperado por um ambiente judicial que preserva valores de direitos individuais centrados na liberdade de expresso, na autonomia do indivduo diante do Estado para formar sua opinio e decidir sobre si mesmo, no constituindo a sade um direito social conceituado como tal e assim reconhecido 11, 38. No Brasil, a questo sade envolve uma outra dinmica entre o que pblico e privado, redesenhando os limites da interveno da autoridade sobre o que pertence ao indivduo. Isto se materializa tambm nas formas escolhidas pela autoridade sanitria de controlar as prescries mdicas que so um momento de interao entre trs pessoas: o Estado na forma de regulador da segurana de produtos, o mdico como profissional responsvel pelos conhecimentos necessrios ao tratamento do indivduo, e o paciente. Este artigo aponta para a necessidade das pesquisas referentes utilizao de produtos off-label considerarem os aspectos pertinentes a essa relao tridica, procurando preservar as peculiaridades de cada ponto de vista, sejam eles de formalidade legal, manuteno da segurana das relaes jurdicas que regulam o mercado de produtos de interesse da sade, as necessidades de segurana e eficcia de tratamento que pacientes esperam dos produtos ofertados, a relao entre mdico e paciente e a atuao da autoridade reguladora em vigilncia sanitria de produtos e servios no sentido da racionalizao e aperfeioamento de seus procedimentos de controle. Referncias Bibliogrficas
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