31/07/2008

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Asma Brnquica: Novas Asma Brnquica: Novas
O T ti O T ti
V Jornada de Farmacologia na Clnica V Jornada de Farmacologia na Clnica
Faculdade de Cincias Mdicas de Minas Gerais Faculdade de Cincias Mdicas de Minas Gerais
Opes Teraputicas Opes Teraputicas
Breno Monteiro Breno Monteiro
Vincius Quinto Vincius Quinto
Orientadora: Dra. Orientadora: Dra. Jnia Jnia Rios Garib Rios Garib
Conceito Conceito
Epidemiologia Epidemiologia
Patognese Patognese
Dispositivos inalatrios Dispositivos inalatrios
Classificao Classificao
Tratamento farmacolgico Tratamento farmacolgico
Tpicos Tpicos
Tratamento farmacolgico Tratamento farmacolgico
Beta Beta--adrenrgicos adrenrgicos
Glicocorticides Glicocorticides
Modificadores de leucotrienos Modificadores de leucotrienos
Cromonas Cromonas
Metilxantinas Metilxantinas
Anticolinrgicos Anticolinrgicos
Inibidores de Inibidores de IgE IgE
Conceito Conceito
Asma Asma uma uma doena doena inflamatria inflamatria
crnica crnica caracterizada caracterizada por por hiper hiper- -
responsividade responsividade das das vias vias areas areas
inferiores inferiores ee por por limitao limitao varivel varivel inferiores inferiores ee por por limitao limitao varivel varivel
ao ao fluxo fluxo areo, areo, reversvel reversvel
espontaneamente espontaneamente ou ou com com
tratamento, tratamento, manifestando manifestando- -se se por por
episdios episdios recorrentes recorrentes de de sibilos, sibilos,
dispnia, dispnia, aperto aperto no no peito peito ee tosse tosse..
IV Diretriz Brasileira de Asma
350 mil internaes anuais no 350 mil internaes anuais no
Brasil Brasil
2134 internaes em Minas 2134 internaes em Minas
Gerais Gerais
573 internaes em Belo 573 internaes em Belo
Hori onte Hori onte
Epidemiologia Epidemiologia
Horizonte Horizonte
Coeficiente de mortalidade de Coeficiente de mortalidade de
2,29/100000 em 2000 2,29/100000 em 2000
No Brasil, prevalncia de cerca No Brasil, prevalncia de cerca
de 20% entre escolares e de 20% entre escolares e
adolescentes adolescentes
96 milhes de reais gastos em 96 milhes de reais gastos em
2005 com internao por asma 2005 com internao por asma
IV Diretriz Brasileira de Asma
DataSus Ministrio da Sade
Poeira, plen,
drogas
Tecido linfide
tnus colinrgico
Frio, infeces,
irritantes
Via imunolgica Via no imunolgica
IgE
IgE
Alrgeno
Patognese Patognese
tnus -
adrenrgico
tnus -adrrgico
Hipertrofia e hiperplasia
Infiltrao da mucosa por eosinfilos
e outras clulas inflamatrias
Broncoconstrico
Aumento da secreo bronquiolar
Edema da vias areas inferiores
Liberao de mediadores
Mastcito
Mastcito
g
Leucotrienos Citocinas Histamina Prostaglandinas Interleucinas
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy.
Bioorg. Med. Chem. December 2004
Genes
Suscetveis
Citocinas
Inflamao
Ativao Th
Risco para
doena
Induo da
doena
Consolidao
da doena
Progresso da
doena
Patognese Patognese
Ambiente
Alergnios
Vrus
Poluentes
Dieta
Inflamao
aguda

Crnica
Ativao Th
2
Mediadores
Sintomas
Remodelamento
tecidual
Stanley J. Szefler. The natural history of asthma and early intervention.
J Allergy Clin Immunol June 2002
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Asma
1960
Alvio do broncoespasmo
Evoluo do tratamento Evoluo do tratamento
1970
Preveno do broncoespasmo
1990
Reconhecido o papel da inflamao
Stanley J. Szefler. The natural history of asthma and early intervention
J Allergy Clin Immunol June 2002
Partculas de10 Partculas de10 m m
depositam na boca depositam na boca
0,5 0,5 m depositam nos m depositam nos
alvolos alvolos
1 a 5 1 a 5 m so mais m so mais
Farmacocintica dos Farmacocintica dos
medicamentos inalatrios medicamentos inalatrios

eficazes eficazes
90% so deglutidos 90% so deglutidos
2 a 10% efeito tpico no 2 a 10% efeito tpico no
pulmo pulmo
Absoro oral e pulmonar Absoro oral e pulmonar
tem metabolismo tem metabolismo
heptico heptico
Goodman & Gilman 11 ed
Aerossol dosimetrado Aerossol dosimetrado
Inaladores de p Inaladores de p
Aerolizer Aerolizer
Dispositivos inalatrios Dispositivos inalatrios
Aerolizer Aerolizer
Turbuhaler Turbuhaler
Diskus Diskus
Pulvinal Pulvinal
IV Diretriz Brasileira de Asma
Intermitente Intermitente Persistente Persistente
leve leve
Persistente Persistente
moderada moderada
Persistente Persistente
grave grave
Sintomas Sintomas Raros Raros Semanais Semanais Dirios Dirios Contnuos Contnuos
Despertares Despertares
noturnos noturnos
Raros Raros Mensais Mensais Semanais Semanais Dirios Dirios
Classificao clnica Classificao clnica
Uso de Uso de
22
--agonista agonista
de curta durao de curta durao
Rara Rara Eventual Eventual Dirio Dirio Dirio Dirio
Limitao de Limitao de
atividades atividades
Nenhuma Nenhuma Presentes Presentes Presentes Presentes Contnuos Contnuos
Exacerbaes Exacerbaes Raras Raras Afeta Afeta
atividade atividade
Afeta Afeta
atividade atividade
Freqentes Freqentes
VEF VEF
11
ou PFE ou PFE Acima 80% Acima 80% Acima 80% Acima 80% 60 60--80% 80% Abaixo 60% Abaixo 60%
IV Diretriz Brasileira de Asma
Ao curta x Ao longa Ao curta x Ao longa
Estimulam os receptores Estimulam os receptores --
adrenrgicos adrenrgicos causando a causando a
ativao da via G ativao da via G
ss
da da
adeniliciclase adeniliciclase com reduo com reduo
do tnus da musculatura do tnus da musculatura
--adrenrgicos adrenrgicos
do tnus da musculatura do tnus da musculatura
brnquica brnquica
Aumentam a condutncia Aumentam a condutncia
dos canais de K dos canais de K
+ +
sensveis sensveis
ao Ca ao Ca
2+ 2+
resultando em resultando em
hiperpolarizao hiperpolarizao e e
relaxamento da membrana relaxamento da membrana
Inibem a funo de vrias Inibem a funo de vrias
clulas inflamatrias clulas inflamatrias
Goodman & Gilman 11 ed
Beta Beta- -adrenrgicos de adrenrgicos de
curta ao: curta ao: salbutamol salbutamol, ,
terbutalina terbutalina, , fenoterol fenoterol
Beta Beta--adrenrgicos de adrenrgicos de
longa ao: longa ao: salmeterol salmeterol e e
formoterol formoterol
--adrenrgicos adrenrgicos
Formoterol Formoterol um dos mais um dos mais
potentes potentes --agonistas agonistas de de
longa durao longa durao
Possui incio rpido de ao Possui incio rpido de ao
e longo efeito e longo efeito
Curta ao: hidroflico Curta ao: hidroflico
Longa ao: lipoflico Longa ao: lipoflico
Formoterol Formoterol combina as duas combina as duas
caractersticas caractersticas
Berger, W. E. The use of inhaled formoterol in the treatment of asthma.
Ann Allergy Asthma Immunol. December 2005
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Farmacogentica Farmacogentica
Pode alterar a teraputica Pode alterar a teraputica
ao mostrar que alguns ao mostrar que alguns
pacientes respondem pacientes respondem
diferente de outros diferente de outros
Arginina por glicina no Arginina por glicina no
--adrenrgicos adrenrgicos
Arginina por glicina no Arginina por glicina no
aminocido 16: asma noturna aminocido 16: asma noturna
e aumento de resposta aos e aumento de resposta aos --
agonistas agonistas
Glutamato por glutamina no Glutamato por glutamina no
aminocido 27: diminuio da aminocido 27: diminuio da
hiper hiper--reatividade de vias reatividade de vias
areas areas
Isoleucina por treonina no Isoleucina por treonina no
aminocido 164: diminuio aminocido 164: diminuio
de ligao dos de ligao dos --agonistas agonistas
Berger, W. E. The use of inhaled formoterol in the treatment of asthma.
Ann Allergy Asthma Immunol. December 2005
Toxicidade Toxicidade
Taquicardia Taquicardia
Arritmias cardacas Arritmias cardacas
Tremor Tremor
Hipopotassemia Hipopotassemia
--adrenrgicos adrenrgicos
p p p p
Indicaes Indicaes
Curta ao na asma Curta ao na asma
intermitente e nas crises de intermitente e nas crises de
asma aguda asma aguda
Longa ao na asma Longa ao na asma
persistente moderada e persistente moderada e
grave grave
IV Diretriz Brasileira de Asma
Goodman & Gilman 11 ed
Beta Beta--agonista de longa ao agonista de longa ao
de uso oral de uso oral
Pr Pr- -droga da terbutalina droga da terbutalina
com ao prolongada com ao prolongada
permitindo seu uso uma vez permitindo seu uso uma vez
Bambuterol Bambuterol
permitindo seu uso uma vez permitindo seu uso uma vez
ao dia ao dia
til em pacientes com til em pacientes com
asma noturna asma noturna
Deve Deve--se evitar seu uso se evitar seu uso
isolado, sem associao isolado, sem associao
com corticides com corticides
IV Diretriz Brasileira de Asma
Glicocorticides esto Glicocorticides esto
associados ao tratamento da associados ao tratamento da
asma desde 1943, quando asma desde 1943, quando
pacientes eram tratados com pacientes eram tratados com
ACTH ACTH
Glicocorticides esto Glicocorticides esto
relacionados com reduo da relacionados com reduo da
Glicocorticides Glicocorticides
relacionados com reduo da relacionados com reduo da
morbidade durante crises de morbidade durante crises de
asma aguda, reduo da asma aguda, reduo da
inflamao e ajudam na inflamao e ajudam na
restaurao da funo pulmonar restaurao da funo pulmonar
Glicocorticides aliviam os Glicocorticides aliviam os
principais sintomas das asma ao principais sintomas das asma ao
reduzir a hiper reduzir a hiper--reatividade das reatividade das
vias areas enquanto restauram vias areas enquanto restauram
a integridade destas a integridade destas
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy.
Bioorg. Med. Chem. December 2004
Glicocorticides agem ao se ligar Glicocorticides agem ao se ligar
a um receptor especfico e aps a um receptor especfico e aps
sua ativao, ocorre sua ativao, ocorre translocao translocao
para o ncleo onde ocorrer para o ncleo onde ocorrer
aumento ou diminuio da aumento ou diminuio da
expresso de genes expresso de genes
Di i l Di i l
Glicocorticides Glicocorticides
Diminuem acumulao e Diminuem acumulao e
ativao de clulas inflamatrias ativao de clulas inflamatrias
Inibem a produo de IL Inibem a produo de IL- -1, 6, 8 e 1, 6, 8 e
TNF TNF- -
Diminuem a produo de cido Diminuem a produo de cido
araquidnico araquidnico
Diminuem a produo de muco Diminuem a produo de muco
Podem aumentar o efeito dos Podem aumentar o efeito dos
agonistas beta agonistas beta--adrenrgicos adrenrgicos
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy.
Bioorg. Med. Chem. December 2004
Efeitos adversos Efeitos adversos
Disfonia Disfonia
Candidase Candidase orofarngea orofarngea
Dor e irritao na garganta Dor e irritao na garganta
Pode causar supresso do eixo Pode causar supresso do eixo
Glicocorticides Glicocorticides
pp
hipotlamo hipotlamo--hipfise hipfise--supra supra- -renal renal
Osteoporose Osteoporose
Catarata Catarata
Hipertenso arterial sistmica Hipertenso arterial sistmica
Intolerncia Intolerncia glicose glicose
Miopatia Miopatia
Alteraes do comportamento Alteraes do comportamento
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy.
Bioorg. Med. Chem. December 2004
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Farmacogentica Farmacogentica
Existe uma pequena Existe uma pequena
proporo de pacientes proporo de pacientes
asmticos que no asmticos que no
respondem a doses altas de respondem a doses altas de
Glicocorticides Glicocorticides
pp
glicocorticides glicocorticides
Tipo 1: reduo da afinidade Tipo 1: reduo da afinidade
do receptor ao do receptor ao
glicocorticide glicocorticide
Tipo 2: reduo marcante Tipo 2: reduo marcante
do nmero de receptores de do nmero de receptores de
glicocorticides ativados glicocorticides ativados
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy.
Bioorg. Med. Chem. December 2004
Fluticasona o glicocorticide Fluticasona o glicocorticide
inalatrio de maior potncia inalatrio de maior potncia
seguido pela budesonida, seguido pela budesonida,
blecometasona e flunisolida blecometasona e flunisolida
Usado como tratamento de Usado como tratamento de
Glicocorticides Glicocorticides
Usado como tratamento de Usado como tratamento de
manuteno em asma manuteno em asma
persistente leve, moderada e persistente leve, moderada e
grave grave
Usado em crises de asma Usado em crises de asma
aguda, principalmente a aguda, principalmente a
forma sistmica (oral ou forma sistmica (oral ou
parenteral) parenteral)
R. Gupta et al. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy.
Bioorg. Med. Chem. December 2004
IV Diretriz Brasileira de Asma
Montelucaste, Zafirlucaste e Montelucaste, Zafirlucaste e Zileutona Zileutona
Mecanismo de ao Mecanismo de ao
Modificadores de leucotrienos Modificadores de leucotrienos
Mecanismo de ao Mecanismo de ao
Antagonista competitivo do Antagonista competitivo do
receptor cis receptor cis- -LT LT
Inibio seletiva da Inibio seletiva da
55--lipooxigenase lipooxigenase
Stephhen P. Peters. Leukotriene receptor antagonists in asthma therapy.
J Allergy Clin Immunol, Vol 111, Number 1
Goodman & Gilman 11 ed
Farmacocintica Farmacocintica
Via de administrao Via de administrao
Biodisponibilidade Biodisponibilidade 60 a 90% 60 a 90%
Meia Meia--vida vida
Modificadores de leucotrienos Modificadores de leucotrienos
Meia Meia--vida vida
Ligao as protenas Ligao as protenas
plasmticas plasmticas
Metabolizao Metabolizao
CYP CYP
UDP UDP--glucoroniltransferases glucoroniltransferases
Goodman & Gilman 11 ed
Interao medicamentosas Interao medicamentosas
Varfarina Varfarina
Teofilina Teofilina
Toxicidade Toxicidade
S d S d Ch Ch St St
Modificadores de leucotrienos Modificadores de leucotrienos
Sndrome Sndrome Churg Churg--Strauss Strauss
Elevao das enzimas heptica Elevao das enzimas heptica
Farmacogentica Farmacogentica
Goodman & Gilman 11 ed
Stephhen P. Peters. Leukotriene receptor antagonists in asthma therapy
Allergy Clin Immunol, Vol 111, Number 1
Wechsler ME, Israel E. Pharmacogenetics of tretment with leukotriene modofiers.
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2:395
Aplicao na Asma Aplicao na Asma
Pacientes com Asma Pacientes com Asma
persistente como medicao persistente como medicao
substitutiva aos LABA substitutiva aos LABA
Modificadores de leucotrienos Modificadores de leucotrienos
substitutiva aos LABA substitutiva aos LABA
Pacientes com Asma Pacientes com Asma
persistente como medicao persistente como medicao
adicional associao adicional associao
corticide inalatrio/LABA corticide inalatrio/LABA
Stephhen P. Peters. Leukotriene receptor antagonists in asthma therapy.
J Allergy Clin Immunol, Vol 111, Number 1
IV Diretriz Brasileira de Asma
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Cromoglicato Cromoglicato e e nedocromil nedocromil sdico sdico
Cromonas Cromonas
Mecanismo de ao Mecanismo de ao
Estabilizam Estabilizam as as membranas membranas dos dos mastcitos mastcitos inibindo inibindo aa degranulao degranulao;;inibem inibem aa
ativao ativao de de neutrfilos, neutrfilos, eosinfilos, eosinfilos, moncitos moncitos; ;diminuem diminuem oo nmero nmero de de
mastcitos, mastcitos, eosinfilos, eosinfilos, linfcitos linfcitos CD CD44+, +, CD CD33+, +, CD CD88++ ativados ativados;;reduzem reduzem aa
expresso expresso de de VCAM VCAM- -I, I, ICAM ICAM- -I, I, ELAM ELAM- -II; ; inibem inibem liberao liberao de de histamina histamina ee cis cis--
Leucotrienos Leucotrienos;; diminuem diminuem aa concentrao concentrao de de IgA IgA e e IgE IgE no no fluido fluido do do BA BA
Storms, W. et al. Cromolyn Sodium: Fitting na Old Friend into Current Asthma Treatment
Jornal of Asthma, 42:79-89, 2005
Farmacocintica Farmacocintica
Via de administrao Via de administrao
Inalatria Inalatria
Biodisponibilidade Biodisponibilidade
77--8% da dose inalada 8% da dose inalada
Cromonas Cromonas
77--8% da dose inalada 8% da dose inalada
alcana os pulmes alcana os pulmes
88--9% tem absoro 9% tem absoro
sistmica sistmica
1% de absoro VO 1% de absoro VO
Meia Meia--vida de 45 a 100 vida de 45 a 100
minutos minutos
Metabolizao e excreo Metabolizao e excreo
Storms, W. et al. Cromolyn Sodium: Fitting na Old Friend into Current Asthma Treatment
Jornal of Asthma, 42:79-89, 2005
Goodman & Gilman 11 ed
Toxicidade Toxicidade
Broncoespasmo Broncoespasmo, tosse, , tosse,
sibilos, edema de laringe, sibilos, edema de laringe,
edema e dor articulares, edema e dor articulares,
angioedema angioedema cefalia cefalia
Cromonas Cromonas
angioedema angioedema, cefalia, , cefalia,
nuseas, anafilaxia e nuseas, anafilaxia e
halitose halitose
Aplicao na Asma Aplicao na Asma
Como alternativa aos Como alternativa aos
corticides inalatrios na corticides inalatrios na
Asma persistente leve, Asma persistente leve,
principalmente em crianas principalmente em crianas
IV Diretriz Brasileira de Asma
Goodman & Gilman 11 ed
Teofilina, Teofilina, Aminofilina Aminofilina
Inibio das Inibio das Fosfodiesterases Fosfodiesterases
(PDE) dos nucleotdeos (PDE) dos nucleotdeos
cclicos, ampliando os sinais cclicos, ampliando os sinais
das vias do das vias do AMPc AMPc e e GMPc GMPc
Metilxantinas Metilxantinas
Antagoniza competitivamente Antagoniza competitivamente
os receptores da Adenosina os receptores da Adenosina
Ativa as Ativa as histonadesacetilases histonadesacetilases
do ncleo inibindo a do ncleo inibindo a
transcrio de genes pr transcrio de genes pr--
inflamatrios com sinergismo inflamatrios com sinergismo
a ao dos a ao dos corticoesterides corticoesterides
Goodman & Gilman 11 ed
Farmacocintica Farmacocintica
Via de administrao VO e IV Via de administrao VO e IV
Absoro Absoro
Meia Meia--vida vida 8h 8h
Metilxantinas Metilxantinas
Meia Meia--vida vida 8h 8h
Metabolizao heptica Metabolizao heptica
Citocromo Citocromo PP--450 450
CYP1A2 e CYP2E1 CYP1A2 e CYP2E1
Cintica de eliminao Cintica de eliminao
Primeira ordem x Ordem zero Primeira ordem x Ordem zero
Goodman & Gilman 11 ed
[ ] plasmtica [ ] plasmtica
Rifampicina Rifampicina
Fenitona Fenitona
Carbamazepina Carbamazepina
Fenobarbital Fenobarbital
[ ] plasmtica [ ] plasmtica
Cimetidina, Quinolonas Cimetidina, Quinolonas
Macroldeos Macroldeos
Fluconazol, ACO Fluconazol, ACO
Alopurinol Zileutona Alopurinol Zileutona
Metilxantinas Metilxantinas
Efeitos colaterais Efeitos colaterais
Arritmias cardacas, vmitos, palpitao, convulso, Arritmias cardacas, vmitos, palpitao, convulso,
precordialgia, alteraes sono precordialgia, alteraes sono- -viglia, hipotenso, viglia, hipotenso,
cefalia, nuseas, tontura e agitao cefalia, nuseas, tontura e agitao
Fenobarbital Fenobarbital
Etilismo, Tabagismo Etilismo, Tabagismo
Alopurinol, Zileutona Alopurinol, Zileutona
ICC, Hepatopatias, Pneumonia ICC, Hepatopatias, Pneumonia
Goodman & Gilman 11 ed
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Aplicao na Asma Aplicao na Asma
Coadjuvante aos Coadjuvante aos
corticides inalatrios corticides inalatrios
Metilxantinas Metilxantinas
nos pacientes no nos pacientes no
controlados controlados
No mal asmtico No mal asmtico
refratrio refratrio
IV Diretriz Brasileira de Asma
Brometo de Brometo de Ipratrpio Ipratrpio
Mecanismo de Ao Mecanismo de Ao
Bloqueio dos receptores muscarnicos Bloqueio dos receptores muscarnicos
Anticolinrgicos Anticolinrgicos
Goodman & Gilman 11 ed
Farmacocintica Farmacocintica
Via Via inalatria inalatria
Absoro Absoro
Pulmonar Pulmonar
TGI TGI
Anticolinrgicos Anticolinrgicos
TGI TGI
Meia Meia--vida vida
Toxicidade Toxicidade
Ressecamento de Ressecamento de
mucosa oral mucosa oral
Glaucoma Glaucoma
Reteno urinria Reteno urinria
Goodman & Gilman 11 ed
Aplicao na Asma Aplicao na Asma
Nas exacerbaes, Nas exacerbaes,
associado aos associado aos --
agonistas ou em sua agonistas ou em sua
Anticolinrgicos Anticolinrgicos
IV Diretriz Brasileira de Asma
agonistas ou em sua agonistas ou em sua
substituio substituio
Em substituio aos Em substituio aos --
agonistas devido a agonistas devido a
efeitos colaterais efeitos colaterais
V Jornada de Farmacologia na Clnica
Faculdade de Cincias Mdicas de Minas Gerais