Car - Abran Paso Sec 2009

Publicacin Oficial
Abran paso
C O O R D IN A D O R Luis Martn Jadraque
Abran paso
Coordinador
Luis Martn Jadraque
2010 Sociedad Espaola de Cardiologa Reservados todos los derechos. El contenido de esta publicacin no puede ser reproducido, ni transmitido por ningn procedimiento electrnico o mecnico, incluyendo fotocopia o grabacin magntica, ni registrado por ningn sistema de recuperacin de informacin, en ninguna forma, ni por ningn medio, sin la previa autorizacin por escrito del titular de los derechos de explotacin de la misma. ISBN: 978-84-88336-88-0 Depsito legal:
Presentacin
ace unos aos, cuando era presidente del Grupo de Trabajo de Dislipemias, dentro de la Seccin de Cardiologa Preventiva y Rehabilitacin, pens que poda ser el momento de dar paso a jvenes investigadores que, en el seno de nuestras reuniones anuales, pudieran presentar sus estudios. No era una forma de presentacin de una ponencia admitida en un congreso o de un pster, siempre sometidas a plazos muy breves, sino la oportunidad de desgranar el resultado de sus investigaciones con ms tranquilidad y profundidad, y sobre todo darles el reconocimiento que merecan. As se vino haciendo durante los tres aos de mandato, y la verdad es que creo que supuso un gran xito. Tuvimos la oportunidad de conocer a bastantes autores que nos asombraron por su madurez intelectual y la originalidad de sus trabajos, y que nos rearmaron en la importancia de la investigacin que se estaba haciendo en Espaa, y que muchas veces era una gran desconocida. Fueron, por tanto, temas muy variados, ya que no partan de una base previa y los temas eran libres. As tuvimos la ocasin de aprender de muy diversos temas. No es el momento de recordar a todos los autores de esos tres aos; pero si a alguien va dedicado este prlogo, es a todos ellos. El ttulo de Abran paso quiere reconocer el protagonismo que merecen investigadores con gran porvenir; y, en el breve tiempo transcurrido, efectivamente todos ellos tienen ya su sitio. Prueba de ello es la presente monografa, cuya mayor recompensa es la de adentrarse en cada uno de sus captulos, todos ellos magncos y todos ellos absolutamente diferentes, en el mejor espritu que lo concibi y que inspir su puesta en marcha. La mayora de los autores son ya investigadores consagrados, copartcipes en numerosos trabajos nacionales e internacionales; a m no me cabe otro acierto que el haber iniciado un camino que espero tenga continuidad. En este camino ha sido imprescindible el Dr. Eduardo Alegra; con l ha surgido una estrecha complicidad fruto del hecho de que ambos tenamos muy claro lo que queramos: de ese modo, cuando se sabe adnde se va, es muy fcil trazar un rumbo comn. Los temas que aparecen en la monografa son diversos y todos ellos de gran inters y actualidad: el sndrome metablico y el estudio MESYAS (Dr. Cordero); la angina microvascular (Dr. Avanzas); los marcadores de inamacin en el sndrome coronario agudo (Dr. Garca Moll) y bioqumicos en el diagnstico y funcin en la insuciencia cardaca congestiva (Dr. Bays); los avances de la resonancia magntica en el diagnstico de cardiopatas (Dra. Maceira); aspectos relacionados con la trombogenia y el sndrome coronario agudo (Dra. Sambola); la insuciencia cardaca diastlica (Dres. Grigorin y Gonzlez Juanatey); y el estado de la investigacin en terapia celular y clulas madre aplicada a la cardiologa (Dr. Gavira).
Luis Martn Jadraque

Madrid, febrero de 2010
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ndice de autores
Coordinador
Luis Martn Jadraque Ex Jefe del Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Autores
Gloria Abizanda Sarasa Departamento de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona Eduardo Alegra Barrero Departamento de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona Eduardo Alegra Ezquerra Servicio de Cardiologa Integrada. Policlnica Gipuzkoa. San Sebastin Pablo Avanzas Fernndez rea del Corazn. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo Antoni Bays Gens Servicio de Cardiologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Alberto Cordero Fort Departamento de Cardiologa. Hospital Universitario de San Juan. Alicante. Ignacio Garca Bolao Departamento de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona Xavier Garca-Moll Marimn Departamento de Cardiologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Juan Jos Gavira Gmez Departamento de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona Jos Ramn Gonzlez Juanatey Servicio de Cardiologa y Unidad Coronaria. Hospital Clnico Universitario de Santiago de Compostela (La Corua)
VII
Lilian Grigorin Shamagin Servicio de Cardiologa y Unidad Coronaria. Hospital Clnico Universitario de Santiago de Compostela (La Corua) Alicia Maceira Gonzlez Unidad de Resonancia Magntica. ERESA. Hospital General de Castelln Alfonso Macas Gallego Departamento de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona
Felipe Prosper Cardoso Departamento de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona Antonia Sambola Ayala Servicio de Cardiologa Hospital Universitario Vall dHebrn. Barcelona
VIII
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ndice de captulos
Captulo 1 El sndrome metablico en Espaa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alberto Cordero Fort Captulo 2 Angina microvascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pablo Avanzas Fernndez Captulo 3 Nuevos marcadores de inamacin en el sndrome coronario agudo . . . Xavier Garca-Moll Marimn Captulo 4 Utilidad y manejo de los pptidos natriurticos en el diagnstico y tratamiento de la insuciencia cardaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antoni Bays Gens Captulo 5 Resonancia magntica en el diagnstico de las cardiopatas . . . . . . . . . . Alicia Maceira Gonzlez Captulo 6 Factor tisular, trombogenia y sndromes coronarios agudos . . . . . . . . . . Antonia Sambola Ayala Captulo 7 Insuciencia cardaca diastlica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lilian Grigorin Shamagin, Jos Ramn Gonzlez Juanatey
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23
37
45
67
77
Captulo 8 Clulas madre en cardiologa: fundamentos y aplicaciones . . . . . . . . . . 105 Juan J. Gavira Gmez, Eduardo Alegra Barrero, Alfonso Macas Gallego, Gloria Abizanda Sarasa, Eduardo Alegra Ezquerra, Ignacio Garca Bolao, Felipe Prosper Cardoso
IX
Captulo 1
El sndrome metablico en Espaa
A. Cordero Fort
Departamento de Cardiologa. Hospital Universitario de San Juan. Alicante
a tercera encuesta de salud estadounidense (National Health and Nutrition Examination Survey), el NHANES III, centr parte de sus resultados en la elevada prevalencia de sndrome metablico (SM) en la poblacin del pas norteamericano(1). La prevalencia global de SM fue del 24% y ligeramente superior en los varones (24% frente al 23,4%), lo que, extrapolado al censo ms reciente, supondra que ms de 40 millones de estadounidenses podran ser diagnosticados de SM. Este dato fue refrendado mediante el anlisis de la prevalencia de SM en cohortes tan relevantes en la prevencin cardiovascular como las de los estudios de Framingham(2,3), West Of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)(4), Womens Health Study(5) o San Antonio Heart Study(6). Adems de los datos de prevalencia, numerosos estudios han demostrado que el SM es en s mismo un factor de riesgo para la aparicin de diabetes mellitus(3,4) y las principales complicaciones cardiovasculares, especialmente la cardiopata isqumica(3-5). Dos recientes metaanlisis, que incluan la mayora de estudios prospectivos y ms de 172.000 sujetos, han concluido que el riesgo relativo de cardiopata isqumica y mortalidad asociado al SM se encuentra en torno al doble(7,8). La evidencia cientca ha aportado informacin de gran relevancia epidemiolgica, preventiva y clnica que no ha estado exenta de una creciente polmica acerca de la utilidad real del SM e, incluso, de su existencia(9,10). En este contexto, se congur el grupo MESYAS (Metabolic Syndrome in Active Subjects) con el objetivo de desarrollar el campo de la investigacin clnica acerca de la prevalencia de SM en Espaa y su relacin con las complicaciones cardiovasculares. En el presente captulo resumiremos las principales aportaciones del grupo MESYAS y sus investigadores en relacin con el SM en Espaa.
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SNDROME METABLICO EN ESPAA Estudios poblacionales de diferentes comunidades autnomas(11-13) o colectivos de pacientes(14,15) han demostrado que la prevalencia de SM en Espaa es ligeramente inferior a lo publicado por series estadounidenses y se aproximan ms a las series europeas. Tambin se ha descrito una elevada prevalencia en los pacientes con cardiopata isqumica(14,16), hipertensin arterial(17-19) o dislipemias(20). Sin embargo, estos datos tienen relevantes limitaciones que hacen preciso un seguimiento ms amplio de su incidencia actual en Espaa. En septiembre de 2003 se constituy el grupo MESYAS con el objetivo de analizar la prevalencia de SM en una amplia muestra de poblacin espaola y su asociacin con complicaciones cardiovasculares. La primera parte se planic como registro epidemiolgico transversal. Para analizar la asociacin del SM con las complicaciones cardiovasculares se disearon dos estrategias: a) un estudio de casos y controles de los trabajadores que hubieran presentado alguna complicacin isqumica cardaca (angina de pecho o infarto de miocardio) o accidente cerebrovascular (accidente isqumico transitorio, hemorragia cerebral o infarto cerebral) desde el ao 1997; b) un estudio de seguimiento prospectivo de dos cohortes de trabajadores iniciado en enero de 2005. La nalidad del registro MESYAS es describir una asociacin de factores de riesgo, para lo que se decidi que los sujetos incluidos no deban presentar afecciones cardiovasculares o enfermedades limitantes que obligasen al uso de medicacin o estilos de vida y alimentacin restringidos. El colectivo de trabajadores laboralmente activos surgi como la muestra ideal, puesto que representa a personas de mediana edad que en muchas ocasiones no acuden a las consultas mdicas hasta presentar una enfermedad relevante, crnica o aguda. Adems, los trabajadores activos son accesibles mediante las revisiones anuales de salud realizadas por las mutuas de sus empresas y abarcan una franja de edad en la que sufren mayor incidencia las enfermedades cardiovasculares. La prevencin de complicaciones cardio20% vasculares y de cualVarones 17,0% 16,6% quier enfermedad en este Mujeres 14,0% 16% colectivo es altamente relevante, puesto que los 12% aos potenciales de vida * perdidos, las bajas labo8% rales o las incapacida* 5,7% 5,4% des tienen mayor impac4% 2,7% to socioeconmico. Prevalencia de sndrome metablico En un primer anlisis de los 7.256 trabajadores incluidos en el registro
0% 20-39 40-59 Grupos de edad > 60
Figura 1. Prevalencia de sndrome metablico en los primeros 7.256 trabajadores incluidos en el registro MESYAS.* p < 0,001. FUENTE: adaptado de E. Alegra et al.(21).
(82,4%, varones), con una media de Tabla 1. Proporcin de probabilidad edad de 45,4 ( 8,9) aos) se encontr ajustada del riesgo de una prevalencia de SM de 10,2% (IC sndrome metablico 95%: 9,6-10,8%) y signicativamenOR (IC 95%) p te superior en varones (8,7% [IC 95%: 7,3-10,0]) respecto a las mujeres (3,0% 0,010 Sexo varn 1,7 (1,1 - 2,6) [IC 95%: 0,8-5,1])(21). Como se muesHTA 3,4 (2,8 - 4,1) < 0,002 tra en la Figura 1, se observ que la prevalencia de SM aumentaba de forObesidad* 9,6 (7,9 - 11,6) < 0,001 ma paralela a la edad y que en edades Diabetes 15,4 (11,4 - 20,9) < 0,003 inferiores a 60 aos era ms prevalente en los varones, pero esta diferenHTA: hipertensin arterial; IC 95%: intervalo cia no se observaba en los mayores de de conanza al 95%; IMC: ndice de masa corporal; OR: odds ratio. * IMC > 30 kg/m. esa edad. Este primer anlisis permiti demostrar que la diabetes mellitus, la obesidad y la hipertensin arterial son las caractersticas clnicas que coneren mayor riesgo para la presencia de SM (Tabla 1). Analizando la interrelacin de la obesidad y la hipertensin arterial con el SM encontramos que, cuando ambos factores de riesgo aparecen conjuntamente, la prevalencia de SM supera el 50% (Figura 2). Dividiendo a los trabajadores en funcin de su categora laboral, encontramos que la prevalencia de SM se distribua de forma muy diferente: los trabajadores manuales mostraron la mayor prevalencia de SM (11,8%), seguidos por los trabajadores de ocinas (9,3%) y los ejecutivos (7,7%). El anlisis multifactorial mostr que el hecho de pertenecer a la categora de trabajador manual aumenta la probabilidad de presentar SM (OR: 1,3; IC 95%: 1,1-1,6) respecto a las otras dos catego57,9% 60% ras laborales.
50% 40% 30% 20% 10% 0% HTA Obesidad + + + + 3,2% 17% 29,6%
Sndrome metablico y disfuncin renal Las alteraciones de la funcin renal, principalmente la microalbuminuria o el descenso del ltrado glomerular (FG), aumentan el riesgo de presentar una complicacin cardiovascular y la mortalidad(22). La presencia de un descenso moderado del aclaramiento de creatinina se asocia ya con una mar3
Figura 2. Prevalencia de sndrome metablico en funcin de la presencia (+) o ausencia () de hipertensin arterial y obesidad. HTA: hipertensin arterial. FUENTE: adaptado de E. Alegra et al.(21).
cada elevacin del riesgo cardiovascular(23,24), lo que hace que la deteccin de formas iniciales de disfuncin renal tenga un inters preventivo muy relevante, tanto para disminuir la evolucin a formas terminales de insuciencia renal como para la prevencin de complicaciones potencialmente letales, como son la cardiopata isqumica o los accidentes cerebrovasculares. En un subanlisis del registro MESYAS se estudi la prevalencia de diferentes grados de disfuncin renal mediante el FG estimado a partir de los valores sricos de creatinina(25). La funcin renal se valor mediante tres frmulas aceptadas para la estimacin del FG: la frmula de Cockcroft-Gault(26), la frmula abreviada del estudio Modication of Diet in Renal Disease (MDRD)(27) y el cociente peso/creatinina(28). Siguiendo clasicaciones empleadas previamente en la literatura, se consider disfuncin renal leve valores de FG entre 60-89 mL/min/1,73 m, y disfuncin renal moderada-severa, valores de FG < 60 mL/min/1,73 m. El anlisis de regresin lineal ajustado por edad, diabetes, SM e HTA mostr que cada aumento en un ao de edad se asocia a un descenso en 0,6 mL/min/1,73 m en el FG valorado por la frmula MDRD, y a 1 mL/min/1,73 m en el FG segn la frmula Cockcroft-Gault. La prevalencia de disfuncin renal vari mucho en funcin de la frmula que se emplease: la disfuncin renal leve afecta al 36,2% (IC 95%: 35,5-36,9) al utilizar la frmula de Cockcroft-Gault o al 50,8% (IC 95%: 49,9-51,7) con la frmula MDRD. La prevalencia de disfuncin renal moderada-severa fue del 1,9% (IC 95%: 1,8-1,9) con la frmula de Cockcroft-Gault y 1,2% (IC al 95 1,19 -1,2) con la MDRD. El anlisis multifactorial se realiz con los valores de FG estimados mediante la ecuacin MDRD. Los sujetos con SM mostraron mayor prevalencia de disfuncin renal leve respecto a los que no tenan SM (36,3% frente al 30,1%; p < 0,001) nicamente cuando se utiliz la frmula MDRD, pero no de disfuncin renal moderada-severa (1% frente al 0,7%; p = 0,1). De hecho, como se muestra en la Figura 3, los sujetos con SM eran los que presentaban la mayor prevalencia de disfuncin renal leve (53,6%). La disfuncin renal leve se asoci estadsticamente con el sobrepeso, el SM, la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia; y la disfuncin renal modera-severa, con el HDL colesterol bajo, la hipercolesterolemia, la hipertensin arterial y la diabetes mellitus. Prehipertensin en el registro MESYAS En el ao 2003, el Sptimo Informe del Joint National Commitee (JNC 7)(29) deni la prehipertensin como una categora independiente de presin arterial que debe diagnosticarse en sujetos con valores de presin arterial sistlica entre 120 y 139 mmHg o 80-89 mmHg de diastlica en ausencia de tratamiento farmacolgico. Estudios posteriores han demostrado que la progresin hacia hipertensin franca es muy alta a corto plazo(30) y que la prehipertensin en s misma ya se asocia a mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares(31). En una muestra de 19.041 trabajadores del registro MESYAS se demostr que la prehipertensin era la categora de presin arterial ms prevalente (47%), frente al 23,1% de hipertensin arterial(32). Los trabajadores con prehipertensin mostraron presin de pulso, glucemia basal, colesterol total y LDL, triglicridos y colesterol no HDL con valores intermedios entre los normotensos y los hipertensos. Hay que destacar que el
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4% 3,2% 3% 2% 1% 0% DM
Prevalencia de disfuncin renal moderada-severa (FG<60 mg/dL/1,73m2)
1,7%
2% 1,5% 1,5% 1%
HTA
SM
Obesidad
Col > 200
HTG
Prevalencia de disfuncin renal leve (FG 60-90 mg/dL/1,73m2) 60% 45% 30% 15% 0% DM HTA SM Obesidad Col > 200 HTG 44,1% 49,3% 53,6% 50,8% 52% 52%
Figura 3. Prevalencia de disfuncin renal en los trabajadores del registro MESYAS agrupados en funcin de los factores de riesgo cardiovascular. Col: colesterol; DM: diabetes mellitus; HTA: hipertensin arterial; HTG: hipertrigliceridemia; SM: sndrome metablico. FUENTE: adaptado de A. Cordero, et al.(25).
ndice de masa corporal fue similar en los trabajadores con prehipertensin e hipertensin y signicativamente superior que los normotensos. La prevalencia de SM ms alta se encontr en los trabajadores con hipertensin arterial (30,2%), seguidos de los trabajadores con prehipertensin (9,6%); la prevalencia de SM en los trabajadores normotensos fue muy baja (0,96%). La prevalencia de prehipertensin sigui una distribucin diferente en ambos sexos en funcin de la edad. En las dcadas de edad inferiores a la cincuentena, la prehipertensin fue la categora ms prevalente en los varones y la prevalencia fue disminuyendo gradualmente en categoras de edad superior; sin embargo, en las mujeres la prehipertensin fue la categora ms prevalente a partir de las dcadas de edad por encima de la cincuentena. Estos datos se traducen en que, globalmente, la prevalencia de prehipertensin sea signicativamente superior en los varones en edades por debajo de 50 aos, que la prevalencia se iguale en la dcada entre 50 y 60 aos y que, a partir de sta, la prevalencia se superior en las mujeres (Figura 4).
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Varones 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 21-30 31-40 57,0% 54,6%
Mujeres
p = 0,3 51,0%
*
28,4%
*
31,7%
50,4% * 42,2%
46,9% 44,2%
*
35,5%
41-50 Edad (aos)
51-60
> 60
Figura 4. Prevalencia de prehipertensin en los trabajadores del registro MESYAS en funcin del sexo. * p < 0,001. FUENTE: adaptado de A. Cordero et al.(32).
Para esclarecer las caractersticas clnicas que se asociaban comparativamente a la prehipertensin respecto a la normotensin, realizamos un anlisis multifactorial, ajustado por edad, sexo, ndice de masa corporal, que identic al sobrepeso, la obesidad, la glucemia basal alterada, el SM y la diabetes mellitus como factores independientes (Figura 5). Hay que destacar que la disfuncin renal (FG < 90 mL/min/1,73 m) se asoci con la prehipertensin en el anlisis monofactorial (OR = 1,25; p = 0,02), pero no alcanz signicacin estadstica en el multifactorial. Posteriormente analizamos las posibles tradas de SM que no incluyeran el criterio de presin arterial elevada se asociaran a la prehipertensin; nicamente se encontr asociacin con la conjuncin de obesidad, hipertrigliceridemia y HDL bajo. Estos datos nos permitieron defender nuestra hiptesis de que la prehipertensin se asocia a la resistencia insulnica y no a estadios iniciales de alteracin de la funcin renal. Nuestros resultados, junto la creciente evidencia de las implicaciones de la obesidad(33) y las alteraciones del perl lipdico asociadas a la resistencia insulnica(34), nos animaron a defender la hiptesis de que la hipertensin arterial esencial es esencialmente metablica(35). Perspectivas de la investigacin sobre el sndrome metablico El SM es una entidad que genera creciente inters en todas las reas de la cardiologa actual. En los ltimos aos se ha demostrado la implicacin del SM en la calcicacin de la vlvula artica y su evolucin hacia la estenosis valvular(36), la insuciencia cardaco(37), la hipertroa ventricular izquierda en los varones con hipertensin arterial(38), las apneas del sueo(39), las alteraciones isqumicas del miocardio detectadas con SPECT(40), el deterioro cognitivo o demencia(41) o las complicaciones a largo plazo de los pacientes sometidos a trasplante cardaco(42). La incidencia y la siopatologa del SM se han relacionado con el consumo de magnesio en la adolescencia(43) y los valores sanguneos de una protena heptica, la -fetuina(44); aunque, a pesar de que
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Variables
Sobrepeso Obesidad Diabetes mellitus Glucemia basal alterada Sndrome metablico Colesterol total > 200 mg/dL Hipertrigliceridemia TG/HDL > 2,9 CT/HDL > 4 FG: 60-90 mL/min/1,73 m FG < 60 mL/min/1,73 m
OR (IC 95%) 1,7 (1,5-1,8) 2,2 (1,9-2,6) 1,1 (0,8-1,5) 1,3 (1,1-1,6) 4,3 (3,0-6,2) 1,1 (1,1-1,2) 0,9 (0,8-1,1) 1,2 (1,1-1,4) 1,0 (0,9-1,1) 1,2 (0,9-1,3) 0,8 (0,6-1,3) 1 2 3 4 5 OR (IC 95%) 6 7
Figura 5. Anlisis multifactorial de los factores asociados a la presencia de prehipertensin. CT: colesterol total; FG: ltrado glomerular; HDL: lipoprotenas de alta densidad; OR: odds ratio; TG: triglicridos. FUENTE: adaptado de A. Cordero et al.(32).
estas teoras sean atractivas, la hiptesis ms slida y aceptada es que el aumento progresivo de peso es el principal responsable de la aparicin nal del SM(45). Hasta el momento de la redaccin de este captulo tan slo contamos con dos estudios prospectivos que hayan evaluado el riesgo cardiovascular asociado al SM en Espaa y ambos se han realizado en pacientes diabticos. En el de Gimeno et al.(15) se observ una asociacin clnica y estadsticamente relevante entre el SM y la cardiopata isqumica; sin embargo, en el segundo no se corroboraron estos hallazgos, puesto que, aunque el riesgo cardiovascular estimado por las escalas de Framinghan s que fue ms elevado en los pacientes con SM, no se observ en ellos mayor incidencia de complicaciones cardiovasculares ni mortalidad(46). Estos datos contribuyen a avivar el debate actual acerca de la relevancia clnica del SM y resaltan la importancia de emprender proyectos serios y ambiciosos, como los emprendidos por el grupo MESYAS, que clariquen el riesgo cardiovascular asociado a este sndrome. CONCLUSIONES
En Espaa, uno de cada diez trabajadores activos tiene sndrome metablico y la prevalencia aumenta linealmente con la edad. La obesidad y la hipertensin arterial son, despus de la diabetes mellitus, los factores de riesgo que se asocian independientemente con mayor fuerza con el sndrome metablico.
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El hecho de pertenecer a la categora de trabajadores manuales se asocia de manera independiente a una mayor prevalencia de sndrome metablico. El sndrome metablico se asocia a alteraciones leves del ltrado glomerular y la presencia de prehipertensin.
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Captulo 2
Angina microvascular
P. Avanzas Fernndez.
rea del Corazn. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo
proximadamente el 10-30% de los pacientes que son sometidos a una angiografa coronaria diagnstica por presentar dolor torcico tienen arterias coronarias epicrdicas angiogrcamente normales. Estos pacientes representan un grupo heterogneo y suelen agruparse bajo la denominacin de sndrome X. El sndrome X cardiovascular (SXC), expresin originalmente propuesta por Kemp(1) en 1973, engloba a aquellos pacientes que presentan un dolor torcico caracterstico, una prueba de esfuerzo positiva y arterias coronarias angiogrcamente normales. Cannon y Epstein(2) observaron en estos pacientes la presencia de vasodilatacin prearteriolar anormal de la microcirculacin coronaria, por lo que introdujeron por primera vez la expresin angina microvascular. Desde entonces, se han propuesto mltiples mecanismos siopatolgicos para explicar la naturaleza de esta patologa. Aunque, en general, los pacientes con SXC presentan un excelente pronstico a largo plazo, su calidad de vida se ve gravemente perjudicada en la mayora de ellos. Los episodios recurrentes de dolor torcico, que a menudo requieren atencin mdica, intereren en su vida diaria y un 30% de ellos se ven sometidos durante la evolucin de la enfermedad a ms de un cateterismo cardaco con nes diagnsticos. Debido a la falta de acuerdo en la denicin del sndrome, a los diferentes mecanismos patgenos responsables que se encuentran implicados y a los distintos criterios diagnsticos empleados por los investigadores, el manejo de los pacientes con SXC resulta complejo y, en ocasiones, frustrante a consecuencia de la dicultad para lograr un adecuado control de los sntomas a pesar de las mltiples estrategias teraputicas ensayadas(3).
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Colesterol Inflamacin
Menopausia Tabaco
Disfuncin endotelial
Vasoconstriccin anormal
Endotelina 1
Espasmo microvascular
Disfuncin microvascular
Potasio
Adenosina
Isquemia miocrdica
Aumento de la sensibilidad al dolor
Sndrome X cardaco
Figura 1. Mecanismos siopatolgicos del SXC.
DEFINICIN Y DIAGNSTICO Aunque no existe uniformidad en la denicin precisa de SXC, la mayora de los autores acepta que el sndrome engloba a pacientes con angina tpica de esfuerzo, descenso del segmento ST durante la ergometra (o anomalas de la perfusin miocrdica) y arterias coronarias completamente normales en la angiografa. La presencia de espasmo coronario, hipertroa ventricular izquierda, hipertensin arterial, diabetes mellitus o causas extracardacas (esofgicas o de la parrilla costal) descarta el diagnstico, ya que se asume que la causa de la angina es conocida. FISIOPATOLOGA Los mecanismos siopatolgicos del SXC son mltiples y controvertidos, como evidencian los resultados de diversos estudios llevados a cabo durante los ltimos treinta aos. No se ha demostrado ninguno de ellos en la totalidad de los pacientes, por lo que es muy probable que varen de un paciente a otro. Fundamentalmente se han propuesto tanto mecanismos isqumicos como no isqumicos en el origen de este sndrome y es posible que la patogenia se explique por una combinacin de ambos tipos (Figura 1). Algunos investigadores niegan la existencia de isquemia miocrdica como mecanismo patgeno en el sndrome X, aunque existen evidencias que sugieren que puede ejercer un papel en esta enfermedad, al menos en una determinada proporcin de pacientes (Tabla 1).
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Tabla 1. Evidencias de isquemia miocrdica en el SXC

1. Dolor torcico tpico y depresin del segmento ST durante el ejercicio y en el Holter 2. Defectos transitorios de perfusin miocrdica (gammagrafa con talio) 3. Alteracin de la funcin ventricular 4. Respuesta vasodilatadora microvascular anormal, con produccin de lactato, reduccin de la saturacin de oxgeno, disminucin del pH y defectos de perfusin 5. Alteraciones en la saturacin de oxgeno en el seno coronario y en el pH con los episodios de dolor y cambios en el segmento ST 6. Produccin miocrdica de lactato, dienos conjugados e hidroperxidos lipdicos 7. Alteracin del cociente fosfocreatina/ATP (RMN-espectroscopia)
A pesar de todo ello, en el momento actual todava existen preguntas importantes en relacin con la patogenia de la enfermedad que no tienen respuesta clara en muchos pacientes, de las que destacamos las siguientes: 1) Es el origen del dolor torcico cardaco? 2) Est causado por isquemia miocrdica? 3) Existen otros mecanismos implicados? 4) Qu papel juega la disfuncin microvascular y la sensibilidad aumentada a la percepcin del dolor torcico? Disfuncin coronaria microvascular: angina microvascular La demostracin de una reduccin de la reserva coronaria observada en una proporcin de pacientes con SXC apoya la hiptesis de que la isquemia miocrdica ejerce un papel importante en la patogenia de esta enfermedad. La microcirculacin coronaria es la responsable de la regulacin del ujo coronario, por lo que una disminucin en la reserva coronaria podra originar isquemia miocrdica. En un porcentaje de pacientes con SXC se ha observado una reactividad exagerada de la microcirculacin coronaria ante estmulos vasoconstrictores, as como una limitacin en el aumento del ujo coronario en respuesta a diversos estmulos, como el marcapasos auricular de alta frecuencia o vasodilatores de la microcirculacin vascular (acetilcolina, papaverina, adenosina o dipiridamol). No se conocen los mecanismos concretos subyacentes a estas anomalas de la microcirculacin coronaria, aunque mltiples estudios apuntan a la disfuncin endotelial como uno de los factores patgenos ms importantes de esta disfuncin microvascular. El endotelio produce mltiples molculas vasoactivas que contribuyen a mantener el tono vascular mediante interacciones complejas entre ellas. Una situacin de desequilibrio en la produccin o liberacin de estas sustancias puede llevar a que se produzcan respuestas vasomotoras anmalas. Las endotelinas constituyen una familia de pptidos que presentan potentes propiedades vasoconstrictoras al actuar sobre las clulas musculares lisas de la pared arterial y estn relacionadas con la disfuncin endotelial del SXC. La endotelina 1 (ET-1) es la nica que se produce a nivel del endotelio vascular y, debido a su papel en la regulacin del tono vasomotor se ha propuesto que podra ser responsable, al menos en parte, de las alteraciones del ujo coronario observadas en los pacientes con angina microvascular. La concen13
tracin media en sangre de ET-1 es ms elevada en los pacientes con SXC que en los controles(4) y, adems, stos presentan ms precozmente alteraciones en el segmento ST durante la prueba de esfuerzo. Por ello, resulta atractivo especular que dicha molcula, por sus propiedades vasoactivas, puede tener relacin con la existencia de disfuncin microvascular. La disfuncin endotelial en pacientes con SXC tiene una etiologa multifactorial y est ligada a la presencia de factores de riesgo como la obesidad, el tabaquismo o la hipercolesterolemia. Otro mecanismo que puede estar implicado en tal disfuncin es la inamacin. Datos publicados en los ltimos aos sugieren que la protena C-reactiva (PCR) no es nicamente un marcador de inamacin sino que tambin puede ser causa de disfuncin endotelial en pacientes con SXC(5). Niveles elevados de PCR se relacionan con la actividad de la enfermedad (episodios de dolor torcico ms prolongados y frecuentes) y la disfuncin endotelial. Adems, niveles elevados de PCR se vinculan a la distensibilidad carotdea y al espesor de la ntima-media. El espasmo microvascular es un mecanismo patgeno que fue propuesto hace ms de diez aos por varios investigadores. Recientemente, Mohri y cols. han investigado la respuesta a la infusin de acetilcolina intracoronaria en 117 pacientes con angina y arterias coronarias normales o casi normales (estenosis < 50%), presentando la mayora de ellos angina de reposo indicativa de espasmo coronario. Durante la angiografa, 29 de los pacientes presentaron angina tpica o cambios isqumicos en el ECG, sin evidencia de espasmo en las arterias coronarias epicrdicas. En 11 de los 29 pacientes de este grupo se detect, adems, produccin de lactato, medido en el seno coronario. Muchos autores cuestionan la existencia de isquemia miocrdica en base al buen pronstico de los pacientes con SXC, la pobre respuesta a los nitratos en muchos casos, los resultados normales del ecocardiograma de esfuerzo y la ausencia de conrmacin hemodinmica o metablica de la isquemia. En los pacientes con enfermedad coronaria, la isquemia se asocia frecuentemente con alteraciones segmentarias de la contractilidad miocrdica, demostradas por tcnicas isotpicas o ecocardiogrcas; sin embargo, en los pacientes con SXC, slo unos pocos estudios llevados a cabo con tcnicas isotpicas han demostrado una cada de la fraccin de eyeccin durante el ejercicio, no objetivndose alteraciones de la contractilidad en los estudios realizados mediante ecocardiografa de esfuerzo. Maseri y cols. propusieron la hiptesis de que los pacientes con sndrome X podran presentar en la microcirculacin alteraciones estructurales y funcionales que produciran una isquemia miocrdica indetectable por las tcnicas habituales o compensada por la hipercontractilidad de los territorios normoperfundidos. En cuanto a la evidencia metablica de la isquemia en el sndrome X, slo un reducido porcentaje de pacientes (10-40%) muestra una produccin de lactato en el seno coronario o descenso de la saturacin de oxgeno o del pH. Se ha visto, por tanto, que la isquemia miocrdica asociada a alteraciones de la microcirculacin coronaria desempea un papel importante en la patogenia de este sndrome en al menos un 25% de los pacientes, y el hecho de que no se haya podido demostrar en un mayor nmero de casos podra guardar relacin con una distribucin en parches de las alteraciones en el miocardio, lo cual diculta su deteccin cuando se utilizan tcnicas convencionales.
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Mecanismos no isqumicos Algunos autores cuestionan la existencia de mecanismos isqumicos en la patogenia de la enfermedad, por lo que propone la existencia de mecanismos no isqumicos, tal y como la sensibilidad aumentada a la percepcin del dolor torcico o la disfuncin del sistema nervioso autnomo. La sensibilidad aumentada a la percepcin del dolor torcico es frecuente en pacientes con SXC, y podra explicarse por la liberacin de potasio y adenosina as como por anomalas en la modulacin del dolor a nivel del sistema nervioso central. La adenosina se forma por la desfosforilacin de molculas de alta energa (ATP, ADP) y se libera al intersticio miocrdico en respuesta a estmulos isqumicos, causando as vasodilatacin arteriolar. Posee propiedades nociceptivas, y su infusin en las arterias coronarias produce angina tpica y cambios electrocardiogrcos. Se ha propuesto que una liberacin aumentada de adenosina puede inuir en la patogenia de la angina microvascular. En cuanto a las anomalas en la modulacin del dolor a nivel del sistema nervioso central, durante la realizacin de un ecocardiograma de esfuerzo con dobutamina los pacientes con SXC presentan una activacin cortical extensa, sobre todo de la nsula derecha, que no se observa en los controles. La disfuncin del sistema nervioso autnomo, con el incremento de la actividad del sistema simptico y el descenso del tono parasimptico, podra explicar tanto la disfuncin endotelial microvascular como la sensibilidad aumentada a la percepcin del dolor torcico. Otros mecanismos En la mayora de las series existe una elevada prevalencia de SXC entre pacientes en perodo periposmenopusico. De hecho, se ha propuesto que una deciencia de estrgenos, que se asocia tradicionalmente a una inestabilidad vasomotora, podra ejercer junto con la disfuncin endotelial un papel en la patogenia del sndrome. El tratamiento con estrgenos transdrmicos ha demostrado mejorar la vasodilatacin dependiente del endotelio, la respuesta al ejercicio y el nmero de episodios de angina en pacientes con angina microvascular. Aunque durante las ltimas dos dcadas un amplio nmero de estudios observacionales sugirieron los efectos beneciosos de la terapia hormonal sustitutiva en la reduccin de eventos cardiovasculares en pacientes posmenopusicas con enfermedad coronaria o de alto riesgo, ninguno de los ensayos clnicos aleatorizados llevados a cabo hasta el momento han conrmado tales benecios, e incluso los resultados son contradictorios. As, las recomendaciones de la American Heart Association referentes al tratamiento con terapia hormonal sustitutiva en pacientes con enfermedad cardiovascular son reservadas, principalmente en relacin con su uso en prevencin primaria. Numerosos estudios indican que los pacientes con SXC padecen anomalas psicolgicas como trastornos de ansiedad, depresin e hipocondra. En uno de ellos, los ataques de pnico y la depresin se diagnosticaron hasta en un tercio de los pacientes estudiados que consultaban por dolor torcico. En esta serie, la presencia de un trastorno psiquitrico fue una variable predictora de recurrencia de dolor torcico.
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PRONSTICO Exceptuando pacientes con bloqueo de rama izquierda o con angina microvascular secundaria a la presencia de una enfermedad sistmica (amiloidosis, mieloma), el pronstico de los pacientes con SXC es muy bueno; sin embargo, la calidad de vida se ve sensiblemente afectada por la recurrencia continua de la sintomatologa. TRATAMIENTO El tratamiento de este sndrome es difcil y, en ocasiones, frustrante, por lo que representa un reto importante para el mdico. Prueba de ello es la amplia gama de intervenciones teraputicas que se han propuesto en los ltimos 25 aos. En muchos casos es necesario un tratamiento multidisciplinar. Dado que el pronstico de pacientes con angina y coronarias normales es bueno y que con las distintas intervenciones teraputicas no lo vamos a mejorar, en la aproximacin al tratamiento debe considerarse como objetivo teraputico primordial el control de los episodios de dolor torcico y la mejora de la calidad de vida. El tratamiento debe ser individualizado, teniendo en cuenta el mecanismo patgeno implicado en cada caso(3,4). Son ejes fundamentales en todos los pacientes la modicacin de los estilos de vida y el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular, especialmente la terapia hipolipemiante con estatinas. En el tratamiento de este sndrome se han utilizado algunos frmacos de ecacia controvertida, como el nicorandilo, los bloqueantes alfaadrenrgicos, la trimetazidina y los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. La Figura 2 ilustra un algoritmo prctico que puede ayudar a planicar una estrategia para el manejo de los pacientes con angina y coronarias normales. Tratamiento antiisqumico Habitualmente, en pacientes con isquemia miocrdica documentada los betabloqueantes y los calcioantagonistas se muestran ecaces(6). El 50% de los pacientes presenta buena respuesta a la administracin de nitratos sublinguales durante las crisis de dolor torcico(7). El tratamiento con estos tres frmacos se contempla en las guas estadounidenses de manejo de los pacientes con sndrome X(8) como clase 1, nivel de evidencia B. La utilizacin de otros agentes antianginosos o moduladores metablicos es objeto de controversia. Nitratos Los nitratos son frmacos muy empleados y ecaces en el control de los episodios anginosos en pacientes con enfermedad coronaria, pero parecen menos tiles en el sndrome X. No existen grandes estudios aleatorizados que analicen el efecto de la administracin de nitratos en pacientes con SXC, por lo que es difcil obtener conclusiones ables del papel de estos frmacos en el tratamiento de esta patologa. Estudios observacionales indican que slo son efectivos para aliviar la clnica en un 40-50% de los casos. Los resultados de otros estudios sugieren que los nitratos pueden empeorar el grado funcional. A pesar de estos resultados controvertidos, exis-
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Paciente con angina microvascular INVESTIGAR: Isquemia miocrdica Otros mecanismos de origen cardaco (espasmo coronario, miocardiopatas) Mecanismos extracardacos Estado psicolgico
Hallazgos negativos
Hallazgos positivos Isquemia Anomalas psicolgicas Otras causas: Espasmo coronario, extracardacas Deficiencia de estrgenos Percepcin anormal del dolor Modificacin de factores de riesgo Betabloqueantes Calcioantagonistas Nitratos Tratamiento especfico
Cambio estilo de vida incidiendo en los factores de riesgo cardiovascular
Mejora: seguimiento
Sintomtico Manejo del dolor
Tratamiento hormonal
Aminofilina Imipramina Estimulacin medular TENS
Enviar a unidades de dolor Aminofilina Imipramina Estimulacin medular TENS
Buen resultado Seguimiento Alta
Persistencia del dolor
Valoracin psicolgica Unidades de dolor Protocolos de investigacin
Figura 2. Algoritmo de tratamiento de los pacientes con SXC. TENS: neuroestimulacin elctrica transcutnea.
te un grupo de pacientes que responden bien a los nitratos orales sobre todo, aquellos en los que la nitroglicerina sublingual es efectiva, por lo que esta terapia debe administrarse. Betabloqueantes Numerosos estudios observacionales han mostrado una amplia variabilidad en la ecacia de los betabloqueantes para aliviar los sntomas de pacientes con SXC
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(19-30% cuando son administrados como agentes nicos y 30-60% cuando se pautan conjuntamente con nitratos). Evidencias ms recientes indican que el tratamiento con betabloqueantes es especialmente efectivo en pacientes con SXC que presentan incremento de la actividad simptica con frecuencias cardacas elevadas y prolongacin del intervalo QT en el ECG. En dos estudios aleatorizados controlados con placebo, tanto el atenolol como el propranolol han demostrado disminuir la frecuencia de episodios anginosos, las alteraciones isqumicas del ST detectadas en la monitorizacin por Holter o durante la prueba de esfuerzo, as como mejorar la funcin ventricular diastlica. En general, se acepta que los betabloqueantes son ecaces en algunos pacientes con SXC, particularmente en aquellos con incremento de la actividad simptica o con crisis de dolor torcico en relacin con taquicardia. Antagonistas de los canales del calcio Ensayos observacionales a largo plazo han demostrado los efectos beneciosos de los antagonistas de los canales del calcio sobre los episodios de dolor torcico cuando se administran como agentes nicos (31% de los pacientes) o en combinacin con nitratos orales (42% de los pacientes). Dos estudios aleatorizados comparados con placebo han analizado el efecto de los antagonistas de los canales del calcio en pacientes con SXC. En el primero, Cannon y cols. demostraron una reduccin del nmero de episodios de angina y del consumo de nitroglicerina sublingual, as como una mejora en la capacidad de ejercicio en pacientes con dolor torcico y reduccin de la reserva vasodilatadora coronaria. En el segundo, Bugiardini et al. no pudieron probar una reduccin en el nmero de episodios de depresin del segmento ST en la monitorizacin con Holter. Probablemente, los resultados contradictorios de estos y otros estudios son secundarios a la heterogeneidad y escaso nmero de pacientes incluidos en ellos. Las recomendaciones generales aceptadas por varios autores es emplear antagonistas de los canales del calcio (verapamilo, diltiazem, amlodipino) en la mayora de los pacientes con SXC que presenten respuesta positiva al ejercicio, anomalas transitorias de la perfusin miocrdica o episodios anginosos de reposo. Tratamiento analgsico El tratamiento analgsico de las crisis de dolor torcico es fundamental a pesar de que no se haya documentado isquemia miocrdica, ya que mejora de forma considerable la calidad de vida. En este contexto han demostrado su ecacia frmacos como la aminolina (antagonista de los receptores de adenosina)(9) y la imipramina (antidepresivo con propiedades analgsicas)(10). En algunos subgrupos de pacientes, tanto la neuroestimulacin elctrica transcutnea (TENS: transcutaneous electronic nerve stimulation) como la estimulacin medular controlan de forma ecaz el dolor torcico(6) . Aminolina La aminolina es un antagonista de los receptores de adenosina. Algunos autores deenden que la adenosina ejerce un papel en la patogenia del SXC debido a su efecto sobre la nocicepcin y a su potente accin vasodilatadora que produce fenmenos
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de robo coronario que favorecen la isquemia subendocrdica. Dos estudios aleatorizados demostraron que la administracin intravenosa de aminolina mejoraba a corto plazo la angina y los cambios en el segmento ST inducidos por ejercicio, as como la tolerancia al mismo. Se han obtenido hallazgos similares con el tratamiento oral. Este tratamiento es particularmente til en pacientes con SXC y un umbral reducido para la percepcin del dolor, o en aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva crnica, asma o disnea como principal manifestacin de este sndrome. Imipramina Es un antidepresivo tricclico con actividad analgsica intrnseca independiente de su efecto como antidepresivo y ha demostrado en varios estudios aleatorizados y comparados con placebo que en pacientes con SXC reduce el nmero de episodios de dolor torcico. Sin embargo, cuando estudiamos la calidad de vida de los pacientes con cuestionarios especcos, esto no se reeja en la mejora de sta, probablemente debido a sus frecuentes efectos secundarios, lo que obliga a una monitorizacin estricta. Estimulacin elctrica transcutnea Las tcnicas de electroestimulacin se basan en la observacin de que la estimulacin de bras de nervios perifricos puede inhibir las seales dolorosas a nivel de la mdula espinal. Se han desarrollado dispositivos de TENS mediante los cuales a travs de la estimulacin de la piel llegan a la mdula espinal impulsos elctricos de bajo voltaje. Esta tcnica ha demostrado ser efectiva en el tratamiento del dolor crnico de mltiples enfermedades, incluyendo entre ellas la angina crnica estable. En pacientes con SXC existen estudios con resultados contradictorios, aunque parece que algn subgrupo de pacientes puede beneciarse de este tratamiento. Estimulacin medular La estimulacin de la mdula espinal con un electrodo implantado en el espacio epidural ha demostrado en algn estudio mejorar el tiempo hasta la aparicin de angina o descenso del segmento ST, la magnitud de la depresin del segmento ST y la tolerancia al ejercicio. Al igual que ocurre con el uso de las tcnicas de TENS, esta tcnica se ha ensayado en un nmero escaso de pacientes y se necesitan resultados de estudios aleatorizados y con un nmero amplio de pacientes que avalen este tipo de intervenciones teraputicas en pacientes con SXC. Intervencin psicolgica Tal y como hemos comentado previamente, la presencia de trastornos psicolgicos puede contribuir a la patogenia del SXC. El tratamiento psicolgico es ms efectivo cuando se inicia precozmente, puesto que los sntomas se vuelven ms persistentes y refractarios al tratamiento cuanto mayor es el tiempo de evolucin de la enfermedad(11). El tratamiento psicolgico no excluye la necesidad de pruebas cardiolgicas para conrmar el diagnstico cuando stas son necesarias.
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Tratamiento hormonal sustitutivo La terapia hormonal sustitutiva alivia los sntomas en mujeres con sndrome X(12), sobre todo en aquellas en las que se ha demostrado que tienen niveles bajos de estrgenos. Algunos estudios clnicos han demostrado que la terapia hormonal sustitutiva puede aumentar el riesgo cardiovascular o el riesgo de padecer cncer de mama, por lo que se aconseja que cada mujer con dicho sndrome tome la decisin de administrarse el tratamiento consensuadamente con su mdico, teniendo en cuenta los benecios y riesgos de dicha intervencin. Ejercicio fsico Los pacientes con SXC muestran baja capacidad de ejercicio a pesar de contar con un sistema musculoesqueltico normal. Como sugieren algunos autores, esto puede ser debido a una falta de entrenamiento y a un umbral bajo para padecer crisis de dolor torcico con el ejercicio. Estudios publicados demuestran que el ejercicio fsico moderado mejora el grado funcional y aumenta el umbral al dolor torcico, por lo que debemos recomendar la prctica de ejercicio fsico a todos los pacientes con SXC. CONCLUSIONES
El SXC engloba a un grupo heterogneo de pacientes con angina de esfuerzo tpica y arterias coronarias normales en la angiografa. Es ms frecuente en mujeres. Aunque algunos mecanismos de causa no cardaca pueden explicar varios casos de SXC, otros pacientes tienen isquemia miocrdica debida a anomalas de la microcirculacin coronaria. Se han postulado como potenciales mecanismos patgenos la disfuncin endotelial, los niveles elevados de ET-1 y la deciencia de estrgenos. La percepcin anormal del dolor y las anomalas psicolgicas tambin juegan un papel y representan un objetivo teraputico importante. El pronstico es bueno en la mayora de los pacientes El tratamiento debe ser individualizado e ir encaminado a controlar los sntomas y a mejorar la calidad de vida.
BIBLIOGRAFA
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Captulo 3
Nuevos marcadores de inamacin en el sndrome coronario agudo
X. Garca-Moll Marimn
Departamento de Cardiologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
a cardiopata isqumica constituye el principal factor de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental. Durante las dos ltimas dcadas se han realizado importantes avances en el conocimiento de la siopatologa de la aterogenia, en la que la inamacin juega un papel esencial en las diferentes fases del desarrollo de una placa ateroesclertica, desde su inicio y desarrollo hasta la rotura o sura, que es la que en denitiva puede inducir la aparicin de un sndrome coronario agudo(1,2). Sin embargo, la inamacin no es un proceso patolgico per se, sino que se trata de un proceso siolgico por el que el organismo trata de restablecer la hemostasia perdida. La inamacin se caracteriza por el desplazamiento de uidos y clulas desde el compartimiento vascular hacia los tejidos en respuesta a un estmulo nocivo, y est modulada por factores quimiotcticos que se producen localmente. Paralelamente, los estmulos inamatorios generan una reaccin sistmica, generalizada, conocida como respuesta de fase aguda. Una vez resuelto el proceso inamatorio, la respuesta de fase aguda decrece hasta desaparecer. Sin embargo, cuando el estmulo inamatorio persiste o se cronica, la inamacin puede causar una lesin permanente de los tejidos o la prdida de sus funciones. As pues, se puede considerar la ateroesclerosis como la cronicacin de una respuesta inamatoria siolgica inespecca de la pared vascular frente a una noxa en un intento de restablecer la normalidad, que nalmente deviene patolgico. El proceso inamatorio observado en la aterogenia incrementa los niveles sanguneos de reactantes de fase aguda de forma similar a los que se observan en otras enfermedades inamatorias como la artritis reumatoide. Se han descrito multitud de familias de molculas y de estirpes celulares que participan en el desarrollo de una lesin ateroes23
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Inamacin Nuevos factores de riesgo clsicos Sobrepeso Obesidad Sndrome metablico Protena C-reactiva Interleucinas IL-1, IL-6, IL-10*, IL-18, factor de necrosis tumoral , interfern ) Amiloide A srico Acido silico Molculas de adhesin vascular y celular Ligando soluble CD40 Selectina P Recuento leucocitario Velocidad de sedimentacin eritrocitaria Neopterina Metabolismo del colgeno
Hemostasia-trombosis Fibringeno Antgeno del factor de von Willebrand Inhibidor 1 del activador del plasmingeno (PAI-1) Activador del plasmingeno tisular Factores V, VII, VIII Dmero D Fibrinopptido A Fragmentos 1+2 de protrombina Agregacin plaquetaria Actividad plaquetaria Tamao y volumen plaquetario
Ateroesclerosis
Metaloproteinasas (MP-9, PAPP-A) Inhibidores tisulares de la metaloproteinasa Mieloperoxidasa Otros Homocistena Fosfolipasa A(2) asociada a la lipoprotena Microalbuminuria Resistencia a la insulina Genotipo de PAI-1 Genotipo de la enzima convertidora de la angiotensina Genotipo ApoE Factores psicosociales Adiponectina* Leptina Factor de crecimiento placentario Cistatina C
Factores lipdicos LDL pequea y densa Lipoprotena (a) Lipoprotenas remanentes Apolipoprotenas A1 y B Subtipos de HDL LDL oxidada Anticuerpos antiLDL oxidadas Paroxonasa
Figura 1. Nuevos marcadores de riesgo cardiovascular descritos en cardiopata isqumica. (* Molculas con propiedades antiinamatorias.)
clertica como citocinas, reactantes de fase aguda como bringeno, protena C-reactiva (PCR), proteina srica amiloide A, el cido silico y la ceruloplasmina, as como neopterina, metaloproteinasas, etc., de forma que se han propuesto como marcadores de enfermedad ateroesclertica activa o como marcadores pronsticos (Figura 1)(3). De todos los marcadores propuestos en cardiopata isqumica se tratarn la PCR (la nica que se trat en profundidad en una revisin sobre marcadores de inamacin en cardiopatas) y la neopterina, sobre la que recientemente se han conocido ms datos. MARCADORES DE INFLAMACIN Y RIESGO CARDIOVASCULAR: LA NEOPTERINA La neopterina es un derivado pteridnico que secretan los macrfagos al ser estimulados por el IFN- (4). La neopterina controla el estado de oxidacin intracelular por la modulacin del sistema redox, probablemente a travs de la estimulacin de la xido ntrico-sintetasa, tanto constitutiva como inducible. Como consecuencia de la modicacin del estado redox, la neopterina activa la translocacin de las subunidades del
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factor nuclear B (NF-B) del nucleo celular, las cuales activan genes proinamatorios que producen IL-1, IL-6, IL-8, IFN-, MCP-1, CSF, c-myc, VCAM-1, ICAM-1, selectina E, factor tisular, TNF- y otros, provocando una intensicacin de la actividad inamatoria en la pared arterial. En varios estudios se han comunicado la asociacin entre neopterina y ateroesclerosis en arterias perifricas. Los pacientes con oclusiones vasculares perifricas o con mayor extensin de ateroesclerosis carotdea tienen niveles ms elevados de neopterina. Hasta la fecha se dispone de relativamente poca informacin sobre la neopterina en cardiopata isqumica. Se ha observado que la neopterina est elevada en la angina inestable o el infarto de miocardio respecto de la angina crnica estable(5-7). Se ha observado la correlacin entre los niveles de neopterina y el nmero de lesiones complejas detectadas por coronariografa, pero no con la gravedad o extensin de la enfermedad coronaria, lo que sugiere que neopterina es un marcador de actividad de las placas ateroesclerosas ms que de la extensin anatmica de la enfermedad, hallazgos compartidos con otras publicaciones de otros autores. Existen datos sobre los niveles de neopterina y cardiopata isqumica en mujeres, siendo tambin marcador de riesgo en mujeres con angina inestable y con angina crnica estable(8). En cardiopata isqumica estable se ha observado que neopterina incrementa su concentracin srica en los sujetos aosos sintomticos de enfermedad cardiovascular, y fue predictor de enfermedad cardiovascular en este tipo de pacientes durante su seguimiento. Por otro lado, en pacientes con angina estable neopterina es predictora independiente de IAM no fatal, angina inestable y muerte cardaca en pacientes con angina crnica estable(35), y tambin es un predictor independiente de progresin de enfermedad coronaria en pacientes en lista de espera de ACTP con angina crnica estable(9). No hay demasiada informacin en cuanto a la repercusin de los factores de riesgo cardiovasculares clsicos sobre los niveles de neopterina. Sin embargo, es conocido que la funcin renal es uno de los determinantes de la concentracin de neopterina en sangre. Tambin se ha comunicado que en prevencin secundaria la uvastatina redujo los niveles de neopterina y otras molculas asociadas con ateroesclerosis, sugiriendo una reduccin de la actividad monocito/macrfago. En las ltimas semanas se ha publicado un efecto similar con atorvastatina en el estudio PROVE-IT, con un impacto benecioso sobre mortalidad (hazard ratio ajustada de niveles de neopterina en cuarto cuartil respecto primer cuartil en el da 7 post-SCA de 1,86 [IC 95%: 1,242,77], p < 0,003) y nuevos sndromes coronarios agudos (1,33 [IC 95%: 1,09-1,63] P<0.006)(10). An se requieren nuevos estudios para comprender el papel de la neopterina como marcador de actividad inmunitaria y de riesgo cardiovascular en los pacientes con cardiopata isqumica. MARCADORES DE INFLAMACIN Y RIESGO CARDIOVASCULAR: PROTENA C-REACTIVA Los reactantes de fase aguda son marcadores sensibles pero no especcos de inamacin en curso. Ya en 1974 se demostr que se sintetizan en los hepatocitos estimulados por citocinas, principalmente IL-1, IL-6 y TNF-(11). En general, los reactantes
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de fase aguda se han relacionado con el riesgo de presentar eventos cardiovasculares, y se ha observado que sus niveles son superiores en pacientes con patologa cardiovascular. Varios estudios han conrmado el valor pronstico de estos marcadores inamatorios incluso en sujetos aparentemente sanos. El reactante de fase aguda sobre el que se han realizado ms estudios desde la perspectiva cardiovascular es la PCR. Se han publicado multitud de trabajos sobre la relevancia de la PCR como marcador pronstico de riesgo cardiovascular independiente en tres grupos diferentes de pacientes: personas aparentemente sanas y grandes grupos poblacionales(12,13), pacientes estables con enfermedad ateroesclertica(14), y pacientes con sndromes coronarios agudos(15,16). Aunque recientes estudios prospectivos y metaanlisis muestran que la relacin independiente de PCR con la enfermedad cardiovascular tiene menos impacto del observado previamente (odds ratio: 1,58; IC 95%: 1,48-1,68)(17,18), se mantiene un marcado inters por su eventual utilidad como marcador de riesgo epidemiolgico y clnico. PCR Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN SUJETOS APARENTEMENTE SANOS DE AMBOS SEXOS Se han realizado amplios estudios de cohortes prospectivas que han observado de forma concordante que los niveles elevados de PCR se asocian con un mayor riesgo cardiovascular. En un subestudio del ensayo MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) que incluy a 12.866 hombres aparentemente sanos seguidos durante 17 aos, se observ por primera vez una signicativa asociacin entre niveles de PCR y muerte por cardiopata isqumica(19). A pesar del importante tamao de la muestra, en el estudio nicamente se incluyeron las primeras 50 muertes por enfermedad coronaria en no fumadores y las primeras 100 en fumadores, y las primeras 35 muertes por infarto de miocardio en no fumadores y las primeras 65 en fumadores, y se compararon con personas sin eventos de edades y hbito tabquico semejantes. Posteriormente, el Physicians Health Study (PHS) tambin observ una relacin signicativa entre niveles de PCR y riesgo cardiovascular(12). El diseo tambin fue anidado (543 pacientes con un evento cardiovascular durante el seguimiento se compararon con 543 controles aparentemente sanos de edades y hbitos tabquicos semejantes que no padecieron eventos vasculares). El riesgo relativo de los varones en el cuartil ms alto fue de 2,9 respecto a los del cuartil ms bajo. Adems, el tratamiento con aspirina se asoci con una signicativa reduccin de eventos en los hombres en el cuartil ms alto de PCR (55,7% de reduccin del riesgo; p = 0,02), sin que tuviera ningn efecto en los situados en el cuartil ms bajo. Por tanto, los primeros estudios observaron un riesgo relativo ajustado entre 2 y 3 entre los niveles de PCR ms altos y los ms bajos. Los estudios mencionados anteriormente se realizaron exclusivamente en una poblacin masculina. El primer anlisis en mujeres fue publicada por Ridker et al.(20). De una poblacin inicial de 28.263 mujeres posmenopusicas aparentemente sanas, 122 presentaron un evento cardiovascular (coronario, vascular cerebral, angioplastia coronaria, ciruga de revascularizacin coronaria o muerte), que se compararon con 224 mujeres aparentemente sanas de edades y hbitos tabquicos semejantes que no padecieron eventos vasculares. Por tanto, una vez ms se trata de un diseo anidado. Una vez ajustados los resultados por otros factores de riesgo, se observ que
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PCR Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA ANGINA CRNICA ESTABLE El primer gran estudio que examin la relacin entre niveles de PCR y angina crnica estable fue el ECAT (European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study)(14,24). En el primer estudio ECAT, Thompson y cols. incluyeron 3.043 pacientes (1.346 con angina inestable, 1.026 con angina crnica estable y 411 con dolor precordial atpico) y observaron que los niveles de PCR ms altos correspondan a aquellos con accidentes vasculares respecto de los que no padecieron eventos (2,15 vs. 1,61; p < 0,05). Sin embargo, en este estudio, la PCR no fue un predictor independiente de accidentes coronarios agudos cuando se ajust por bringeno. El segundo estudio ECAT incluy 1.030 pacientes con angina inestable, 743 con angina crnica estable y 326 con dolor precordial atpico. Sorprendentemente, los niveles de PCR en los tres grupos eran similares, sin diferencias estadsticas, por lo que el anlisis posterior de PCR como marcador de riesgo fue de los tres grupos conjuntamente. Se observ que PCR era ms elevada entre los que padecieron un infarto de miocardio respecto a los que no lo tuvieron. Aquellos con mayores niveles de PCR (quinto quintil) mostraron dos veces ms riesgo de desarrollar un accidente vascular respecto del resto. De forma similar a los estudios con personas aparentemente sanas, los estudios ms recientes realizados en personas con angina estable han observado una asociacin moderada entre PCR y eventos cardiovasculares durante el seguimiento(25). Estos datos se han conrmado posteriormente en el proyecto AtheroGene, en el que PCR no se asocia de forma independiente con eventos cardiovasculares durante el seguimiento de pacientes con angina estable(26). PCR Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA ANGINA INESTABLE El primer estudio relevante en el que se pone de maniesto la importancia de la PCR en pacientes con sndromes coronarios agudos fue el desarrollado por Liuzzo et al. en 32 pacientes con angina crnica estable, 31 con angina inestable y 29 con infarto de miocardio, utilizando un umbral de PCR de 3 mg/L basado en el percentil 90 de la distribucin normal(16). Se observ que los pacientes con angina estable tienen niveles de PCR inferiores a los del grupo de angina inestable; y, entre stos, los
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las mujeres que sufrieron un accidente vascular tuvieron valores de PCR signicativamente mayores que las que no lo padecieron, con cifras similares a los descritos en hombres. Estudios posteriores han observado hallazgos similares, pero otros autores han descrito que las mujeres tienen niveles signicativamente ms elevados de PCR que los hombres, a pesar de una incidencia similar de eventos vasculares(21). Ms an, las mujeres menopusicas bajo tratamiento de sustitucin hormonal (THS) tienen niveles ms altos de PCR que las menopusicas sin tratamiento. Posteriormente se ha conocido que el THS incrementa per se la PCR, de forma que podra no reejar un aumento de la inamacin sino simplemente un incremento de la produccin heptica de PCR(22). Estudios ms recientes han observado que los riesgos relativos de presentar eventos cardiovasculares durante el seguimiento entre las personas con PCR elevada y las personas con PCR baja son claramente inferiores (entre 1,3 y 1,7)(18,23).
que haban registrado niveles ms altos de PCR padecieron mayor nmero de episodios isqumicos, y se produjeron ms muertes durante el ingreso en la unidad coronaria. El estudio FRISC, que incluy 965 pacientes con angina inestable o infarto no Q, obtuvo datos similares en cuanto a pacientes que fallecieron (PCR ms elevada que los supervivientes durante el seguimiento)(15). Sin embargo, el anlisis multifactorial no determin que la PCR fuera un factor independiente de riesgo para muerte o infarto de miocardio. LA PCR COMO MECANISMO PATGENO DE ATEROESCLEROSIS Aunque su papel en el proceso inamatorio se encuentra an en el campo especulativo, se ha sugerido que la PCR desempea un papel destacado en la aterogenia. Esta molcula reacciona con los receptores de supercie celulares provocando opsonizacin y aumentando la fagocitosis, por que es clave en la defensa innata frente a diferentes microorganismos como bacterias y hongos. Tambin activa las clsicas vas del complemento, depura los fragmentos de cromatina, inhibe el crecimiento celular tumoral y la diseminacin metastsica y modula la funcin de los leucocitos polimorfonucleares. Estudios recientes han mostrado una relacin lineal entre niveles de PCR y aterogenia, como se observ evaluando el engrosamiento de la ntima arterial en pacientes fallecidos por diversas causas. Finalmente, se ha demostrado que la PCR se produce localmente en las placas ateromatosas, y podran tener una funcin signicativa en la reestenosis despus de las intervenciones coronarias. Los mecanismos por los que se producen los fenmenos mencionados son diversos: se ha descrito que la PCR induce la apoptosis de clulas musculares lisas de arterias coronarias, promueve la inamacin y activa la coagulacin. Por el contrario, se ha observado que los efectos perniciosos de la PCR sobre la biologa vascular pueden prevenirse a travs de la accin de las lipoprotenas HDL gracias a sus componentes fosfolipdicos oxidados, lo que pone de maniesto uno de los mecanismos protectores contra la ateroesclerosis de las lipoprotenas HDL. Estudios recientes, sin embargo, sugieren que la PCR no tiene un papel relevante en la siopatologa de la ateroesclerosis en el modelo murino, datos que deben conrmarse en humanos. UTILIZACIN CLNICA DE LA PCR A pesar de la abrumadora evidencia presentada, todava existen dudas sobre si la PCR debera ser utilizada rutinariamente en la prctica clnica, ya sea con propsitos diagnsticos, para establecer pronstico, considerar otros tests diagnsticos o programar tratamientos. Como un marcador de inamacin no especco, la PCR aumenta por varios factores que incluyen depresin, fatiga crnica, estado fsico deciente, falta de entrenamiento, dieta altamente proteica, hipertensin, resistencia insulnica y albuminuria, adems de los factores de riesgo tradicional (Tabla 1). Recientemente, amplios estudios epidemiolgicos han puesto de maniesto que los niveles de PCR varan en funcin del origen tnico de las personas, introduciendo una nueva variable a tener en cuenta cuando interpretamos un valor de PCR(27,28).
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Tabla 1. Factores de riesgo cardiovascular clsicos moduladores

de marcadores de inamacin
Tabaquismo Hipercolesterolemia Diabetes mellitus Edad Sexo masculino Fatiga crnica Dieta altamente proteica Hipertensin arterial Hipertrigliceridemia Sobrepeso Resistencia insulnica Depresin Estado fsico deciente Albuminuria
QU PAPEL TIENEN LOS NUEVOS MARCADORES DE INFLAMACIN EN EL SNDROME CORONARIO AGUDO? Inamacin y enfermedad cardiovascular. Uso clnico Para que las molculas identicadas en el proceso atergeno inamatorio puedan tener un papel en el entorno clnico, deben cumplir una serie de condiciones: las tcnicas de laboratorio deben estar estandarizadas; deben tener un coste aceptable; se debe conocer su variabilidad biolgica (es decir, en la persona que analizamos) y analtica; deben ser reproducibles; debemos conocer su sensibilidad, especicidad, valor predictivo positivo y negativo; por ltimo, debe ser un marcador independiente de otros factores de riesgo cardiovascular conocidos (signicacin estadstica) y, evidentemente, que adems aporte una informacin relevante adicional sobre la que brindan otros factores de riesgo conocidos (signicacin clnica). En la Tabla 2 se expo-
Tabla 2. Preguntas sobre la PCR que nos deberamos responder para su

aplicacin en prevencin primaria
1. Se asocia con la enfermedad cardiovascular? 2. Qu magnitud del riesgo relativo multifactorial mejora el estadstico C al aadirla a los factores de riesgo tradicionales? 3. Qu aporta a los algoritmos ya existentes de prediccin del riesgo? 4. Unas cifras bajas reducen de forma signicativa el riesgo de personas de alto riesgo segn los factores de riesgo cardiovascular establecidos? 5. Unas cifras elevadas incrementan de forma signicativa el riesgo de personas de bajo riesgo segn los factores de riesgo cardiovascular establecidos? 6. Modula la prediccin de riesgo de personas pertenecientes a una categora de riesgo intermedio segn los factores de riesgo cardiovascular establecidos? 7. Se pueden utilizar criterios uniformes de PCR para predecir el riesgo en diferentes subgrupos de poblacin? 8. La disminucin de los niveles disminuye por s misma la tasa de eventos?
En el texto se encuentran las respuestas. Las correspondientes a las preguntas 4 y 5 indican que, en los sujetos de bajo o alto riesgo cardiovascular estimado en funcin de los factores de riesgo clsicos, la PCR no cambia la magnitud del riesgo observado y, por tanto, no tiene valor para decidir qu pacientes deben recibir tratamiento preventivo. Las recomendaciones sobre el uso de PCR en pacientes de riesgo intermedio se recogen en las guas de la AHA (ver en el texto).
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nen algunas de las preguntas que deberamos hacernos ante un nuevo marcador para la cardiologa clnica. Teniendo en cuenta estos datos, y si nos limitramos a los biomarcadores seleccionados por el grupo de expertos de la American Heart Association, probablemente slo se considerara la PCR(29). Asociacin estadsticamente signicativa implica utilidad clnica? Existen multitud de estudios que describen la existencia de una asociacin potente e independiente entre nuevos factores de riesgo cardiovascular y enfermedad cardiovascular. Las proporciones de probabilidad (OR: odds ratios) no ajustadas que se han publicado suelen estar entre 2,0 y 3,0 cuando se estudian sujetos con los niveles ms altos comparados con los que tienen niveles ms bajos de determinado marcador de riesgo. Cuando se ajusta por factores de riesgo cardiovascular establecidos, se atena dicha relacin (hasta 1,5-2,0). Los resultados se suelen interpretar como existencia de una asociacin independiente entre el marcador y la enfermedad. Sin embargo, estas asociaciones no implican necesariamente la existencia de una utilidad clnica. Las decisiones sobre la utilidad clnica de un marcador no se deben basar en un riesgo relativo, sino que tienen relacin con parmetros de la propia prueba: sensibilidad, especicidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Una importante limitacin de gran parte de los trabajos publicados sobre PCR y riesgo cardiovascular proviene del diseo de los trabajos. El diseo anidado (anlisis de los casos que se hayan dado en una gran cohorte y compararlos con controles ajustados por edad, sexo y tabaquismo) impide necesariamente cualquier anlisis bayesiano. Es decir, no podemos conocer el valor predictivo positivo o negativo, ni la especicidad ni la sensibilidad. Existe informacin escasa sobre valor predictivo positivo/negativo sobre marcadores de inamacin en enfermedades cardiovasculares. Un trabajo de Levinson et al. realiz una estimacin de dichos parmetros en PCR a partir de los datos que pudo recoger de artculos publicados previamente. Se trata de un clculo realizado con metodologa estadstica impecable pero sin tener la matriz de datos a su disposicin, una limitacin importante. Sin embargo, es altamente llamativo que el valor predictivo de PCR positivo para eventos cardiovasculares en mujeres aparentemente sanas es del 0,86%(30) (el valor predictivo positivo del ECG se sita en el 11-13% en situaciones clnicas como la deteccin de rechazo agudo en trasplante cardaco, circunstancia en la que el ECG no es la herramienta diagnstica principal). Una forma correcta de valorar la utilidad que aade un determinado marcador sobre las variables predictoras ya conocidas son las curvas ROC o el estadstico C calculados con y sin el nuevo factor de riesgo. Ambas pruebas son funciones equivalentes de la sensibilidad y especicidad del marcador a lo largo del espectro de todos los posibles puntos de corte que denen un test como positivo o negativo, es decir, representan la capacidad que tiene una prueba de discriminar los casos de los no casos. Como se ha publicado recientemente, se requieren OR muy elevadas para que una prueba tenga signicacin clnica (generalmente, por encima de 9,0 si se trata de una variable binaria en anlisis bifactorial o superior a 3,0 en caso de anlisis multifactorial)(31). Si se valora el estadstico C, se puede considerar que se obtiene un resultado con signicacin clnica cuando el estadstico C se modica ms de un 5% con la inclusin/exclusin de la variable en estudio(32). Muy pocos marcadores nuevos aportan informacin
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suciente aadida a los factores de riesgo tradicionales para llegar a cumplir esta premisa. Por otro lado, se sabe que las ecuaciones de Framingham tienen una AUC entre 0,66 y 0,83 en varones, y entre 0,72 y 0,88 en mujeres(33). Por tanto, la combinacin de parmetros tradicionales aportan una informacin valiosa (que no se obtiene utilizando estrategias con un solo marcador)(33), de forma que aportar informacin clnicamente relevante sobre la ya disponible se hace difcil. Los grupos defensores del uso de la PCR arguyen que el estadstico C y las curvas ROC no son adecuadas para valorar la utilidad de aadir variables a los modelos predictivos. El estadstico C est diseado para estudios retrospectivos de casos y controles o para el anlisis de pruebas diagnsticas en las que se conoce la evolucin, pero no para cohortes prospectivas en las que se estudia la probabilidad de eventos en el futuro(35). De hecho, resultados de los mismos grupos muestran que PCR no mejora de forma relevante dichos estadsticos, pero tampoco lo hace el colesterol LDL ni HDL. Al comparar el papel del colesterol con el de PCR en los modelos predictivos se est comparando una molcula que sabemos que tiene una relacin causal con la ateroesclerosis con otra de la que no sabemos con certeza si tambin tiene una relacin causal(36). Adems, al disminuir los niveles de colesterol se reduce el riesgo cardiovascular. Si PCR no es un factor causal de ateroesclerosis, su disminucin no alterara el riesgo cardiovascular. En este sentido, existen datos sobre genotipos de PCR que no apoyaran dicha relacin causal. Se han descrito genotipos que producen diferentes niveles de PCR en los que no se alteran los factores de riesgo cardiovascular que se supone que modula PCR (como hipertensin y resistencia a la insulina) o el propio riesgo cardiovascular(37). Por tanto, parecera que PCR no causa cardiopata isqumica. Sera deseable, pues, que se disearan estudios aleatorizados y controlados para disminuir especcamente PCR y observar su impacto sobre la cardiopata isqumica. El problema est en que tratamientos que han demostrado una reduccin de PCR tambin modican otros factores de riesgo tradicionales. La estadstica nos permite comprobar la utilidad clnica de otra manera, como mostraron brillantemente Mendall et al. En un estudio britnico observaron que PCR tena relacin con la incidencia de eventos cardiovasculares en el anlisis bifactorial, y mantena signicacin estadstica en el multifactorial. Sin embargo, el impacto de incluir o excluir la PCR en la ecuacin de regresin mltiple era prcticamente nulo, no se modicaban los estadsticos de las dems variables introducidas en la ecuacin. Dicho de otra manera: el impacto clnico de incluir o no PCR era mnimo(38). PCR Y FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR CLSICOS La PCR tiene una importante interdependencia con los factores de riesgo clsicos (Tabla 1), de forma que cualquier ajuste que no los tenga en cuenta tender a sobrestimar la asociacin de PCR con eventos cardiovasculares. Gran parte de la asociacin bifactorial entre PCR y la enfermedad cardiovascular puede explicarse a travs de la correlacin de PCR con otros factores de riesgo, incluyendo la edad, tabaquismo, obesidad, diabetes, hiperlipemia, TSH, bringeno, etc. De hecho, un estudio reciente ha puesto de maniesto que en un 78% de varones y un 67% de mujeres la elevacin de PCR se puede explicar por la presencia de factores de riesgo tradicionales(39). Adems, se ha asociado la PCR con el riesgo de presentar complicaciones en un gran nme-
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Tabla 3. Patologas en las que se ha utilizado PCR como marcador pronstico

Psiquitricas: Depresin mayor Subtipos afectivos Estados psictico Neurolgicas: Enfermedad de Alzheimer Ataque cerebral Demencia Esclerosis mltiple Vasculares perifricas Respiratorias: Neumona Apnea del sueo Oftalmolgicas: Endoftalmitis Cataratas seniles Gastroenterolgicas: Pancreatitis Inamaciones colnicas Colitis ulcerosa Enfermedad de Crohn Reumticas: Lupus eritematoso Osteoartritis Espondilitis anquilosante Peditricas Renales
ro de patologas (Tabla 3), lo que diculta todava ms conocer la relevancia cardiovascular de PCR. Finalmente, los niveles de PCR son diferentes segn el origen tnico del paciente (en China los niveles son muy bajos, mientras que en la poblacin aborigen australiana, afroamericanos e hispanos son muy elevados), de forma que los puntos de corte sugeridos en la literatura aplican nicamente a determinados grupos tnicos(27,28,40). Por tanto, esos valores lmite propuestos se aplican nicamente a personas caucsicas. Si se aplicaran a una poblacin de origen surasitico o aborigen australiano con un riesgo bajo segn Framingham, hasta un 51% de personas tendran una PCR elevada, lo que revela un importante error en la estimacin de riesgo (Tabla 4). CONCLUSIONES go de infarto atribuible a la poblacin se predice con pocos factores de riesgo modicables. Adems, es posible que los resultados de este ensayo subestimen el impacto de los nueve factores de riesgo porque se midieron en bruto algunos factores de riesgo (como hipertensin o diabetes) y no se ajustaron por sesgos de dilucin en regresin, lo que tiende a infraestimar la magnitud de la relacin entre factor de riesgo y evolucin. Aparte de reducir los niveles de los factores de riesgo modicables (dejando de fumar, disminuyendo los niveles de lpidos, etc.), la modicacin del estilo de vida (dieta y ejercicio) puede reducir de forma importante el riesgo de futuros eventos cardiovasculares. En este sentido, una forma barata de pronosticar el riesgo cardiovascular es preguntar al paciente sobre su estado de salud, antecedentes familiares, estilo de vida y nivel socioeconmico, que, como la PCR, predicen la tasa de mortalidad por cardiopata isqumica tras ser ajustadas por los factores de riesgo tradicional(42). De esta forma, se
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El estudio INTERHEART(41) y otros indican que una enorme proporcin del ries-
Tabla 4. Niveles de PCR segn origen tnico

Afroamericanos e hispnicos (EE UU): niveles entre 2 y 3 veces superior a personas chinas En China los niveles medianos de PCR son 1,0 mg/L (es decir, ms de la mitad de los pacientes tienen niveles de PCR en la zona de bajo riesgo). El 65,7% de las personas chinas de mediana edad tienen PCR 1,0 mg/L y slo un 6,3% tienen PCR superiores a 3,0 mg/L En individuos blancos un 42,7% tienen PCR 1,0 mg/L y un 25,0% tienen PCR superiores a 3,0 mg/L En afroamericanos los niveles medianos de PCR son 3,0 mg/L (ms de la mitad tienen niveles de PCR de alto riesgo) En un estudio multitnico, un 51,6% de los participantes con un riesgo inferior al 10% segn Famingham tenan niveles de PCR en los niveles de riesgo intermedio o elevado (que revela un gran error de clasicacin con PCR; la mayora fueron personas surasiticas o aborgenes australianos). Por el contrario, un 15,9% con un riesgo superior al 20% segn Framingham tenan niveles de PCR bajos.
puede identicar y tratar adecuadamente a los pacientes de alto riesgo, que son los que ms se pueden beneciar. Si estas simples preguntas pueden facilitar la clasicacin de riesgo como lo hace la PCR, el papel de sta en la valoracin del riesgo cardiovascular quedara en entredicho, ya que no est claro si reducir la respuesta inamatoria afecta de forma independiente a la modicacin del riesgo cardiovascular. Se requiere mucha ms informacin para aceptar esta tcnica como factor de riesgo cardiovascular estndar. Se debera conocer la sensibilidad, especicidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo del uso de la PCR (u otros marcadores de riesgo) no slo el riesgo relativo para poder denir la utilidad clnica real cuando se aade a los factores de riesgo tradicionales. Por estas razones, no es sorprendente que las ltimas guas referentes a la utilizacin de marcadores de inamacin slo incluyen una clase I de recomendaciones para el uso de marcadores inamatorios de las enfermedades cardiovasculares en la prctica clnica (la PCR debe ser expresada en mg/L)(29). No se realiz ninguna recomendacin clnica de clase I, y las de grado IIa se redactaron siempre con una frase nal en la que se mencionaba que los benecios del tratamiento basado en la estrategia son inciertos. BIBLIOGRAFA
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Captulo 4
Utilidad y manejo de los pptidos natriurticos en el diagnstico y tratamiento de la insuciencia cardaca
A. Bays Gens
Servicio de Cardiologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
a insuciencia cardaca (IC) es la nica enfermedad cardiovascular cuya incidencia y prevalencia aumenta(1) y representa la principal causa de hospitalizacin en adultos mayores de 65 aos. Adems, es la enfermedad cardiovascular ms cara en los pases industrializados. A pesar de los recientes avances teraputicos, el pronstico de la IC avanzada es sombro y los pacientes presentan mltiples recadas y reingresos hospitalarios. La determinacin de los pptidos natriurticos, verdaderos sensores biolgicos del grado de estrs al que est sujeto el miocardio, ha constituido un avance en el manejo de estos pacientes. PPTIDOS DISPONIBLES Los pptidos natriurticos de tipo B, adems de modular la respuesta neurohormonal propia de la IC, se perlan como biomarcadores con utilidad diagnstica y pronstica y como gua teraputica(2). Los estudios iniciales evaluaron la utilidad del pptido natriurtico de tipo B (BNP), pero estudios recientes revelan que el fragmento amino-terminal del BNP (NT-proBNP) tambin tiene un gran poder diagnstico y pronstico en la IC. Tanto BNP como NT-proBNP disponen de inmunoensayos automatizados y de diagnstico inmediato (points of care) que permiten su determinacin en pacientes con sospecha de IC en la consulta primaria y en los pacientes con disnea aguda en los servicios de urgencias. Los pptidos natriurticos de tipo A (ANP), liberados fundamentalmente tras distensin auricular, y de tipo C (CNP), liberados del endotelio como respuesta a un aumento de estrs de cizalladura local, no disponen de mtodos de determinacin rpidos que permitan su incorporacin en la actividad clnica.
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Paciente que acude a urgencias con disnea aguda
Realizar historia clnica, exploracin fsica, ECG, Rx de trax y BNP
BNP < 100 pg/mL
BNP 100-500 pg/mL
BNP > 500 pg/mL
IC altamente improbable (2%)
Disfuncin VI conocida, cor pulmonale o TEP
IC altamente probable (95%)
No
Posible exacerbacin de IC (25%)
IC improbable (75%)
Figura 1. Algoritmo para el diagnstico de IC aguda usando pptidos natriurticos de tipo B (BNP). FUENTE: Maisel(8).
Los pptidos natriurticos de tipo B se sintetizan inicialmente como pre-pro-pptidos de 134 aminocidos, que se rompen en proBNP-108, la molcula precursora que se almacena en los grnulos secretores de los miocitos. Tras su liberacin, proBNP-108 se divide por efecto de la proteasa furina en el fragmento N-terminal (NT-proBNP) (pptido de 76 aminocidos) y BNP (molcula biolgicamente activa). En humanos, BNP y NT-proBNP se encuentran fundamentalmente en el miocardio ventricular izquierdo, pero tambin son detectables en el tejido auricular y ventricular derecho(3). Los estudios animales muestran que la induccin miocrdica y la secrecin de los pptidos de tipo B en situaciones de estrs miocrdico es rpida con niveles detectables en sangre pocos minutos despus del estmulo. Aunque proceden de un precursor comn, BNP y NT-proBNP son considerablemente distintos en muchos aspectos. La vida media de BNP es de 20 minutos. Como molcula biolgicamente activa, BNP se elimina de la circulacin por receptores especcos y tambin se degrada en sangre perifrica por endopeptidasas neutras. Adems, los niveles de BNP son poco estables in vitro y caen signicativamente a lo largo de las primeras 24 horas tras la extraccin. Finalmente, si la sangre se almacena en tubos de cristal los niveles de BNP disminuyen por activacin del sistema de la calicrena. NT-proBNP es una molcula biolgicamente inerte, y como tal carece de mecanismos de eliminacin activos. Su vida media es de aproximadamente 120 minutos y
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Paciente que acude a urgencias con disnea aguda
Realizar historia clnica, exploracin fsica, ECG, Rx de trax y NT-proBNP
NT-proBNP < 300 pg/mL
NT-proBNP entre 2 valores de corte
NT-proBNP > 450 pg/mL .... pacientes < 50 a > 900 pg/mL .... pacientes 50-75 a > 1800 pg/mL .... pacientes > 75 a
IC altamente improbable
IC poco probable, pruebas adicionales
IC altamente probable
Figura 2. Algoritmo para el diagnstico de IC aguda usando NT-proBNP. FUENTE: BaysGens(13).
en humanos la va renal es responsable, al menos parcialmente, de su metabolismo. NT-proBNP es ms estable que BNP, con muy pocas variaciones en su concentracin plasmtica hasta 72 horas despus de la extraccin de la muestra, y puede obtenerse sin ningn problema en tubos de cristal. UTILIDAD EN EL DIAGNSTICO Paciente con disnea aguda En varios estudios se ha analizado la utilidad de BNP como biomarcador para el diagnstico de IC en pacientes que acuden con disnea al servicio de urgencias. El punto de corte de BNP para la exclusin de IC se ha establecido en 100 pg/mL (S: 90%; E: 73%), con una exactitud diagnstica del 83%(4-7). El punto de corte de inclusin se ha establecido en 500 pg/mL, quedando en medio una zona gris, que requiere la interpretacin de datos adicionales, como muestra la Figura 1, en la que se propone un algoritmo para el diagnstico de IC aguda usando BNP(8). NT-proBNP tambin se ha evaluado como marcador diagnstico de IC aguda. El estudio DAPIC en Espaa y el estudio PRIDE en EE UU fueron pioneros en evaluar la utilidad de NT-proBNP como biomarcador de IC aguda y los valores de corte ptimos para su uso(9,10). Estos estudios se analizaron posteriormente de forma conjunta con otras dos series clnicas y constituyeron el proyecto ICON, con 1.256 pacientes y la nalidad de establecer los valores ptimos de NT-proBNP para el diagnstico y la exclusin de IC en la disnea aguda(11). Esta serie larga y multicntrica establece el valor de exclusin de IC (rule out) en 300 pg/mL (VPN del 98%), valor nico e independiente de la edad y el sexo del paciente. Este valor de rule out ya se ha incorporado en las
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Utilidad y manejo de los pptidos natriurticos []
guas teraputicas de IC aguda publicadas recientemente por la Sociedad 0,9 Europea de Cardiolo0,8 NT-proBNP/IMC: <25,0 ga(12). Para establecer el 0,7 NT-proBNP/IMC: 25,0-29,9 valor de inclusin de IC NT-proBNP/IMC: 30,0 0,6 (rule in) se tuvo en cuenta la edad de los pacien0,5 tes. Para los pacientes de IMC AUC (95%) p value 0,4 menos de 50 aos fue de < 25,0 0,94 (0,91-0,96) < 0,001 0,3 450 pg/mL (S: 97%; E 25,0-29,9 0,95 (0,93-0,96) < 0,001 0,2 93%); para los de 50-75 30,0 0,94 (0,92-0,96) < 0,001 aos, de 900 pg/mL (S: 0,1 90%; E: 82%); y, para los 0 mayores de 75 aos, de 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1.800 pg/mL (S: 85%; E: 1 Especicidad 73%). La Figura 2 proFigura 3. Curvas ROC para NT-proBNP de pacientes con pone un algoritmo para el distinto IMC. FUENTE: Bays-Gens et al.(14). diagnstico de IC aguda con NT-proBNP(13). Anlisis posteriores han demostrado que los puntos de corte de NT-proBNP son igualmente tiles en pacientes obesos (IMC > 30 kg/m) o con sobrepeso (IMC: 25-30 kg/m). La Figura 3 muestra curvas ROC idnticas para las poblaciones de pacientes con obesidad, sobrepeso y peso normal (Figura 3)(14). Asimismo, se ha evaluado el papel de NT-proBNP en el contexto de disfuncin renal. El estudio de Van Kimmenade et al. pone de maniesto que los pacientes con peor pronstico son lo que muestran insuciencia renal y niveles elevados de NT-proBNP (Figura 4)(15). Un estudio reciente de Mueller compar la exactitud diagnstica de BNP y NTproBNP en una cohorte de 251 pacientes que haban acudido a urgencias con disnea como sntoma principal(16). Los resultados similares obtenidos con BNP y NT-proBNP sugieren su equivalencia en el diagnstico de IC en pacientes que acuden al servicio de urgencias con disnea.
1,00
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Diagnstico de disfuncin ventricular Estudios recientes han demostrado que los pptidos natriurticos son tiles y ecaces clnicamente para el diagnstico de disfuncin ventricular izquierda, ya en conjuncin con el ecocardiograma, o incluso en ausencia de ecocardiografa(17,18). En pacientes asintomticos, valores de BNP entre 40 y 70 pg/mL se asocian con alteraciones ecocardiogrcas. Por el contrario, bajando el punto de corte a 20 pg/mL se identica a los pacientes que no van a presentar alteraciones ecocardiogrcas durante el seguimiento. En el paciente sintomtico, el punto de corte diagnstico de BNP se ha establecido en 400 pg/mL(8). Bay et al. fueron los primeros en analizar la utilidad de NT-proBNP para el diagnstico de disfuncin ventricular (19). Examin 2.230 pacientes mediante NT-proB40
Sensibilidad
NP y ecocardiografa y observaron que niveles elevados de NT-proBNP identicaban a los pacientes con FEVI < 40% con una sensibilidad del 73%, especicidad del 82% y VPN del 98%. Estos resultados han sido posteriormente vericados por otros grupos. Los puntos de corte de NT-proBNP propuestos para la exclusin de IC en el paciente ambulatorio son 125 pg/ mL para pacientes menores de 75 aos y 450 pg/ mL para mayores de esta edad. PRONSTICO
1,00 Supervivencia acumulada 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0

log-rank p < 0,001
GFR, sobre 60; NT-proBNO, bajo la media (n = 218) GFR, bajo 60; NT-proBNO, bajo la media (n = 144) GFR, sobre 60; NT-proBNO, bajo la media (n = 129) GFR, bajo 60; NT-proBNO, bajo la media (n = 229)
10
20 40 30 50 Das desde la inclusin
60
Figura 4. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier que demuestran el peor pronstico de los pacientes con disfuncin renal y NT-proBNP elevado. FUENTE: Van Kimmenade et al.(15).
Una de las complicaciones del paciente hospitalizado es la alta tasa de reingresos hospitalarios. La medicin de pptidos natriurticos en estos casos puede ser un marcador pronstico de morbimortalidad. En el estudio prospectivo de Harrison en una cohorte de 325 pacientes que haban acudido a urgencias con IC, una concentracin inicial de BNP de 480 pg/mL (S: 68%; E: 88%) tuvo una exactitud del 85% para predecir muerte o reingreso hospitalario durante los siguientes 6 meses tras el alta hospitalaria(20). Como objetivo secundario, el estudio ICON analiz la utilidad de NT-proBNP como valor pronstico a corto plazo en pacientes con IC. El punto de corte ptimo se estableci en 5.180 pg/mL (S: 82%; E: 52%; VPP: 19%; VPN: 95%). El anlisis multifactorial determin que la concentracin de NT-proBNP > 5.180 pg/mL es el predictor independiente de mortalidad ms importante a 60 das en pacientes con IC. El grupo de Januzzi posteriormente demostr que el punto de corte pronstico ptimo de NT-proBNP a largo plazo (1 ao) es de 986 pg/mL(21). Estos estudios apoyan la utilidad de la medicin de pptidos natriurticos cuando el paciente acude al hospital con sntomas como indicadores pronstico en pacientes con IC. El valor pronstico de los pptidos natriurticos tambin se ha analizado en otras situaciones, particularmente en el paciente con disfuncin ventricular postinfarto y en el sndrome coronario agudo. Richards determin el valor pronstico de BNP y NTproBNP en una cohorte de 666 pacientes postinfarto de miocardio seguidos durante 3 aos. BNP, NT-proBNP y la FEVI fueron factores predictores independientes de eventos cardiovasculares futuros, y la combinacin de pptidos natriurticos con
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Abran paso
FEVI mejor la estraticacin de riesgo de forma mucho ms acusada que cada uno de ellos por separado(22). VENTAJAS Y LIMITACIONES COMO GUA TERAPUTICA Debido a que estos pptidos tienen una vida media corta y son buenos indicadores de la presin capilar pulmonar, la clase funcional de la NYHA y el pronstico, se ha sugerido que pueden ser tiles en el manejo del paciente con IC. Varios estudios han demostrado que una reduccin insuciente de los niveles de pptidos natriurticos durante el ingreso hospitalario es un signo de mal pronstico(23,24). En estos pacientes se ha propuesto una vigilancia ms estrecha en unidades especializadas de IC, aunque no hay evidencia concluyente de que esto reduzca la morbimortalidad. En un estudio aleatorizado y controlado de 69 pacientes con IC, Troughton compar el tratamiento de la IC guiado por NT-proBNP o clnicamente(25). Observ menos eventos cardiovasculares y mayor retraso hasta la aparicin del primer evento (muerte, ingreso hospitalario o descompensacin por IC) en los pacientes monitorizados con NT-proBNP. A los seis meses de seguimiento, el 27% de los pacientes del grupo NT-proBNP y el 53% del grupo de control experimentaron un primer evento cardiovascular. Este estudio es altamente prometedor sobre las ventajas de NT-proBNP para monitorizar pacientes con IC, y recientemente ha sido replicado utilizando metodologa y resultados similares utilizando BNP como gua teraputica(26). Es todava pronto para recomendar la gua teraputica con pptidos natriurticos, pero estn en marcha mltiples estudios uni- y multicnticos que proporcionarn una respuesta exacta en un par de aos. CONCLUSIONES
BNP y NT-proBNP aportan informacin equivalente. La utilizacin de uno u otro depender de la logstica de cada hospital para su anlisis. Respecto al paciente que acude por disnea al servicio de urgencias, la evidencia apoya el uso de BNP o NT-proBNP en conjuncin con los dems datos clnicos, analticos y ECG para el diagnstico y la exclusin de IC. Por otra parte, existen algoritmos validados para el uso de BNP y NT-proBNP en pacientes con disnea. En la consulta del especialista, los pptidos natriurticos tienen un excelente valor predictivo negativo para la exclusin de disfuncin ventricular en pacientes con sospecha de IC. Los niveles de pptidos natriurticos al ingreso hospitalario tienen valor pronstico independiente para eventos cardiovasculares a corto y a medio plazo. La ausencia de descenso de los niveles de pptidos natriurticos en la monitorizacin durante el ingreso hospitalario (comparando valores de ingreso y alta) indica mayor riesgo de muerte y reingreso hospitalario. El manejo de la IC a partir de los niveles de NT-proBNP ha sido demostrado en dos estudios con pocos pacientes. Sern necesarios ms estudios que conrmen su utilidad.
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BIBLIOGRAFA
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Captulo 5
Resonancia magntica en el diagnstico de las cardiopatas
A. Maceira Gonzlez
Unidad de Resonancia Magntica. ERESA. Hospital Arnau de Vilanova (Valencia)
a resonancia magntica nuclear (RMN) se emplea en cardiologa desde los aos noventa y actualmente forma ya parte de la batera de tcnicas diagnsticas en cardiologa. Su principal ventaja respecto a otras tcnicas como la cardiotomografa computerizada (CTC) radica en que no es invasiva y no emplea radiacin ni contraste inico. Las diferentes secuencias empleadas permiten un estudio integral del paciente con cardiopata. Las exploraciones de RMN, por su naturaleza fsica o por las especiales condiciones de obtencin de las imgenes, estn contraindicadas en determinadas circunstancias (Tabla 1).
I. DESCRIPCIN BREVE DEL PRINCIPIO FSICO Slo los ncleos atmicos con un espn desapareado pueden tener el fenmeno de la resonancia descrito en 1946; entre stos est el carbono, oxgeno, sodio, potasio, or, fsforo e hidrgeno, que es el ms empleado. El ncleo de hidrgeno (protn) acta como un pequeo imn que se sita en la direccin del campo magntico y precesiona (gira) alrededor de este campo con una frecuencia que depende del mismo campo. Algunos protones estarn en situacin paralela (misma direccin y sentido que el campo magntico), y otros, en situacin antiparalela (misma direccin pero sentido contrario, situacin que requiere mayor energa): la diferencia entre unos y otros es la magnetizacin neta, que se representa con un vector resultante paralelo al campo magntico, de magnitud proporcional a la densidad de protones (diferencia entre paralelos y antiparalelos) y a la intensidad del campo magntico. Cuando se aplica una onda de radiofrecuencia (o sea, cuando se aplica energa), se producenn dos efectos: muchos protones que estaban en situacin paralela pasan a la antiparalela, de mayor
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Tabla 1. Resonancia magntica: ventajas, inconvenientes y contraindicaciones

Sin radiaciones ionizantes Contraste no nefrotxico, poco alergnico Composicin de la placa Amplio tamao de campo, adquisicin de innitos planos Sin problemas de mala ventana Estudio integral del paciente con cardiopata isqumica Disponibilidad de equipos Tiempo de exploracin Pacientes inestables Pacientes no colaboradores Claustrofobia Marcapasos, desbrilador implantable, neuroestimulador Clips frricos intracraneales Implantes metlicos intraoculares Implantes cocleares, audfonos Implantes o cuerpos extraos ferromagnticos Embarazo (relativo, absoluto para administracin de contraste) Insuciencia renal severa (valorar riesgos antes de administrar contraste)
Ventajas
Inconvenientes
Contraindicaciones
energa, y todos los protones giran a la vez. Estos dos efectos hacen que el vector resultante pierda magnetizacin longitudinal (la suma de protones paralelos y antiparalelos) y gane magnetizacin transversal (porque todos giran a la vez, en fase, y no se anulan). Cuando cesa la excitacin, los protones se relajan, con dos efectos: 1) cada uno vuelve a su situacin inicial paralela en casi todos, con lo que la magnetizacin longitudinal aumenta, y 2) cada uno vuelve a girar con su fase, por lo que interaccionan entre ellos (se restan) y la magnetizacin transversal desaparece. Por tanto, el vector resultante experimenta tras el pulso de RF una recuperacin de la magnetizacin longitudinal (relajacin longitudinal) y una prdida de la magnetizacin transversal (relajacin transversal) (Figura 1). Los tejidos se caracterizan por tres valores: 1) el valor T1, que se dene como el tiempo para el cual se ha recuperado el 63% de la magnetizacin longitudinal; 2) el valor T2, que representa el tiempo para el cual la magnetizacin transversal ha vuelto al 37% de su valor inicial; y 3) la densidad protnica de cada tejido. Una imagen de RMN simplemente muestra en el espacio la seal procedente de los protones durante su relajacin tras el pulso de radiofrecuencia. Para obtener la seal y diferenciar los tejidos, se emplean pulsos (90, 180) y gradientes. Tambin es preciso localizar la seal (es decir, excitar los protones que nos interesan y no todos los del cuerpo), y para ello se emplean los denominados gradientes de campo. Una secuencia de resonancia es, ni ms ni menos, una combinacin entre una o varias ondas de radiofrecuencia y unos gradientes de campo. La secuencia ms sencilla es la de espn-eco, pero en la actualidad se emplean otras, como gradiente-eco, precesin libre en estado estacionario, imagen ecoplanar Los datos brutos as obtenidos son procesados despus por anlisis de Fourier hasta obtener la imagen.
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Relajacin longitudinal Mz0

100% 95% 87% 63%
Relajacin transversal Mxym

100%
Mxy
37% 13% 5%
Mz T1 2T1 3T1 Tiempo
T2
2T2
3T2 Tiempo
Figura 1. Base fsica de la CRM. Relajacin longitudinal y relajacin transversal. Tras el pulso de radiofrecuencia, momento en el que se pierde la magnetizacin longitudinal y la transversal es mxima, se produce una progresiva recuperacin de la primera (relajacin longitudinal) a la vez que la magnetizacin transversal se va perdiendo. T1 es el tiempo para el cual se ha recuperado el 63% de la magnetizacin longitudinal, mientras que T2 es el tiempo para el cual la magnetizacin transversal se ha reducido al 37%. Las caractersticas de T1 y T2 varan segn cada tejido y permiten diferenciarlos. As, el agua tiene T2 largo, por lo que brilla en imgenes ponderadas en T2, mientras que la grasa tiene T1 corto y brilla en T1.
II. PROCEDIMIENTO DE ESTUDIO Segn la cardiopata que se est estudiando, se emplean unas secuencias u otras, pero en general un protocolo de CRM incluye: 1) Estudio anatmico del trax. Se realiza con secuencias morfolgicas multicorte en sangre blanca (gradiente-eco) o sangre negra (espn-eco), adquiridos en 20-25 s, en orientaciones generalmente transversal, coronal y sagital. 2) Secuencias funcionales de cineangiografa. Se emplean secuencias de precesin libre en estado estacionario (antiguamente, secuencias de gradiente-eco) siguiendo los ejes cardacos. Se debe emplear una minuciosa planicacin de las adquisiciones, de modo que se obtengan: un plano de dos cmaras (aurcula y ventrculo izquierdos, vlvula mitral), que muestra los segmentos anteriores e inferiores del ventrculo izquierdo; un plano de cuatro cmaras (aurculas y ventrculos, vlvulas mitral y tricspide), que presenta los segmentos laterales, inferoseptales y pex del ventrculo izquierdo; una serie de eje corto (planos sucesivos desde la vlvula mitral hasta el pex planicados en distole); y un plano del tracto de salida de ventrculo izquierdo o de tres cmaras (aurcula izquierda, ventrculo izquierdo, vlvula mitral, vlvula artica, tracto de salida y raz artica), que muestra los segmentos anteroseptales e inferolaterales del ventrculo izquierdo (Figura 2-A). A partir de estas secuencias se calculan los volmenes y masa ventriculares con la frmula de Simpson (Figura 2-B) y se estudia la contractilidad global y segmentaria, siguiendo un modelo de 17 segmentos.
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3) Estudio de perfusin A tras estrs (adenosina, dipiridamol) y/o reposo. Se emplea en el mbito de la cardiopata isqumica (CI). Se utilizan secuencias de saturacin-recuB peracin de eco de gradiente, de precesin libre en estado estacionario o eco-planar, en 34 planos de eje corto que incluyan los 17 segmentos miocrdicos, durante la infusin de un Figura 2. Secuencias cardacas de cineangiograbolo de gadolinio-DTPA (diethfa. Localizacin. La gura A muestra los planos de eje largo del ventrculo izquierdo. El plano de 2 ylenetriamine pentaacetic acid) cmaras muestra la aurcula y ventrculo izquieren dosis de 0,05-0,1 mmol/kg y dos as como la vlvula mitral. El plano de 4 cmaujo de 3-5 mL/s. Estas secuenras muestra aurculas, ventrculos y vlvulas mitral cias se adquieren muy rpiday tricspide. El plano de 3 cmaras o de tracto de mente durante el primer paso salida de VI muestra aurcula y ventrculo izquierdel contraste y, tras su procedos, la vlvula mitral, el tracto de salida, la vlvula artica y la aorta ascendente. La gura B muestra sado muestran, en formato de cmo se adquiere la serie de eje corto que se emplea cineangiografa, la llegada del para el clculo de la masa y volmenes ventriculacontraste primero a las cmaras res. A partir de 2 planos de eje largo perpendiculaderechas y, posteriormente, a res (habitualmente el 2 cmaras y el 4 cmaras) se aurcula y ventrculo izquierdos planican, en teledistole, los sucesivos planos de y al miocardio. Son, por taneje corto, desde el plano auriculoventricular hasta el pex, con un grosor de corte y un espacio entre to, secuencias de primer paso cortes determinados y siempre iguales. de contraste en las que hay una fase sangunea, una fase miocrdica y una fase de lavado, que permiten un anlisis cualitativo y semicuantitativo de la perfusin regional. En condiciones normales, el contraste difunde libremente en miocardio: en el caso de que exista una estenosis coronaria, el territorio dependiente de ese vaso mostrar menor intensidad de seal (o, incluso, ausencia de seal) como manifestacin del defecto de perfusin (Figura 3). 4) Estudio de deteccin de brosis, necrosis y de viabilidad. Se utiliza no slo en el mbito de la CI, sino tambin en otras enfermedades como las miocardiopatas y la miocarditis. Se emplean secuencias de inversin-recuperacin de eco de gradiente o de precesin libre en estado estacionario que comienzan a adquirirse cinco minutos despus de la infusin del contraste en dosis de 0,1-0,2 mmol/kg. Estas secuencias anulan la seal del miocardio sano (que se ve negro) y, por eso, se denominan secuencias de supresin miocrdica. Por el contrario, las zonas de miocardio con brosis, necrosis o edema aparecen brillantes. Ello es debido a que el contraste, extracelular, no es retenido por el miocardio normal, pero s por el miocardio necrtico que presenta extensas reas de expansin extracelular donde adems el lavado del contraste es muy lento. El gadolinio acorta el T1, y por ello las zonas donde se acumula aparecern brillantes en las secuencias de supresin miocrdica (Figura 4).
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Figura 3. Secuencia de perfusin miocrdica (primer paso de gadolinio-DTPA) tras estrs farmacolgico con dipiridamol. En las secuencias de perfusin con vasodilatador se puede administrar adenosina o dipiridamol, este ltimo es fcil de usar y no requiere doble va, se administran 0,84 mg/ kg durante 6 minutos y a continuacin se realiza la adquisicin de imgenes durante el primer paso de gadolinio-DTPA, de forma que se obtiene una fase miocrdica que muestra defectos de perfusin en el territorio dependiente de la arteria estentica. En este caso se observa un extenso defecto anterior y septal, que llega a afectar el pex y el segmento inferoapical, causado por una estenosis crtica en la porcin proximal de la arteria descendente anterior.
5) Otras secuencias. Adems de las reseadas, y segn la patologa a estudiar, se dispone de otras secuencias: secuencias morfolgicas como las potenciadas en T1, T2 o densidad protnica, para estudiar la morfologa de grandes vasos, pericardio, tumores; la secuencia STIR (Short T1 Inversion Recovery), para detectar edema miocrdico; la secuencia T2*, para cuanticar la sobrecarga de hierro en miocardio e hgado en enfermedades como la talasemia mayor; y las secuencias angiogrcas tridimensionales, para estudiar la luz de los grandes vasos, sus ramas y vasos perifricos. III. UTILIDAD DE LA CRM EN EL DIAGNSTICO Y SEGUIMIENTO DE LAS PRINCIPALES CARDIOPATAS
Las Tablas 2-A(1) y 2-B(2) resumen los consensos en cuanto a indicaciones apropiadas y establecidas de la CRM en el estudio de las cardiopatas. La publicacin de las indicaciones apropiadas es ms reciente y, por ello, incluye ms posibilidades que las indicaciones establecidas o clase I.
III.1. Medicin de la masa, volmenes y funcin sistlica ventricular Esta informacin es fundamental en la valoracin de cualquier cardiopata. La medicin de la masa ventricular izquierda ha mostrado dicultades en el pasado debido a la posicin oblicua que ocupa el corazn en el trax y su continuo movimiento. La CRM es actualmente la tcnica de referencia para el estudio de la masa y volmenes ventriculares, con buena exactitud y reproducibilidad (3) y con valores de referencia establecidos(4,5). Las secuencias actuales y las tcnicas de procesado en paralelo permiten la evaluacin de volmenes, masa y funcin de una forma rpida. En un nico estudio, la CRM puede proporcionar informacin muy exacta sobre la masa y volmenes ventriculares
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Figura 4. Secuencia de viabilidad (supresin miocrdica) tras administracin de gadolinio-DTPA. Siempre que se practica un estudio de esfuerzo, y en muchas otras situaciones, se aborda tambin un estudio de deteccin de necrosis. Para ello, se adquieren secuencias de supresin miocrdica 5-10 minutos despus de administrar el medio de contraste. Estas secuencias anulan la seal procedente del miocardio sano y, por el contrario, muestran con un alto brillo las zonas necrosadas. De esta forma, es posible localizar la necrosis, su distribucin y patrn, y tambin saber qu arteria coronaria (una o varias) la ha causado. En la imagen de la izquierda se muestra una necrosis inferior derivada de enfermedad de la arteria coronaria derecha; la imagen central muestra una necrosis subendocrdica en territorio de la arteria descendente anterior y de la arteria circuneja; por ltimo, la imagen de la derecha muestra necrosis subendocrdica global debida a enfermedad de tres vasos.
izquierdos y derechos y sobre la anatoma general cardaca y torcica. La variabilidad intraobservador, interobservador e interestudio son muy bajas y permiten probar una hiptesis a travs de un menor tamao muestral(6), reduciendo costes. III.2. Cardiopata isqumica La CRM permite un estudio integral de la CI(7): III.2.a. Deteccin de enfermedad coronaria
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La CRM proporciona informacin funcional que permite valorar la repercusin de una lesin coronaria con dos tipos de estudios: los estudios de perfusin tras administracin de frmacos vasodilatadores (adenosina y dipiridamol) y los estudios de contractilidad en respuesta a un estmulo inotrpico mximo (dobutamina). Los primeros, cuya tcnica se ha descrito anteriormente, poseen buena capacidad diagnstica, similar para enfermedad de uno, dos y tres vasos y para los tres territorios coronarios, que es excelente cuando se combina con toda la informacin derivada de un estudio de CRM (sensibilidad del 96% y especicidad del 83%)(8). En el caso de realizar un estudio de estrs con dobutamina, se administra sta en dosis crecientes (10, 20, 30 y 40 g/kg/min) y durante la infusin del inotrpico se adquieren secuencias de cineangiografa en los planos habituales (2 cmaras, 4 cmaras, 3 cmaras, ejes cortos), de idntica localizacin en todas las fases. La RMN-dobutamina permite adquirir repetidas veces el mismo plano de estudio, con una gran reproducibilidad y calidad de imagen, por lo que supera a la ecocardiografa-dobutamina en capacidad diagnstica(9).
III.2.b. Deteccin de necrosis y viabilidad miocrdica Tambin en este caso, la RMN ofrece dos posibilidades: por un lado, estudios de contractilidad ante estmulo inotrpico mnimo (dobutamina, 5-10 g/kg/min) similares a los empleados en ecocardiografa pero con mayor reproducibilidad por las propias caractersticas de la tcnica; y, por otro, la deteccin de necrosis miocrdica y viabilidad con las tcnicas de realce tardo de gadolinio. En cuanto a estas ltimas, se
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Tabla 2-A. Indicaciones apropiadas de CRM en las cardiopatas(1)
Deteccin de enfermedad coronaria
Valoracin de riesgo Realce tardo
Indicacin apropiada Probabilidad intermedia de EAC, ECG no interpretable o incapacidad de PE Sospecha de anomala congnita de arteria coronaria Lesiones coronarias (observadas en coronariografa invasiva o TC) de severidad indeterminada Localizacin y extensin de la necrosis, incluyendo zonas de no reujo tras IAM
Tcnica CRM de perfusin con vasodilatadores o de contractilidad con dobutamina Coronariografa con CRM CRM de perfusin con vasodilatadores o de contractilidad con dobutamina
Valoracin de necrosis
Estudio de viabilidad prerevascularizacin
Cardiopatas congnitas: anomalas en la circulacin coronaria, grandes vasos, cmaras y vlvulas cardacas
Estudio de masa y volmenes VI y VD Estudio de contractilidad con dobutamina en baja dosis Realce tardo Estudio de masa y volmenes VI y VD Angiografa 3D Cuanticacin de ujos Realce tardo Estudio de masa y volmenes VI y VD
Funcin ventricular tras IAM o en insuciencia cardaca en pacientes con ecocardiograma no interpretable Discordancia entre otras tcnicas diagnsticas
Estudio de masa y volmenes ventriculares
Estudio de miocardiopatas especcas
Estudio de funcin valvular (vlvula nativa o prtesis) en pacientes con ecocardiograma no interpretable
Valoracin de DAVD en pacientes con sncope o arritmia ventricular
Valoracin de miocarditis, IAM o elevacin de enzimas cardacas con coronarias normales
Evaluacin de estructuras intra y extracardacas
Sospecha de tumor o trombo, patologa del pericardio
Estudio de masa y volmenes VI y VD Estudio de masa y volmenes VI y VD Estudio de primer paso de gadolinio Realce tardo Estudio de masa y volmenes VI y VD Cuanticacin de ujos Estudio de masa y volmenes VI y VD Secuencias T1 con saturacin grasa Realce tardo Estudio de masa y volmenes VI y VD Estudio de primer paso de gadolinio Realce tardo Secuencias morfolgicas (T1, T2) Estudio de primer paso de gadolinio Realce tardo
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Tabla 2-B. Indicaciones establecidas (clase I) de CRM en las cardiopatas(2)

Patologa Indicaciones de clase I* Evaluacin inicial y seguimiento del adulto con cardiopata congnita Medicin del shunt (QP/QS) Anomalas del situs con cardiopata congnita compleja Anomalas del retorno venoso pulmonar, especialmente en casos complejos y cor triatriatum Anomalas del retorno venoso sistmico Obstruccin venosa sistmica o pulmonar tras correccin con parche intraauricular o ciruga de retorno venoso pulmonar anmalo CIV con anomalas complejas CIV supracristal Valoracin de volmenes, masa y funcin de VI y VD Insuciencia pulmonar Estenosis artica supravalvular Seguimiento posoperatorio de shunts Aneurisma del seno de Valsalva Coartacin de aorta Anillos vasculares Ventana aortopulmonar Anomala del origen de las arterias coronarias en adultos y nios Atresia pulmonar Estenosis pulmonar central Colaterales sistemicopulmonares Valoracin de funcin, volmenes y masa de VI y VD Anomalas coronarias Deteccin y cuanticacin de necrosis miocrdica aguda y crnica Estudios de viabilidad miocrdica
Cardiopata congnita
Enfermedad coronaria
Deteccin y caracterizacin de tumores cardacos y pericrdicos Miocardiopata hipertrca apical Miocardiopatas Deteccin de origen isqumico en la miocardiopata dilatada Displasia arritmgena de VD Miocardiopata sidertica Valvulopatas Anatoma y funcin ventricular Cuanticacin del volumen y fraccin retrgrada en la insuciencia
* Es decir, que proporciona informacin clnica relevante, es apropiado y existe bibliografa que lo apoya. Puede emplearse como tcnica diagnstica de primera eleccin.
utilizan las secuencias previamente descritas en el apartado anterior en las que se pretende localizar y cuanticar el miocardio brillante, indicativo de necrosis, as como caracterizar su patrn (subendocrdico o transmural). La CRM es la tcnica ms exacta en la cuanticacin y localizacin del miocardio necrosado(10), y la utilizacin de las tcnicas de hiperrealce tardo de gadolinio junto con otros datos como el espesor parietal y el engrosamiento sistlico proporciona excelentes niveles de sensibilidad y especicidad para valoracin de viabilidad (Figura 5)(11).
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Figura 5. Secuencias de viabilidad adquiridas tras administracin de gadolinioDTPA. Las secuencias de supresin miocrdica tambin pueden adquirirse 1-2 minutos despus de la administracin del medio de contraste (imagen de la izquierda), en cuyo caso se muestra la zona central del infarto zona de no reujo con total ausencia de seal, y el resto del miocardio, con seal de intensidad media. En este ejemplo, en la serie de la izquierda es visible la zona de no reujo en los segmentos laterales del ventrculo izquierdo. En las secuencias de la derecha (secuencias habituales de supresin miocrdica a los 5-10 minutos de administrar el contraste), se detecta la zona necrosada, brillante, en cuya zona central se puede observar un rea negra correspondiente a la zona de no reujo.
III.2.c. Coronariografa no invasiva La CRM, tericamente, permite realizar una coronariografa no invasiva de forma similar a la CTC(12), pero hoy da existen dicultades debidas a los movimientos cardacos y respiratorios, al pequeo dimetro de las arterias coronarias y espesor de su pared, y a la baja relacin contraste/ruido entre la pared coronaria y la grasa circundante, la sangre y el miocardio. Estos problemas impiden su uso clnico en la actualidad, aunque s se puede emplear en el anlisis de los injertos aortocoronarios y para estudiar el origen de una coronaria anmala. III.3. Miocardiopatas y enfermedades inltrativas Las miocardiopatas son enfermedades del miocardio crnicas y progresivas que, segn sus caractersticas clnicas, morfolgicas e histolgicas, se clasican en miocardiopata dilatada, hipertrca, restrictiva, displasia arritmgena de ventrculo derecho y otras. La CRM aporta informacin muy til en esta patologa, ya que permite identicar el fenotipo de la miocardiopata y tambin establecer un seguimiento al paciente. Los estudios de CRM en las miocardiopatas deben incluir la medicin de volmenes, funcin y masa ventriculares, secuencias de deteccin de necrosis y brosis y, en caso necesario, estudio de ujos sanguneos transvalvulares, secuencias de perfusin y de estrs y secuencias especcas.
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III.3.a. Miocardiopata hipertrca Esta enfermedad se caracteriza por la hipertroa miocrdica inapropiada e injusticada, frecuentemente asimtrica y localizada fundamentalmente en el septo interventricular, y el movimiento sistlico anterior de la vlvula mitral. Afecta al 0,050,2% de la poblacin y la tasa anual de mortalidad es del 4%, aunque en jvenes y nios puede alcanzar el 6%; de hecho, es la causa ms frecuente de muerte sbita en la edad adolescente. Puede detectarse a cualquier edad, pero su curva de incidencia es bimodal, con un pico alrededor de la segunda dcada y, de nuevo, entre la cuarta y Figura 6. Miocardiopata hipertrca. La serie sexta dcadas. Su base molecusuperior muestra las imgenes de cineangiografa lar es el defecto de varios genes de un paciente con miocadriopata hipertrca. Se puede observar la gran hipertroa asimtrica, fundaque codican para las protenas mentalmente septal, as como la insuciencia mitral. del sarcmero. Se ha descrito En la serie inferior se muestra el estudio de detecla asociacin de al menos seis cin de brosis, con secuencias de supresin miocrgenes de cuatro cromosomas dica tras administracin de gadolinio-DTPA. Se puedistintos, as como ms de 50 de observar a nivel septal un rea, heterognea, de mutaciones, afectando al gen de realce tardo de gadolinio. Esta imagen se corresponde con brosis y desordenamiento de miocitos a ese la cadena pesada de la miosina nivel. cardaca, de la troponina T cardaco y de la tropomiosina. En el 50% de los casos es una enfermedad hereditaria autosmica dominante, con penetrancia y expresividad variables. En la otra mitad de los casos no se conoce la etiologa. Dado su origen gentico, los familiares de un paciente ya diagnosticado deben ser examinados tambin para descartar la enfermedad. La tcnica de primera eleccin en pacientes con miocardiopata hipertrca es la ecocardiografa Doppler, pero la CRM tambin puede ser muy til en diferentes aspectos. La CRM permite establecer el diagnstico de esta patologa, ya que muestra todas las caractersticas de la enfermedad: la hipertroa ventricular izquierda, frecuentemente asimtrica, el movimiento sistlico anterior de la vlvula mitral, la obstruccin dinmica en el tracto de salida de ventrculo izquierdo (en las formas obstructivas) y la insuciencia mitral, manifestaciones cuyo nivel de afectacin se puede cuanticar. Adems, permite la deteccin de fenotipos como la hipertroa septal asimtrica, la hipertroa mesoventricular o la hipertroa apical, la afectacin de ventrculo derecho y las formas obstructivas y
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no obstructivas. Asimismo, con CRM es posible establecer el diagnstico diferencial con otras patologas, como la valvulopata artica, la coartacin de aorta, cardiopata hipertensiva, hipertroa del deportista, enfermedades de depsito o la miocardiopata no compactada. Un aspecto muy atractivo es la capacidad de la tcnica para realizar una estraticacin de riesgo. En los ltimos aos se ha observado que un porcentaje de pacientes con miocardiopata hipertrca presenta realce tardo en las secuencias de supresin miocrdica, lo que reeja la presencia de brosis y desordenamiento (disarray) de los miocitos a ese nivel(13). Este realce tardo puede presentar diferentes patrones difuso, transeptal, septo de VD, o conuyente, en la unin ventricular, multifocal o subendocrdico; se ha observado que los pacientes con ms porcentaje de realce tardo son los que presentan ms factores de riesgo, y adems los pacientes con rpida progresin a disfuncin sistlica e insuciencia cardaca son los que muestran mayor extensin de realce tardo (Figura 6)(14). Por tanto, a partir de los datos obtenidos en el estudio, incluyendo el grosor septal, la masa ventricular, la funcin sistlica y la presencia y patrn de realce tardo en las secuencias de supresin miocrdica, se podra contribuir a la estraticacin de riesgo de estos pacientes. Por ltimo, otra de las aplicaciones de la CRM en esta miocardiopata puede ser valorar el efecto del tratamiento farmacolgico o de la ablacin septal con alcohol o la miectoma quirrgica. En estos ltimos, la CRM muestra el lugar exacto de la necrosis, dato importante en la valoracin del resultado del tratamiento o para planicar una nueva intervencin. III.3.b. Miocardiopata dilatada La miocardiopata dilatada se caracteriza por dilatacin ventricular progresiva con prdida de la funcin contrctil, por diferentes causas. Es fundamental reconocer la miocardiopata dilatada secundaria a enfermedad coronaria, ya que estos pacientes tienen peor pronstico y se van a beneciar de tcnicas de revascularizacin as como de la prevencin secundaria, mientras que los no afectados de enfermedad coronaria debern ser investigados buscando otras causas de dilatacin y disfuncin ventricular, que pueden tener tratamiento y pronstico especcos. As, las pacientes con miocardiopata del periparto tienen buen pronstico, mientras que los que sufren miocardiopatas secundarias a enfermedades inltrativas, infeccin por HIV o toxicidad por doxorrubicina tienen muy mal pronstico(15). La CRM permite diagnosticar la etiologa isqumica, detectar otras causas secundarias y proporcionar un exacto estudio basal para el seguimiento posterior. En el protocolo de estudio con CRM de un paciente con miocardiopata dilatada se debe incluir, adems del estudio anatmico y funcional del corazn, secuencias de perfusin en reposo y estrs, as como secuencias de deteccin de necrosis y brosis miocrdicas. De hecho, el empleo de las secuencias de supresin miocrdica tras administracin de gadolinio ha supuesto un gran avance en el diagnstico de las formas idiopticas. Wu(16) fue el primero en observar que la mayora de los pacientes con miocardiopata isqumica e infarto previo presentaban realce tardo de gadolinio, mientras que los pacientes con miocardiopata dilatada no. Posteriormente, McCrohon(17) observ que el 100% de los individuos con disfuncin ventricular y estenosis coronarias presentaban realce de gadolinio de localizacin subendocrdica (patrn isqumico), mientras que, de los que presentaban disfuncin ventricular y arterias coronarias normales, slo el 41% mostraban realce tardo, en
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la mayor parte de localizacin mesocrdica (patrn no isqumico), que representaba la brosis mesocrdica (Figura 7). El grado de hiperrealce se correlaciona con la severidad de la Figura 7. Miocardiopata dilatada. En los estudisfuncin ventricular(18) y tiene dios de miocardiopata dilatada es fundamental importancia pronstica(19). En realizar un estudio de deteccin de necrosis/brosis otras causas de miocardiopata con secuencias de supresin miocrdica tras admidilatada, como la toxicidad por nistracin de gadolinio-DTPA. En un elevado porcentaje de casos no se detecta realce tardo (imagen antraciclinas, la enfermedad de de la izquierda); en muy pocos casos se ven patroChagas, la miocardiopata del nes subendocrdicos o transmurales (imagen cenlupus eritematoso sistmico o tral), que probablemente indican enfermedad corode la esclerosis sistmica pronaria; y en otras ocasiones (imagen de la derecha) gresiva, o las miocardiopatas se observan patrones de realce tardo intramiocrde las distroas neuromusculadicos. La presencia de realce tardo, independientemente del patrn, tiene valor pronstico. res, la CRM permite en muchos casos establecer el diagnstico, mediante la valoracin de la morfologa y contractilidad global y segmentaria y los patrones especcos de realce tardo de gadolinio(20); y, en algunos, tambin el pronstico(21-23). III.3.c. Miocardiopatas restrictivas e inltrativas Son patologas poco frecuentes que se caracterizan por VI de dimensiones y funcin sistlica dentro de la normalidad con paredes, en ocasiones, engrosadas, disfuncin diastlica severa y dilatacin biauricular con trombos intracavitarios frecuentes. Tambin en esta patologa es importante conocer la causa, ya que algunas son tratables siempre y cuando su diagnstico sea precoz. En el protocolo de estudio con CRM de un paciente con miocardiopata inltrativa-restrictiva se debe incluir el estudio anatmico y funcional del corazn, secuencias de perfusin en reposo y secuencias de supresin miocrdica tras administracin de gadolinio, para deteccin de brosis e inltracin miocrdica. Adems, las secuencias potenciadas en T1, T2 y las secuencias STIR son aqu muy tiles para detectar inltracin miocrdica, edema, inamacin, engrosamiento del septo interauricular (en la amiloidosis cardaca) y fundamentales para descartar una pericarditis constrictiva, el principal diagnstico diferencial de la miocardiopata restrictiva. Amiloidosis. Es una causa frecuente de miocardiopata restrictiva. La inltracin miocrdica por protena brilar produce una prdida de la distensibilidad con alteracin de la funcin diastlica y, posteriormente, sistlica. La CRM muestra las alteraciones morfolgicas y funcionales tpicas de esta enfermedad: engrosamiento miocrdico difuso, prdida de la funcin sistlica longitudinal, engrosamiento del tabique interauricular y de las valvas auriculoventriculares con frecuentes regurgitaciones valvulares. En las secuencias de supresin miocrdica tras administracin de gadolinio, se observa un patrn caracterstico de realce de gadolinio de tipo subendocrdico difuso leve, frecuentemente global, que no sigue ningn territorio coronario y se
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corresponde con la distribucin transmural de la protena amiloide. Este patrn de hiperrealce se acompaa de una cintica de gadolinio anormal, tanto en miocardio como en sangre, que ayuda al diagnstico (Figura 8)(24). Sarcoidosis. La afectacin cardaca en la sarcoidosis no es muy frecuente (20-30% de los pacientes), pero la muerte sbita puede ser la forma de presenFigura 8. Miocardiopata amiloidtica. La CRM tacin, y por ello es importante en la amiloidosis muestra las caractersticas morfolgicas tpicas de esta enfermedad: engrosamienel diagnstico precoz. La CRM to miocrdico difuso, prdida de la funcin longies muy til en esta enfermedad, tudinal, engrosamiento de tabique interauricular y tanto para el diagnstico como de las vlvulas, dilatacin biauricular y pericardio en el seguimiento(25). Tpicade grosor normal. Adems, las secuencias de supremente muestra engrosamiento sin miocrdica tras gadolinio-DTPA (abajo) muesparietal de grado variable, altetran, en un alto porcentaje de pacientes, un patrn raciones de la contractilidad de realce tardo subendocrdico difuso. que no siguen un patrn coronario, alteraciones en secuencias potenciadas en T2 y presencia de realce tardo en las secuencias de supresin miocrdica, de diferentes morfologas (nodular o focal intramiocrdica, transmural, subendocrdica). La extensin del realce se correlaciona con la evolucin de la enfermedad. Miocardiopata por sobrecarga de hierro. Es una enfermedad inltrativa que suele diagnosticarse ya en fase de miocardiopata dilatada. Ocurre, sobre todo, en pacientes que reciben transfusiones sanguneas frecuentes, como en los afectados por talasemia mayor. La insuciencia cardaca debida al efecto txico del hierro es la causa ms frecuente de muerte, y no existe correlacin entre la sobrecarga cardaca y heptica de hierro; por ello, la biopsia heptica no sirve para monitorizar la afectacin cardaca. La CRM resulta una tcnica ecaz ya que puede detectar los depsitos de hierro debido a que ste es muy paramagntico y produce prdida de seal en un tipo de secuencias (T1, T2 y T2*). La medicin de T2* reeja el hierro tisular de forma que un T2* miocrdico reducido (< 20 ms) indica sobrecarga de hierro y se correlaciona con la disfuncin ventricular. Adems, el T2* mejora aumenta a medida que se recupera la funcin ventricular y, por tanto, se puede emplear en el seguimiento de pacientes sometidos a las nuevas terapias de quelacin de hierro(26). Enfermedad de Fabry. Es una enfermedad de depsito debida a la alteracin del metabolismo lisosomal ligado al cromosoma X que se acompaa de hipertroa ventricular debida a depsito de glicoesngolpidos en los miocitos, vlvulas y endotelio vascular. La CRM muestra realce tardo en segmentos basales, sobre todo en cara inferolateral(27), sin afectar al subendocardio, en el 50% de los varones con esta enfermedad y tambin en las mujeres portadoras.
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La displasia arritmgena de ventrculo derecho (DAVD) es una miocardiopata de causa desconocida, ms prevalente en varones y considerada la causa del 20% de las muertes sbitas que ocurren antes de los 35 aos. Se han postulado varias hiptesis siopatolgicas, pero lo cierto es que el 50% de los casos son familiares con herencia autosmica dominante de penetrancia variable y expresin fenotpica polimorfa. Existen dos variantes morfolgicas (forma grasa, limitada al VD, y forma brograsa, que afecta VD y VI y se acompaa de adelgazamiento de la pared y aneurismas)(28). Sus manifestaciones clnicas se derivan de las arritmias que ocurren en esta miocardiopata (brilacin auricular, extrasstoles, taquicardia y brilacin ventricular) y varan dentro de un amplio espectro desde las formas asintomticas, pasando por las palpitaciones y sncope, hasta la muerte sbita. De acuerdo con el informe del grupo de trabajo(29), el diagnstico se basa en la deteccin de alteraciones estructurales, histolgicas, electrocardiogrcas, arrtmicas y genticas. Se han descrito criterios diagnsticos derivados de las caractersticas clnicas y de los hallazgos obtenidos con diferentes pruebas (ECG, prueba de esfuerzo, tcnicas de imagen, estudios electrosiolgicos, cateterismo, biopsia endomiocrdica). La caracterstica fundamental es la presencia de alteraciones estructurales y funcionales del VD, y el diagnstico se hace sobre la base de la presencia de unos criterios mayores y menores anatmicos, electrosiolgicos y antecedentes. De todos modos, el estndar para el diagnstico sigue siendo la conrmacin histolgica del reemplazo
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Figura 9. Displasia arritmgena de ventrculo derecho. La CRM es la mejor tcnica de imagen para estudiar el ventrculo derecho; en esta patologa muestra todos los hallazgos morfolgicos tpicos de la enfermedad: dilatacin y disfuncin de VD, alteraciones segmentarias de la contractilidad fundamentalmente, en pared libre, infundbulo y cara inferior, aneurismas de VD y la inltracin grasa de VD (abajo). En este ejemplo se observa grasa en el lado derecho del tabique interventricular. Es fcil comprobar su naturaleza porque, al aplicar un pulso para saturar la grasa, esa imagen deja de ser brillante.
Fibrosis endomiocrdica. Esta forma de miocardiopata restrictiva endomiocrdica presenta engrosamiento parietal concntrico y brosis subendocrdica extensa con frecuente formacin de trombos apicales. La enfermedad evoluciona con disfuncin diastlica progresiva y una disminucin del volumen-latido. En la CRM se maniesta la brosis o calcicacin subendocrdicas como un anillo hipointenso o isointenso en secuencias en sangre blanca, mientras que las secuencias de viabilidad muestran hiperrealce subendocrdico intenso.
III.3.d. Displasia arritmgena de ventrculo derecho
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brograso del VD (> 3% de grasa y < 40% tejido broso). La CRM es la tcnica de imagen ptima porque permite un estudio tridimensional muy adecuado de la anatoma y funcin del VD (pared libre, infundbuC D lo, tracto de salida). Las caractersticas por CRM tpicas de la DAVD son: 1) dilatacin global del VD, incluyendo el TSVD (severa: criterio mayor; leve: criterio menor); 2) disfuncin E F sistlica global del VD, severa (criterio mayor) o leve (criterio menor); 3) adelgazamiento de la pared libre de VD (criterior mayor); 4) aneurismas localizados de VD o TSVD (criterior mayor); 5) alteraciones segFigura 10. Ejemplos de CRM en cardiopatas congnitas. Se muestran ejemplos de cardiopatas conmentarias de la contractilidad gnitas susceptibles de ser estudiadas por CRM. de la pared anterior o inferior A: anomala de Ebstein; B: canal AV completo; del VD y del TSVD (criterior C: transposicin de grandes arterias con correccin menor); y 6) inltracin grasa de Mustard; D: tetraloga de Fallot intervenida en la del VD (Figura 9). Un signo de que se observa la aorta cabalgante; E: tronco comn alto riesgo es la afectacin seveaortopulmonar; F: dextrocardia. ra del VD con disfuncin sistlica y afectacin del ventrculo (30) izquierdo . La CRM es capaz de detectar estadios precoces de la enfermedad, con un valor predictivo positivo del 93% y valor predictivo negativo del 88%, en comparacin con el anlisis gentico(31). El diagnstico diferencial debe establecerse con la miocardiopata dilatada, con la comunicacin interauricular y con la anomala de Uhl (por ausencia de msculo en VD).
A B
III.4. Cardiopatas congnitas La CRM es una tcnica fundamental en la actualidad para el diagnstico y seguimiento de los pacientes con una cardiopata congnita. La CRM permite
Figura 11. Miocarditis. Secuencias de supresin miocrdica tras administracin de gadolinio-DTPA en las que se aprecian mltiples focos de realce tardo, de localizacin subendocrdica, intramiocrdica, transmural y en msculos papilares.
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Tabla 3. Diagnstico diferencial en tumores cardacos(33)

Tumores Benignos Tumor primario ms frecuente Ms frecuente en AI > AD Interior heterogneo, bordes bien denidos 2. tumor primario ms frecuente Cualquier localizacin Homogneo y de bordes bien denidos Ms frecuente en nios Ms habitual en ventrculos y septo, intramiocrdico y nico El ms frecuente en nios Cualquier localizacin. Ms frecuente intramiocrdico y mltiple, homogneo Localizado en las vlvulas o aparato subvalvular, de pequeo tamao (<1 cm), muy mviles Generalmente, intramurales Variable: Isointensa Hiperintensa si hemorragia Hipointensa si calcio Hiperintenso, desaparece con pulso de saturacin grasa Localizacin y morfologa SE T1*
Mixoma
Lipoma
Fibroma
Iso o hiperintenso
Rabdomioma
Iso o hipointenso
Fibroelastoma Hemangioma Malignos Angiosarcoma Linfoma
Isointenso Isointenso
Ms frecuente en AD, con invasin de estructuras vecinas Interior heterogneo Masas intracardacas inltrantes Tumores cardacos ms frecuentes Primarios ms frecuentes: Melanoma, linfoma, leucemia Intramiocrdicas o subepicrdicas Cualquier localizacin Frecuente afectacin pericrdica y sntomas obstructivos
Variable, en el centro hiperintenso por hemorragia, en la periferia isointenso Hipo o isointenso
Metstasis
Hipointenso Melanoma: hiperintenso por su contenido en melanina
Otros Trombos Cualquier localizacin y morfologa segn edad Variable: < 2 sem: isohiperintenso > 2 sem: hiperintenso
* Se compara la intensidad de seal de la lesin con la del miocardio.
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SE T2*
GE, SSFP*
Primer paso de Gd-DTPA
Realce tardo
Hiperintenso
Hipointenso
Muy poco
S, heterogneo (las zonas de tumor realzan; las zonas con calcio o hemorragia, no)
Isointenso
Inespecco
No
No
Iso o hipointenso
Inespecco
No
No, el realce del miocardio circundante lo rodea como un anillo
Iso o hiperintenso
Hipointenso
Similar al miocardio circundante
Poco o nada
Isointenso Isointenso
Hipointenso Hipointenso
No S
No S, heterogneo
Variable, igual que T1 Hiper o isointenso
Hipointenso Hipointenso
S S
S S, heterogneo
Hiperintenso
Variable: < 2 sem: hiperintenso > 2 sem: hipointenso
Muy hipointenso No
No (s si trombo organizado)
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abordar un estudio muy exacto del rbol pulmonar, esencial en el estudio de todas las cardiopatas congnitas, y ms an en las complejas y en las cianticas. En la Tabla 2 se resumen las indicaciones de la CRM como tcnica diagnstica principal en las cardiopatas congnitas, que por su extensin no se pueden detallar en este captulo. El protocolo de estudio de las cardiopatas congnitas puede variar en funcin de la patologa a estudiar, pero siempre es conveniente seguir un protocolo bsico y luego aadir las secuencias especcas de cada caso. El estudio comprende la adquisicin de secuencias anatmicas, en sangre negra y sangre blanca, en los tres planos ortogonales, con lo que se denen el situs cardaco y visceral, las conexiones venosas, visceroauriculares, auriculoventriculares y ventriculoarteriales, y la posicin de los grandes vasos. A continuacin, se adquieren secuencias de cineangiografa para medicin de las masas y volmenes ventriculares izquierdos y derechos. En la mayor parte de los casos es necesario adquirir, adems, secuencias de mapa de ujo, por lo menos en lo que atae a la aorta y la arteria pulmonar, con el n de cuanticar la relacin QP/QS, y frecuentemente tambin al nivel de conductos y vlvulas para valorar la eventual presencia y grado de estenosis o insuciencias. Por ltimo, la angiografa por resonancia magntica (ARM) con reconstruccin tridimensional proporciona informacin muy representativa de la aorta, arterias y venas pulmonares, colaterales y conductos (Figura 10). III.5. Miocarditis. Masas y tumores cardacos III.5.a. Miocarditis La CRM se emplea en el diagnstico y seguimiento de esta patologa, con diferentes secuencias. Las secuencias STIR permiten detectar el edema presente como una hiperintensidad de seal. Las secuencias de supresin miocrdica permiten la deteccin de realce tardo, hallazgo frecuente en la miocarditis activa. El patrn de realce tardo afecta tpicamente a la porcin subepicrdica de la pared ventricular de forma multifocal, con posible afectacin intramiocrdica. Este realce disminuye durante la fase de curacin de estos pacientes y puede desaparecer completamente en la recuperacin (Figura 11)(32). III.5.b. Masas y tumores cardacos En el amplio campo de los tumores y pseudotumores cardacos, la CRM permite establecer el diagnstico, buscar signos de malignidad (inltracin de estructuras vecinas, derrame pericrdico) y caracterizar la lesin. Los protocolos de estudio de tumores deben incluir secuencias morfolgicas potenciadas en T1 y T2, T1 con saturacin grasa, secuencias de cineangiografa, secuencias de primer paso de contraste (los tumores malignos suelen estar ms vascularizados), secuencia T1 posgadolinio y, por ltimo, secuencias de supresin miocrdica, buscando la presencia de realce tardo. Con los datos obtenidos a partir de estas secuencias se establece el diagnstico de presuncin (Tabla 3)(33), que ser conrmado histolgicamente si el tumor es resecado.
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III.6. Patologa del pericardio La CRM permite identicar fcilmente el saco pericrdico como una lnea hipointensa entre dos zonas hiperintensas (correspondientes a la grasa). La combinacin de distintas secuencias permite un estudio global de las pericardiopatas, aunque la tcnica inicial de eleccin sigue siendo la ecocardiografa. En la pericarditis aguda, la CRM permite valorar el pericardio engrosado (en condiciones normales, su grosor es de 2 mm o menor) que se muestra hipointenso en T1 y, en ocasiones, hiperintenso en T2, debido a la inamacin, as como descartar la existencia de derrame acompaante. De igual modo, en el derrame pericrdico la CRM permite no slo cuanticarlo sino tambin caracterizar su composicin: el trasudado (bajo contenido en protenas) es hipointenso en T1 e hiperintenso en T2; por el contrario, el exudado (rico en protenas) presenta una seal intermedia en T1 y T2 e hiperintensa en las secuencias de cineangiografa. La pericarditis constrictiva es una de las principales indicaciones de CRM en la patologa del pericardio y en el diagnstico diferencial con las MCP restrictivas. El diagnstico se realiza cuando se observa un pericardio de grosor mayor de 4 mm que se acompaa de clnica compatible. En los tumores pericrdicos, la CRM es til para valorar su extensin local y caracterizar el tipo de tumor. Por ltimo, las enfermedades congnitas del pericardio (quiste pericrdico, ausencia congnita de pericardio completa o parcial) tambin son detectables con CRM. CONCLUSIONES
La CRM tiene un amplio y creciente campo de indicaciones en cardiologa, y en especial en la CI. La disponibilidad de mltiples secuencias permite un estudio integral no invasivo del paciente. Se considera la tcnica de referencia para la medicin de volmenes y masa ventriculares, y permite el diagnstico diferencial miocardiopata dilatada isqumica frente a la idioptica. Adems, dada su gran reproducibilidad e inocuidad, es la tcnica de eleccin para los estudios de seguimiento. Actualmente se realiza en un nmero limitado de centros y se necesita un mayor desarrollo tcnico para aumentar su campo de aplicaciones.
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Captulo 6
Factor tisular, trombogenia y sndromes coronarios agudos
A. Sambola Ayala
Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario Vall dHebrn. Barcelona
a patogenia de la enfermedad coronaria implica dos procesos interdependientes: la ateroesclerosis y la trombosis: de ah que se emplee el trmino de aterotrombosis para denir el proceso subyacente. La aterotrombosis es un proceso crnico dinmico de la pared vascular en el cual, durante las fases de inamacin y actividad trombtica, se presentan los sndromes coronarios agudos (SCA)(1-3). La disfuncin endotelial y la inamacin son las piedras angulares que promueven la enfermedad ateroesclertica. Mltiples factores, tanto locales (agresin oxidativa, fuerzas de cizallamiento) como sistmicos (los factores de riesgo clsicos: diabetes [DM], tabaquismo, hipercolesterolemia e hipertensin arterial [HTA]), estn involucrados en la iniciacin, progresin y perpetuacin de la disfuncin endotelial(4). Los factores de riesgo tradicionales han sido epidemiolgicamente vinculados a una alta incidencia de complicaciones aterotrombticas. Ensayos recientes anatomo-patolgicos, experimentales y clnicos han ayudado a comprender mejor los mecanismos celulares y moleculares subyacentes que relacionan los factores de riesgo con el proceso ateroesclertico y estudian por qu un control riguroso de los mismos puede reducir o prevenir nuevos SCA en pacientes con ateroesclerosis(5-8). A pesar de que en la pasada dcada se han realizado grandes avances en la prevencin de la enfermedad coronaria a travs de la modicacin de sus causas, se estima que en la prxima dcada la enfermedad coronaria continuar siendo la primera causa de muerte en los pases industrializados. Por tanto, aunque la enfermedad aterotrombtica es tratable, es necesario enfatizar la prevencin y modicacin de los factores de riesgo por los importantes benecios clnicos que pueden obtenerse.
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Abran paso
FACTOR TISULAR, TROMBOGENIA Y SNDROMES CORONARIOS AGUDOS La composicin de la placa, ms que el porcentaje de estenosis, es el mayor determinante de su vulnerabilidad. Las placas ateroesclerticas llamadas vulnerables o de alto riesgo son las ms peligrosas, no slo por su fragilidad sino porque, una vez rotas, son las ms trombognicas. Se caracterizan por tener una na cpsula brosa, un gran nmero de macrfagos y un ncleo rico en lpidos con un elevado contenido en factor tisular (FT), lo que les conere un mayor poder trombognico(9,10). El factor tisular es una glucoprotena de bajo peso molecular que inicia la activacin intrnseca de la coagulacin; est considerado el mayor regulador de la coagulacin, la hemostasia normal y de la trombosis(11). Estudios recientes han conrmado que el FT no slo est presente en las clulas vasculares y en los leucocitos como se crea, sino que tambin se encuentra en el plasma circulante y puede desempear un papel crtico en la propagacin de la trombosis(8,12). Esta forma de FT circulante est principalmente presente en los leucocitos y en las micropartculas, originadas en las clulas endoteliales, las clulas musculares lisas, de los mismos leucocitos y las plaquetas(13). Adicionalmente, el FT tambin se encuentra localizado en las placas ateroesclerticas(10). La fuente del FT activo como principal artce de la propagacin de la trombosis es objeto de controversia: mientras algunos autores atribuyen este efecto al FT activo circulante, otros han identicado al FT derivado de la pared vascular como el principal mediador de la formacin tormbtica despus de la lesin vascular(14). En los sndromes coronarios agudos, la isquemia miocrdica provoca la producccin de niveles elevados de radicales de oxgeno y de citocinas en el sitio de la oclusin coronaria, tales como TNF- e interleucinas, que inducen un incremento en la expresin del FT por las clulas vasculares, monocitos circulantes y agregados plaquetarios(15). Normalmente, el FT slo se halla presente en la adventicia de las arterias sanas, pero, como ya hemos dicho, tambin est altamente expresado en las placas ateroesclerticas y su contenido ha sido relacionado con la trombogenia de la placa. El FT se localiza sobre todo en el ncleo lipdico acelular y en la regin subyacente luminal, donde es principalmente expresado por los macrfagos. Se considera que el elevado contenido de FT en el ncleo lpdico es el principal factor trombgeno de las placas ateroesclerticas y, por tanto, del proceso comn a los sndromes coronarios agudos(1,10). La rotura de la placa de ateroma, que acontece en los sndromes coronarios agudos, pone en contacto el contenido de la placa con el torrente circulatorio, activando la hemostasis y generando trombina. El FT presente en el ncleo lipdico de la placa ateroesclertica entra en contacto con la fosfatidilserina de la supercie de las clulas apoptsicas y forma micropartculas procoagulantes que, junto con las micropartculas transportadas por los monocitos circulantes, activan la cascada de la coagulacin(16). El FT forma un complejo de elevada anidad con los factores de coagulacin VII/VIIa; el complejo FT/VIIa activa los factores IX y X. El FXa en complejo con el F-Va y el calcio cataliza la conversin de protrombina a trombina, promoviendo la formacin de brina, la activacin plaquetaria y la generacin de trombo(11). La actividad del complejo FT/FVIIa est regulada por un inhibidor endgeno, el inhibidor de la va del factor tisular (TFPI: tissue factor pathway inhibi-
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IX
XII XIIa XI XIa
IXa + VIIIa + Ca2+
X
VIIa Ca2+
Xa + Va
Ca2+
Xa + Va + Ca2+
Complejo protrombinasa Plaqueta IIb IIIa Fibringeno IIb IIIa Fibronectina
FT
Monocito Micropartcula FT
Trombina Protrombina Fibrina
Cadena vWF
IIb IIIa
Plaqueta
Cadena Trombina
Ia Fosfatildilserina Colgeno Micropartcula FT Macrfago
IIb
IIIa
Ib
FvW
Figura 1. Factor tisular y activacin de la cascada de la coagulacin. La ruptura de la placa pone en contacto el contenido de la placa con el torrente circulatorio, activando la hemostasia y generando trombina. Las plaquetas se unen al factor de von Willebrand (FvW) y al colgeno a travs de los receptores GPIb y GPIa. El bringeno se une a los receptores GPIIb/GPIIIa y se forman puentes entre plaquetas y bringeno, facilitando la agregacin plaquetaria. El factor tisular (FT) de la placa ateroesclertica se activa al entrar en contacto con la fosfatidilserina en la supercie de las clulas apoptsicas y forma micropartculas procoagulantes, que, junto con las transportadas por los monocitos, activan la cascada de la coagulacin, generando trombina. La trombina generada, en asociacin con las membranas celulares y las plaquetas convierte el bringeno en brina, activa las plaquetas y los factores V, VIII, y estabiliza el crecimiento del trombo.
tor), que forma un complejo con el FT, FVIIa y FXa que inhibe al FT dependiente de la cascada de coagulacin. La homeostasis entre FT y TFPI es decisiva en la formacin, tamao y propagacin del fenmeno trombtico(17) (Figura 1). En los pacientes con SCA se han identicado valores elevados de micropartculas procoagulantes en la sangre circulante, lo que sugiere la contribucin de estas micropartculas a la perpetuacin y el mantenimiento del proceso trombtico(13). Adems de sus efectos en la promocin y amplicacin de la cascada de coagulacin, estas micropartculas pueden causar la diseminacin de potenciales procoagulantes y proinamatorios en sitios remotos de su lugar de origen. En concordancia con estos fen69
Abran paso
Hiperglucemia
Agresin oxidativa intracelular. Glucosilacin piruvrica
Disfuncin endotelial
Inamacin
Alteraciones de la coagulacin FvW FT IVFT PAI-1/tPA FV, FVII, FVIII Fibringeno
Actividad plaquetaria Adhesividad Agregacin plaquetaria Agregados leucoplaquetarios
CE Molculas de adhesin ICAM-1 ICAM-2 VCAM-1 PECAM Selectina P
Sindromes coronarios agudos
Figura 2. Mecanismos aterotrombticos en la diabetes mellitus. Rotura de la placa. Los productos avanzados glicosilados producidos por la hiperglicemia constante inducen una disfuncin del endotelio de la pared vascular que altera los mecanismos brinolticos y hemostsicos vasculares y provoca un estado de hipercoagulabilidad sangunea que favorece la aparicin de los sndromes coronarios agudos. CE: clulas endoteliales; FT: factor tisular; FvW: factor de von Willebrand; ICAM-1 (intercellular adhesion molecules): molculas de adhesin intercelulares; IVFT: inhibidor de la va del factor tisular; PAI (plasminogen activator inhibitor): inhibidor del plasmingeno activo; tPA (tissue plasminogen activator): activador del plasmingeno tisular; PECAM (platelet-endothelial cell adhesion molecules): molculas de adhesin entre plaquetas y clulas endoteliales; VCAM-1 (vascular cell adhesion molecules): molculas de adhesin vascular y celular.
menos, se han detectado niveles ms elevados de FT activo circulante en pacientes con infarto agudo de miocardio y con angina inestable que en los pacientes con angina estable(17,18). Adicionalmente, los niveles de FT permanecen estables, sin cambios, en sujetos sin isquemia miocrdica(19). Ms recientemente, a estas micropartculas se las ha identicado como una posible causa de la disfuncin endotelial, presente en los pacientes con infarto de miocardio y podran contribuir a la ausencia de restauracin del ujo. En un tercio de los SCA, particularmente en los que acontece muerte sbita, no hay ruptura de la placa, pero s se produce una erosin supercial de una placa marcadamente estentica y brtica(20); la complicacin trombtica en estos casos podra depender de un estado sistmico trombgeno activado por factores sistmicos como el tabaco, la HTA y la hipercolesterolemia(5,6). Algunos estudios han demostrado una relacin entre el control glicmico, el tabaquismo la hipercolesterolemia y una predisposicin incrementada a la formacin trombtica(6,7). Ms recientemente, se ha obser70
CONTRIBUCIN DE LOS FACTORES DE RIESGO A LA TROMBOSIS Estudios epidemiolgicos y clnicos demuestran un incremento en las complicaciones trombticas asociadas a ciertos factores de riesgo cardiovascular tales como DM, hiperlipemia y tabaco(21,22). Algunos estudios clnicos y experimentales han establecido que los factores de riesgo pueden promover el desarrollo de un estado hipercoagulable que acta como desencadenante de la trombosis(23,24) (Figura 2). Por tanto, paralelamente al concepto establecido de placa vulnerable o de alto riesgo, se puede establecer el concepto de sangre vulnerable o de alto riesgo para referirnos al estado protrombtico asociado a la presencia de dichos factores de riesgo. Estos factores son capaces de iniciar el proceso aterotrombtico produciendo disfuncin endotelial y activando los procesos inamatorio y trombtico. PAPEL DE LOS FACTORES DE RIESGO EN LA DISFUNCIN ENDOTELIAL La disfuncin endotelial marca el inicio de la enfermedad aterotrombtica. El endotelio juega un papel central en la homeostasis vascular mediante la produccin equilibrada de molculas vasodilatadoras y antimitgenas (xido ntrico [ON] y prostaciclina) y de factores vasoconstrictores y mitognos (endotelina 1 (ET-1) y la angiotensina II)(25). El endotelio posee tambin propiedades antitrombticas y brinolticas, activando a la antitrombina III, el TFPI y el t-PA (tissue plasminogen activator) e impidiendo la expresin del FT activado y del PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1). El ON liberado por el endotelio es la molcula clave para el mantenimiento de la homeostasis; adems de poseer una funcin vasorreguladora, disminuye la agregacin plaquetaria y la adhesin de monocitos, evita la proliferacin de las clulas musculares lisas (CML) y preserva de la oxidacin a las LDL(26). Esta molcula tiene tambin un efecto antiinamatorio, aumentando la produccin del inhibidor del factor nuclear kappa B (NF-B), un factor de transcripcin implicado en la regulacin de mltiples genes proinamatorios que expresan citocinas, molculas de adhesin intercelulares ICAM-1 (intercellular adhesion molecules) y molculas de adhesin vascular-celular VCAM-1 (vascular cell adhesion molecules), y E-selectina, lo que facilita la activacin y migracin de monocitos(26). La disfuncin endotelial que se produce en presencia de los factores de riesgo clsicos y otros factores altera la homeostasis vascular y activa mecanismos reparadores de la pared vascular (Figura 3). MECANISMOS MOLECULARES DEL FACTOR TISULAR EN LA REVASCULARIZACIN PERCUTNEA Adems de la activacin de la cascada de la coagulacin, el FT est implicado en otros eventos que ocurren durante la formacin de las placas ateroesclerticas. El FT
vado cmo este estado hipertrombtico podra estar mediado por niveles elevados de FT circulante, muy superiores a los que presentan los sujetos sanos sin factores de riesgo(8).
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Abran paso
Sangre Factores de riesgo

TX-A2 ADP GF-2 Agregacin plaquetaria
Fibrina Plasmingeno
PDF Plasmina MAC
FT + FVIIa Xa Protrombina Fibringeno Monocito
FT:FVIIa
Trombina Fibrina
tPA IL-1
PAI-1
ON PG-I2
ET
Endotelio
FT MMP PCR
FCVE Citocinas
Macrfago
Apoptosis
Fibroblastos Proliferacin Vasoconstriccin
CML
Figura 3. Disfuncin endotelial avanzada. En la disfuncin endotelial se produce vasoconstriccin, y las CE incrementan la expresin de VCAM e ICAM-1 que facilita la adhesin de monocitos y plaquetas a los vasos. Los mediadores inamatorios causan apoptosis de las CE y CML, y producen proteinasas como las MMP-2 reguladas por las lipoprotenas oxidadas y las citocinas. Las MMP-2 contribuyen a activar la agregacin plaquetaria, junto con los grnulos liberados por las propias plaquetas (TX-A2, ADP y FG2). Las clulas apoptsicas liberan FT activo que desencadena la cascada de la coagulacin. El FT interacta con el FVII y estimula al FX que activa la conversin de protrombina a trombina. Finalmente, se genera brina que, junto con las plaquetas activadas, crean la estabilidad suciente para la formacin del trombo mural. El FT activado por los factores de riesgo sistmicos contribuye a la actividad procoagulante de las lesiones ateroesclerticas y a la formacin del trombo. ADP (adenosine diphosphate): difosfato de adenosina; CE: clulas endoteliales; CML: clulas musculares lisas; ET: endotelina; FCVE: factor de crecimiento vascular endotelial; FT: factor tisular; GF (growth factor): factor de crecimiento; IL-1: interleucina 1; ON: xido ntrico; MAC: molculas de adhesin celular; MMP: metaloproteinasas; PAI (plasminogen activator inhibitor): inhibidor del plasmingeno activo; PCR: protena C-reactiva; PDF: productos de degradacin del bringeno; PG-I2: prostaglandina I2; tPA (tissue plasminogen activator): activador del plasmingeno tisular; TX-A2: tromboxano A2.
es el receptor para el FVIIa y media la respuesta de la migracin y proliferacin de las clulas musculares lisas de la pared vascular. Estos procesos son muy importantes porque estn involucrados en el remodelado vascular, donde las clulas musculares lisas migran y proliferan en la neontima de los vasos lesionados, como puede ocurrir no slo en la remodelacin siolgica que acontece en complicacin de una placa ateroesclertica, sino tambin en la remodelacin vascular que se produce tras una angioplastia.
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PAPEL DEL FACTOR TISULAR EN LA ISQUEMIA-REPERFUSIN En el tratamiento del infarto agudo de miocardio, la reperfusin coronaria se ha demostrado como la nica forma de limitar el tamao del infarto. La angioplastia primaria constituye actualmente el tratamiento de eleccin del infarto agudo de miocardio, puesto que asegura, cuando tiene xito, la apertura de la arteria responsable del infarto agudo de miocardio y, en gran medida, limita la extensin del dao miocrdico(27). Estudios experimentales han observado la existencia de una actividad incrementada de la va FT-trombina durante la isquemia-reperfusin, debida en parte a la liberacin de radicales libres de oxgeno desde la pared vascular lesionada que se produce en la fase de reperfusin que da como resultado la subsiguiente lesin miocrdica. Ms recientemente, algunos autores han comunicado que la observacin mediante ecocardiografa de isquemia miocrdica reversible, inducida mediante sobrecarga farmacolgica con dobutamina, se asocia con niveles elevados de FT, y que este incremento se mantiene durante los 30 minutos que dura la isquemia y disminuye durante la fase de recuperacin(19). Por el contrario, este incremento en los niveles de FT no se observa en los pacientes sin evidencia de isquemia. Estos hallazgos sugieren que el FT podra mediar en el fenmeno de isquemia-reperfusin y, por tanto, en la extensin de la lesin miocrdica que se observa despus de un infarto de miocardio, contribuyendo en gran manera a denir el tamao del infarto. La resolucin del segmento ST es el mtodo no invasivo ms usual para clasicar la respuesta a la terapia de reperfusin en el infarto agudo de miocardio, pero la posibilidad de predecir el resultado para cada paciente de forma individual no est claro, particularmente en el subgrupo de pacientes que son tratados con angioplastia primaria. No existe consenso sobre si los pacientes sometidos a angioplastia primaria experimentan un incremento en la expresin de los niveles de FT. Es posible que, por un lado, la lesin que produce el baln al dilatar la arteria exponga el contenido de la placa de ateroma a la circulacin y, desde all, active la expresin del FT e inicie la activacin de la cascada de coagulacin, contribuyendo de ese modo a la disfuncin endotelial y a la ausencia de reperfusin; y, por otro, que promueva la proliferacin y migracin de las clulas vasculares lisas, y favorezca as la reestenosis(28). En este sentido, algunos autores han comunicado que la presencia de niveles elevados de FT postangioplastia tiene mal pronstico, puesto que stos son predictores de reestenosis(29). Sin embargo, se desconoce si los niveles de FT activo circulante presentes en la fase aguda del infarto de miocardio pueden predecir la reperfusin posterior a la angioplastia primaria y el tamao del infarto. CONCLUSIONES
El trmino aterotrombosis designa la ateroesclerosis y sus complicaciones trombticas. La inamacin y la disfuncin endotelial son determinantes de la vulnerabilidad del ujo circulante a la trombogenia. Niveles elevados de factor tisular activo se han asociado a la aparicin de SCA y a los pacientes con factores de riesgo cardiovascular.
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Las clulas apoptsicas parecen ser una fuente del incremento de factor tisular en estas poblaciones de sujetos. El factor tisular se ha implicado en los fenmenos de isquemia-reperfusin, as como en la reestenosis postangioplastia. Son necesarios estudios dirigidos a introducir al TFPI como nueva diana teraputica en el tratamiento de los SCA.
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Abran paso
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Captulo 7
Insuciencia cardaca diastlica
L. Grigorin Shamagin, J.R. Gonzlez Juanatey
Servicio de Cardiologa y Unidad Coronaria. Hospital Clnico Universitario de Santiago de Compostela (La Corua)
xisten diferentes clasicaciones de la insuciencia cardaca (IC) atendiendo al proceso etiolgico de base (cardiopata isqumica, cardiopata valvular, cardiopata hipertensiva, miocardiopata dilatada, etc.), a la cronologa de presentacin de los sntomas (IC aguda o IC crnica), al tipo de sntomas predominantes (IC antergrada o IC retrgrada), a la localizacin anatmica de la disfuncin (IC izquierda o derecha, o ambas) y, por ltimo, al tipo de disfuncin (IC sistlica o diastlica, o ambas). Mientras que en unos casos se trata fundamentalmente de una clasicacin didctica, en otros la categorizacin conlleva no slo diferencias siopatolgicas, clnicas entre las entidades, sino adems diagnsticas, pronsticas y, posiblemente, teraputicas. ste es el caso de la distincin entre la IC debida a disfuncin sistlica (fundamentalmente, del ventrculo izquierdo, por su mayor contribucin para mantener el gasto cardaco) y la IC debida a disfuncin diastlica. Aunque es frecuente que ambos tipos de IC coexistan en el mismo paciente, se trata de dos entidades nosolgicas con caractersticas propias; sin embargo, en la mayora de los casos, hasta muy recientemente la referencia a la IC en los textos cientcos englobaba los dos tipos de disfuncin de forma conjunta o exclua la IC diastlica, tambin referida en las diferentes publicaciones como IC con fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) normal o como IC con funcin sistlica del ventrculo izquierdo (FSVI) conservada*. A lo largo de este captulo nos referiremos a la IC diastlica como IC con FEVI normal, aunque como se describir ms adelante no reejan la misma entidad.
* Esta nomenclatura no est aceptada por la European Society of Cardiology, aspecto que se tratar ms adelante. (N. del A.) 77
Abran paso
DATOS EPIDEMIOLGICOS: LA MAGNITUD ACTUAL DEL PROBLEMA Prevalencia e incidencia La informacin epidemiolgica sobre IC con FEVI normal se limita a los estudios que han analizado ecocardiogrcamente la FSVI en la poblacin general y en las cohortes hospitalarias. Los datos obtenidos de ellos sobre la prevalencia de la IC con FSVI normal son variables, y oscilan entre el 40% y el 71% de pacientes ambulatorios con IC, con una media de 56%(1-3). Esta disparidad se explica por las diferencias sobre todo, de edad y sexo entre las poblaciones analizadas, as como por el punto de corte utilizado para la denicin de la disfuncin sistlica, siendo aceptados tanto el 40% como el 50% de FEVI. En las series hospitalarias, la proporcin de pacientes con FSVI normal es ligeramente inferior (media de 41%)(4-6), lo que puede explicarse, por un lado, por una menor necesidad de hospitalizaciones de estos pacientes o por una ms frecuente inclusin de pacientes hospitalizados en servicios de cardiologa en diferentes estudios, lo que condiciona una mayor prevalencia de pacientes con disfuncin sistlica. As, en el Euro Heart Failure Survey, en el que se evalu a 6.806 pacientes con IC ingresados no slo en los servicios de cardiologa sino tambin en medicina interna y geriatra, la prevalencia de IC con FSVI normal era de un 46%(7). En cuanto a la prevalencia de la disfuncin diastlica, existen dos estudios extensos que la han analizado mediante ecocardiografa Doppler. 1) En uno de ellos, realizado en Minnesota sobre una muestra aleatoria de 2.042 individuos mayores de 45 aos, se observ una prevalencia de disfuncin diastlica ligera de un 20,8%, de moderada y grave de 6,6% y 0,7%, respectivamente(2). Aunque la presentacin de este patrn de disfuncin cardaca era frecuente de forma aislada (casi el 6% de individuos con FSVI > 50%), era mucho ms comn su coexistencia con disfuncin sistlica: en individuos con FEVI 50%, el 35% presentaban grados moderados-graves de disfuncin diastlica; y, de forma similar, en pacientes con disfuncin diastlica grave el 61,5% tenan una FEVI 50%. Es de destacar que menos del 50% de individuos con algn tipo de disfuncin ventricular presentaban IC clnica en este estudio. 2) En el segundo estudio, que evalu la disfuncin diastlica en 1.274 individuos alemanes de entre 27 y 75 aos(8) aplicando los criterios del Grupo de Trabajo sobre la IC diastlica de la European Society of Cardiology(9), el 11% presentaba este patrn de disfuncin. Su prevalencia ascenda desde un 3% en individuos jvenes (25-35 aos) hasta un 16% en mayores de 65 aos. Adems, era frecuente (4%) en individuos totalmente sanos (sin evidencia de enfermedad cardiovascular ni hipertensin arterial). Todos estos datos indican que la disfuncin diastlica es muy prevalente en la poblacin incluso ms que la disfuncin sistlica, y frecuentemente presenta un curso clnico silencioso. El nico estudio que analiza la tendencia temporal de la prevalencia de la IC con FSVI normal, el realizado por Owan y cols., muestra datos alarmantes(10). Mientras que en el ao 1986 el 35% de los pacientes con IC tenan una FEVI normal, dos dcadas despus, en el ao 2002, constituyen ms de la mitad de esta poblacin de enfermos (55%), r: 0,92, p < 0,001 (Figura 1).
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FE conservada Pacientes con FE conservada (%) 70 60 50 40 30 20 0 1986

r = 0,92; p < 0,001
FE reducida 250 Nmero de admisiones 200 150 100 50 0 1986
r = 0,33; p = 0,23 r = 0,81; p < 0,001
1990
1994
1998
2002
1990
1994
1998
2002
Figura 1. Cambios de la prevalencia de la insuciencia cardaca con funcin sistlica normal. FE: fraccin de eyeccin.
Sobre la incidencia de la IC con FSVI normal existe informacin muy escasa, procedente de pequeos estudios con resultados dispares. As, en el estudio de Olmsted la incidencia de este tipo de IC en el ao 1991 era del 43%(11); sin embargo, en el de Bromley-CHF era de tan slo 16% en los aos 1996-1997(12). Las caractersticas de los pacientes analizados en estos estudios (frecuente IC postinfarto agudo de miocardio y procedencia hospitalaria de los pacientes en el estudio de Bromley), el punto de corte de la FEVI empleado y la escasa proporcin de evaluacin ecocardiogrca en el primer estudio (tan slo en el 63% de los casos) justican las diferencias observadas. Morbilidad La IC con FSVI normal es una patologa que acarrea una elevada morbilidad por la sintomatologa directamente relacionada con el sndrome y por la elevada frecuencia de copatologas asociadas al tratarse de una poblacin de edad avanzada. De los estudios que han analizado estos aspectos se deduce que este tipo de disfuncin cardaca presenta una frecuencia similar de sntomas y signos de congestin sistmica y pulmonar que la IC con FSVI reducida, con excepcin del tercer ruido cardaco y de la cardiomegalia, ms prevalentes en la ltima. Adems, en algunos estudios que aplicaron los tests que evalan la calidad de vida de los pacientes se hallaron resultados semejantes en ambos tipos de IC(13). Por otro lado, en el registro ADHERE en ms de 50.000 pacientes hospitalizados por IC, con evaluacin ecocardiogrca, se observ que, tanto en la IC sistlica como en la IC con FEVI normal, el 45% de ellos siguen presentando sntomas en el momento del alta(14). Es constante el hallazgo de la fuerte asociacin entre la IC con FEVI normal con el sexo femenino y la edad avanzada(4,5,14). Pero, adems, es muy frecuente la hipertensin arterial (HTA) en este grupo de pacientes, as como la brilacin auricular y la enfer79
medad pulmonar obstruc1,0 p: NS tiva crnica(4,5,14). Existen dudas sobre el papel de 0,8 la brilacin auricular en esta patologa; segn 0,6 algunos autores, puede ser la causa primaria de 0,4 este tipo de IC, ms que una consecuencia de la FEVI < 50% 0,2 alteracin de la estructuFEVI 50% ra auricular desarrollada en el seno del sndrome(5). 0,0 Por otro lado, la elevada 10 0 2 4 6 8 12 prevalencia de patologa Seguimiento (aos) pulmonar asociada(5) y de Figura 2. Pronstico de los pacientes hospitalizados con IC. obesidad que se expreFEVI: fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo. san clnicamente de forma similar a la IC puede dicultar su diagnstico y sesgar los datos epidemiolgicos. Los resultados del estudio de Gottdiener y cols. sorprendentes y, por ahora, inexplicables indican que los pacientes con IC y FSVI normal sufren mayor riesgo que los pacientes con IC sistlica de presentar infarto de miocardio o ictus, o ambos(15), a pesar de que es conocido que la cardiopata isqumica, as como otras manifestaciones clnicas de la aterosclerosis sistmica, son ms frecuentes en el grupo de IC con FSVI disminuida(4,5,14). Los frecuentes ingresos hospitalarios que precisan los pacientes con IC y FEVI conservada es otro de los problemas que menoscaban la calidad de su vida. Se estima que el 15%-25% de los pacientes reingresan por IC a los seis meses tras el alta(6,13), y entre el 45%-60%, por cualquier causa al ao(6,13). Estas tasas son similares a las observadas en los pacientes con IC con FSVI disminuida segn el Euro Heart Failure Survey, otros registros europeos y de Estados Unidos(7). En el caso del estudio de Philbin y cols., las tasas de evento combinado de readmisin o muerte alcanzan el 50% en IC con FSVI normal y el 52% en la IC sistlica a los seis meses, sin diferencias signicativas entre ellos(13). Gasto sanitario Las hospitalizaciones constituyen la fuente principal (ms del 75%) del gasto sanitario destinado al manejo de la IC condicionado tanto por la frecuencia de los reingresos como por la duracin de la estancia hospitalaria, que tampoco se diferencia en los dos patrones de disfuncin cardaca(7). Aunque no existen estudios con valoracin especca del gasto generado por la IC con FSVI normal, se puede estimar que, al constituir aproximadamente la mitad de los casos del total de hospitalizaciones por IC con una duracin del ingreso hospitalario similar a la de la IC sistlica, su cuanta ser la mitad del total, que en Estados Unidos alcanza los 35.000 millones de dlares destinados a la atencin hospitalario de estos pacientes cada ao.
Posibilidad de supervivencia
80
Abran paso
FEVI < 50%
FEVI 50%
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,0
log rank = 0,04
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,0
log rank = 0,22
1991-1996 1997-1999 2000-2001
1991-1996 1997-1999 2000-2001
0,5
1,0
1,5
2,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Seguimiento (aos)
Seguimiento (aos)
Figura 3. Evolucin temporal del pronstico de pacientes con IC y fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) normal o disminuida.
Mortalidad El pronstico de los pacientes con IC con FSVI normal es muy desfavorable, alcanzando la mortalidad total los 40-50% a los cinco aos de seguimiento en pacientes hospitalizados por IC tras el alta(4-6) (Figura 2). En el estudio de Framingham, la presencia de IC con FSVI disminuida o normal se asociaba con un incremento del riesgo de muerte en cuatro veces respecto al de los individuos del mismo sexo y edad sin IC(16). Aunque parece que existe una relacin directa entre la FEVI y la supervivencia, siendo especialmente elevada la mortalidad en pacientes con disminucin acusada de la FEVI(17), en los estudios en los que esta variable se trata como dicotmica, esta asociacin tiende a desaparecer(4,18). Entre estos ensayos existen series poblacionales como la de Olmsted y cohortes de pacientes hospitalizados. Incluso existen datos opuestos, como en el estudio de Gottdiener y cols., en el que las tasas de mortalidad de pacientes con IC sin disfuncin sistlica o con ella eran de 7,5% y 5,9%, respectivamente(15). Cabe la posibilidad de que las diferencias pronsticas entre las dos formas de IC estn determinadas por el tiempo de seguimiento, de forma que un mayor riesgo de la IC sistlica a corto plazo se compense, a ms largo plazo, por la avanzada edad de la poblacin de pacientes con IC y FSVI normal. En los estudios en los que se analiz el impacto de la disfuncin diastlica sobre el pronstico, como el de Redeld y cols., se observ que el incremento de la mortalidad asociado a su presencia era independiente de la edad, el sexo y la FEVI(2). En este estudio, la disfuncin diastlica ligera incrementaba el riesgo de muerte 8,3 veces (p < 0,001), y la disfuncin de grado moderado-grave, 10,2 veces (p < 0,001). Estos resultados coinciden con los comunicados en el estudio PIUMA y el Strong Heart Study. Badano y cols. no encontraron diferencias entre la supervivencia de los pacientes con IC asociada a disfuncin diastlica y la asociada a disfuncin sistlica. Por otra parte, se ha demostrado que mientras que la supervivencia de los pacientes con IC con disfuncin sistlica ha mejorado en la ltima dcada, el pronstico de la IC con FEVI normal se ha mantenido sin cambios signicativos(10,19) (Figura 3).
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Abran paso
IC con FEVI preservada
VI dilatado
VI no dilatado
Enfermedad valvular IA, IM
Enfermedad no valvular IC con gasto elevado
Grosor incrementado
Grosor normal
Disfuncin VD*
Voltaje QRS bajo. Miocardiopata infiltrativa
Voltaje QRS normal o incrementado. Enfermedad hipertrfica
Estenosis mitral; MS; mixoma atrial
Sin estenosis mitral
Hipertensin pulmonar
RVMI isolado o predominante
Sin valvulopata artica
Enfermedad de la vlvula artica. Estenosis artica
Enfermedad pericrdica. Taponamiento/constriccin
Sin enfermedad pericrdica
No HTA. Miocardiopata hipertrfica
Historia de HTA o HTA en EF. Cardiomiopata hipertensiva-hipertrfica
Isquemia no inductible. Fibrosis; colagenovascular; CM restrictiva; carcinoide; reconsiderar el diagnstico de IC
Isquemia inductible. Isquemia intermitente/activa
Figura 4. Categoras diagnsticas de la insuciencia cardaca (IC) con fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) conservada segn la Heart Failure Society of America.
DIAGNSTICO Segn la posicin europea (Grupo de Trabajo de Insuciencia Cardaca Diastlica de la European Society of Cardiology), el diagnstico de IC diastlica slo se puede establecer al reunirse los correspondientes criterios clnicos, ecocardiogrcos (presencia de una FEVI normal) e ndices de Eco-Doppler del ujo transmitral y del ujo de las venas pulmonares (evidencia de disfuncin diastlica: alteraciones de la relajacin del ventrculo izquierdo, alteraciones de su llenado y de la distensibilidad)(9). El punto de vista estadounidense, plasmado en las guas del American College of Cardiology y la American Heart Association (ACC/AHA), es diferente(20,21): segn ellos, el mtodo ms adecuado y able para la determinacin de la funcin diastlica se basa en la realizacin de un estudio hemodinmico y, por tanto, invasivo. Sin embargo, no est justicada su utilizacin, ni desde el punto de vista prctico ni tico, para el diagnstico de disfuncin diastlica y, por esa razn, aceptan como vlido el diagnstico de IC diastlica en el caso de reunirse los siguientes tres criterios: 1) Presencia de sntomas y signos de IC (criterios de Framingham). 2) FEVI > 50% medida ecocardiogrcamente. 3) Ausencia de patologa estentica de la vlvula mitral, enfermedades del pericardio y causas no cardacas que puedan justicar la clnica. Por tanto, la valoracin y deteccin de la disfuncin diastlica mediante cateterismo cardaco slo permite conrmar este diagnstico y establecer el diagnstico denitivo de IC diastlica que, segn los criterios de Vasan y Levy, adems, puede catalogarse en probable o posible(21). Otra de las discrepancias entre ambas sociedades es la terminologa que se ha de utilizar para referirse a este sndrome(22,23). Los estadounidenses aceptan la expresin IC diastlica para referirse a la IC con FSVI conservada(24) o, ms correctamente, IC con FEVI normal. Sin embargo, en Europa este diagnstico requiere la demostracin de disfuncin diastlica, basndose en el hecho de que existen otras muchas alteraciones que pueden causar la clnica de IC y cursar con una FEVI normal. De forma resumida: las patologas valvulares (estenosis o insuciencia grave), enfermedades del pericardio (pericarditis constrictiva, taponamiento), taquiarritmias (especialmente, la brilacin auricular) e IC derecha (hipertensin pulmonar grave, infarto de miocardio del ventrculo derecho, displasia arritmgena del ventrculo derecho, defectos septales), entre otras mucho menos frecuentes, son causas de IC con FEVI normal y que recientemente han sido clasicadas por la Heart Failure Society of America (Figura 4). De todas formas, parece que la disfuncin diastlica, si no la nica etiologa de la IC en pacientes con FEVI > 50%, s subyace en la mayora de los casos. El principal fundamento de esta creencia es el ya clsico estudio de Zile y cols. sobre una serie de 47 pacientes con el diagnstico establecido de IC diastlica por la presencia de clnica, FEVI normal y evidencia de una elevada presin telediastlica del ventrculo izquierdo: en l se demostraba mediante cateterismo cardaco y evaluacin ecocardiogrca la presencia de alteraciones de la relajacin activa y distensibilidad pasiva del ventrculo izquierdo, caractersticas de la disfuncin diastlica(25). La funcin diastlica se puede denir desde el punto de vista clnico como la capacidad del ventrculo para recibir el volumen sanguneo adecuado para garantizar un
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gasto cardaco suciente que cubra las necesidades del organismo, sin elevar demasiado la presin intraventricular. El cateterismo cardaco permite valorar la relacin presin-volumen a lo largo de todo el ciclo cardaco y se considera el mtodo ms able para detectar disfuncin diastlica. El estudio Eco-Doppler de los ujos transmitral y en las venas pulmonares, determinacin de sus velocidades y los intervalos de tiempo, as como tcnicas ms recientes, como el Doppler tisular y la tasa de propagacin del ujo, reejan la relacin presin-volumen de forma indirecta y son otra forma de diagnstico de disfuncin diastlica(26,27). Como demuestran Oh y cols., se trata de una tcnica muy adecuada para pacientes con IC con FEVI normal, con la ventaja de ser ms accesible y no invasiva respecto al estudio hemodinmico(24). Aunque la realizacin de ecocardiografa es imprescindible en el protocolo diagnstico de la IC segn las guas de prctica clnica(20,28,29), su utilidad radica en la deteccin de posibles alteraciones anatmicas y funcionales susceptibles de correccin, as como la cuanticacin de la FEVI para establecer el enfoque teraputico ms apropiado. Sin embargo, la accesibilidad a esta tcnica no siempre es inmediata, y no por ello se debe posponer el inicio del tratamiento de estos pacientes cuyo diagnstico se fundamenta en un adecuado juicio clnico basado en los sntomas y signos que caracterizan este sndrome y apoyado, en algunos casos, por la determinacin de niveles neurohumorales(30). De hecho, los clsicos criterios de Framingham(31) aceptados universalmente para el diagnstico de IC son clnicos y no contemplan ningn dato ecocardiogrco. Esto marca la existencia de una nica expresin clnica de este sndrome, independientemente del tipo de disfuncin cardaca, sea sta sistlica o diastlica. TRATAMIENTO Representacin de la IC con FEVI normal en los estudios de investigacin Prcticamente todos los grandes estudios epidemiolgicos que han permitido obtener informacin sobre la incidencia, prevalencia, morbilidad y mortalidad del sndrome hacen referencia a la IC global(32-35), mientras que la gran mayora los ensayos clnicos aleatorizados han excluido, por sistemtica, la IC con FEVI normal(36-39). Se barajan numerosas razones para justicar la exclusin de esta poblacin de pacientes de los ensayos clnicos. En primer lugar, la falta de reconocimiento de este tipo de IC como una entidad aislada y la magnitud del problema relacionado estrictamente con la misma fueron posiblemente los responsables en la etapa inicial de la investigacin en este campo. Ms adelante, otros factores han favorecido la actitud inerte de los organismos implicados hacia la IC diastlica; entre tales factores cabe citar: 1) la dicultad de la caracterizacin de la poblacin y de la seleccin de criterios de inclusin y exclusin que garanticen la idoneidad de la muestra; 2) la necesidad de realizacin de tcnicas ms complejas e inusuales en la prctica clnica diaria para su diagnstico; y 3) una edad de pacientes ms avanzada y ligada a una mayor comorbilidad, que diculta su participacin en un estudio de investigacin y que, adems, en su mayora son atendidos por otros especialistas, no cardilogos.
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Por otro lado, una vez planteados ante la industria y las agencias gubernamentales, estos estudios han sido rechazados por falta de acuerdo sobre los criterios de inclusin y exclusin, as como los objetivos que se han de plantear, en parte debido al relativo desconocimiento de las tasas de eventos en este grupo de pacientes y, tambin, a la adecuacin de los mismos. La ausencia en el mercado, en el momento actual, de frmacos con capacidad de modular directamente la funcin diastlica y la duda sobre el efecto de los principios activos utilizados en la IC sistlica sobre los objetivos propuestos en la IC diastlica tambin dicultan la aceptacin de estos estudios. Quiz, adicionalmente, el miedo de las compaas farmacuticas al fracaso de estos ensayos y la dicultad para la introduccin de estas molculas en el mercado con nuevas indicaciones relacionado, en parte, por una mayor resistencia a la adopcin de cambios por la atencin primaria, responsable principal de atender a esta poblacin de pacientes frenara el proceso de desarrollo de estos ensayos. Sin duda, la inclusin bajo el trmino de IC de ambos tipos de disfuncin cardaca para la indicacin de frmacos que se han investigado exclusivamente en pacientes con IC sistlica favoreca la actitud pasiva de la industria farmacutica ante el planteamiento de estudios en el grupo de IC diastlica. Sin embargo, est situacin de abandono ha cambiado en los ltimos aos, no slo forzada por una mayor sensibilizacin del personal sanitario con este tipo particular de IC, que se presenta con una FEVI normal, sino tambin por organismos gubernamentales que han detectado los elevados costes que conlleva a nivel individual (elevada morbilidad), poblacional (elevada mortalidad) y estatal (elevados gastos econmicos). La evaluacin de la evidencia cientca disponible en la actualidad sobre la IC con FEVI normal, ms que aclarar la actitud que se debe adoptar respecto a los pacientes con este tipo particular de IC, conrma su escasez. Como consecuencia, el empleo de frmacos con demostrados efectos sobre la morbilidad y mortalidad de pacientes con IC sistlica se extiende al grupo de FEVI normal. Por una parte, esta inferencia puede ser justicada dadas las similitudes clnicas entre ambos sndromes y, por otra, muchos de estos grupos farmacolgicos pueden tener efectos directos e indirectos sobre la funcin diastlica que constituye el fundamento de la IC con FSVI conservada en la gran mayora de los casos(25). Se exponen a continuacin las bases siopatolgicas y la evidencia cientca disponible que avala el uso de estos frmacos. Frmacos bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona Existen varios mecanismos a travs de los cuales los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) y los antagonistas de la aldosterona pueden beneciar a los pacientes con IC debida a disfuncin diastlica(40). La reduccin de la precarga y poscarga, la regresin de la hipertroa del ventrculo izquierdo (HVI) y la reduccin de la brosis intersticial miocrdica se cuentan, sin duda, entre ellos. Adems, el control de la presin arterial (PA) asociado al uso de estos frmacos inuye favorablemente sobre estos mecanismos y se puede considerar una va indirecta de su accin sobre los parmetros de la distole cardaca(41,42). Es conocida la estrecha asociacin de la PA, especialmente de su componente sistlico, y la funcin diastlica. En este sentido, una
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Probaibilidad de supervivencia
Probabilidad de supervivencia
FEVI < 50%
FEVI 50%
1,0
p = 0,0006
1,0
p = 0,0007
0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 2 4 6 8 10 12 Seguimiento (aos)

Con IECA Sin IECA
0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 2 4 6 8 10 12 Seguimiento (aos)

Con IECA Sin IECA
Figura 5. Supervivencia de los pacientes con insuciencia cardaca, con y sin prescripcin de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), al alta hospitalaria. FEVI: fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo.
de las estrategias ms importantes para prevenir la IC diastlica y mejorar, de forma aguda, la funcin diastlica del ventrculo izquierdo es bajar los niveles de la PA sistlica (PAS)(43). En estudios recientes se ha demostrado que las crisis hipertensivas (PAS > 200 mmHg) son la principal causa de descompensacin e ingreso hospitalario en pacientes con IC y FSVI conservada(44) y que se asocian al desarrollo de edema pulmonar agudo que se resuelve rpidamente al bajar las cifras de PA(45). Existe una correlacin directa entre la PAS y la presin en la aurcula izquierda, de forma que el descenso de sus cifras se asocia con una reduccin del volumen telediastlico del ventrculo izquierdo y menor presin en la aurcula izquierda. Adems, niveles ms bajos de PAS se acompaan de una ms rpida relajacin ventricular y, con ello, potencian la primera fase de su llenado. Por ltimo, el control de la PA puede reducir el grado de isquemia miocrdica de forma precoz y, tambin, a ms largo plazo asociado a la regresin de la HVI, fenmeno que adems se traduce en una mayor distensibilidad y mejora de la funcin diastlica del ventrculo izquierdo(41,42). El tratamiento de la HTA no slo es relevante en pacientes con IC patente, sino en ancianos con HTA sistlica aislada, ya que el logro de los objetivos de PA establecidos por las sociedades cientcas previene el desarrollo de IC en el futuro(46). Estas razones justican que el control de la PA se contemple de forma aislada en todas las guas de manejo de IC para la IC con FEVI normal y se considera una recomendacin de clase I y nivel de evidencia A en las ACC/AHA 2005(20,28,29). Por otro lado, muchos ancianos y pacientes hipertensos presentan alteraciones de la funcin diastlica detectadas ecocardiogrcamente y, sin embargo, se mantienen asintomticos, apareciendo los sntomas de IC con el ejercicio fsico. La elevacin de los niveles de la angiotensina II inducida por esfuerzo fsico o estrs emocional puede exacerbar la disfuncin diastlica presente en un corazn con hipertroa miocrdica, desencadenando los sntomas de IC(47,48). Este efecto de la angiotensina II sobre el miocardio puede producirse a travs de acciones directas relacionadas con la alte86
racin de la relajacin del ventrculo izquierdo e, indirectamente, elevando los niveles de PA(47). De los fundamentos expuestos, es lgico pensar que bloqueando la accin del sistema renina-angiotensina-aldosterona se puedan obtener benecios al menos, clnicos en la poblacin de pacientes con IC y FEVI normal. Estos efectos se han contrastado en varios estudios cuyos resultados no son totalmente concluyentes. Uno de ellos, aleatorizado, doble ciego, realizado en 20 pacientes con disfuncin diastlica con una marcada respuesta hipertensiva al ejercicio, con un seguimiento de dos semanas, demostr que el tratamiento con losartn frente a placebo reduca de forma signicativa la respuesta hipertensiva, ampliaba la tolerancia al ejercicio y mejoraba la calidad de vida(49). Ms recientemente, otro estudio realizado por el mismo grupo de autores revel que la mejora de la tolerancia al ejercicio se asociaba con el tratamiento con candesartn pero no con dosis equivalente de verapamilo en una poblacin similar de pacientes(50). Los resultados obtenidos con los IECA son ms contradictorios y derivan de estudios observacionales, de pacientes hospitalizados con IC y FEVI normal. Mientras que en unos se observa un efecto benecioso(7,51) (Figura 5), en otro, realizado por Dauterman y cols., se observa una tendencia no signicativa hacia peores resultados en el grupo tratado con IECA al alta(52). La rama conservada del Candesartan in Heart Failure. Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM-Preserved) es el primer ensayo clnico cuyos resultados hayan sido publicados a gran escala que se dise para evaluar la ecacia y seguridad de este ARA II (candesartn) en pacientes con IC y FEVI normal(53). Es importante resaltar que el diseo de esta rama del CHARM estaba condicionado por los objetivos establecidos en las otras dos ramas, realizadas en la IC sistlica. En consecuencia, la poblacin del CHARM-Preserved no se asemeja a la de pacientes con IC y FEVI normal descrita en los estudios epidemiolgicos. En este sentido, se incluyeron pacientes con disfuncin sistlica ligera (ya que se seleccionaron pacien-
Proporcin de pacientes (%)
35 30 25 20 15 10 5 0
Nmero de ingresos
p = 0,017
700 600 500 400 300 200 100 0
p = 0,014
Pacientes hospitalizados
Hospitalizaciones
Figura 6. Impacto del candesartn (32 mg, barras grises) respecto a placebo (barras de color) sobre la tasa de hospitalizaciones en pacientes con insuciencia cardaca y fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo conservada. Estudio CHARM-Preserved.
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tes con FEVI 40%); no se excluyeron aquellos con historia previa de FEVI ms baja que podan haber mejorado su FSVI tras un tratamiento con betabloqueantes, otras intervenciones o el paso del tiempo; y eran predominantemente varones (60%), con una edad media de 67 aos, cuyo determinante etiolgico principal era la cardiopata isqumica con antecedente de infarto de miocardio en el 45% de los casos (frente a un 40%, 75 aos y 25%, respectivamente, en los estudios comunitarios). Adems, la mortalidad anual era muy baja (prxima al 5%) en comparacin con la observada en otros estudios epidemiolgicos (10%). A pesar de estas discrepancias, el tratamiento con candesartn frente a placebo, en ms de 3.000 pacientes, con un seguimiento medio de 3,6 aos, se asoci a un menor nmero de hospitalizaciones por IC (230 frente a 279; p: 0,047) (Figura 6). Sin embargo, el objetivo primario del estudio que consista en mortalidad cardiovascular o hospitalizaciones por IC no alcanz signicacin estadstica, con una tendencia hacia un menor nmero de eventos en el grupo de candesartn (hazard ratio: 0,89; IC 95%: 0,77-1,03; p: 0,12). El ultimo ensayo cuyos resultados se han hecho pblicos es el PEP-CHF (Perindopril for Elderly Persons with Chronic Heart Failure)(54). Como indica su nombre, ms que pacientes con IC y FSVI normal este estudio incluy pacientes ancianos (mayores de 70 aos) con IC conrmada por criterios clnicos y ecocardiogrcamente. La mortalidad global y las hospitalizaciones por IC constituan el objetivo principal del estudio en el que se compar perindopril con placebo. El PEP-CHF, por su parte, estudiaba pacientes que se asemejaban mucho ms en sus caractersticas a la poblacin real con IC diastlica: edad media de 75 aos, mujeres en ms del 50% de los casos, 80% de hipertensos y 25% con antecedente de IAM. Sin embargo, las tasas de eventos era muy baja, parecida a la del ensayo con candesartn, siendo las tasas de mortalidad total al ao cercanas al 4%, y las de mortalidad cardiovascular, de 2,3% y 4,0% en las ramas de perindopril y de placebo, respectivamente, sin que esta diferencia alcanzara signicacin estadstica. Este riesgo inferior al esperado de la poblacin del estudio hizo que se tuviera que alargar el perodo de seguimiento hasta un total de 26 meses, lo que contribuy a la elevada tasa de interrupcin de la medicacin del estudio, de forma que al nal del mismo el 35% de pacientes en el brazo de perindopril y el 37% en el brazo de placebo reciban un IECA abiertamente, problema iniciado ya a partir del ao de seguimiento. Este hecho afect sin duda a la potencia del estudio, que se estim de tan slo un 35%, para demostrar diferencias estadsticas en los objetivos propuestos y se reej en el comportamiento de las curvas de eventos, que mostraron un progresivo acercamiento a partir de poco ms de un ao de seguimiento. Sin embargo, hasta ese momento el benecio de perindopril pareca claro, con una reduccin del objetivo primario (mortalidad por cualquier causa y hospitalizacin por IC) del 31% (p: 0,055) (Figura 7). Estos resultados son en cierta medida desconcertantes y ponen de maniesto la falta de conocimiento completo que en este momento tenemos sobre este sndrome. Por otro lado, los problemas surgidos con la nalizacin debido a una tasa reducida de eventos del ensayo I-Preserve (The Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), el mayor ensayo hasta la fecha, enfocado exclusivamente hacia la poblacin de pacientes con FEVI normal, corrobora nuestro desconocimiento de ciertos aspectos de esta forma particular de la IC. El estudio I-Preserve, cuyo reclu-
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Abran paso
A Perodo hasta el primer caso de muerte e IC no prevista relacionadas con la hospitalizacin (HR: 0,92; IC 95%: 0,70-1,21; p = 0,545)
40 Proporcin que sufre un evento (%) 30 20 10 0 0 Pacientes en riesgo Perindopril 424 Placebo 426 1 374 356 Tiempo (aos) 2 184 186 3 70 69 Placebo Perindopril
B Perodo hasta el primer caso de IC no prevista relacionada con la hospitalizacin a 1 ao (HR: 0,63; IC 95%: 0,41-0,97; p = 0,033). RRR = 37%
20 15 10 5 0 0 Pacientes en riesgo Perindopril 424 Placebo 426 1 2 3 408 405 4 5 6 7 8 Tiempo (meses) 399 387 9 390 374 10 11 12 374 356 Placebo Proporcin que sufre un evento (%)
Perindopril
Figura 7. Impacto del perindopril en pacientes ancianos con insuciencia cardaca (IC) diastlica. Estudio PEP-CHF.
tamiento ha nalizado hace ms de un ao con 4.100 pacientes, ha intentado corregir las limitaciones relacionadas con la seleccin de la muestra del estudio CHARM-Preserved y aproximarse ms a las caractersticas de esta poblacin en la vida real. Entre sus criterios de inclusin, destacaban la necesidad de presentar una edad mayor a 60 aos, una FEVI 45%, en clases funcionales III-IV de la NYHA o en clase II si el paciente haba estado hospitalizado por IC en los 6 meses previos a la aleatorizacin. Los pacientes con antecedente de FEVI < 40% fueron excluidos. Esto ha garantizado que la poblacin seleccionada se caracterice por una edad media de 70 aos, con un 60% de representantes del sexo femenino, HTA como etiologa principal presente en el 80% de los pacientes, mientras la etiologa isqumica en menos del 25% de ellos
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(datos an no publicados). El objetivo principal del estudio es comparar la ecacia del irbesartn frente a placebo (una tercera parte de pacientes recibe IECA de forma concomitante) para reducir la mortalidad global, infarto de miocardio no fatal, ictus y hospitalizaciones por IC, angina inestable o arritmias. El seguimiento se ha retrasado hasta mayo de 2007 para alcanzar 1.440 eventos primarios. Los resultados de este ensayo suscitan gran expectacin por la magnitud del mismo, aunque otros estudios aleatorizados que se encuentran actualmente en marcha pueden esclarecer la situacin desconcertante generada alrededor de la IC con FEVI normal. El Hong-Kong Diastolic Heart Failure es otro ensayo de menores dimensiones (incluy 450 pacientes) que compar los efectos del irbesartn frente al ramipril y a placebo sobre la mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones en pacientes con IC diastlica. Sus resultados an no se han publicado. En cuanto a los bloqueadores de los receptores de aldosterona, tanto los no selectivos (espironolactona) como los selectivos (eplerenona) son frmacos con potenciales efectos benecios en esta poblacin de enfermos por sus efectos directos sobre la regresin de la HVI y de la brosis miocrdica, y por sus efectos indirectos, al mejorar el control de la PA. Adems, hay que tener en cuenta que una parte no despreciable de la sntesis de la aldosterona es independiente de la angiotensina II y puede estimularse por el potasio srico, corticotropina, catecolaminas y por la endotelina. Esto determina que los efectos de los IECA, ARA II y los antialdosternicos sean aditivos. Estos hechos sustentan el planteamiento de un gran ensayo, aprobado por The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) de Estados Unidos y que actualmente ya se encuentra en marcha, que probar la ecacia de la espironolactona en cerca de 4.000 pacientes, mayores de 50 aos, con IC clnica con FSVI conservada (FEVI 45%) sobre la reduccin de la mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por IC. Como se percibe de la descripcin de los escasos resultados de los estudios actualmente disponibles con estos frmacos en la poblacin de IC con FSVI conservada, stos son muy poco concluyentes; y, si bien se puede obtener cierto benecio en la morbilidad, no se acompaa de cambios en la tasa de supervivencia. De todas formas, no hay que despreciar la prevencin de diabetes mellitus y de FA ofrecida por el candesartn en el estudio CHARM, independientemente de la FEVI basal, lo que signica que a ms largo plazo es esperable observar menores tasas de mortalidad en este brazo de intervencin, al tratarse de comorbilidades con demostrados efectos pronsticos negativos. En contraposicin, no cabe ninguna duda sobre el benecio del tratamiento con bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona para la prevencin de la IC tanto en poblaciones de alto como de bajo riesgo cardiovascular, segn demostraron los resultados de los estudios HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)(55) y EUROPA (European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease)(56), respectivamente. En el primero de ellos, con una tasa de desarrollo anual de IC de 2,5%, el ramipril redujo la incidencia de IC en un 23%, siendo de 33% en pacientes con PAS basal superior a 139 mmHg y de tan slo 9% en los que tenan cifras de PA ms bajas (p: 0,024). En el estudio EUROPA, el tratamiento con perindopril se asoci con una reduccin de 39% en las hospitalizaciones por IC.
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Abran paso
Betabloqueantes La base siopatolgica que apoya el empleo de estos frmacos en pacientes con IC y FSVI conservada es menos rotunda que en el caso de los bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La principal indicacin de los bloqueadores de los receptores betaadrenrgicos segn las guas es el control de la frecuencia cardaca (FC), evitando la taquicardizacin(20,28,29). La reduccin de la FC se traduce en un alargamiento del tiempo de la distole cardaca y, por tanto, puede favorecer el llenado ventricular que se encuentra dicultado por la rigidez del ventrculo presente en la disfuncin diastlica. Esto es especialmente relevante en pacientes con estenosis mitral en los que la presin de la aurcula izquierda es extremadamente sensible a la FC y su control puede aliviar la congestin pulmonar asociada(40). Sin embargo, en ausencia de estenosis mitral, el ujo sanguneo a travs de la vlvula durante la segunda fase de la distole cardaca (distasis) es muy limitado y, teniendo en cuenta que es la fase que ms se alarga con la bradicardizacin, se puede deducir que el efecto sobre el llenado ventricular puede ser escaso y, contrariamente, favorecer la reduccin del gasto cardaco. Por tanto, mientras que evitar la taquicardia en pacientes con disfuncin diastlica puede ser benecioso, la reduccin de la FC por debajo de 60 lpm puede resultar perjudicial en la disfuncin diastlica que no se acompaa de estenosis mitral. De acuerdo con esta hiptesis, los resultados del estudio SWEDIC (Swedish Doppler-Echocardiographic Study) en pacientes con disfuncin diastlica demostraron que el tratamiento con carvedilol se acompaa de una mejora del ndice E/A del ujo transmitral nicamente en el grupo con FC basal por encima de los 71 lpm(57). Estos cambios no se tradujeron en efectos sobre la tasa de eventos del grupo poblacional evaluado. Aunque el tratamiento crnico con betabloqueantes puede dar lugar a regresin de la HVI y del remodelado ventricular, y mejorar su relajacin y distensibilidad factores asociados con una mejora de la funcin diastlica(41,58), los benecios a corto plazo de estos frmacos parece depender ms de sus efectos indirectos, a travs del control de la PAS, que de sus acciones directas sobre el miocardio(40). Los efectos que ejercen los betabloqueantes sobre el corazn de forma aguda son potencialmente negativos: bloquean la actividad inotrpica positiva de las catecolaminas y enlentecen la tasa de relajacin ventricular, empeorando la funcin diastlica(40). Su efecto sobre la FC con repercusines positivas y negativas se coment anteriormente. Por ltimo, la prevencin y reduccin del grado de isquemia miocrdica producidos por los betabloqueantes constituye otro de los mecanismos que pueden justicar su uso en pacientes con disfuncin diastlica. Se sabe que uno de los efectos ms precoces de la isquemia miocrdica es la reduccin de la velocidad de relajacin del ventrculo izquierdo y la elevacin de la presin telediastlica en el interior de la cavidad ventricular. La isquemia miocrdica puede ser frecuente en los pacientes con IC y FSVI conservada dada la edad avanzada de esa poblacin, por lo que, controlar su aparicin y su grado puede asociarse con una importante mejora de la funcin diastlica. En relacin con esto, la indicacin de los bloqueadores betaadrenrgicos en pacientes con IC y FSVI conservada con antecedentes de infarto de miocardio se sustenta sobre un nivel de evidencia A(20,28,29). Adems, los betabloqueantes de ltima generacin (carvedilol y nebivolol), con acciones vasodilatadores intrnsecas, parecen
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los ms indicados con esta nalidad. Un estudio reciente, que comparaba los efectos del nebivolol frente al atenolol en 26 pacientes con IC y FEVI normal, revel tras seis meses de seguimiento un aumento del ndice E/A del ujo transmitral ms llamativo en el grupo de nebivolol (de 0,79 a 0,91), frente al observado en el grupo de atenolol (de 0,84 a 0,89), p < 0,004, as como del ndice cardaco, reduccin de la presin de enclavamiento, tanto en reposo como durante el ejercicio(59). En otro estudio que evalu la ecacia de nebivolol, se observ, a las cuatro semanas de seguimiento, una mejora de la reserva del ujo coronario medida mediante Doppler transtorcico(60). Este efecto se debe a su actividad vasodilatadora dependiente del endotelio y reeja su papel benecioso sobre la microcirculacin coronaria, que, a su vez, inuye sobre el estado de la funcin diastlica. Se ha especulado que la restauracin de la microcirculacin coronaria podra ser til incluso para mejorar la disfuncin diastlica en la cardiopata hipertensiva. Hasta la fecha, el nico ensayo con betabloqueantes que inclua pacientes con IC y FEVI normal ha sido el SENIORS (The Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure)(61). Aunque no especcamente diseado para el grupo de IC diastlica, sigui a 2.128 pacientes ancianos, mayores de 70 aos, sin que la FEVI normal constituyera un criterio de exclusin en los casos de hospitalizacin previa por IC en los ltimos seis meses. Esto permiti que el 35% de la poblacin total del estudio presentaran una FEVI > 35%, aunque solamente el 20% tenan la FEVI > 45%. Otra limitacin, de forma similar al estudio CHARM-Preserved, consista en las diferencias demogrcas (63% de varones) y clnicas (en el 76% la etiologa era isqumica) de la muestra estudiada en comparacin con los estudios epidemiolgicos realizados en esta poblacin de pacientes. Los resultados en el subgrupo de pacientes con FEVI > 45% an no han sido publicados; sin embargo, en la poblacin global el tratamiento con nebivolol frente a placebo se asoci con una reduccin del objetivo primario de muerte u hospitalizacin por causa cardiovascular (hazard ratio: 0,86; IC 95%: 0,73-0,99; p: 0,039), con una tendencia no signicativa hacia una mejor supervivencia (hazard ratio: 0,88; IC 95%: 0,71-1,08; p: 0,214). El anlisis de subgrupos mostr resultados similares en los pacientes con FEVI mayor y menor de 35%, en ambos sexos y menor benecio en enfermos mayores de 75 aos. Sin embargo, en los recientemente publicados resultados del ecosubestudio, realizado en 104 pacientes de los cuales 61 tenan una FEVI > 35%, se observ que, mientras que en el grupo de disfuncin sistlica moderada-grave el tratamiento con nebivolol se asoci al ao de seguimiento con un incremento de la FEVI (p: 0,008) y reduccin del volumen telesistlico del ventrculo izquierdo (p: 0,016), no se registr, en cambio, ninguna modicacin de los marcadores ecocardiogrcos de disfuncin diastlica o sistlica en pacientes con FEVI > 35%(62). Calcioantagonistas Los efectos siopatolgicos de los bloqueadores de los canales de calcio se superponen con los de los betabloqueantes, tanto en su componente benecioso como en el perjudicial: son vasodilatadores arteriales, por lo que favorecen el control de la PA, poseen actividad inotrpica negativa y retrasan la relajacin del ventrculo izquierdo. Consecuentemente, las recomendaciones de su empleo por las guas de prctica cl-
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nica en los pacientes con IC diastlica coinciden con las de los betabloqueantes: controlar la FC en pacientes con FA (los calcioantagonistas no dihidropiridnicos) y el control de angina y de la PA (los calcioantagonistas dihidropiridnicos). La nica evidencia cientca sobre la que se sustenta la recomendacin del empleo de frmacos de este grupo en pacientes con disfuncin diastlica se basa en un estudio doble ciego, publicado en el ao 1990, sobre 20 pacientes que compar la utilidad del verapamilo frente a placebo, con un seguimiento de 5 semanas(63). En l se observ que el verapamilo era capaz de mejorar la capacidad de ejercicio en un 33% al nal del seguimiento. Agentes inotrpicos positivos Aunque la mayora de frmacos de este grupo aceleran la relajacin ventricular y podran mejorar la funcin diastlica, existe un acuerdo general de que no se deben utilizar en pacientes con IC y FSVI conservada(20,28,29). Las nicas guas que hacen referencia al uso de la digoxina en este grupo de pacientes son las ACC/AHA, que indican que su empleo para el control de sntomas de estos pacientes no est totalmente establecido(20). Sin embargo, el estudio DIG (Digitalis Investigation Group), que inclua pacientes con una FEVI > 45%, ha sido el primero y crucial para demostrar la posibilidad de observar a esta poblacin en un ensayo clnico y permiti conocer las tasas de eventos en ellos(64). Sus resultados han sido dudosos y, an hoy, siguen despertando mucha polmica. El nico benecio que se observ con el tratamiento con digoxina, en 988 pacientes que se encontraban en ritmo sinusal, era en la tasa de hospitalizaciones por IC que, por otro lado, se contrarrestaba por una mayor tasa de hospitalizaciones por otras causas. La conclusin a la que llegaron los autores del estudio era la limitada ecacia de este frmaco en, al menos, el grupo de pacientes que se encuentren en ritmo sinusal. Por ltimo, un ensayo en fase II que se encuentra actualmente en marcha evala la ecacia y seguridad del principio activo MCC-135 en pacientes con IC que en el 46% de los casos presentan FSVI conservada. Este frmaco puede mejorar la funcin diastlica al aumentar la recaptacin de calcio por el retculo sarcoplsmico e inhibir el intercambio de sodio y potasio. El uso de otros frmacos en pacientes con IC y FEVI normal tales como los diurticos, los nitratos o la amiodarona, entre otros, se basa exclusivamente en hiptesis siopatolgicas, sin que exista ningn estudio que evaluase su papel en esta poblacin de enfermos. A pesar de la complicada situacin epidemiolgica, relacionada con la elevada y creciente prevalencia, con la importante morbilidad que ocasiona, con las altas tasas de mortalidad y dispendio de recursos sanitarios que genera, las sociedades cientcas no disponen en el momento actual de armas probadas para luchar contra la IC con FEVI normal. Tanto las guas de la European Society of Cardiology (ESC) como las ACC/AHA(20,28), publicadas hace cinco aos, muestran este vaco de conocimiento en el campo del manejo teraputico de pacientes afectados de este sndrome, debida a la escasez de ensayos clnicos realizados en este grupo de enfermos. De hecho, la nica aportacin nueva que se ha aadido en el apartado del tratamiento en las guas del ao 2005 con respecto a las publicadas en 2001 es la que hace
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referencia a los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II). Mientras que las guas estadounidenses destacan que las recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con IC diastlica son totalmente empricas y se basan en el control de los factores siopatolgicos (presin arterial, frecuencia cardaca, volumen sanguneo e isquemia miocrdica) con repercusin sobre la relajacin miocrdica que determina la funcin diastlica, las europeas sostienen que las indicaciones teraputicas son ampliamente especulativas (generalmente, recomendacin de clase IIa, nivel de evidencia C) y que no existe una clara evidencia de que algn rgimen especco de tratamiento pueda beneciar a los pacientes con IC diastlica aislada. LA INSUFICIENCIA CARDACA CON FRACCIN DE EYECCIN NORMAL: UN SNDROME APARTE O FASE EVOLUTIVA A LA INSUFICIENCIA CARDACA SISTLICA? Conocer la evolucin natural de una enfermedad, incluso antes de que se manieste clnicamente hasta la resolucin de la misma (en algunos casos, la muerte del pacientes), es algo esencial para saber lo que se pretende prevenir, tanto a largo plazo como, tambin, de forma ms inmediata, retrasando la aparicin del siguiente eslabn en la lnea de su progresin. Adems, permite el desarrollo de estrategias apropiadas para su tratamiento. En el caso de la IC con FEVI normal, es un aspecto muy debatido, con versiones contradictorias. Lo cual no es de extraar, al tener en cuenta que se trata de un sndrome casi emergente, al menos en lo referente al inters investigador que ha despertado, hasta el punto de que su denicin y diagnstico no coinciden por las diferentes sociedades cientcas(65,66). Es cierto que la IC sistlica y la IC diastlica son similares clnicamente, pero adems comparten otras caractersticas: en ambas existe estimulacin neurohormonal, aumento de la masa del ventrculo izquierdo, de la presin telediastlica y del dimetro auricular izquierdo(67,68). Adems, la respuesta al ejercicio fsico tambin es parecida: disminucin de la capacidad funcional y alteracin de la capacidad de incrementar el gasto cardaco(69). Todos estos datos hacen que uno tenga dudas sobre ambos tipos del sndrome de IC: son entidades separadas?; coexisten?; se pueden transformar mutuamente y constituir fases evolutivas de la misma enfermedad? Incluso la aceptacin de la existencia de la IC diastlica no es un hecho unnime, ya que estudios con evaluaciones ecocardiogrcas han demostrado la presencia de alteraciones subclnicas de la funcin sistlica del miocardio en pacientes afectados por este sndrome y que la FEVI no es el parmetro ms sensible para detectar la disfuncin sistlica(70). Por otro lado, se sabe que en prcticamente todos pacientes con IC sistlica existe algn grado de disfuncin diastlica(2). Para poder contestar a la pregunta que hemos planteado en este apartado, es importante diferenciar las entidades que componen el sndrome de IC, que se recogen en la Figura 8. A pesar de superponerse unas con otras, representan situaciones siopatolgicas y clnicas particulares. De forma general son: la disfuncin diastlica asintomtica, la IC con FEVI conservada, la disfuncin sistlica asintomtica y la IC sistlica o con FSVI disminuida.
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Se puede armar que las relaciones que se estableIC-FSC cen entre ellas, en determinadas circunstancias, no son estancas ni unidireccionales, sino dinmi? ? DD cas, y un paciente puede ? pasar de una situacin a A B otra a lo largo de la evoIC-FSD lucin de su enfermeC dad. As, por ejemplo, un paciente con disfuncin DS sistlica asintomtica o clnica puede recuperar la funcin contrctil del Figura 8. Posibles vas de relacin entre diferentes tipos de disfuncin cardaca. DD: disfuncin diastlica; DS: miocardio (FEVI) con la disfuncin sistlica; FSC: funcin sistlica conservada; revascularizacin coroFSD: funcin sistlica disminuida; IC: insuciencia carnaria en la situacin de daca. hibernacin miocrdica, o es la evolucin natural en el caso de miocardio aturdido. Sin embargo, nos centraremos en los supuestos A, B y C (Figura 8) para demostrar si es posible la evolucin de la IC con FSVI conservada (secundaria a disfuncin diastlica [A] o no [B]) a IC sistlica, y de la disfuncin diastlica asintomtica a disfuncin sistlica asintomtica (C). Dado que, casi de forma invariable, la evolucin clnica es la manifestacin externa de cambios a nivel celular-molecular, se intentar demostrar esta transformacin a nivel bsico. Es conocido que la causa principal de la disfuncin diastlica proviene de la sobrecarga de presin sobre el ventrculo izquierdo, y la HTA es, con diferencia, su determinante principal. La sobrecarga de presin o sobrecarga sistlica de forma sostenida induce cambios a nivel de los cardiomiocitos y la matriz extracelular formada, principalmente, por bras de colgeno de tipo I y III. As, las clulas miocrdicas sufren un aumento en su grosor (hipertroa) que, a su vez, se traduce en una alteracin de la geometra cardaca (hipertroa concntrica). Se ha descubierto que, dependiendo de la va de sealizacin que se estimule por la sobrecarga sistlica, los cambios inducidos pueden ser adaptativos y compensadores (la hipertroa de la pared ventricular reduce la tensin parietal, y con eso mantiene su funcin inalterada) o cambios desadaptativos (muerte celular, dilatacin progresiva)(71). La estimulacin de una u otra va est regulada por mltiples factores neurohormonales(72,73) y, sin duda, condicionada por la gentica de cada persona. Por otra parte, el tipo de estmulo mecnico (sobrecarga de presin o de volumen) sobre las titinas, protenas del citoesqueleto de las bras miocrdicas, induce el crecimiento de los miolamentos en serie, dando lugar a hipertroa excntrica, propia de la IC con FSVI disminuida o en paralelo, que a su vez se traduce en hipertroa concntrica, tpica de la IC con FEVI normal(74). Sin embargo, no todos los individuos desarrollan HVI aunque sus corazones estn sometidos a sobrecarga de presin, ni experimentan dilatacin de sus cavidades carda-
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HVI concntrica ITMP Metaloproteinasas de la matriz + Angiotensina II, FNT, ERO Fibrosis + Angiotensina II, Aldosterona, FCT- + Sobrecarga de presin Dilatacin progresiva del VI Sobrecarga de volumen Disfuncin sistlica Rotura de las bras de colgeno
Figura 9. Fisiopatologa de transicin de la IC con FEVI normal a IC con disfuncin sistlica. ERO: especies reactivas de oxgeno; FCT: factor de crecimiento tisular; FNT: factor de necrosis tumoral; ITMP: inhibidores tisulares de las metaloproteinasas; HVI: hipertroa del ventrculo izquierdo; VI: ventrculo izquierdo.
cas por igual, en presencia de sobrecarga de volumen. Por tanto, cabe sospechar que la incidencia de un conjunto de factores externos sobre una base predisponente, determinada genticamente, conduce al desarrollo de remodelado cardaco con el consiguiente deterioro de su funcin, al estimular diferentes vas de sealizacin intracelular. Dependiendo de la va estimulada, el remodelado ventricular favorecer la aparicin de IC en presencia de FSVI normal (por alteracin de la funcin diastlica) o disminuida(71). Dada la complejidad de estas vas de sealizacin y la presencia de numerosos intermediadores comunes, es difcil pensar que no sea posible la interaccin entre ellas, de forma que, mientras en un momento determinado, en presencia de un microambiente particular, se estimule una, al modicarse los factores externos pueda activarse otra va, modicndose la evolucin del proceso de remodelado. De hecho, hoy da se sabe que el empleo de determinados frmacos o dispositivos se asocia con la regresin del remodelado en pacientes con IC y FSVI disminuida y en estudios in vitro, y puede favorecer la recuperacin de la FEVI(70,72,75-77). Aunque algunos autores deenden que la IC diastlica, por denicin, no puede asociarse a una dilatacin progresiva de la cavidad ventricular, con la consiguiente prdida de su poder contrctil y el deterioro de la FEVI(74), esta hiptesis es difcilmente sostenible, basndose en lo expuesto antes. Para poder comprender la evolucin de la IC diastlica hacia IC sistlica, hay que tener presentes varios conceptos: 1) La suciencia del desarrollo de disfuncin sistlica, expresada a travs del deterioro de la FEVI, en un paciente con IC diastlica, para que sta pase a denominarse IC sistlica, aunque persista la disfuncin diastlica.
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2) Est reconocido que, aunque los factores de riesgo para el desarrollo de IC pueden alterar tanto la funcin sistlica como diastlica del corazn, existen asociaciones preferentes, como por ejemplo, la HTA para la IC diastlica y la cardiopata isqumica para la IC sistlica(78). En este sentido, est totalmente establecida la asociacin del envejecimiento con el desarrollo de disfuncin diastlica sobre la base de que los cambios de la estructura y funcin del miocardio propios de la edad avanzada promueven el desarrollo de IC diastlica inducida por la HTA, diabetes mellitus y la enfermedad coronaria. La edad avanzada y la reducida esperanza de vida, en parte tambin debida a la frecuente asociacin de comorbilidades, de los pacientes con IC diastlica son factores muy importantes a la hora de limitar la evolucin natural de la enfermedad. As, muchos pacientes en particular, los ms ancianos y aquellos con grados ms graves de disfuncin diastlica pueden fallecer antes de que aparezca disfuncin sistlica, generando la creencia de que tal transformacin es imposible. Sin embargo, no slo la incidencia de los factores de riesgo presentes en este grupo de enfermos sobre el corazn puede favorecer el deterioro de la FSVI, sino que existen mecanismos directamente relacionados con la IC diastlica que a largo plazo inducen dilatacin progresiva del ventrculo y prdida de su funcin contrctil. Entre estos mecanismos se encuentra el desequilibrio entre las metaloproteinasas (MP) (enzimas de la matriz extracelular, encargadas de degradar las bras de colgeno) y sus inhibidores tisulares (ITMP)(79,80). As, mientras que en numerosos estudios experimentales y clnicos se ha descrito una inhibicin inicial de las MP en respuesta a la sobrecarga de presin y la consiguiente hipertroa miocrdica, el aumento del ndice MP/ITMP estimulado por la angiotensina II, factor de necrosis tumoral o los radicales libres de oxgeno (RLO) en el curso de la evolucin del proceso siopatolgico de la disfuncin diastlica, conducen a la degradacin de la matriz, adelgazamiento progresivo del espesor de la pared ventricular y dilatacin de la cavidad(81-83) (Figura 9). Por otro lado, la
80 70 DTDVI (mm) 60 FEVI (%) 50 40 30 20 Log MMP-1:ITMP-1

r = 0,510 p < 0,001
90 80 70 60 50 40 30
r = 0,549 p < 0,001
Log MMP-1:ITMP-1
Figura 10. La correlacin entre la matriz de las metaloproteinasas (MMP) y sus inhibidores tisulares (ITMP) con parmetros de disfuncin cardaca. FEVI: fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo; DTDVI: dimetro telediastlico ventricular izquierdo.
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formacin de RLO inducida por la tensin mecnica, angiotensina II, factor de necrosis tumoral y otras citocinas se asocia a HVI cuando las concentraciones de RLO son bajas, pero, a medida que stas aumentan a lo largo de la evolucin de la enfermedad, inducen brosis y prdida miocitaria, que nalmente desemboca en fallo sistlico(84). Por ltimo, la hiperactividad adrenrgica de los pacientes con IC diastlica, aunque menos intensa que en la IC sistlica, puede potenciar la activacin de las MP(75) y, por tanto, iniciar un crculo vicioso que conducir a la progresiva dilatacin ventricular y prdida de la funcin sistlica. Aunque en etapas iniciales existen claras diferencias entre las caractersticas estructurales y funcionales del miocardio de los pacientes con IC sistlica y diastlica(85), stas pueden limitarse con el paso del tiempo. A nivel clnico, y volviendo a los supuestos representados en la Figura 8, existen varias publicaciones recientes que fundamentan esta hiptesis. El supuesto A, o la transformacin de la IC con FSVI conservada secundaria a disfuncin diastlica en IC con FSVI disminuida, est apoyado por el trabajo de Lpez y cols.(86), en el que se demuestra que la presencia de una actividad MP-1/ITMP-1 incrementada en los pacientes con IC hipertensiva (FSVI conservada) que desarrollan dilatacin del ventrculo izquierdo y disfuncin sistlica (Figura 10). Por otro lado, en este estudio los autores describen las diferencias entre ambos tipos de disfuncin cardaca en relacin con la distribucin del tejido broso en la matriz extracelular: existe una disminucin de los depsitos de colgeno perimisial (intersticial), y aumento de depsitos perivasculares y los relacionados con las cicatrices en los pacientes con IC hipertensiva sistlica en comparacin con la diastlica. Los autores sugieren que la transicin hacia fallo sistlico en la IC hipertensiva se debe a la degradacin del colgeno perimisial secundaria a la activacin de la MP-1. Esta hiptesis podra explicar en parte las diferencias entre ambos tipos de IC en presencia de la misma fraccin de volumen de brosis colgena presente en la IC sistlica y diastlica(85,87). Otro estudio que apoya el supuesto A describe la evolucin natural de la miocardiopata hipertrca sintomtica (un ejemplo de IC con FEVI normal)(88). En l se demuestra un largo perodo de evolucin de los sntomas (14 aos) hasta la aparicin de la fase terminal de enfermedad, que los autores denen con una FEVI < 50%. Una vez aparecida sta, la progresin se hace mucho ms rpida (3 aos) hasta que sobreviene la muerte o el trasplante, y se acompaa frecuentemente con dilatacin progresiva de la cavidad ventricular y prdida de la FEVI. En cuanto al supuesto B, un claro ejemplo lo constituye la cardiopata taquiarrtmica, en particular la inducida por la brilacin auricular. Como ya se ha comentado, el papel de la brilacin auricular en pacientes con IC con FEVI normal no est totalmente aclarado(5). Existen versiones que sostienen que esta arritmia, ms que una consecuencia del dao auricular producido en el contexto de la enfermedad, es un precipitante de la misma y se considera uno de los procesos etiolgicos de IC que cursa con una FEVI normal, independiente de la disfuncin diastlica. La cardiopata taquiarrtmica es una entidad nosolgica establecida, denida por un progresivo remodelado cardaco (dilatacin ventricular y deterioro de la FSVI) en pacientes con persistencia crnica de este tipo de arritmias. Por ltimo, el supuesto C, aunque es posible desde el punto de vista terico la asociacin de disfuncin sistlica de nueva aparicin a la disfuncin diastlica asinto-
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mtica previamente existente, es menos probable desde el punto de vista prctico, dado que el paso de tiempo que se requiere para el desarrollo de disfuncin sistlica en estos pacientes se asocia a mayor deterioro de la funcin cardaca, que, frecuentemente, se manifestar clnicamente. Por tanto, ms que paso de disfuncin diastlica asintomtica a disfuncin sistlica asintomtica, se tratar de la evolucin hacia IC con FSVI disminuida. En cuanto a la transformacin de la disfuncin diastlica asintomtica en disfuncin sistlica asintomtica, parece menos probable, dado que se trata de fases iniciales de dos procesos siopatolgicos completamente diferentes, que se maniestan con patrones estructurales y funcionales miocrdicos particulares. Por tanto, a lo largo de la evolucin requerida para que se d tal transformacin del proceso es probable la manifestacin clnica de la enfermedad. Como conclusin, coincidimos con los autores que creen posible la evolucin de la IC con FEVI normal hacia IC con FEVI disminuida, siempre y cuando las condiciones genticas y ambientales permitan este proceso. Se trata de un aspecto extremadamente relevante, dado que determina la posibilidad de que los pacientes con IC con FSVI conservada se benecien, al menos a largo plazo, de la administracin de frmacos aprobados en la IC sistlica, y que, sin duda, deber demostrarse en ensayos clnicos apropiados. BIBLIOGRAFA
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77. Terracciano CM, Hardy J, Birks EJ, Khaghani A, Banner NR, Yacoub MH. Clinical recovery from end-stage heart failure using left-ventricular assist device and pharmacological therapy correlates with increased sarcoplasmic reticulum calcium content but not with regression of cellular hypertrophy. Circulation. 2004; 109: 2263-5. 78. Hogg K, Swedberg K, McMurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 317-27. 79. Polyakova V, Hein S, Kostin S, Ziegelhoeffer T, Schaper J. Matriz metalloproteinases and their tissue inhibitors in pressure-overloaded human myocardium during heart failure progression. J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1609-18. 80. Ahmed SH, Clark LL, Pennington WR, Webb CS, Bonnema DD, Leonardi AH. Matrix metalloproteinases/tissue inhibitors of metalloproteinases. Relation between changes in proteolytic determinants of matrix composition and structural, functional, and clinical manifestations of hypertensive heart disease. Circulation. 2006; 113: 2089-96. 81. Varo N, Iraburu MJ, Varela M, Lpez B, Etayo JC, Dez J. Chronic AT1 blockade stimulates extracellular collagen type I degradation and reverses myocardial brosis in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2000; 35: 1197-202. 82. Li H, Simon H, Bocan TM, Peterson JT. MMP/TIMP expression in spontaneously hypertensive heart failure rats: the effect of ACE and MMP inhibition. Cardiovasc Res. 2000; 46: 298-306. 83. Iwanaga Y, Aoyama T, Kihara Y, Onozawa Y, Yoneda T, Sasayama S. Excessive activation of matriz metalloproteinases coincides with left ventricular remodelin during transition from hypertrophy to heart failure in hypertensive rats. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 1384-91. 84. Sawyer DB, Siwik D, Xiao L, Pimentel DR, Singh K, Colucci WS. Role of oxidative stress in myocardial hypertrophy and failure. J Mol Cell Cardiol. 2002; 34: 379-88. 85. van Heerebeek L, Borbely A, Niessen HW, Bronzwaer JG, van der Velden J, Stienen GJ, et al. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure. Circulation. 2006; 113: 1966-73. 86. Lpez B, Gonzlez A, Querejeta R, Larman M, Dez J. Alterations in the pattern of collagen deposition may contribuye to the deterioration of systolic function in hypertensive patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 89-96. 87. Querejeta R, Lpez B, Gonzlez A, Snchez E, Larman M, Martnez Ubago JL, et al. Increased collagen type I synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin. Circulation. 2004; 110: 1263-8. 88. Harris KM, Spirito P, Maron MS, Zenovich AG, Formisano F, Lesser JR, et al. Prevalence,clinical prole, and signicance of left ventricular remodelling in the end-stage phase of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2006; 114: 216-25.
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Captulo 8
Clulas madre en cardiologa: fundamentos y aplicaciones
J.J. Gavira Gmez a, E. Alegra Barrero a, A. Macas Gallego a, G. Abizanda Sarasa a, E. Alegra Ezquerra b, I. Garca Bolao a, F. Prosper Cardoso a
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Departamento de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona Servicio de Cardiologa Integrada. Policlnica Gipuzkoa. San Sebastin
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as enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en los pases desarrollados, y entre ellas la insuciencia cardaca es la ms relevante. Adems, sta es la va nal de la mayora de los pacientes con cardiopata, sobre todo la enfermedad coronaria. El infarto agudo de miocardio con elevacin del ST es la forma de presentacin de la enfermedad isqumica coronaria que ocasiona mayor mortalidad, tanto en la fase aguda como en la crnica. El dao miocrdico causado por el infarto reduce la capacidad del corazn para contraerse de forma efectiva: en la fase aguda, por la prdida aguda de cardiomiocitos contrctiles; y, en la crnica, por los efectos de remodelado ventricular. Aunque en los ltimos aos se ha demostrado la capacidad de regeneracin de los cardiomiocitos tras un infarto de miocardio, en contra de la teora clsica, debido a la existencia en el miocardio de clulas con capacidad proliferativa, esta capacidad es limitada y, en ningn caso, suciente para regenerar completamente el tejido miocrdico necrosado. A pesar de los importantes avances teraputicos que se han desarrollado en los ltimos aos en la fase aguda del infarto con el desarrollo de la angioplastia primaria y la brinlisis y, a largo plazo, con los betabloqueantes e inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (IECA y ARA), el pronstico una vez que se desarrolla la insuciencia cardaca contina siendo sombro, con una supervivencia a los cinco aos menor del 50% en algunas series. La terapia celular con clulas madre como estrategia para regenerar tejidos daados o destruidos aparece como una de las reas ms prometedoras en el tratamiento de bastantes pacientes afectados por enfermedades y con escasas o nulas expectativas
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de curacin mediante los tratamientos existentes en la actualidad. En este sentido, la insuciencia cardaca, principalmente de origen isqumico, se presenta como una de las enfermedades que ms se podran beneciar de esta terapia. A lo largo de los ltimos 15 aos se ha podido demostrar, tanto a nivel experimental como clnico, que la implantacin de clulas de diversos orgenes en las regiones daadas del corazn puede resultar funcionalmente beneciosa. Sin embargo, persisten muchos interrogantes en la actualidad, como qu estirpe celular es la ms efectiva, a travs de qu va de administracin y, sobre todo, cul es el mecanismo por el que se produce esta mejora. DEFINICIN Y CARACTERSTICAS DE LAS CLULAS MADRE Denimos una clula madre o troncal como una clula clongena, es decir, que presenta las siguientes caractersticas: a) Capacidad de autorrenovarse ilimitadamente, sin envejecer, mediante divisin simtrica (originando cada una dos clulas hijas idnticas a la clula madre y entre s). b) Capacidad de diferenciarse mediante divisin asimtrica, dando origen a una clula hija semejante a su madre y a otra de la que derivan mltiples tipos de clulas diferenciadas. c) Posibilidad de reconstruir un tejido in vivo mediante repoblacin funcional. La alternativa entre uno u otro tipo de divisin est estrechamente regulada tanto por seales intrnsecas (que orientan el plano de la divisin) como por el microambiente o nicho que rodea las clulas (citocinas, factores de crecimiento y diferenciacin, etc.). Un concepto importante cuando hablamos de terapia regenerativa y de clulas madre es el de la plasticidad o transdiferenciacin. Se puede denir la plasticidad de una clula como su capacidad para adquirir las caractersticas morfolgicas y funcionales de un tejido diferente del que originariamente se deriva. Existen diversas posibilidades para explicar esta plasticidad de las clulas madre que les permite adquirir, en condiciones especcas, las caractersticas morfolgicas y funcionales de un tejido diferente del que originariamente se derivan. Estas posibilidades seran: a) Las clulas madre correspondientes a un tejido podran preexistir en dicho tejido o en cualquier otro rgano, y all desarrollarse en presencia de determinados estmulos o condiciones microambientales. Por ejemplo, se ha demostrado en animales pancreatectomizados que la mayor fuente de nuevas clulas beta son las propias clulas beta preexistentes, y no clulas madre pluripotenciales. b) Las clulas madre trasplantadas a un husped se fusionaran con otras clulas del husped producindose una transferencia de informacin gentica desde la clula trasplantada a la del husped. El resultado de esta fusin sera una clula diferenciada tetraploide. c) La plasticidad se debera a un doble proceso, que comenzara con una desdiferenciacin seguida por una rediferenciacin hacia otra nueva lnea celular: es lo que se observa en la clonacin o en la regeneracin de miembros en los anbios. d) En determinados tejidos del individuo adulto, una vez superadas las fases iniciales del desarrollo embriolgico podran persistir clulas pluripotenciales capaces de diferenciarse.
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De acuerdo con su potencialidad de Tabla 1. Principales clulas en diferenciacin, o plasticidad, las clulas investigacin en terapia madre pueden ser: de regeneracin Omnipotenciales, capaces de origiClulas madre EMBRIONARIAS nar tejidos embrionarios (de cualquier de las tres capas germinales) o extraembrioClulas madre ADULTAS narios (p. ej., la placenta). El cigoto y las Clulas derivadas de mdula sea Hematopoyticas descendientes inmediatas de las dos pri Mesenquemiales meras divisiones celulares son las nicas Clulas side population clulas que se consideran omnipotencia Clulas endoteliales les. Mioblastos esquelticos Pluripotenciales, capaces de diferen Cardiomiocitos ciarse en tejidos de cada una de las tres Clulas madre derivado del tejido capas germinales, aunque no pueden dar adiposo lugar a las clulas de la placenta y estructuras de sostn. Multipotenciales, con una capacidad de diferenciacin ms limitada segn su localizacin; se encuentran usualmente en tejidos adultos. Unipotenciales, son las de menor potencial de diferenciacin, como por ejemplo las clulas madre epidrmicas que se encuentran en la capa basal de la epidermis y originan escamas queratinizadas. Aunque tradicionalmente se ha considerado a las clulas madre embrionarias como pluripotenciales y a las adultas como multipotenciales, trabajos publicados recientemente han sugerido que la potencialidad de algunos tipos de clulas madre adultas podra ser mayor de lo esperada, pudiendo existir clulas en algunos rganos adultos con capacidad de diferenciarse en cualquiera de las capas embrionarias. CLULAS MADRE Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR En la Tabla 1 se detallan los tipos de clulas madre que se han aplicado al tratamiento de diferentes enfermedades cardiovasculares. CLULAS MADRE DE LA MDULA SEA Se han descrito diferentes tipos de clulas madre en la mdula sea: hematopoyticas (HSC), mesenquimales (MSC), las llamadas side population cells (SP) y, recientemente, las clulas progenitoras adultas multipotenciales, o MAPC. Clulas madre hematopoyticas Las HSC han sido identicadas tanto in vitro como in vivo por varios laboratorios y se utilizan clnicamente desde hace ms de 50 aos. El trasplante algeno de progenitores hematopoyticos ha demostrado denitivamente que existen clulas madre multipotenciales hematopoyticas en la mdula sea y en la sangre perifrica.
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Adems del potencial hematopoytico, diversos trabajos recientes indican que estas clulas, bajo ciertas circunstancias, pueden ser ms verstiles de lo esperado, dando lugar a tejidos derivados de distintas capas embrionarias. Las clulas madre hematopoyticas de mdula sea y de sangre perifrica son capaces de contribuir a la angiognesis y vasculognesis in vivo, de forma tal que las clulas CD34+ no slo contienen progenitores hematopoyticos sino tambin clulas progenitoras endoteliales. Tambin se han publicado trabajos que apoyaran la capacidad de las HSC de diferenciarse en clulas de msculo cardaco. El grupo de Orlic y Anversa(1) ha demostrado, en un modelo de infarto de miocardio murino, que una inyeccin de clulas de mdula sea Lin y c-kit + (fenotipo de marcadores de supercie tpico de HSC) en el corazn daado da lugar a la colonizacin de estas clulas en ms de la mitad del rea infartada. Estas posibles HSC adquirieron un fenotipo caracterstico de clulas de miocardio y contribuyeron a la mejora y supervivencia de los animales. La contribucin de las clulas madre adultas a la regeneracin cardaca tambin se ha estudiado en modelos de trasplante cardaco en humanos: en un grupo de pacientes varones trasplantados con corazones de donantes del sexo femenino, el anlisis de biopsias cardacas permiti identicar que un porcentaje de entre el 7 y el 10% de los cardiomiocitos provenan del propio receptor ya que en ellos se poda identicar el cromosoma Y. Aunque el origen de dichas clulas no se pudo determinar, claramente estos hallazgos sugieren la capacidad de clulas adultas de diferenciarse a tejido cardaco. Es necesario, sin embargo, establecer una nota de precaucin en relacin con muchos de los trabajos existentes en este campo, y es que los resultados experimentales de ciertos trabajos no han podido ser reproducidos por otros grupos. Estas discrepancias pueden deberse a diferencias en los modelos experimentales, las tcnicas de laboratorio o incluso el entusiasmo de los investigadores. Sirva el ejemplo de que, en el trabajo que hemos mencionado, el porcentaje de quimerismo era del 7-10%; cuatro trabajos adicionales basados en un modelo muy similar han encontrado que el nivel de quimerismo oscila entre el 0 y el 1%. Clulas madre mesenquimales La mdula sea contiene asimismo clulas madre mesenquimales tambin denominadas clulas madre estromales o MSC. En los ltimos aos se han descrito distintos marcadores de supercie que han permitido identicar y aislar clulas MSC, tales como SH2, SH3, CD29, CD44, CD71, CD90 y CD106. Las MSC no expresan antgenos de supercie tpicos de las HSC, como CD34, CD45 o CD14. Experimentos recientes han demostrado in vitro que las MSC son capaces de diferenciarse a tejidos mesodrmicos funcionales, como osteoblastos, condroblastos, adipocitos y mioblastos esquelticos. Varios grupos arman haber conseguido diferenciar MSC a clulas derivadas del neuroectodermo basndose en la adquisicin de ciertos marcadores de origen neuronal por parte de dichas clulas cuando son sometidas a medios de cultivo especcos. Sin embargo, los autores no llegan a demostrar que estas clulas adquieran caractersticas funcionales similares a neuronas o clulas de la gla. A pesar de su probada multipotencialidad mesodrmica y de su habilidad para diferenciarse a neuroectodermo,
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Clulas side population Las llamadas side population cells (SP) han sido aisladas tanto a partir de mdula sea como de msculo utilizando tcnicas de citometra de ujo (FACS). Se sabe que las SP son capaces de diferenciar a HSC en humanos, roedores y otras especies. Adems, algunos estudios describen que las SP podran dar lugar a otros tipos de clulas especializadas e integrarse en distintos tejidos in vivo. As, el grupo de Jackson y cols.(2) demostr en 1999 que las SP podan diferenciar a clulas con caractersticas de msculo cardaco y endotelio en un modelo murino de infarto de miocardio. Clulas progenitoras multipotenciales adultas Esta poblacin celular de la mdula sea ha sido descrita recientemente por el grupo de Catherine Verfaillie(3). Su descubrimiento ha suscitado la atencin del mundo cientco, ya que se han descrito como autnticas clulas pluripotenciales con una capacidad diferenciadora muy similar a la de las clulas madre embrionarias. Las MAPC han sido aisladas tanto de mdula humana como murina. Estas MAPC son capaces de proliferar in vitro ms de 120 divisiones celulares sin un aparente envejecimiento, ya que mantienen niveles altos de telomerasa durante todo el tiempo de cultivo. Se ha descrito que las MAPC no expresan CD34, CD44, MHC 1, MHC 11, CD45 y c-kit; expresan niveles bajos de Flk-1, Sca-1 y Thy-1, y altos de CK13, SSEA1 (ratn/rata) y SSEA-4 (humano). Al igual que las clulas madre embrionarias, en las MAPC se detecta la activacin de los factor de transcripcin Oct-4 y Rex-1, factores que son necesarios para mantener la clula en un estado proliferativo e indiferenciado. Adems se han realizado experimentos de clonacin que prueban que es una nica clula la que es capaz de diferenciarse a tejidos procedentes de cualquiera de las tres capas embrionarias (endodermo, mesodermo o ectodermo). In vitro, es posible inducir a las MAPC a diferenciarse a tejidos derivados del mesodermo como huso, cartlago, adipocitos, msculo esqueltico, estroma hematopoytico o endotelio. Pero de momento no han sido capaces de diferenciarse a tejido hematopoytico maduro o cardiomiocitos. Estas clulas tambin han sido capaces de diferenciarse a hepatocitos y funcionar como tales, ya que son capaces de producir urea, albmina, inducir el citocromo p450 con fenobarbital y almacenar glucgeno. La diferenciacin de las MAPC a tejidos derivados del ectodermo como neuronas, astrocitos y oligoendrocitos tambin ha sido demostrada in vitro. Aunque el proceso de aislamiento de la MAPC todava es largo y laborioso, y an no se han publicado experimentos que prueben que no existen fusiones celulares, estos experimentos con MAPC son los que ms se han aproximado a la demostracin de la existencia de clulas madre pluripotenciales, mostrando su potencialidad no slo en el campo teraputico, sino como un instrumento para poder comprender mejor los mecanismos que inducen a las clulas madre a diferenciarse.
las MSC no diferencian a tejido derivado del endodermo y, por tanto, no se pueden considerar clulas madre pluripotenciales. Las MSC constituyen un modelo muy til en aplicaciones clnicas para un nmero de enfermedades, tanto en terapia regenerativa como en terapia gnica.
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Desde el punto de vista clnico, podemos dividir los estudios de regeneracin cardaca con clulas de mdula sea en aquellos que han empleado poblaciones sin seleccionar, los que han utilizado clulas madre puricadas (endoteliales o hematopoyticas) y los que usan clulas mesenquimales. La mayor parte de los estudios clnicos realizados hasta el momento con clulas madre de mdula sea han utilizado clulas sin seleccionar, es decir, un pool celular que incluye clulas madre y clulas diferenciadas. Los motivos que justican esta aproximacin son, a nuestro juicio, fciles de entender: se trata de un procedimiento simple (realizar una seleccin celular mediante un gradiente de densidad es asequible a cualquier laboratorio), es barato y no est sujeto a los mismos trmites que se exige en el caso de la manipulacin celular in vitro. Desde el punto de vista terico, al utilizar toda la poblacin celular de la mdula sea evitamos perder clulas potencialmente tiles bien por su capacidad de diferenciarse en cardiomiocitos o clulas endoteliales, o gracias a su capacidad de liberar sustancias que favorezcan la regeneracin celular. Por el contrario, introducimos tipos celulares capaces de inducir efectos adversos al liberar sustancias inamatorias. En general, los estudios experimentales realizados con clulas mononucleadas de mdula sea ofrecen resultados discordantes. Mientras que algunos trabajos indican una mejora de la vascularizacin y funcin cardaca, otros no demuestran ningn benecio(4,5). Clnicamente, se han inyectado clulas mononucleadas de mdula sea o de sangre perifrica mediante inyeccin intracoronaria en pacientes con infarto agudo de miocardio sometidos a angioplastia, o en pacientes con isquemia crnica utilizando sistemas de guiado electromecnico (NOGA). El objetivo de estos estudios ha sido demostrar la viabilidad del tratamiento y su posible ecacia en cuanto a la mejora de la funcin cardaca, perfusin y viabilidad tisular. Los resultados del tratamiento con las clulas se han comparado, en algunos de los estudios, con grupos control tratados de forma similar pero sin administracin de clulas aunque sin que se trate de ensayos clnicos aleatorizados. En su conjunto, estos ensayos sugieren que el tratamiento se acompaa de una mejora en la funcin cardaca junto a un aumento de la perfusin del miocardio. Recientemente se han publicado los resultados de los primeros estudios aleatorizados con resultados discordantes entre s, observndose adems que los benecios, en trminos de funcin ventricular, pueden desaparecer con el tiempo(6). MIOBLASTOS ESQUELTICOS Las clulas satlite o mioblastos fueron el primer tipo de clulas madre en utilizarse con el objetivo de regenerar el miocardio por varias razones: a) su capacidad proliferativa in vitro; b) el hecho de tratarse de clulas con un programa de desarrollo limitado al tejido muscular y, por tanto, con mnimas probabilidades de desarrollar tumores; c) la posibilidad de obtener clulas autlogas; y d) su gran resistencia a la isquemia. Numerosos estudios experimentales han utilizado mioblastos esquelticos en modelos de infarto agudo y crnico en roedores, pero tambin en animales de mayor tamao, como cerdos u ovejas. Todos estos estudios han permitido llegar a una serie de conclusiones que constituyen la justicacin de los ensayos clnicos realizados hasta el momento y que tratamos de resumir a continuacin.
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Los mioblastos esquelticos implantados en animales con un infarto de miocardio son capaces de avecindarse, tanto en la zona del infarto como alrededor del infarto, y diferenciarse en miotubos multinucleados (Figura 1). Aunque en algn estudio fue posible detectar las clulas implantadas hasta 12 meses despus del trasplante, en la mayora de los estudios el seguimiento se limita a peroFigura 1. Formacin de miotubos multinucleados tras la implantacin de mioblastos en un modelo dos de 4 a 12 semanas; por tanexperimental de infarto. to, la supervivencia a largo plazo de las clulas implantadas es una cuestin para la que an se carece de respuesta clara. Por otra parte, el porcentaje de clulas capaces de injertarse en el miocardio, incluso pocas semanas tras el implante celular, es extremadamente bajo: oscila entre el 1 y el 6% de las clulas implantadas. La mayora de los estudios experimentales han demostrado, asimismo, que el trasplante de mioblastos contribuye signicativamente a mejorar la funcin cardaca, mejorando principalmente la funcin sistlica (fraccin de eyeccin) pero, en algunos casos, tambin la funcin diastlica. En general, los estudios publicados sugieren que la mejora de la funcin es proporcional al nmero de mioblastos injertados, y esta mejora se mantiene en el tiempo(7). Aunque algunos de los estudios iniciales sugeran que los mioblastos esquelticos eran capaces de adquirir propiedades similares a las del msculo cardaco, e incluso transdiferenciarse y establecer conexiones electromecnicas, en la actualidad la experiencia indica que no se produce transdiferenciacin de los mioblastos y que, adems, las bras musculares esquelticas no son capaces de acoplarse mecnicamente con el resto de los cardiomiocitos ni establecer uniones densas. Sin embargo, tambin parece claro que las bras musculares esquelticas son capaces de adquirir ciertas caractersticas de clulas musculares cardacas y expresar bras musculares de contraccin lenta y rpida, lo que favorece su resistencia a la fatiga muscular. En este punto merece la pena comentar un estudio publicado de Reinecke y cols.(8); en l queda probado que los mioblastos esquelticos, en un modelo de ratn, son capaces de fusionarse con clulas musculares cardacas in vivo. Si estos resultados pueden ser reproducidos por otros grupos justicaran la utilizacin de los mioblastos esquelticos como estrategia de regeneracin cardaca, demostrando que al menos uno de los posibles mecanismos de accin sera la fusin entre las clulas implantadas y los cardiomiocitos residentes en el corazn. Uno de los aspectos ms controvertidos de la utilizacin de los mioblastos de hecho, no anticipado por los estudios experimentales ha sido la aparicin de arritmias cardacas(9). Aunque existen diversas hiptesis, se desconoce el mecanismo por el cual se produciran estas arritmias; de hecho, su presencia no ha sido constante en todos los estudios(10). Aunque es un aspecto relevante, en estos momentos no se pue-
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de armar que el trasplante de mioblastos induzca arritmias cardacas. Los resultados de los nuevos ensayos clnicos y experimentales debern determinar si los mioblastos son arritmgenos y cul es su posible mecanismo. A nivel clnico, varios ensayos de fase I han observado, a excepcin de la posible apariFigura 2. Clulas derivadas del tejido adiposo difecin de arritmias, la viabilidad renciadas a clulas con capacidad cardiomigena. y seguridad del procedimiento, as como un benecio en trminos de funcin ventricular y, en algunos casos, de remodelado ventricular. Recientemente se ha publicado el primer ensayo clnico aleatorizado con mioblastos autlogos en el que se objetiv una reduccin de los parmetros de remodelado ventricular (volmenes ventriculares) en el grupo de pacientes tratados con altas dosis de mioblastos sin observarse cambios signicativos en la funcin ventricular valorado mediante ecocardiograma (aunque s en un pequeo subgrupo de pacientes valorados mediante ventriculografa) ni en la incidencia de arritmias (datos no publicados). CLULAS MADRE EMBRIONARIAS Las clulas madre derivadas de embriones humanos en la fase de blastocito poseen todas las caractersticas de las clulas madre embrionarias: inmortalidad, capacidad de proliferacin ilimitada en cultivos manteniendo un fenotipo indiferenciado y la posibilidad de formar todos los tejidos derivados de las tres capas embrionarias. Estas clulas pueden diferenciarse espontneamente a cardiomiocitos y a clulas endoteliales, con una ecacia en la conversin menor que en las ratas. Varios factores (HGF, EGF, -FGF, TGF-1, 5 azacitidina, cido retinoico) favorecen la diferenciacin de las clulas embrionarias humanas a cardiomiocitos. Existen diferencias entre los cardiomiocitos derivados de las clulas embrionarias humanas y las clulas embrionarias de roedores. Ms preocupante es que los cardiomiocitos derivados de embriones humanos no presentan el fenotipo de clulas diferenciadas sino el de cardiomiocitos precoces. Son necesarios nuevos estudios para establecer las posibilidades de aplicar la terapia celular con cardiomiocitos derivados de clulas embrionarias. CLULAS MADRE DERIVADAS DEL TEJIDO ADIPOSO El tejido adiposo es el ms abundante del cuerpo humano. Su acceso es sencillo, y en la mayora de las personas es posible extraer varios gramos de grasa sin perjuicio esttico. Desde hace mucho, el tejido adiposo obtenido quirrgicamente o por lipoaspiracin es utilizado como autoinjerto en la ciruga reconstructora. El tejido adiposo, al igual que la mdula sea, deriva del mesnquima embrionario y contiene
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un estroma que puede ser aislado fcilTabla 2. Mtodos de implante mente. Recientemente se ha demostra Movilizacin de clulas madre do que esta fraccin estromal contiene clulas madre multipotenciales que, Va transvalvular como las clulas madre mesequimales, Sistema venoso perifrico pueden diferenciarse a clulas adipo Sistema venoso coronario citarias, ostegenas y migenas. Ade Sistema arterial coronario ms, clulas mesenquimales aisladas Va intramiocrdica del tejido adiposo de conejo y culti Transepicrdica vadas en presencia de 5-azacitidina se Transendocrdica transforman en clulas del tipo de car Transvenosa diomiocito: latido espontneo despus de tres semanas, expresin de la cadena pesada de la miosina, de alfaactinina y de la troponina 1(11). En nuestro laboratorio hemos podido obtener la diferenciacin espontnea a cardiomiocitos a partir de clulas derivadas de los tejidos adiposos de la rata. Despus del cultivo, algunas de estas clulas del estroma adquieren el fenotipo molecular y funcional de las clulas marcapasos (Figura 2). Posteriormente, es posible caracterizar clulas del tipo cardiomiocito ventricular. Este proceso de diferenciacin parece que puede ser modulado por diferentes citocinas. Si bien estos resultados son prometedores y algunos estudios experimentales han podido objetivar una mejora en trminos de funcin ventricular, queda todava un largo camino por recorrer antes de poder prever la utilizacin de estas clulas en un contexto clnico, y habr que esperar a los resultados de los primeros estudios clnicos que se estn llevando a cabo. MTODOS DE IMPLANTACIN La mortalidad estimada de las clulas en las primeras horas tras el implante supone el 90%. As, el principal objetivo de cualquier mtodo de implantacin es lograr una concentracin adecuada de clulas para reparar la regin miocrdica daada, con el menor riesgo para el paciente(12). Para ello, es necesario considerar el escenario clnico del paciente y el entorno miocrdico en el que van a implantarse las clulas, para potenciar los mecanismos de sealizacin locales y lograr mayor retencin de las clulas. Las clulas madre pueden implantarse, en trminos generales a travs de las arterias coronarias, venas coronarias, venas perifricas o directamente en el miocardio por va quirrgica epicrdica, transendocrdica o transvenosa (Tabla 2). Por otro lado, es posible movilizar las clulas madre de la mdula sea mediante tratamientos con citocinas especcas. MOVILIZACIN DE CLULAS MADRE Tras un infarto de miocardio (IM) se produce una movilizacin de clulas progenitoras desde la mdula sea, lo que supone un mecanismo natural de intento de reparacin cardaca(13). Se han diseado estrategias para aumentar esta respuesta, aunque
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existe riesgo potencial de carcinognesis y aumento de la tasa de reestenosis coronaria, en probable relacin con la mayor respuesta inamatoria de la arteria daada. Asimismo, su uso queda relegado al evento isqumico agudo. Por estos motivos, esta prometedora estrategia no se ha consolidado. IMPLANTACIN TRANSVALVULAR Sistema venoso perifrico La infusin de clulas madre en la circulacin perifrica ha demostrado en modelos animales que se localizan en las reas prximas al infarto(14). Sin embargo, slo un reducido nmero (en torno al 0,5%) llegan a la regin deseada, quedando atrapadas la mayora de las clulas en la microvasculatura de los pulmones, el hgado o el tejido linfoide. Adems, debido a que este fenmeno, denominado homing, est basado en mecanismos de sealizacin celular, estara limitando esta va a pacientes con infarto agudo, teniendo poca utilidad en la isquemia miocrdica crnica. Sistema venoso coronario Se ha conseguido implantar clulas madre a travs del seno coronario en diversos modelos animales(15). Para ello, se avanza un catter de angioplastia hasta el seno coronario y, posteriormente, a la gran vena cardaca. Desde all se selecciona la vena en funcin del territorio que va a recibir el tratamiento. Con el inado del globo, se interrumpe temporalmente el ujo y se inyectan las clulas a gran presin a travs de la luz del catter, consiguindose una distribucin homognea de las mismas. La dicultad tcnica estriba en avanzar hasta el territorio deseado por la tortuosidad del sistema venoso, implantndose las clulas de forma poco especca, si bien en los modelos experimentados se ha conseguido una mejora de la funcin ventricular. Circulacin arterial coronaria El perodo ms habitual para el uso de esta tcnica, la ms ampliamente utilizada en la prctica clnica hasta la actualidad, est comprendido entre los 4-9 das posteriores a un infarto agudo de miocardio. El procedimiento es similar al de una angioplastia comn, siendo necesario interrumpir el ujo coronario 2-4 minutos mientras se infunden las clulas bajo presin(16). A pesar de ser un mtodo ampliamente utilizado, no se han desarrollado modelos experimentales que aseguren su ecacia y seguridad, y su uso a nivel clnico est limitado en la actualidad a clulas de mdula sea. INYECCIN INTRAMIOCRDICA Su mayor ventaja reside en que pueden utilizarse en el tratamiento de la cardiopata isqumica crnica, incluyndose pacientes con oclusiones coronarias completas. Adems, es el mtodo de eleccin para implantar clulas de mayor tamao (mioblastos y clulas mesenquimales), que pueden obstruir los capilares (Figura 3).
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Inyeccin transepicrdica Se trata de una tcnica muy utilizada, llevada a cabo en el mismo acto quirrgico de derivacin aortocoronaria(17), sobre las reas adyacentes al infarto o en reas de infarto. Su principal ventaja radica en que se obtiene una alta concentracin de clulas por unidad de rea. Por el contrario, algunas regiones del miocardio no resultan accesibles (septo interventricular). Inyeccin transendocrdica
Se realiza a travs de un acceso percutneo, usualmente la va femoral. Se avanza un catter de inyeccin por va retrgrada a travs de la vlvula artica y se alcanza la supercie endocrdica. Para localizar la regin miocrdica deseada por el implante, se utiliz inicialmente la gua uoroscpica, que permita una aproximacin bidimensional. Actualmente se estn desarrollando equipos experimentales para acoplar imgenes de resonancia magntica cardaca en tiempo real. Sin lugar a dudas, los sistemas de navegacin y cartografa electroanatmica de la supercie endocrdica han supuesto un gran avance tcnico para la implantacin transendocrdica de clulas madre. Tras delimitar mediante puntos de referencia las estructuras cardacas, obtenemos una gua tridimensional en tiempo real de la supercie endocrdica, que permite inyectar las clulas madre con gran precisin, ya que visualizamos en todo momento la punta del catter de inyeccin. Adems, estos sistemas de cartografa incorporan un sistema de anlisis del movimiento de un punto del endocardio a lo largo de la sstole y distole, obtenindose un valor determinado de acortamiento lineal local (ALL); expresado en porcentaje, representa una medida de la funcin mecnica de un punto concreto del endocardio. Por otro lado, el catter de exploracin incorpora un electrodo capaz de medir seales elctricas (voltaje uni- o bipolar). Por tanto, cada segmento quedar representado por dos valores: el ALL y el voltaje. Con estos parmetros, podemos distinguir reas isqumicas e infartadas del endocardio normal(18). Inyeccin transvenosa (coronaria) Se trata de colocar un catter de infusin a travs del seno coronario y dirigirlo hacia las reas miocrdicas adyacentes, guiados mediante ecocardiograma intravas115
Figura 3. Diferentes tcnicas de implante de clulas madre. A: va quirrgica transepicrdica. B-C: catteres para inyeccin transendocrdica. D: catter para inyeccin transvenosa.
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Terapia de resincronizacin miocrdica Transdiferenciacin Efecto paracrino Fusin
Regeneracin tisular neoangiognesis cardiomiognesis
Preservacin tisular proliferacin apoptosis
Remodelado ventricular izquierdo hipertrofia fibrosis
Figura 4. Posibles mecanismos propuestos de mejora de la funcin ventricular tras la terapia de regeneracin miocrdica.
cular. Los resultados iniciales han sido prometedores, obtenindose concentraciones de clulas infundidas superiores a las de los mtodos transendocrdicos(19). Se trata de un abordaje tcnicamente complejo, pero que permite inyectar clulas madre simultneamente por otros mtodos. QU EFECTOS BENEFICIOSOS PRODUCE LA TERAPIA DE REGENERACIN MIOCRDICA? A TRAVS DE QU MECANISMOS? Una pregunta fundamental cuando hablamos de la terapia de regeneracin miocrdica consiste en plantearse cul es el mecanismo por el que estas clulas puede contribuir a mejorar la funcin cardaca. En este sentido, existen muchas hiptesis pero ninguna certeza (Figura 4). El uso de clulas madre en modelos experimentales (e in vitro) ha demostrado la capacidad de stas para injertarse (en mayor o menor proporcin), transdiferenciarse a bras esquelticas y msculo liso, adquirir ciertas caractersticas de msculo cardaco y contribuir a mejorar la funcin cardaca. Sin embargo, el mecanismo nal por el que estas clulas producen esta mejora funcional es an desconocido. Una primera hiptesis sugerira que las clulas madre adquiFigura 5. Expresin de conexina 43 entre clulas rieren caractersticas de msculo madre de mdula sea tras implante en un modelo cardaco tras el implante, como experimental de infarto de miocardio.
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0,8 Cociente tipo I/tipo III 0,6 0,4 0,2 0
0,4
* *
Cociente tipo I/tipo III
0,3 0,2 0,1 0
* *
control
quirrgico percutneo Zona infarto
control
quirrgico percutneo
Zona perinfarto
Figura 6. Efectos sobre la brosis miocrdica y la composicin de colgeno en un modelo experimental de infarto de miocardio comparando distintas tcnicas de implantacin.
la presencia de protenas cardacas especcas y expresin de conexina 43, actuando directamente sobre la funcin contrctil. Si bien este hecho ha podido ser demostrado con diferentes estirpes celulares (Figura 5), la escasa proporcin de las clulas que injertan y en las que se demuestra este hecho hace poco plausible esta teora. Otro mecanismo guardara relacin con la posibilidad de que estas clulas actuaran sobre las propiedades elsticas del msculo cardaco, limitando la extensin del infarto e impidiendo el remodelado ventricular mediante un efecto puramente mecnico, como mediante la liberacin de diferentes factores que provocara la reorganizacin de la matriz extracelular. As, nuestro grupo(20), comparando los mtodos de implantacin en un modelo experimental de infarto crnico, ha podido observar que la inyeccin de clulas madre afecta a la matriz extracelular mediante la disminucin de la brosis miocrdica alterando tambin la composicin A B de esta brosis, con una correlacin signicativa entre la cantidad total de colgeno y la funcin ventricular (Figura 6). Una tercera hiptesis estara vinculada con un aumento de la angiognesis o vasculognesis, Figura 7. Diferenciacin a clulas de msculo liso como se ha podido demostrar tras el implante de clulas de msculo esqueltico (A) y clulas derivadas del tejido adiposo (B). en mltiples ensayos con clu117
las madre. Los mecanismos por los que se producen estos fenmenos podran estar asociados tanto con un efecto paracrino mediante la liberacin de diversos factores de crecimiento vascular como la propia transdiferenciacin de estas clulas a msculo liso y producir secundariamente un aumento de la vasculognesis (Figura 7). Finalmente, una ltima hiptesis estara en relacin con un efecto puramente paracrino, mediante la liberacin de diversas citocinas, factores de crecimiento o protenas de seal que puede provocar un efecto positivo sobre el aumento de la viabilidad de las clulas musculares cardacas. Este efecto podra estar en relacin con un aumento de la angiognesis como hemos comentado anteriormente, con la proliferacin de clulas madre cardaca endgenas o exgenas y con disminucin de la apoptosis de los cardiomiocitos. En nuestra opinin, es posible que sean varios los mecanismos que contribuyen a esta mejora, y que dependeran no slo del tipo de clulas que administramos, sino tambin del momento escogido (fase aguda o crnica de la cardiopata isqumica). CONCLUSIONES investigacin ms prometedoras en el campo de las enfermedades cardiovasculares, sobre todo el de la insuciencia cardaca y la cardiopata isqumica. Tal es el optimismo, que en un editorial sobre regeneracin cardaca lo describe como: El futuro es tan brillante que deberamos llevar gafas de sol. Si bien los estudios experimentales y los primeros ensayos clnicos invitaban a ese optimismo, los ltimos ensayos aleatorizados han sembrado la duda sobre el verdadero alcance de este benecio. En este sentido, debemos continuar siendo cautos y continuar investigando para intentar dar respuesta a los mltiples interrogantes que quedan todava para resolver: cul es el tipo celular ideal para esta terapia, cuntas clulas debemos implantar, a travs de qu va de administracin y, sobre todo, cul es el mecanismo o los mecanismos responsables de esta mejora. BIBLIOGRAFA
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Abran paso
Las tcnicas de regeneracin miocrdica constituyen hoy da una de las lneas de
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C O O R D IN A D O R Luis Martn Jadraque

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El sndrome metablico en Espaa

Prevalencia de disfuncin renal moderada-severa (FG<60 mg/dL/1,73m2)

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BNP < 100 pg/mL

BNP 100-500 pg/mL

BNP > 500 pg/mL

IC altamente improbable (2%)

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IC altamente probable (95%)

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Paciente que acude a urgencias con disnea aguda

Realizar historia clnica, exploracin fsica, ECG, Rx de trax y NT-proBNP

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1,00 Supervivencia acumulada 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0

20 40 30 50 Das desde la inclusin

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Tabla 2-A. Indicaciones apropiadas de CRM en las cardiopatas(1)

Deteccin de enfermedad coronaria

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Estudio de viabilidad prerevascularizacin

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