El efecto de Aspirina y de los analgsicos antiinflamatorios no esteroideos en las prostaglandinas

Resumen del artculo: The Effect of Aspirin and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on Prostaglandins del autor: Bjorkman David J El artculo original fue publicado en: The American Journal of Medicine 1998; 105 (1B): 8S 12S Los analgsicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo la Aspirina, son los medicamentos ms ampliamente utilizados en el mundo. Desde la introduccin comercial de Aspirina en 1899 por la farmacutica Bayer, hasta 1971 en que Vane y colaboradores identificaron el mecanismo de accin de los AINEs, es ahora aceptado que la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (PGs) es la responsable de provocar los efectos analgsico y antiinflamatorio. Esta misma inhibicin de PGs es la responsable de los eventos adversos inherentes a estos medicamentos. Sntesis de prostaglandinas Los fosfolpidos de la membrana celular son convertidos en cido araquidnico por accin de la enzima fosfolipasa. Por su parte, el cido araquidnico es metabolizado por accin de la enzima ciclo-oxigenasa (COX) en prostanoides cclicos (prostaglandinas, prostaciclina y tromboxano). Las PGs son mediadores clave en la respuesta inflamatoria, pero tambin juegan un papel crucial en la proteccin de la mucosa gstrica, flujo sanguneo renal y activacin plaquetaria. La inhibicin de la COX inhibe el proceso inflamatorio, pero tambin produce alteracin en la funcin gstrica y renal, desencadenando eventos adversos tales como lcera gstrica y perforacin, as como insuficiencia renal aguda. Fig 1 Isoformas de Ciclo-oxigenasa En 1970 Miyamoto y colaboradores aislaron la enzima COX, demostrando que tanto el efecto teraputico como el efecto txico de Aspirina y de todos los AINEs, es el resultado del mismo proceso. Sin embargo, en 1989 Simmons y colaboradores identificaron una segunda isoforma de la enzima, a la cual denominaron COX-2, distinguindola de la enzima originalmente identificada, a la cual denominaron COX-1.

Fig 1 Inhibicin de la Ciclo-oxigenasa por Aspirina y AINEs

Efecto de Aspirina y AINEs en la sntesis de prostaglandinas Tanto la COX-1 como la COX-2 son inhibidas por la Aspirina y resto de AINEs, pero no por los opiodes, por el paracetamol ni por tramadol. El sitio activo de ambas enzimas, localizado al final del canal tubular en la molcula, es inhibido tanto por Aspirina como por los AINEs, los cuales impiden la entrada del cido araquidnico a este canal. La Aspirina acetila irreversiblemente la molcula de serina 530 en la COX-1 y serina 516 en la COX-2. Los AINEs bloquean el sitio activo de la enzima unindose competitivamente o bien de una manera dependiente del tiempo.

En la situacin de inhibicin simple competitiva (como es el caso de ibuprofeno y naproxeno), el efecto es rpidamente reversible. En el caso de inhibicin dependiente del tiempo (indometacina y diclofenaco) ocurre un cambio en la conformacin molecular, lo que resulta en una unin no covalente del AINE, hacindolo menos reversible a la unin. Cuando la COX-1 es bloqueada por la Aspirina y otros AINEs, la enzima se inactiva. Por su parte, la inhibicin de la COX-2 frena la sntesis de prostaglandina H2, precursor necesario para la sntesis de PGs y tromboxano. Rol fisiolgico de cada COX Hay diferencias crticas en el rol fisiolgico de las dos enzimas. La COX-1 se expresa en la membrana del retculo endoplsmico de todas las clulas, participando en las diversas funciones celulares. La COX-2 no se expresa constitutivamente en ningn tejido, excepto en el cerebro. Es rpidamente inducida (en 1-3 horas) en respuesta a mediadores de inflamacin, factores de crecimiento y promotores celulares. Por lo tanto, la COX-1 es constitutiva y encargada de mantener las diversas funciones celulares, mientras la enzima COX-2 es responsable de la respuesta inflamatoria. Tabla 1

Tabla 1.- Papel de las prostaglandinas en las funciones tisulares Estmago Secrecin de moco Secrecin de bicarbonato Flujo sanguneo a la mucosa Epitelizacin de la mucosa Marginacin de leucocitos Hemostasis Agregacin plaquetaria Adhesin a la pared vascular Rin Produccin modulada de renina Flujo sanguneo renal Vasodilatacin (PGE2, PGI2) Vasoconstriccin (Tromboxano A2) Reabsorcin de sodio y agua a nivel medular Reproduccin Contribuye al ciclo ovulatorio Papel en el embarazo

Inflamacin Vasodilatacin y permeabilidad vascular Sensibilizacin de nociceptores a otros mediadores inflamatorios Fiebre Efectos diferenciales de los AINEs en las dos enzimas Los AINEs ejercen un efecto inhibitorio diferente en la COX-1 y COX-2, lo cual ha establecido la teora de que los inhibidores especficos de COX-2 tienen efecto antiinflamatorio sin alterar la sntesis fisiolgica de PGs y tromboxano. Sin embargo, ninguno de los AINEs disponibles actualmente son verdaderamente selectivos de COX-2. Resumen Las PGs son importantes mediadores tanto de la inflamacin como de diversas funciones fisiolgicas. La inhibicin en la sntesis de PGs tanto por la Aspirina y otros AINEs es resultado de la inhibicin de la enzima que convierte el cido araquidnico a PGH2. Esto disminuye la respuesta inflamatoria pero tambin produce efectos adversos en el tracto gastrointestinal, rin y plaquetas. Hay dos isoformas de COX. La COX-1 se expresa constitutivamente y participa en diversas funciones fisiolgicas. En cambio, la COX-2 participa en la respuesta inflamatoria, y ambas enzimas son inhibidas por la Aspirina y resto de los AINEs.