Captulo 1

FISIOPATOLOGIA DA DOR
Judymara Lauzi Gozzani*

At a dcada de 60, no sculo passado, a dor era considerada uma resposta sensorial inevitvel leso tecidual. As outras dimenses da experincia dolorosa, como componente afetivo, cognitivo, diferenas genticas, ansiedade e expectativa, eram pouco valorizadas. Nos ltimos anos, grandes avanos foram feitos na compreenso dos mecanismos que so subjacentes dor e no tratamento de pessoas que se queixam de dor. O papel dos fatores externos ao organismo foi esclarecido. Em 1965, a teoria de controle do porto de Melzack e Wall enfatizava o mecanismo neurofisiolgico que controlava a percepo de um estmulo nociceptivo, integrando a aferncia, o processo de informao ascendente com a modulao descendente do encfalo. Esta teoria porm no abrange as mudanas a longo prazo, que podem ocorrer no sistema nervoso central, em resposta ao estmulo nociceptivo.
* Certificado de rea de atuao em Dor SBA-AMB Mestrado em Biologia Molecular UNIFESP Doutorado em Medicina Anestesiologia - UNIFESP

Estudos fisiolgicos e comportamentais mostraram que a plasticidade ou aprendizado desempenha papel fundamental no processo doloroso. Algumas situaes clnicas de pacientes com dor deixam claro que o encfalo pode gerar dor na ausncia de impulsos perifricos dos nociceptores ou da medula espinhal, por exemplo, na dor de membro fantasma. A melhor definio de dor a proposta pela IASP (International Association for the Study of Pain) onde a dor uma experincia emocional, com sensao desagradvel, associada leso tecidual presente, potencial ou descrita como tal. A existncia de muitos tipos de dor pode ser compreendida pela identificao da nocicepo, da percepo dolorosa, do sofrimento e comportamento doloroso. Subjacente a essas situaes clnicas, pode-se identificar substrato anatmico, fisiolgico e psicolgico. A nocicepo a deteco de leso tecidual por transdutores especializados ligados a fibras dos nervos perifricos do tipo A delta e C. Esses transdutores podem ser alterados por mudanas neurais ou inflamatrias no seu meio ambiente mais prximo, tendo seu sinal amplificado ou inibido. A percepo dolorosa frequentemente desencadeada por estmulo nocivo, seja uma leso ou uma doena em tecido somtico ou tecido nervoso, perifrico ou central. O sofrimento uma resposta negativa induzida por inmeros fatores, entre os quais esto a dor, o medo, o estresse e perdas. A linguagem da dor pode ser usada para descrever sofrimento, independente da causa, levando tanto o mdico como o paciente a equvocos quanto ao motivo. O sofrimento aparece quando a integridade fsica ou psicolgica do indivduo ameaada. Nem todo sofrimento causado por dor, mas freqentemente ele descrito nesses termos. O comportamento doloroso resulta de dor e sofrimento, como posturas ou atitudes que visam diminuir o desconforto. Eles so observveis por terceiros e podem ser quantificados (Fig. 1). Do ponto de vista temporal, a dor classificada como aguda ou crnica e, sob a ptica da fisiopatologia, descreve-se a dor como associada nocicepo, neuropatia ou desaferentao e de influncia pelo sistema nervoso simptico. Por vezes, um quadro aparentemente agudo, pelo tem-

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Fig. 1

po de desenvolvimento, tem uma fisiopatologia que indica grande potencialidade para cronificao; os mecanismos fisiopatolgicos poucas vezes so estanques, havendo freqentemente uma mescla de mecanismos com eventual predomnio de um deles. A dor ps-operatria tem como principal mecanismo subjacente a dor nociceptiva, entretanto a leso de pequenos ou grandes nervos pode associar um componente neuroptico. Para facilitar a compreenso, alteraes envolvidas em cada mecanismo sero abordadas isoladamente, com a ressalva de que mais de um mecanismo pode atuar concomitantemente. Dor por Nocicepo Na dor por nocicepo, importante identificar os transdutores de sinal (nociceptores), as vias que conduzem o sinal e como este pode ser modulado tanto por via neural como atravs de substncias endgenas e/ ou exgenas. Mecanismo perifrico Transdutores de sinal - os nociceptores so transdutores encontrados nos tecidos superficiais, profundos e vsceras, que, anatomicamente, se apresen-

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tam como terminaes nervosas livres. Sua principal caracterstica eletrofisiolgica o alto limiar de excitabilidade. Quando um estmulo mecnico, trmico ou qumico intenso, potencialmente lesivo aplicado ao organismo, os nociceptores so ativados e uma informao de agresso encaminhada ao sistema nervoso central . Existem 3 classes de nociceptores: os mecanoniceptores, que so sensveis a estmulos mecnicos; os termonociceptores, sensveis a estmulos trmicos; e os nociceptores polimodais, que respondem a estmulos mecnicos, trmicos e qumicos. Vias perifricas - a informao caminha por fibras com baixa velocidade de conduo do tipo A delta e C, em direo medula espinhal, atingindo-a atravs do gnglio da raiz posterior, em seu maior contingente. As fibras A delta conduzem a uma velocidade entre 2,5 a 20 m.seg-1 e as fibras C, a uma velocidade menor que 2,5 m.seg-1. Uma pequena parte das fibras chega medula espinhal pelo corno da raiz anterior. Mediadores algognicos e modulao perifrica - quando um estmulo intenso provoca leso tecidual, h desencadeamento de um processo inflamatrio seguido de reparao. As clulas lesadas liberam enzimas de seu interior que, no ambiente extracelular, ciclizam cidos graxos de cadeia longa e agem sobre os cininognios, formando as cininas, principalmente a bradicinina uma substncia alggena e vasoativa. A partir da membrana celular, pela ao da fosfolipase A, libera-se cido araquidnico que, por ao da cicloxigenase e da lipoxigenase, origina, respectivamente, prostaciclinas, prostaglandinas, tromboxano, leucotrienos e lipoxinas. A biossntese de prostaglandinas, principalmente PGE2, promove diminuio do limiar de excitabilidade dos nociceptores fazendo com que estmulos menos intensos sejam capazes de os ativar. Os macrfagos e leuccitos polimorfonucleares liberam fatores solveis de regulao da fase aguda, as citocinas (interleucina 1,6 e fator alfa de necrose tumoral), que vo estimular as clulas endoteliais a iniciar o processo de adeso. Esse processo faz parte do mecanismo de migrao dos leuccitos para a rea lesada e libera selectinas, integrinas, fatores quimiotticos e xido ntrico.

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As clulas do tecido lesado, juntamente com os macrfagos e neutrfilos, liberam diversas substncias oxidantes e enzimas, que resultam na formao de espcies reativas de oxignio e nitrognio. Estas estimulam a produo de uma segunda gerao de produtos que tanto exercem funo reparadora (catalases para eliminar radicais livres, colagenases e esteromelisina com atividade de reparo tecidual) como mantm a inflamao com produo de citocinas e molculas de adeso . Alm dessa resposta inflamatria tecidual, h tambm uma resposta inflamatria neurognica, com produo de vasodilatao e extravazamento de protenas plasmticas e ao sobre as clulas inflamatrias, com liberao de mediadores qumicos. A estimulao dos nociceptores produz um reflexo axnico local, que libera substncia P, neurocinina A e peptdeo geneticamente relacionado calcitonina. A vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular so conseqncias da ao da substncia P, e resultam em produo de enzimas lisossmicas, prostaglandina, interleucina 1 e 6, alm de sntese de xido ntrico pelo endotlio vascular. Esses fatores contribuem tanto para a manuteno da inflamao como para a sensibilizao dos nociceptores (Fig. 2).

Fig. 2

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Fig. 3

Os mediadores inflamatrios agem em sinergismo, aumentando a sensibilidade dos nociceptores, com conseqente reduo de seu limiar de excitabilidade (Fig. 3). A srie de eventos que decorre da leso tecidual conhecida como sensibilizao perifrica. A sensibilizao perifrica um mecanismo muito complexo e menos elucidado que a sensibilizao central, entretanto, alguns fenmenos ligados aos receptores parecem mediar a transduo neuroqumica da nocicepo tanto perifrica como centralmente (Fig. 3). Em geral, mediadores inflamatrios iniciam a fosforilao de canais inicos de membrana, tipo voltagem-dependentes (canais de sdio, potssio e clcio), canais inicos operados por receptor (receptor colinrgico e nicotnico), de receptores associados tirosino-cinase ou de receptores de membrana acoplados a protenas regulatrias, denominadas protenas G, como ocorre com os receptores de prostaglandinas e bradicinina. A inflamao parece ter ainda um outro papel sobre os nervos perifricos. H uma classe de aferentes primrios no mielinizados que normalmente no so sensveis a estmulos trmicos e mecnicos intensos; entretanto, em presena de sensibilizao inflamatria ou qumica, tornam-se responsivos, despolarizando-se vigorosamente, mesmo durante movimentos normais. Esses receptores foram identificados em diversas espcies animais e so denominados nociceptores silentes (Fig. 4). Outros fenmenos ocorrem nos terminais perifricos, em vigncia da reao inflamatria. Alm do fenmeno de sensibilizao, que tende a ampli-

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Fig. 4

ar a informao nociceptiva, existe um mecanismo de modulao inibitria, mediado por receptores opiides perifricos. Esses receptores esto localizados nas terminaes nervosas sensoriais e, quando ativados, diminuem a excitabilidade dos terminais sensoriais bem como a liberao de substncias excitatrias, como a substncia P. Os ligantes endgenos dos receptores opiides perifricos so a endorfina, as encefalinas e dinorfinas, que se encontram em clulas relacionadas imunidade, como linfcitos T e B, moncitos e macrfagos. Esses peptdeos opiides localmente produzidos e liberados podem ocupar os receptores nas terminaes nervosas, produzindo analgesia (Fig. 5).

Fig. 5

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Quando h persistncia de reao inflamatria, o nmero de receptores opiides aumenta, indicando que a inflamao estimula o transporte axonal de receptores para a periferia. Podem ser identificados receptores mu, delta e kappa. Estudos recentes mostraram que o acesso de opiides aos receptores perifricos facilitado pela inflamao por ruptura do perineuro, uma cobertura normalmente quase impermevel que recobre as fibras nervosas perifricas. Mecanismo medular Vias no sistema nervoso central - na medula espinhal, os aferentes primrios fazem sinapse nas lminas I, II e V, assim designadas pela classificao de Rexed. A lmina I ou camada marginal do corno posterior da medula espinhal o centro de recepo da informao que chega da periferia. Seus neurnios fazem sinapses com os neurnios da lmina II (substncia gelatinosa de Roland) que possuem uma funo inibitria e os sinais so retransmitidos atravs dos neurnios da lmina V em direo ao tlamo e crtex. Aps deixarem a lmina V, os neurnios cruzam a linha mdia da medula espinhal e ascendem em direo ao tlamo, atravs do fascculo anterolateral que contm os feixes espinotalmico e espinorreticular. Antes de penetrarem na substncia cinzenta, as fibras que entram atravs do corno dorsal ascendem e descendem alguns segmentos (cerca de 3), formando o trato de Lissauer, que parece desempenhar importante papel em algumas formas de dor onde fibras autonmicas esto envolvidas. Uma vez integrado nesse sistema medular, o impulso nociceptivo caminha por feixes ascendentes. Em situaes patolgicas, quando h leso dos feixes ascendentes e o impulso impedido de transitar por essas vias, os feixes espinocervicotalmico e fibras ps-sinpticas da coluna dorsal contribuem para a conduo do estmulo. O feixe espinotalmico dirige-se ao tlamo para o complexo ventrobasal, ncleo posterior e ncleos intralaminares, as informaes processadas nessas reas so transmitidas ao crtex. O feixe espinorreticular vai formao reticular onde diversas reas tm papel relevante, como o ncleo gigantocelular e formao reticular bulbar adjacente, formao reticular mesenceflica, substncia cinzenta periaquedutal e ncleo da rafe (Fig. 6).

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Fig. 6

Alm dos sistemas ascendentes, h um sistema descendente, com origem no crtex e na formao reticular, que desce anatomicamente pelo funculo dorso lateral e faz sinapse com os neurnios da lmina II na medula espinhal. Este um sistema com funo inibitria (Fig. 7). Mediadores e modulao na medula espinhal Estudos farmacolgicos forneceram tambm importante subsdio na identificao de neurotransmissores e neuromoduladores envolvidos no pro-

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Fig. 7

cesso doloroso no corno dorsal da medula espinhal. Sabe-se que grande nmero de receptores est envolvido na transmisso dolorosa. Esses receptores esto localizados pr e ps sinapticamente na terminao central do aferente primrio nociceptivo. So observados em posio pr-sinptica receptores opiides mu/delta, kappa, GABA b, alfa2 adrenrgicos, neurocinina 1 e 5HT2. Na posio ps-sinptica encontram-se receptores GABAa,b , AMPA, NMDA, mu, mu/delta, alfa2 adrenrgicos, 5HT1b, adenosina. A riqueza de neurotransmissores, neuromoduladores e receptores da sinapse entre aferente primrio e neurnio do corno dorsal da medula espinhal faz prever a importncia e complexidade da rea (Fig. 8). A transmisso excitatria no sistema nervoso central feita principalmente pelo glutamato e secundariamente pelo aspartato, chamados genericamente de amino-cidos excitatrios. Em muitas sinapses a liberao de glutamato conjunta, com a liberao de substncia P e neurocininas, que so designadas de neuromoduladores. A freqncia e durao dos estmulos conduzidos at a medula espinhal determinam fenmenos de nocicepo com finalidade biolgica ou sua transformao em quadros patolgicos. Um dos principais fenmenos que ocorre nesta regio a sensibilizao central.

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Fig. 8

Sensibilizao central - a sensibilizao central induzida ou desencadeada por impulsos sensoriais veiculados pelas fibras amielnicas C. Essas fibras terminam nas camadas mais superficiais do corno dorsal da medula espinhal e so caracterizadas por sua capacidade de produzir potenciais excitatrios ps-sinpticos lentos. As fibras A de baixo limiar de excitabilidade produzem potenciais excitatrios ps-sinpticos que duram alguns milissegundos, ao passo que os aferentes de pequeno calibre produzem potenciais lentos que podem durar at 20 segundos. Os potenciais excitatrios ps-sinpticos rpidos so mediados pela ao excitatria do glutamato sobre receptores ionotrpicos conhecidos como AMPA. Esses receptores, uma vez estimulados, possibilitam uma corrente inica para dentro da clula de curta durao. Os potenciais excitatrios ps-sinpticos lentos, produzidos pelas fibras de fino calibre, so mais complexos, exibindo trs componentes. Inicialmente podem tambm ser desencadeados pela ao do glutamato so-

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bre os receptores AMPA, durando cerca de milissegundos; a seguir aparece um segundo componente que sensvel aos antagonistas do receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) e dura cerca de 5 segundos. O terceiro componente, que o mais prolongado, resistente aos antagonistas do receptor NMDA e parece ser mediado por taquicininas como substncia P ou neurocinina A. A substncia P e a neurocinina A esto presentes nos terminais centrais dos aferentes C e coexistem com o glutamato nos mesmos neurnios. Quando uma fibra C estimulada, ela pode teoricamente liberar ambos os grupos de neurotransmissores, os amino-cidos excitatrios e os neuropeptdeos. H evidncias de que um mecanismo de controle pr-sinptico permitiria a liberao de apenas um tipo de neurotransmissor. Uma vez liberado, o glutamato pode agir em 3 tipos de receptores: AMPA, NMDA e metabotrpico. As taquicininas podem agir nos receptores NK1 e NK2, sendo que a substncia P tem grande afinidade pelo NK1 e a neurocinina A pelo NK2 (Fig. 9).

Fig. 9

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O receptor NMDA est associado a um canal inico e pode ser bloqueado por magnsio, assim, quando o glutamato liga-se a ele, a corrente inica resultante pequena. Se, entretanto, ocorrer estmulo prolongado e/ou repetitivo, o magnsio retirado do canal inico, permitindo, alm da entrada de sdio, a de clcio; produzindo no s despolarizao da clula ps-sinptica como tambm estimulao de segundo mensageiro intracelular. O glutamato ativa tambm receptores metabotrpicos que podem aumentar indiretamente o influxo de clcio e ativar enzimas intracelulares, atravs da fosfolipase C. Os receptores de neurocininas esto acoplados a protenas G, sendo tambm capazes de ativar a fosfolipase C. O aumento do clcio intracelular provoca uma ampla gama de efeitos, que incluem a ativao de cinases proticas, como a proteinocinase C e outras enzimas como a xido ntrico sintetase. A ativao desses outros sistemas enzimticos pode resultar em alterao da excitabilidade da membrana, por perodos prolongados. Existem evidncias diretas sobre o envolvimento do receptor NMDA na ativao e no incio da sensibilizao central. O uso de antagonistas do receptor NMDA evita o desenvolvimento de sensibilizao central em resposta a estmulos que normalmente o fariam. Os antagonistas das taquicininas tambm so efetivos em prevenir a sensibilizao central. Prevenir a elevao do clcio intracelular eficaz em evitar a sensibilizao central, assim como a inibio da fosfolipase C, xido ntrico sintetase e proteinocinase C. Observou-se recentemente que o bloqueio dos receptores de cido gama-aminobutrico (GABA) e de glicina na medula espinhal produzia aumento da excitabilidade qualitativamente idntico ao produzido pelos impulsos conduzidos pelas fibras C (Fig. 10). Esses fatos levantam a possibilidade de que diversos mecanismos podem manter um aumento da excitabilidade da membrana, desencadeada pela atividade do nociceptor. Eles incluem a somao temporal dos potenciais excitatrios lentos, reduo da inibio tnica e elevao do clcio intracelular ou ativao da fosfolipase C e proteinocinase C. A reao inflamatria perifrica altera tambm as respostas dos neurnios da medula espinhal. Isso foi demonstrado de forma cabal em neurnios nociceptivos no especficos ( wide dynamic range WDR) da medula espinhal.

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Fig. 10

Esses neurnios recebem impulsos tanto de nociceptores como de mecanorreceptores de baixo limiar. Assim como ocorre com os aferentes nociceptivos, a inflamao perifrica diminui o limiar de excitabilidade desses neurnios, medida que a intensidade e durao da reao inflamatria progridem. Outra alterao importante o aumento do campo receptor perifrico, que pode ser interpretado como aumento da sensibilidade dos neurnios da medula espinhal a impulsos subliminares captados na periferia do campo receptor do nociceptor. Essa alterao do campo receptor o substrato da hiperalgesia secundria, ou seja, uma rea que circunda a reao inflamatria, nos tecidos afetados (rea de hiperalgesia primria). Uma vez desencadeada, a sensibilizao central persiste por perodo prolongado, mesmo com o desaparecimento da causa inicial. Alguns frmacos podem prevenir o desenvolvimento de excitabilidade central aumentada, como a morfina. In vivo , a morfina capaz de prevenir o desenvolvimento de excitabilidade central aumentada, em doses abaixo daquelas necessrias para inibir a nocicepo, entretanto, doses muito maiores so necessrias para reduzir a excitabilidade central, uma vez que ela esteja estabelecida. A morfina tem ao pr e ps-sinptica. Pr-sinapticamente, a morfina

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bloqueia a liberao de neurotransmissor por inibio dos canais de clcio atravs da proteinocinase A. Na membrana ps-sinptica, ela ativa canais de potssio, prevenindo a despolarizao progressiva necessria para remover o bloqueio exercido pelo magnsio nos canais ligados ao receptor NMDA. Os antagonistas do receptor NMDA so efetivos tanto na preveno do desenvolvimento de sensibilizao central como na reduo da excitabilidade quando a sensibilizao central j est estabelecida. A principal implicao clnica decorrente desse complexo mecanismo fisiopatolgico que parece ser mais vantajoso prevenir o desenvolvimento de sensibilizao central do que tratar a dor aps seu estabelecimento. Essa a lgica das diversas tticas empregadas na analgesia preemptiva. Neuroplasticidade - os neurnios tm a capacidade de transmitir, inibir e avaliar informaes, e tambm de armazen-las por longos perodos (Fig. 11). A compreenso desse fenmeno, que nada mais do que o mecanismo subjacente da memria e a possibilidade de correlacion-lo com outras funes do sistema nervoso, possibilitou o entendimento de diversas modificaes desencadeadas pela nocicepo. O fenmeno fundamental o aumento da fora sinptica induzida por uso. A plasticidade sinptica no hipocampo um modelo celular largamente estudado, de aprendizado e memria. Estudos recentes sugerem que mecanismo similar aplicvel nas vias nociceptivas, podendo ser responsvel por algumas formas de hiperalgesia, alodinia e analgesia.

Fig. 11

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A descoberta da plasticidade sinptica no sistema nociceptivo forneceu um conceito relativamente simples para explicar diversos fenmenos clnicos relevantes. A capacidade do encfalo em transformar experincias transitrias em memria foi atribuda modificao atividade-dependente na fora sinptica LTP (long term potentiation). Embora o mecanismo de induo e manuteno de LTP possa variar entre diferentes tipos de sinapses, ele apresenta pontos em comum, na maioria das sinapses glutamatrgicas, no sistema nervoso central. A estimulao eltrica de fibras nervosas pr-sinpticas em freqncias relativamente altas (20-200Hz) por alguns segundos induz LTP, envolvendo, nesse mecanismo, vias de transduo do sinal dependentes do clcio. Um aumento transitrio, porm significativo de Ca++ ps-sinptico necessrio e suficiente para induo de LTP. Na maioria das sinapses glutamatgicas, esse fenmeno pode ser conseguido por influxo de clcio, atravs dos canais do receptor N-metil aspartato (NMDA), entretanto, canais de clcio voltagem dependente, canais de clcio do receptor AMPA ou liberao de clcio dos estoques intracelulares (por exemplo, pela ativao dos receptores metabotrpicos do tipo I) podem tambm estar envolvidos. Foram identificadas, no sistema nervoso central, sinapses que possuem receptores de glutamato do tipo NMDA sem possuir os do tipo AMPA. Como o Mg++ bloqueia, de forma voltagem-dependente, o canal inico do receptor NMDA, se glutamato for liberado nessa sinapse, no h aparecimento de correntes ps-sinpticas. Somente quando houver um estmulo de grande intensidade e durao mais prolongada que posterior estimulao pr-sinptica resultar em atividade ps-sinptica. Essa transformao de sinapses silentes em sinapses ativas ocorre por insero de receptores AMPA, funcionalmente ativos. Esse fenmeno observado em modelos de estimulao que induzem LTP. Assim, a LTP pode ser atribuda a um nmero aumentado e/ou funo aumentada de receptores ps-sinpticos AMPA e NMDA. Outros fenmenos importantes como a ativao intensa de um conjunto de sinapses pode facilitar a induo de LTP em conjunto independente de sinapses adjacentes. Isto observado por ativao intensa e simultnea de sinapses convergentes, sendo considerado uma analogia celular de aprendizagem associativa e condicionamento clssico. Essa plasticidade heterossinptica pode decorrer da difuso de Ca++ das sinapses ativas para as sinapses vizinhas inativas, ou atravs de ondas de

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Ca++ liberadas de estoques intracelulares ou ainda por propagao retrgrada do potencial de ao na rvore dendrtica. Inversamente, a transmisso sinptica pode tambm ser deprimida por longos perodos de tempo (LTD long term depression), assim como uma LTP estabelecida pode ser despontecializada por uma estimulao sustentada condicionante de baixa freqncia (1-2 Hz por 15 minutos). Esses fenmenos de LTD e despotencializao requerem uma elevao moderada do Ca++, menor que a necessria para induo de LTP. O conceito de plasticidade uso-dependente dos neurnios uma ferramenta rica e verstil para modificar a funo de redes neuronais, de maneira rpida e reversvel. A hiperalgesia e alodinia aps trauma, inflamao ou leso nervosa aguda so, ao menos em parte, causadas por aumento da sensibilidade dos neurnios do corno dorsal da medula espinhal estimulao sensorial sensibilizao central, que pode, em muitos aspectos, ser explicada pela LTP, na via nociceptiva. No corno dorsal da medula espinhal, a ativao simultnea de mltiplos receptores (NMDA, neurocinina 1 e 2 e receptor mGlu) necessria para induo de LTP, tanto por estimulao eltrica tetnica (modelo experimental) como por estmulo nocivo natural. Essa estimulao provoca um aumento significativo e transitrio do Ca++ em neurnios do corno dorsal. O bloqueio dos receptores NMDA, de neurocinina ou mGlu, evita a induo de LTP espinhal, mas no sua manuteno (quando j instalada) ou a transmisso normal. Correspondentemente, o bloqueio desses receptores evita a sensibilizao central e hiperalgesia induzidas por aferncia ps-trauma, inflamao ou leso nervosa aguda, mas no bloqueia sua manuteno ou dor aguda. Dor neuroptica e central A leso aguda de um nervo perifrico raramente produz dor imediatamente. Assim, cortar ou comprimir um tronco nervoso produz uma descarga intensa dos axnios atingidos sentida, eventualmente, como um forte choque. Alguns dias depois, dor em queimao e sensibilizao a estmulos mecnicos no nociceptivos podem aparecer no local da leso com irradiao para a rea correspondente do nervo afetado (Fig. 12).

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Fig. 12

Leso perifrica- estudos experimentais demostraram que a ponta de um neurnio em regenerao, num nervo perifrico, contm numerosos brotos de pequeno dimetro, que se originam de todas as classes de neurnios. Esses axnios em regenerao apresentam descargas espontneas, possivelmente causadas pela permeabilidade inica aumentada nos brotos. Se esse padro de regenerao interrompido por qualquer motivo, forma-se um neuroma. Os brotamentos dentro de um neuroma so sensveis a estmulos mecnicos e a excitao pode ocorrer e ser mantida por estimulao cruzada entre axnios prximos. As clulas do gnglio da raiz dorsal podem tambm funcionar de maneira espontaneamente ativa, representando outra fonte potencial de descarga anormal proximal leso tecidual. Embora os neurnios normais exibam pouca sensibilidade a estmulos qumicos, aps leso nervosa experimental, em ratos, observou-se que o axnio em regenerao na rea de seus brotos tornava-se sensvel s catecolaminas exgenas ou endgenas. Esse efeito parece ser mediado por receptores alfa adrenrgicos existentes na fibra em regenerao.

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Dois tipos diferentes de canais de sdio foram encontrados em neurnios sensoriais. O primeiro tipo sensvel tetrodotoxina (toxina extrada de um peixe), e o segundo tipo resistente a ela. Os canais de sdio sensveis tetrodotoxina so responsveis pelo incio do potencial de ao e existem em todos os neurnios sensoriais. Em contraste, os canais de sdio resistentes tetrodotoxina so encontrados somente nos neurnios sensoriais nociceptivos. Eles tm uma cintica de ativao e desativao mais lenta do que os sensveis e esto envolvidos em estados patolgicos. Aps leso de um nervo, ambos os tipos de canal de sdio comeam a se acumular no neuroma e ao longo do axnio, resultando em focos de hiperexcitabilidade e potenciais de ao ectpicos. Esse mecanismo fisiopatolgico explica o quadro clnico de dor espontnea, independente de estmulo e o racional do tratamento com bloqueadores de canal de sdio (por exemplo, anticonvulsivantes e anestsicos locais). A leso perfrica resulta em alteraes no somente no local lesado, mas tambm no corno dorsal da medula espinhal. A induo de degenerao transganglionar, no corno dorsal da medula espinhal, est associada ao desaparecimento dos neuropeptdeos contidos no aferente primrio ou em modificao da sinapse entre o aferente primrio e o neurnio do corno dorsal da medula espinhal. Com a modificao, ocorre aumento da proteinocinase C, no terminal pr-sinptico, e conseqente diminuio de calcineurina (fosfatase reguladora da protena clciocalmodulina), resultando em aumento do fluxo atravs dos canais de clcio tipo N, voltagem sensveis. H tambm aumento de imunofilinas, que diminuem a calcineurina e aumentam a efetividade da sinapsina, fosfoprotena da vescula sinptica. Todas essas alteraes tm como efeito final comum o aumento do influxo de clcio pelos canais voltagem sensveis e conseqente aumento da liberao de neurotransmissor excitatrio, com diminuio da efetividade dos mecanismos inibitrios opiides endgenos (Fig. 13). Leses centrais - leses entre o gnglio da raiz dorsal e a medula espinhal causam modificaes significativas no corno dorsal da medula e em vias nociceptivas mais centrais. Aps uma rizotomia, os neurnios do corno dorsal correspondente desenvolvem uma atividade espontnea, irregular, e os campos sensoriais receptivos se reorganizam de maneira anmala. Aps alguns meses, a atividade anormal pode ser detectada at no tlamo, evidncia de que a atividade anormal retransmitida para o sistema nervoso central.

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Fig. 13

Quando a via nociceptiva est funcionando normalmente, os neurnios do corno dorsal da medula espinhal recebem impulsos do aferente primrio. A despolarizao dos neurnios de projeo do corno dorsal da medula espinhal determinada no s pelo impulso excitatrio que eles recebem, mas tambm pelos impulsos inibitrios, que podem ser segmentares ou descendentes. Estes neurnios processam e transmitem a informao dos estmulos perifricos para o encfalo. Assim, a inibio aumentada vai reduzir a atividade no corno dorsal e funcionar como um porto medular. A leso do nervo perifrico, ao reduzir a aferncia, pode diminuir a quantidade de controle inibitrio. Quando ocorre o fenmeno de desnibio no corno dorsal da medula espinhal, pode-se observar reduo dos receptores GABA e opiides, aumento da atividade de colecistocinina, um inibidor endgeno dos receptores opiides, aumento da atividade dos canais de clcio voltagem sensveis. Observam-se tambm alteraes histolgicas, como morte de neurnios inibitrios da lmina II de Rexed. Os impulsos contnuos para o corno dorsal da medula espinhal, que resultam da despolarizao espontnea das fibras C, causam sensibilizao dos neurnios do corno dorsal, aumentando sua

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excitabilidade, da mesma maneira que respondem a impulsos nociceptivos intensos e contnuos (Fig. 14). Wind up Esse fenmeno uma forma de plasticidade de curta durao que ocorre no corno dorsal da medula espinhal. Pode ser observado durante estimulao eltrica de fibras C (0,3-3Hz), em reposta aos primeiros 10-20 estmulos. Nessa situao, o potencial de ao de alguns neurnios de largo espectro (wide dynamic range - WDR) aumenta progressivamente. O wind up estudado em ausncia de sensibilizao central, sendo uma caracterstica normal das propriedades codificadas de alguns neurnios WDR e no uma expresso de sensibilizao central. O wind up no nem necessrio nem suficiente para induo de sensibilizao central ou hiperalgesia. Entretanto, pode facilitar a induo de LTP (long term potentiation), em sinapses de fibras C, por uma despolarizao ps-sinptica progressiva, aumentando o influxo de clcio, tanto atravs dos receptores NMDA como dos receptores dos canais de clcio voltagem sensveis.

Fig. 14

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Dor Ps-Operatria

A durao prolongada dos potenciais evocados pela estimulao das fibras C permite que ocorra estmulo repetitivo com somao temporal dos potenciais lentos. Essa somao de potenciais lentos responsvel pelo fenmeno de wind up, ou seja, um aumento progressivo no nmero de potenciais de ao produzido nos neurnios da medula espinhal por impulso repetido nas fibras C. Os mecanismos potenciais de neuroplasticidade central incluem wind up, LTP, recrutamento (expanso do campo receptor dos neurnios do corno dorsal da medula espinhal), expresso imediata de genes precoces (por exemplo c-fos), toxicidade excitatria ( atividade excessiva dos neurnios resultando em leso de interneurnios inibitrios) com conseqente desinibio. Esses processos possuem como efetores neuroqumicos os amino-cidos excitatrios, glutamato e aspartato, estimulando o funcionamento dos receptores NMDA e o aumento intracelular de clcio. O aumento das concentraes de clcio ativa a proteinocinase C, que fosforila canais inicos, causando aumento suplementar da condutncia ao clcio. Como conseqncia, criase um crculo vicioso de difcil interrupo. Dor de manuteno simptica Em alguns pacientes, a dor espontnea, independente de estmulo, mantida pelo sistema nervoso simptico. Aps leso nervosa parcial axnios lesados e ntegros comeam a apresentar aumento de receptores alfa adrenrgicos que os tornam sensveis a catecolaminas circulantes e norepinefrina liberada dos terminais simpticos ps-ganglionares. A leso nervosa tambm induz brotamento de axnios simpticos no gnglio da raiz dorsal onde formam cestas em torno de corpos celulares de neurnios sensoriais e podem constituir o mecanismo pelo qual a atividade simptica estimula fibras sensoriais. Os principais mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na nocicepo, dor neuroptica, central e de manuteno simptica foram descritos neste captulo. Eles derivam de modelos experimentais e observao clnica, sendo a principal ferramenta necessria para o tratamento racional das sndromes dolorosas.

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FISIOPATOLOGIA DA DOR

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