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III Le systme dopaminergique et ses mdicaments (AIM n 24). IV Le systme srotoninergique et ses mdicaments
1 La srotonine et les rcepteurs 5HT (AIM n 25). 2 Les mdicaments agissant sur le systme srotoninergique central (AIM n 26). 3 Les mdicaments agissant sur le systme srotoninergique priphrique (AIM n 27).
Les anti-H1 de la premire gnration sont peu spcifiques des rcepteurs H1 et possdent aussi des effets anticholinergiques. De plus, ils franchissent la barrire hmato-encphalique, et leur action centrale entrane des effets sdatifs souvent gnants, mais parfois recherchs, comme dans le traitement du mal des transports.
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Enfin, pour dfinir lantiallergique idal, il faudrait galement faire intervenir la cintique. Leffet devrait apparatre rapidement et se maintenir sur 24 heures avec une prise quotidienne, pour une demi vie courte, nettement infrieure 24 h. Le volume de distribution devrait tre faible, pour viter les effets secondaires en particulier centraux. Si cet antihistaminique idal nexiste pas encore, les reprsentants de la deuxime gnration sen rapprochent de plus en plus. Pr Jean-Robert Rapin (CEB, Rouen)
Les anti-H1 de la deuxime gnration sont plus spcifiques des rcepteurs H1 et ne franchissent que peu la barrire hmatoq
Un pontage explosif
Lallergne se fixe sur deux molcules dIgE spcifiques dj fixes sur les rcepteurs. Ce pontage forme un vritable complexe IgE -allergne, qui active les rcepteurs Fc RI de forte affinit. Il sensuit une cascade dvnements correspondant trois voies dactivation diffrentes : lactivation de ladnylcyclase, avec formation de protine kinase active (PKa) ; louverture dun canal chlore et lactivation de la phospholipase C, entranant une augmentation importante du calcium ionis intracellulaire ; la mthylation de phospholipides membranaires suivie de lactivation de la phospholipase A2. Les deux premires voies provoquent la libration immdiate de mdiateurs prforms, la troisime induit la noformation dautres mdiateurs entretenant la raction.
Cl-
Actidilon (3) Allerga (3) Allergefon Aphilan Atarax Butix (3) Dimgan Istamyl (3) Mrprine Priactine Phnergan (3) (4) Polaramine (4) Primalan Thralne (4)
triprolidine mfnidramium carbinoxamine buclizine hydroxyzine diphenhydramine bromphniramine isothipendyl doxylamine cyproheptadine promthazine dexchlorphniramine mquitazine alimmazine
Zaditen
ktotifne
PLC Acide arachidonique Voie de la cyclooxygnase PIP2 IP3 Voie de la lipooxygnase Rticulum
DAG Adnylcyclase Ca++ AMPc PKa Histamine ECFA NCFA Protase Protoglycanes
PAF-acther
mation dAMPc et lapparition de protine kinase active (PKa). q Louverture dun canal chlore entrane celle dun canal calcique avec une entre dions Calcium extracellulaires. Simultanment, la phospholipase C (PL C) clive le phosphatidyl-inositol (PIP2) en diacylglycrol (DAG) et en inositol triphosphate (IP3). Ce dernier mobilise les stocks intracellulaires de calcium. Ces deux phnomnes aboutissent une augmentation importante du calcium ionis intracellulaire. q La PKa et le calcium ionis provoquent lexpulsion immdiate des mdiateurs prforms : histamine : contraction des muscles lisses des bronches, vasodilatation et augmentation de la permabili vasculaire (dme), scrtion de mucus nasal et bronchique, prurit ECFA (Eosinophilic Chemotactic Factor of Anaphylaxis) : attraction des osinophiles ; NCFA (Neutrophilic Chemotactic Factor of Anaphylaxis) : attraction des neutrophiles ; protases : tryptase (clivage de langiotensine I et du C3), chymase (dgradation tissulaire), protoglycanes (hparine, chondrotine sulfate), qui forment des complexes avec les protases Ces mdiateurs sont responsables de la raction allergique immdiate (voir schma).
DEUXIEME GNRATION
Afluon (1) Allergodil (2) Clarityne Hismanal Kestin (1) Teldane Tinset Virlix Zyrtec azlastine azlastine loratadine astmizole bastine terfnadine oxatomide ctirizine ctirizine
Les anti-H1 de deuxime gnration, trs spcifiques des rcepteurs H1, sont peu anticholinergiques et sans effet sur les rcepteurs H2. La plupart passent trs peu la barrire hmato-encphalique, ce qui supprime le risque de somnolence (exception : loxatomide). De plus, ces substances diminuent la libration de lhistamine, sans doute par un effet sur la rponse immunologique rduisant la production dIgE. Enfin, les diffrentes substances de ce groupe ont des proprits spcifiques. Lazlastine inhibe la formation de PAF-acther, de leucotrines et de radicaux libres, ce qui induit un effet antibronchoconstricteur. La loratadine inhibe le chimiotactisme osinophile en diminuant lactivation des molcules dadhrence. Elle
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(1) Non encore commercialis en France. (2) Prsentation sous forme de spray nasal. (3) Prsentation sous forme cutane (pommade, crme). (4) Prsentation sous forme injectable. Toutes les molcules existent sous forme orale.
une inhibition du canal chlore, ce qui empche lentre de calcium exracellulaire et soppose la dgranulation des mastocytes et des basophiles. Cette action peut tre gnralise toutes les cellules de linflammation, comme les osinophiles. De plus, les cromones diminuent la formation dIgE. Dans le cas de ces molcules, on ne peut pas parler deffet anti-histaminiques sur les rcepteurs, mais de substances qui freinent la libration dhistamine.
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Les glucocorticodes
Institut Pasteur/CNRI
Les cromones (cromoglycate de sodium et ndocromil sodique) sont des anti-inflammatoires inhals indiqus dans le traitement de fond de lasthme lger modr. Leur mcanisme daction passe
Bien que nagissant pas directement sur les rcepteurs lhistamine, ces anti-inflammatoires puissants sont actifs dans le traitement de lallergie en diminuant la rponse immunitaire et la synthse dIgE, et en inhibant les stades prcoces de la synthse des prostaglandines et des leucotrines.
Allergies et allergnes
q Les manifestations cliniques de lallergie sont nombreuses et dpendent de lge du sujet. Chez le nourrisson se dveloppent surtout des allergies alimentaires, notamment vis vis du lait et des ufs. Chez le jeune enfant, latopie se traduit souvent par un eczma qui disparait vers 4 ou 5 ans. Mais beaucoup de ces enfants dveloppent par la suite des allergies respiratoires. q Chez le grand enfant et ladulte, les manifestations les plus frquentes sont : les rhinites allergiques provoques par des allergnes comme les pollens et les acariens de la poussire de maison ; lasthme allergique aux acariens, aux pollens, aux
Conclusion
Bien que les recherches se poursuivent sur les antagonistes du PAF, des leucotrines et des interleukines, le traitement de lallergie repose actuellement sur les anti-histaminiques et les anti-inflammatoires (en labsence de dsensibilisation du sujet).
poils danimaux domestiques, de nombreux produits chimiques apports notamment par la pollution atmosphrique ; les urticaires et les eczmas : les allergnes sont trs nombreux et peuvent tre responsables de maladies professionnelles (dermite des cimentiers) ; lallergie alimentaire : des ractions digestives (diarrhe, vomissement) ou systmiques (urticaire, dme et choc anaphylactique) peuvent apparatre dans les minutes ou les heures qui suivent la prise de certains aliments comme les amandes, les cacahutes, les fruits de mer Il est en gnral trs difficile didentifier lallergne responsable.
Les anti-H1 agissent en aval de la dgranulation de ce mastocyte, en inhibant la fixation de lhistamine sur ses rcepteurs. Les produits de 2e gnration inhibent aussi la libration du mdiateur.