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Agora de lInnovation Rubrique

Douleurs associes au zona : le valaciclovir permet une prvention plus efficace


Du fait la fois du vieillissement de la population et de laugmentation de frquence des maladies immuno-dpressives, lincidence du zona est en pleine augmentation, donc celle des algies qui lui sont associes. Le Dr Jean Bruxelle (Paris) nous a dcrit la physiopathologie de ces svres douleurs, dont la prvention bnficie depuis peu du valaciclovir (Zelitrex, Glaxo Wellcome).

se traduit cliniquement non seulement par une ruption cutane vsiculeuse localise, qui gurit le plus souvent en 2 3 semaines, mais aussi par des douleurs neurologiques aigus, contemporaines de la phase ruptive voire mme prodromiques, et qui peuvent persister ou rapparatre longtemps aprs cicatrisation des lsions cutanes. Ces douleurs peuvent tre trs pnibles, parfois intolrables. Elles sont trs difficiles traiter, car le plus souvent rfractaires aux antalgiques habituels. Elles saccompagnent dune relle altration de la qualit de vie et dun retentissement psychique parfois majeur, justifiant le recours une consultation spcialise dans la prise en charge de la douleur. Dans le cadre dune analyse rtrospective sur dix ans, portant sur 9 700 patients adresss pour douleurs rebelles dans notre Unit de Traitement de la Douleur, nous avons recens 623 patients (soit 6,4 %) souffrant de douleurs post-zostriennes.

lit voire dune activit anormale des neurones et fibres infects. Ces douleurs, qui signent dj une atteinte neurologique dbutante, vont samplifier secondairement avec lruption cutane, qui saccompagne dintenses ractions inflammatoires. Celles-ci vont sensibiliser et activer les nocicepteurs cutans et se traduire par une hyperesthsie cutane. Avec la rgression progressive de linfection virale, et en labsence de lsion nerveuse dfinitive, la composante inflammatoire des douleurs post-zostriennes rgresse habituellement en quelques semaines. Cependant, selon limportance de latteinte neurologique initiale, un dficit sensitif partiel ou complet au niveau des mtamres touchs peut tre constat la fin du premier mois chez 40 % des patients, avec persistance de douleurs neurologiques permanentes ou intermittentes. Pour certains patients, ce dficit sensitif rgressera en quelques mois avec la rgnrescence neuronale. Pour dautres, chez qui les lsions neuronales initiales ont t majeures, se produira une dgnrescence des fibres sensitives du nerf priphrique, voire de la racine postrieure. Ces remaniements neurologiques dfinitifs saccompagnent alors souvent de douleurs post-zostriennes chroniques, ressenties tant au niveau des mtamres atteints quau niveau des mtamres adjacents.

Le Dr Jean Bruxelle, praticien hospitalier, est coordinateur de lUnit dEvaluation et de Traitement de la Douleur du Groupe Hospitalier Cochin-Tarnier (Paris).

Source
Entretien ralis loccasion dune confrence de presse organise par les Laboratoires Glaxo Wellcome avec les Dr J. Bruxelle (Paris), R. Garrafo (Nice) et D. Peyramond (Lyon).

e zona est une maladie infectieuse neurodermatologique, dont lincidence est estime aujourdhui entre 1,3 et 5 cas annuels pour 100 000 habitants. Mais le principal problme quil pose tient la proportion, croissante avec lge, de manifestations douloureuses pnibles.

Une ruption, mais surtout des douleurs

s AIM : Il semble que le zona occupe aujourdhui une place croissante dans les consultations de la douleur

Dr J. Bruxelle : La ractivation du VZV rest ltat quiescent dans les ganglions sensitifs rachidiens aprs une primo-infection varicelleuse sobserve loccasion de phnomnes de dpression immunitaire, cellulaire ou parfois humorale (sujets gs, cancers, chimiothrapie, sida, immunosuppresseurs). Le virus se multiplie alors dans le ganglion sensitif rachidien. On ne sait pas encore trs bien si le rservoir initial est dorigine neuronale ou gliale, mais il est certain que la prolifration se fait au niveau des neurones sensitifs, dont les membranes vont tre lses voire lyses. Le virus migre ensuite le long des fibres sensitives, soit vers la priphrie jusqu la peau o il induit une ruption cutane, soit vers la moelle et les mninges, o il peut tre responsable de mningomylite post-zostrienne. Cette prolifration et migration des virus dans les neurones et les fibres sensitifs est responsable de douleurs mtamriques survenant souvent avant lruption cutane. Ces douleurs type dlancements, de dcharges lectriques ou de sensations de cuisson, rsultent dune excitabi-

Ractiv dans un ganglion, le virus migre dans les neurones

s AIM : Quelle est la physiopathologie des douleurs associes au zona ?

Dr J. Bruxelle : Plusieurs facteurs prdisposant aux douleurs post-zostriennes (DPZ) ont t mis en vidence au travers dtudes pidmiologiques ainsi qu partir dessais thrapeutiques. La dure et la frquence de ces douleurs augmentent avec lge du patient. Une tude multicentrique prospective franaise (1992-93) confirme cette influence de lge sur lvolution des douleurs. Leur dure mdiane est de 21 jours pour les 18-50 ans, de 30 jours pour les 50-70 ans et de 99 jours pour les plus de 70 ans. La frquence des douleurs persistant au 6e mois est de 1 % pour les 18-50 ans, de 7 % pour les 50-70 ans et de 21 % pour les plus de 70 ans.
A.I.M. 1996 N 33

Age, douleur initiale, dficit neurologique : risque de DPZ

s AIM : Existe-t-il des facteurs prdictifs des douleurs post-zostriennes ?

Dr J. Bruxelle : En effet. Si le zona est avant tout une maladie infectieuse aigu provoque par la ractivation du virus varicelle zona (VZV), il

bis La prolifration virale peut aussi se propager vers la moelle

A loccasion dune dpression


immunitaire, le virus, jusqualors quiescent, se multiplie dans les ganglions sensitifs rachidiens

Le virus chemine ensuite le long des neurones sensitifs...

et aboutit la
peau o il provoque une ruption

H YPEREXCITABILIT DES NEURONES SENSITIFS DE RELAIS

LSIONS DES SOMAS


NEURONAUX

INFLAMMATION DES GAINES DES FIBRES SENSITIVES

SENSIBILISATION ET HYPEREXCITATION DES NOCICEPTEURS CUTANS

NEURO-PHYSIOPATHOLOGIE DE LINFECTION ZOSTRIENNE EN PHASE AIGUE. Racine dorsale Moelle Ganglion

Nerf priphrique

Peau

A LLODYNIE

A LLODYNIE

Excitation par les affrences dautres racines Activit pileptode Neurone sensitif dsaffrent Neurone sensitif hyperexcit

Dsaffrentation

Micronvromes provoquant des activits ectopiques spontanes

Sensibilisation des nocicepteurs

H YPOESTHSIE
DOULEUR SPONTANE

Hyperexcitation par les micronvromes et les nocicepteurs sensibiliss topiques nes dans les micronvromes hyperexcite certains neurones sensitifs, tandis que dautres, dsaffrents, sont le sige dune activit pileptode ou sont anormalement excits par les affrences venues des racines voisines.

REMANIEMENTS

ANATOMO-FONCTIONNELS APRES LES LSIONS NERVEUSES PRIPHRIQUES DUES LA RACTIVATION DU VZV. Autour de la zone dhyperesthsie et de douleur spontane

stend une zone dallodynie. La sensibilisation des nocicepteurs et les activits ec-

Lintensit de la douleur initiale influence aussi significativement la dure des douleurs post-zostriennes, au moins jusqu la fin du 2e mois. A ce moment, respectivement 35 %, 20 % et 10 % des patients souffrent encore, selon que leur douleur initiale a t intense, modre ou faible. La constatation dun dficit neurologique au niveau du mtamre touch par le zona accrot sensiblement le risque de douleurs postzostriennes. Dans ltude franaise cite ci-dessus, 58 % des patients avec lsion neurologique objective taient encore algiques au 30e jour, contre seulement 23 % des patients indemnes dune telle lsion. Au 6e mois, les patients algiques taient encore 16 % dans le groupe avec lsion nerveuse initiale et seulement 4 % dans le groupe sans lsion. Cette tude montrait aussi que ce dficit neurologique survenait plus frquemment et tait dauN 33 1996 A.I.M.

tant plus tendu que la douleur initiale tait intense. En revanche, ni la prsence de troubles neurologiques, ni lincidence des douleurs post-zostriennes ne semblaient lies lintensit des manifestations cutanes initiales.

Le traitement antalgique symptomatique est difficile

s AIM : Face ces douleurs associes au zona, de quelles possibilits thrapeutiques dispose-t-on aujourdhui ?

comporte la prescription dantalgiques priphriques (aspirine, paractamol, AINS) ou dassociations paractamol-codine ou paractamol-dextropropoxyphne, voire de morphinomimtiques ; le choix tant guid par lintensit de la douleur. Mais, mme correctement prescrits, heure fixe et posologie adquate, ces antalgiques ne contrlent la douleur que dans 80 % des cas, dans la mesure o leur activit pharmacologique ne sexerce que peu ou pas du tout dans les douleurs neurologiques. La frquente persistance de ces douleurs au del de la cicatrisation impose alors de recourir principalement des antidpresseurs tricycliques (imipramine, amitriptyline) pour les douleurs continues type de sensation de brlure ou dtau, ainsi qu des anti-pileptiques (clonazpam, carbamazpine) pour les douleurs fulgurantes type dlancements. Si leur maniement progressif et

Dr J. Bruxelle : Jusqu trs rcemment, les douleurs de la phase aigu ntaient traites que de manire symptomatique. Outre le recours des antiseptiques locaux pour viter la surinfection et les phnomnes inflammatoires associs au niveau de lruption, le traitement

Valaciclovir Particule virale en prparation Cellule infecte Noyau de la cellule infecte

L-Valine ADN-polymrase virale Aciclovir ADN viral en cours de synthse

Aciclovir activ

Aciclovir

Blocage de la synthse de lADN viral par laciclovir activ

MODE DACTION DU VALACICLOVIR Aprs la conversion rapide du valaciclovir en aciclovir et L-valine, laciclovir libr doit rte activ pour exercer son action antivirale. Cette activation ne peut se faire que grce la thymidine-kinase virale. Ainsi, dans les cellules saines, laciclovir reste sous forme inactive. Lors de la rplication du virus, laciclovir activ (phosphoryl) est incorpor spcifiquement par lADN-polymrase virale dans la chane dADN du virus, la place de la thymidine. L, il bloque llongation de lADN viral. Ce phnomne, caractristique de laction de laciclovir, permet larrt complet et dfinitif de la synthse virale.

minutieux permet dans 40 60 % des cas de rduire sensiblement les douleurs persistantes, leur utilisation reste difficile chez les personnes ges, par suite soit de contre-indication (glaucome, adnome prostatique, troubles de la conduction cardiaque), soit dintolrance cardio-vasculaire (hypotension orthostatique) ou neurologique (somnolence, troubles de lquilibre). Mme si dautres moyens, tels la neurostimulation transcutane, lacupuncture, la capsacine en topique peuvent tre proposs comme traitements alternatifs, force est de constater que leur efficacit nest souvent que relative et transitoire. Labsence dun traitement radical des douleurs post-zostriennes, associ limportance de leur retentissement physique, psychologique et social, incite naturellement la recherche dune prvention active. Sachant que la destruction nerveuse, lorigine de la douleur post-zostrienne, se constitue de faon progressive au cours de la prolifration virale, il est lgitime de penser quun traitement anti-viral instaur trs prcocement puisse exercer un effet prventif vis--vis des douleurs squellaires du zona. Lantiviral le plus frquemment utilis jusqualors dans cette indication, au niveau international, tait laciclovir (800 mg 5 fois par jour pendant 7 jours), avec lequel les tudes ralises objectivent une diminution de la frquence des douleurs post-zostriennes de 55 % par rapport au placebo, 6 mois dvolution. Avec le valaciclovir, disponible depuis peu, ce taux dincidence des douleurs persistantes au del de 6 mois est encore rduit, de 23 %

supplmentaires en moyenne, par rapport laciclovir. Cest le rsultat dune tude internationale randomise en double aveugle (Beutner, 1995), comparant, chez 1 141 patients gs de 50 ans ou plus et atteints dun zona install depuis moins de 72 heures, laciclovir 800 mg per os 5 fois par jour au valaciclovir la posologie de 1 000 mg per os 3 fois par jour. Dans ce mme travail, on observe galement une disparition significativement plus rapide des douleurs, tant initiales quaprs cicatrisation cutane. La tolrance est la mme pour les deux produits. Enfin, la rduction du nombre de prises journalires offre au valaciclovir un rel avantage en terme dacceptabilit et dobservance.

celle de 800 mg daciclovir (54 % contre 10 % ; Soul-Lawton, 1994). Aux doses habituellement utilises en clinique, les concentrations plasmatiques daciclovir obtenues aprs administration orale de valaciclovir sont proches de celles observes aprs administration intraveineuse daciclovir. La frquence, la svrit, le retentissement et la difficult de traiter les squelles douloureuses du zona, ont incit ces dernires annes faire porter la recherche thrapeutique sur la prvention de ces douleurs. A ce titre, il me parat bon dinsister sur le fait que le valaciclovir nest pas un antalgique : son efficacit sur les douleurs passe par une action antivirale destine neutraliser la prolifration virale lorigine des lsions nerveuses responsables des douleurs squellaires du zona. Par consquent, sa prescription doit se faire chez les sujets risque au stade le plus prcoce de la maladie. s Propos recueillis par le Dr Pascale Lefvre

Aciclovir et valaciclovir permettent une prvention des DPZ

s AIM : Quelles sont les caractristiques qui diffrencient le valaciclovir de laciclovir et peuvent expliquer ses meilleures performances thrapeutiques ?

Dr J. Bruxelle : Le valaciclovir est en fait un bioprcurseur : cest un ester de L-valine et daciclovir. Aprs administration orale et absorption, il est rapidement et presque totalement hydrolys en aciclovir et L-valine. Son mode daction antiviral est le mme que celui de laciclovir, mais sa configuration chimique lui confre des avantages pharmacocintiques qui expliquent sa supriorit clinique. Ainsi, la biodisponibilit de laciclovir est nettement suprieure aprs administration orale de 1 000 mg de valaciclovir quaprs

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

A.I.M. 1996 N 33

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