Gros plan sur

PROSTAGLANDINES ET CYCLO - OXYGNASES

Dr Francis Berenbaum (Service du Pr Kaplan, Hpital Saint-Antoine, Paris)

3 - Perspectives thrapeutiques :
vers des inhibiteurs prfrentiels de la COX 2 ?
q UN NOUVEAU CONCEPT POUR DES A.I.N.S. DE NOUVELLE GNRATION On savait que les AINS inhibaient la voie de la cyclo-oxygnase. Or, en toute logique, un AINS qui agirait slectivement sur COX 2 devrait conserver son activit anti-inflammatoire sans induire les effets secondaires lis linhibition de COX 1. Argument supplmentaire : des AINS ayant, au cours de leur dveloppement clinique, fait preuve dune meilleure tolrance digestive et rnale face aux produits de rfrence se sont rvls inhibiteurs prfrentiels de la COX 2. Ce concept dinhibition slective de la cyclo-oxygnase COX 2 ouvre, bien sr, de sduisantes perspectives, mais ncessite dans ltat actuel des connaissances une validation clinique srieuse base sur des essais multicentriques defficacit et de tolrance, ainsi que sur des tudes pidmiologiques et de pharmacovigilance. Certaines questions restent encore en suspens : la voie COX 2 est-elle purement gnratrice de prostaglandines pathognes ? Cette mme voie ne doit-elle pas tre mnage dans certaines circonstances, du fait de sa participation aux systmes de dfense de lorganisme ? La voie COX 1 est-elle, de son cot, totalement innocente et, tre trop slectif dans le but dobtenir une tolrance optimale, ne risque-t-on pas de nuire lefficacit?

A la mise en vidence, en 1937, des premires actions pharmacologiques des prostaglandines, ont fait suite, au dbut des annes 70, la dcouverte du thromboxane, de la prostacycline et des leucotrines, ainsi que lidentification de rcepteurs aux diverses prostaglandines. A cette poque, John Vane dcouvre, ce qui lui vaut le prix Nobel, que laspirine et lindomtacine empchent la synthse de prostaglandines en inhibant la cyclo-oxygnase. Or, de nouvelles donnes montrent quil existe non pas une mais plusieurs cyclo-oxygnases. Avec, bien entendu, des consquences thrapeutiques potentielles.

1- De lacide arachidonique
aux prostaglandines
La premire tape enzymatique de la synthse des eicosanodes (terme dsignant lensemble des drivs de la cascade de lacide arachidonique) est lactivation de la phospholipase A2 qui, sous linfluence dun stimulus hormonal, mcanique ou chimique, libre lacide arachidonique situ sur le second carbone dun phospholipide membranaire. La deuxime tape met en jeu lune des deux voies enzymatiques : q la lipoxygnase transforme lacide arachidonique en leucotrines ; q lactivation de la cyclo-oxygnase (COX) entrane loxydation de lacide arachidonique en prostaglandines : prostaglandine G2 (activit cyclo-oxygnase proprement dite), driv instable, puis prostaglandine H2 (activit peroxydase). Ensuite, des synthtases cellulaires spcifiques donnent naissance aux diffrentes PG, dont le type varie selon les cellules. Ainsi : les plaquettes sanguines forment essentiellement du thromboxane (TX A2) ; les parois vasculaires produisent de la prostacycline (PG I2) ; les cellules pithliales gastriques scrtent la PG E1.

2 - COX, constitutive ou ractionnelle ?

On a pens trs longtemps que lactivit COX ntait due qu une seule enzyme, constitutive et prsente dans la plupart des tissus. Puis, de nombreux travaux ont montr que lactivit COX augmentait rapidement dans certaines cellules sous linfluence de cytokines pro-inflammatoires, suggrant ainsi lexistence dune forme ractionnelle de COX. Hypothse confirme en 1990 par la mise en vidence de deux isoenzymes de la cyclo-oxygnase, la COX 1 et la COX 2. q LA COX 1 EST CONSTITUTIVE. Elle est physiologiquement prsente un taux constant dans la plupart des tissus (mais surtout les plaquettes, lendothlium, lestomac, le rein et les muscles lisses). Elle dtermine la libration de prostaglandines cytoprotectrices ou ncessaires au fonctionnement physiologique normal. Cest une enzyme de rgulation, sous la dpendance dun gne dentretien (housekeeping gene, selon la terminologie anglo-saxonne). Son inhibition pourrait expliquer la plupart des effets secondaires digestifs et rnaux des A.I.N.S.

q LA COX 2 EST UNE FORME RACTIONNELLE, INDUCTIBLE. Elle nexiste pas, ou en faibles quantits, dans les organes ltat normal. Sa production naugmente que sous linfluence de certains stimuli, en particulier les cytokines pro-inflammatoires. Elle est alors retrouve dans de nombreuses cellules (monocytes, macrophages, synoviocytes, chondrocytes articulaires, ostoblastes, fibroblastes dermiques, cellules endothliaies, cellules msangiales). Elle est galement prsente dans les follicules la phase provulatoire.Il sagit dune enzyme dadaptation, sous la dpendance dun gne de rponse linflammation. Elle provoque la libration de prostaglandines impliques dans les processus de linflammation. Son inhibition rendrait compte de lactivit anti-inflammatoire des AINS. Cytokines

q COX 2 ET CANCERS Il semble aujourdhui que laspirine et autres anti-inflammatoires non strodiens rduisent lincidence et la progression du cancer du clon. Certains travaux ont montr, chez des patients atteints de ce cancer, que COX 1 tait prsente des taux normaux dans tous les tissus sains, mais ntait quen quantit rduite dans les tissus cancreux, linverse de COX 2, non retrouve dans les tissus sains mais en revanche trs augmente dans les tissus noplasiques. Il parat lgitime dimaginer quune inhibition prfrentielle de COX 2 pourrait agir favorablement sur lvolution de ce type de lsion en prservant les effets des prostaglandines issues de la COX 1.

Phospolipides membranaires

Acide arachidonique Acide arachidonique

Lipoxygnase Phopholipase A2 Cyclo-oxygnase Cyclo-oxygnase : COX 2

q COX 2 ET LSIONS CRBRALES La production de PAF (Platelet Activating Factor) induit la formation de COX 2 avec libration accrue de prostaglandines. Cela pourrait rsulter dune altration cellulaire secondaire laction de radicaux libres produits lors dun stress oxydatif. Lutilisation dun modle exprimental de lsion crbrale a mis en vidence une augmentation des taux de COX 2, alors que ceux de COX 1 restaient inchangs. La dexamthasone, ainsi quun antagoniste du PAF, ont tous deux bloqu la production de COX 2 ainsi induite. Par ailleurs, le mme antagoniste du PAF sest rvl exercer un effet neuroprotecteur dans un modle ddme crbral. Ces rsultats suggrent donc quantagonistes du PAF et inhibiteurs de COX 2 pourraient avoir un rle bnfique dans le traumatisme crbral et peut-tre dans certaines pathologies neurodgnratives avec composante inflammatoire, comme la maladie dAlzheimer.

PG G2 PG H2
Leucotrines Synthtase Cyclo-oxygnase : COX 1 Prostaglandines Prostaglandines

Des fonctions multiples

q Ubiquitaires, les prostaglandines interviennent en physiologie en participant aux phnomnes de signalisation intracellulaire. Elles sont galement impliques dans la rgulation de lhmostase, de la vascularisation rnale et de la motricit bronchique et utrine. Elles exercent par ailleurs un effet protecteur de la muqueuse gastrique.

Type PG Organe cible

Muscle lisse vasculaire Muscle lisse bronchique Circulation rnale Agrgation plaquettaire Cytoprotection gastrique Muscle lisse utrin (corps)

PGE1

PGE2

PGF2

PGI2

Acide arachidonique

INFLAMMATION
q COX 2 ET GROSSESSE Dans le but de valider cette thorie, on a dvelopp des modles exprimentaux visant tester lactivit inhibitrice de diffrents antiinflammatoires non strodiens face aux COX 1 et COX 2. La variable exprimentale la plus couramment utilise est la CI 50 (concentration du produit test capable dinhiber 50 % de lactivit enzymatique) : plus le chiffre est faible, plus le produit est inhibiteur. Le rapport CI 50 COX 2 / CI 50 COX 1 dtermine lactivit prfrentielle anti-COX. Les valeurs de CI 50 obtenues peuvent, pour un mme anti-inflammatoire, varier selon la technique et le modle dtude employs. La recherche sur les COX soriente actuellement vers des modles humains ex vivo et in vivo. AINS Meloxicam Diclofnac Tnoxicam Indomtacine Piroxicam Tnidap RAPPORT COX 2 / COX 1 0,33 2,2 16 30 33 122 Bien que leurs fonctions exactes restent encore ce jour non lucides,on sait que les prostaglandines exercent un effet stimulant sur le muscle lisse utrin, effet dautant plus fort que le terme de la grossesse est proche. On a dmontr que si les taux amniotiques de COX 1 restent stables pendant la phase de travail, la concentration de COX 2 double. Ce phnomne est galement observ lors du dernier trimestre de grossesse. On connait par ailleurs lefficacit de lindomthacine dans la prvention des menaces daccouchement prmatur, mais aussi les risques ftaux auxquels expose son administration : hmorragie crbrale nonatale, entrocolite ulcro-ncrosante du nouveaun, anomalie de fermeture du canal artriel. Certains travaux suggrent que des inhibiteurs slectifs de COX 2 pourraient tre aussi efficaces que lindomthacine pour bloquer la synthse des prostaglandines ocytociques, tout en limitant les risques ftaux. Enfin, la COX 2, induite dans les cellules de la granulosa sous linfluence des hormones folliculostimulantes, pourrait participer la production des prostaglandines au cours de lovulation, laissant ainsi supposer des proprits contraceptives potentielles pour les inhibiteurs slectifs de COX 2.

R++

R++

R+++

R+

R+

C+++

R+ +++ (VD)

+++

I++

I+++

I++

I+++

I+ (VD)

Prostaglandines

C+

C+++

C+++

R+

q En revanche, dans cerR : relaxation. C : contraction. I : inhibition. VD : vasodilatation. taines circonstances pathologiques, elles peuvent Effets pharmacologiques des prostaglandines (daprs La Lettre du Pharmacologue,1996, vol 10, n2, p31). avoir un effet dltre : elles facilitent la transmission du message douloureux dans la moelle, amplifient la composante vasculaire de la raction inflammatoire et agissent sur le centre de la thermorgulation.

HOMEOSTASIE

Slectivits relatives de diffrents AINS sur un modle de culture cellulaire (macrophages de cobaye), aprs 6 heures dincubation. Infrieur 1 : A.I.N.S.inhibiteur prfrentiel de COX 2, suprieur 1 : A.I.N.S. inhibiteur prfrentiel de COX 1. G Engelhardt, British.J. of Rheumatology, 1996,vol. 35,(suppl. 1) : 4-12.

A.I.M. 1996 N 34

N 34 1996 A.I.M.