Neumona que no responde y neumona progresiva

A. Torresa y R. Menndezb
a

Servei de Pneumologia i Allrgia Respiratria. Institut de Pneumologia i Cirugia Torcica. Hospital Clnic. Universitat de Barcelona. Barcelona. Espaa. b Servicio de Neumologa. Hospital Universitario La Fe. Valencia. Espaa.

Introduccin Los conceptos de neumona que no responde y neumona progresiva son trminos de difcil definicin y han dado lugar a diferentes enunciados que se han ido modificando con el tiempo. En ambos casos, estos conceptos hacen referencia a una mala respuesta teraputica de la neumona y que, en el caso de la neumona progresiva, da lugar a una emergencia mdica con implicaciones vitales para el paciente que obliga a un cambio muy rpido en la actitud diagnstica y teraputica. La dificultad inicial para el clnico es decidir cundo es el momento exacto en el que se enfrenta a una neumona no resuelta o una neumona progresiva, ya que el tiempo para definirlo ha sido utilizado de forma arbitraria por los diversos autores1. El conocimiento de la clnica natural de la neumona adquirida en la comunidad (NAC), de la evolucin de sus sntomas y la velocidad de su resolucin radiolgica ha servido de base para poder definir estos trminos. As, Fein et al, en 1987, definan la neumona no resuelta mediante criterios clnicos como un sndrome clnico en el que los infiltrados focales se asocian con signos de infeccin pulmonar aguda y no se resuelve en el perodo esperado. En 1991, Kirtland y Winterbauer2 aadieron criterios radiogrficos; de esta forma, se defini la neumona de lenta resolucin como una mejora de la imagen radiolgica menor del 50% en 2 semanas o incompleta a las 4 semanas. Fein y Feinsilver, con ambos criterios, realizaron una nueva definicin que inclua un mnimo de 10 das de tratamiento antibitico y una falta de resolucin de los infiltrados radiogrficos en este perodo a pesar del tratamiento antibitico administrado. Para el concepto de neumona progresiva hay menos definiciones. En las ltimas recomendaciones de la ATS (2001) para el manejo de la neumona adquirida en la comunidad3 se emplean como criterios clnicos

Este artculo est subvencionado con las ayudas de Red Gira-ISCIII-03/063 y Red Respira-ISCIII-RTIC-03/11. Correspondencia: Dr. A. Torres. Servei de Pneumologia i Allrgia Respiratria. Hospital Clnic. Universitat de Barcelona. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Espaa.

para identificarla el deterioro clnico tras 24 h de tratamiento con un incremento en las imgenes radiogrficas del 50%, y como fracaso teraputico del tratamiento o falta de respuesta la ausencia de estabilidad clnica al tercer da sin coexistir factores conocidos de respuesta lenta, o respuesta en el da 7. rtqvist et al4 establecieron una neumona que no responde en un 6,5% de los pacientes, lo que se evidencia como un fracaso del tratamiento antibitico intrahospitalario en las primeras 48-72 h. Para Arancibia et al5, la neumona progresiva se define como el deterioro clnico con insuficiencia respiratoria que requiere ventilacin mecnica o el shock sptico tras 72 h de tratamiento, y la neumona que no responde cuando persiste la fiebre (> 38 C) con sntomas clnicos despus de las primeras 72 h de tratamiento. La incidencia de neumona no est completamente establecida. Aproximadamente un 10% de pacientes hospitalizados no responde de forma adecuada al tratamiento emprico y otro 6% puede evolucionar como neumona progresiva4,6. Arancibia et al5, en el conjunto de neumonas que no responden encuentran un 39% que evoluciona como neumonas progresivas. La incidencia de neumona nosocomial no es mayor. lvarez Lerma et al7 constatan un 36% de pacientes con carencia de respuesta clnica, y Crouch et al8 hasta un 60% en la neumona asociada al ventilador (NAV). La mortalidad en pacientes con NAC y neumona que no responde alcanz el 43%5, cifra 3 veces superior a la mortalidad global en pacientes hospitalizados (5-15%). Adems, cuando la causa del fracaso teraputico era consecuencia de una infeccin nosocomial, la mortalidad fue del 88%. De hecho, esta causa fue un factor predictor de la mortalidad, de forma independiente (riesgo relativo [RR] = 16,7; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,4-194), lo que no suceda si la causa de fracaso era una infeccin primaria, una infeccin persistente u otros motivos. Pereira et al9, en otro grupo de neumona nosocomial que no responde en pacientes ingresados en una unidad de cuidades intensivos (UCI) mdica, encuentran una mortalidad global similar (43,4%), aunque en este estudio no se ajusta por otras variables de riesgo. En un trabajo finalizado recientemente, la mortalidad fue 5 veces superior en un grupo de pacientes con neumona nosocomial (M. Loanas y A. Torres, comunicacin personal).

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Factores asociados a la resolucin de la neumona En la desaparicin de los sntomas y en la resolucin radiogrfica de la neumona estn implicados diversos factores relacionados con el husped y el microorganismo causal. Factores del husped La respuesta teraputica esperable en una neumona sera la desaparicin de la fiebre entre 3 y 5 das y la mejora de la leucocitosis al cuarto da, mientras que los crepitantes en la auscultacin pulmonar persisten ms de 7 das y, en ltimo lugar, se constata la resolucin de la condensacin en la radiografa, ya que a las 4 semanas hasta un 40% de los pacientes presenta an imgenes asociadas con esta afeccin3. A partir de los estudios clsicos, la mayora realizados sobre sujetos hospitalizados, sabemos que la edad avanzada, el alcoholismo y la comorbilidad, como la diabetes mellitus, las cardiopatas y otras afecciones, retrasan la resolucin de la NAC1,2,10,11. La gravedad inicial de la presentacin de la neumona influye en su evolucin posterior y en el pronstico. As, la gravedad inicial, medida como PSI o la escala de riesgo de Fine, graduada en 5 clases (I-V)12, que incluye 20 variables pronsticas combinadas (p. ej., edad, comorbilidad, alteraciones analticas y radiolgicas), se ha correlacionado con la rapidez de la resolucin de los sntomas y signos. Halm et al13 encuentran que el nmero de das hasta la desaparicin de la fiebre, la insuficiencia respiratoria y la normalizacin de las constantes vitales (frecuencia cardaca, respiratoria y presin arterial) depende de la clase de riesgo inicial. As, a mayor gravedad mayor es el nmero de das que se requiere hasta alcanzar la estabilidad clnica, que oscila entre 5 y 7 segn los puntos de corte ms o menos conservadores elegidos, y viceversa. En las ltimas normativas de la ATS3 se proponen 3 perodos para la aparicin de la respuesta clnica, que pueden orientar al clnico en su evaluacin de la respuesta teraputica: el primero al inicio del tratamiento, el segundo comienza el tercer da, en el que se espera que el paciente alcance la estabilidad clnica, y el tercer perodo corresponde a la recuperacin y la resolucin de las alteraciones previas. En una cohorte de individuos no inmunodeprimidos, que incluye pacientes hospitalizados y ambulatorios, se comprob que la resolucin radiogrfica se obtiene en el 67% de los casos en 4 semanas, y el 73% en 6 semanas14. La resolucin fue rpida en sujetos no fumadores y con NAC ambulatorias1,10,11; por el contrario, se encontr una correlacin inversa con el nmero de lbulos afectados en la radiografa y con la edad14. Algunos estudios previos ya haban demostrado la influencia de ciertos factores en la resolucin de la clnica, como las NAC bacterimicas, con afeccin multilobar. El uso de tratamiento esteroideo, incluso en tratamientos con pautas cortas, puede afectar negativamente la morbilidad y la mortalidad15. La respuesta inflamatoria del husped frente a la infeccin con produccin local y sistmica de citocinas

proinflamatorias se ha correlacionado con la gravedad inicial de la neumona y su mortalidad. Las citocinas participan en la respuesta a la infeccin con una activacin de clulas inmunes y el reclutamiento de monocitos y neutrfilos. Aunque estos mediadores tienen un efecto beneficioso en la respuesta del husped, una produccin excesiva puede ejercer un efecto deletreo16-18. As, los valores plasmticos elevados de la interleucina (IL) 6 y el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa se han correlacionado con una mayor mortalidad en la NAC y el sndrome de distress respiratorio agudo19. Algunos estudios recientes, realizados en pacientes con sepsis, sugieren que el equilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias tienen su papel en el resultado18. Hasta la actualidad no se conoce la implicacin de la respuesta local y sistmica de las citocinas en la neumona que no responde o en la neumona progresiva. Estudios preliminares realizados en pacientes tratados empricamente por la neumona adquirida en la UCI han encontrado que los valores sricos elevados de IL-6 el primer da constituyen un factor de riesgo independiente y predictor de la neumona que no responde (A. Torres, comunicacin personal). Es posible que una adecuada y equilibrada respuesta de las citocinas sea un factor clave que contribuya a la falta de respuesta, a pesar de un adecuado tratamiento antibitico inicial. En un estudio piloto, Montn et al20 encontraron que el empleo de glucocorticoides en el tratamiento de la neumona grave fue capaz de reducir la respuesta inflamatoria con una disminucin de la IL-6 y el TNF, as como una menor mortalidad asociada. Factores relacionados con el microorganismo causal En la historia natural evolutiva de la NAC los microorganismos causales desempean un papel importante; los ms frecuentes son Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila, C. pneumoniae y bacilos gramnegativos, y la relacin que establecen con el husped determinan ciertas peculiaridades en la resolucin de los sntomas y los signos radiogrficos. El S. pneumoniae es el microorganismo causal mas frecuente y el que an provoca ms muertes por NAC. Su evolucin depende en gran medida de la interrelacin con las caractersticas del husped. As, en pacientes ancianos debilitados, con comorbilidad e inmunodeprimidos tiene un peor pronstico y una resolucin ms lenta. A partir de los estudios clsicos conocemos que entre 8 y 10 semanas la desaparicin de la imagen es completa en el 90% de los pacientes. Sin embargo, esta resolucin tambin est retrasada en las NAC con bacteriemia y afeccin de varios lbulos. Los factores de riesgo asociados al retraso en la resolucin son la edad avanzada, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), el alcoholismo y la neumona multilobar. Por el contrario, en los individuos menores de 50 aos la resolucin de los infiltrados tiene lugar a las 12 semanas en el 94% de los casos. La Legionella sp. es causa del 1-8% de NAC y algo superior entre los pacientes que precisan ingreso en la
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UCI. La evolucin de los sntomas en la NAC por Legionella sp. es ms lenta o trpida que con otros microorganismos tpicos, incluso puede cursar como una neumona progresiva y desencadenar una insuficiencia respiratoria grave y una progresin radiogrfica21. La evolucin radiogrfica de este microorganismo puede mostrar un empeoramiento de la condensacin y la diseminacin al pulmn contralateral en un tercio de los pacientes22, sobre todo en las infecciones mixtas por ms de una especie de Legionella; la normalizacin de las imgenes en 4 semanas slo se consigue en el 12% de los casos, y a los 3 meses hasta un 40% de los pacientes pueden presentar lesiones residuales. En estudios previos se ha comprobado que el porcentaje de pacientes que presentan una resolucin en las primeras 4 semanas (29-52%) es inferior que para el S. pneumoniae. En pacientes inmunodeprimidos, durante su evolucin puede aparecer cavitacin. M. pneumoniae es el microorganismo causal de NAC ms frecuente en los jvenes, aunque puede afectar a todas las edades. Aunque en algunos casos puede evolucionar con progresin de la imagen radiolgica, su evolucin muestra una resolucin de la imagen en el 98% de los casos en 8 semanas1,23. No obstante, si la NAC causada por este microorganismo tiene lugar sobre pacientes con alteracin de las defensas, sta puede cursar con una forma clnica ms grave y de peor pronstico. Hay menos estudios realizados en pacientes con NAC por C. pneumoniae, pero su curso es ms benigno que la NAC por S. pneumoniae y Legionella, y se ha constatado que el aclaramiento de la imagen radiogrfica es completo a las 4-6 semanas. Kauppinen24, en un estudio que compara diversos parmetros evolutivos de NAC por Chlamydia sola o asociada a S. pneumoniae, demuestra un peor pronstico, un mayor nmero de das de estancia y una resolucin radiolgica ms lenta cuando la NAC es mixta. La informacin disponible sobre la evolucin natural y la tasa de resolucin radiolgica para otros microorganismos menos frecuentes de NAC es menor. La interaccin entre el microorganismo causal, la carga bacteriana y el husped puede desencadenar una determinada respuesta inflamatoria, con un papel primordial en la respuesta clnica y la resolucin. Algunos autores han demostrado diferencias en la produccin de citocinas segn el microorganismo causal. Lieberman et al25 encuentran una mayor concentracin srica de IL-1 beta y IL-6 en la NAC causada por S. pneumoniae que respecto a la causada por Mycoplasma. Desde otra perspectiva, algunas hiptesis sealan la posibilidad de que los valores persistentes de citocinas pueden favorecer el crecimiento de bacterias nosocomiales. As, Meduri et al26, en estudios realizados in vitro con diferentes concentraciones de citocinas, encontraron un mayor crecimiento en funcin de la concentracin de Staphylococcus aureus, Acinetobacter spp. y Pseudomonas aeruginosa. Causas de neumona no resuelta y neumona progresiva Se clasifican en 2 grupos: de origen infeccioso y no infeccioso3.
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Causas infecciosas Si la evolucin clnica o radiogrfica del paciente no sigue los parmetros habituales antes comentados, sta puede deberse a una etiologa de la NAC por microorganismos resistentes a los antibiticos, por patgenos inusuales o a una evolucin complicada de la propia neumona3,5. Las normativas habituales de tratamiento de la NAC tienen una cobertura adecuada para S. pneumoniae resistente y slo un escaso porcentaje de pacientes presenta resistencia a las cefalosporinas de tercera generacin. No obstante, tambin se ha detectado un fracaso teraputico por resistencia a las nuevas fluoroquinolonas, en concreto levofloxacino27, por lo que debe considerarse el control de este aspecto ya que la resistencia puede desarrollarse incluso durante el tratamiento. El tratamiento emprico inicial puede fracasar cuando la etiologa se relaciona con microorganismos poco frecuentes o inusuales de NAC. S. aureus y P. aeruginosa son microorganismos que no quedan adecuadamente cubiertos con las pautas teraputicas empricas aconsejadas en la NAC. Aunque su frecuencia es baja, su mortalidad, sobre todo para P. aeruginosa, es elevada y, por ello, en las ltimas normativas de la ATS se detallan los factores de riesgo de este microorganismo con objeto de seleccionar el tratamiento inicial idneo3. Arancibia et al5 encuentran 5 casos de Pseudomona en 49 (10,2%) neumonas que no respondan al tratamiento antibitico, en 3 pacientes debido a infecciones persistentes, y en 2 a la aparicin de infecciones nosocomiales posteriores. En la NAV que no responde, la resistencia mltiple de los microorganismos a los tratamientos antibiticos usuales es la responsable de la falta de resolucin en el 50% de los episodios, y los microorganismos ms frecuentes son resistentes a la meticilina S. aureus (MRSA), P. aeruginosa y Acinetobacter spp.28. Dentro del grupo de microorganismos poco usuales se incluyen las siguientes: micobacterias, Nocardia spp., P. carinii, anaerobios, leptospiras, hongos endmicos y otros microorganismos que requieren un tratamiento antibitico especfico diferente al recomendado en las normativas de tratamiento emprico inicial de la NAC. La tuberculosis puede sospecharse en ambientes epidemiolgicos concretos o en sujetos con procedencia de grupos de factores de riesgo o de pases con una alta incidencia. Las micobacterias ambientales, aunque de menor frecuencia y con un curso clnico subagudo, pueden dar lugar a cuadros tipo sndrome del lbulo medio o lesiones en el pex pulmonar con cavitacin. La Nocardia spp. es un microorganismo que puede aparecer como etiologa en pacientes con tratamiento esteroideo, EPOC, colagenosis, inmunodeprimidos u otros29. El contacto con animales en exposiciones por trabajo, ocio o mascotas domsticas puede dar lugar a infeccin por leptospiras, psitacosis, ntrax, tularemia y hantavirus. Las complicaciones pueden producir una resolucin ms lenta o una progresin de la NAC. La NAC progresiva puede cursar con aparicin de shock, distrs respiratorio o fallo multiorgnico. El derrame pleural es causa frecuente de ausencia de respuesta, por lo que hay

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que solicitar una radiografa o una tomografa computarizada (TC) para descartarlo, ya que obliga a realizar una toracocentesis y un anlisis del lquido pleural. Las infecciones metastsicas, como la endocarditis, la artritis y la peritonitis, tienen mayor incidencia en las NAC bacterimicas. Causas no infecciosas Otras enfermedades con afeccin aguda del parnquima pulmonar pueden simular una NAC y aparentar un fracaso teraputico. Este grupo incluye las neoplasias, las hemorragias pulmonares y las enfermedades de origen inflamatorio, como bronquiolitis obliterante con neumona organizativa (BONO), eosinofilias pulmonares, neumonitis por hipersensibilidad y otras. La frecuencia de etiologas no infecciosas no est bien establecida. Respecto a la prevalencia, la neoplasia es la de mayor frecuencia; as, Feinsilver et al30 hallan un 10% de carcinomas pulmonares en adultos con neumonas no resueltas. Sin embargo, rtqvist et al y Arancibia et al refieren un porcentaje inferior de neoplasias, cercano al 1%4,5. Evaluacin de la neumona no resuelta y de la neumona progresiva (tablas I, II, III) Ante un paciente con falta de respuesta o con neumona progresiva es preciso una revaluacin completa de la anamnesis y la exploracin. En esta valoracin de posibles causas hay factores epidemiolgicos clave que pueden orientarnos hacia microorganismos poco usuales, factores de riesgo de microorganismos resistentes o de infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (tabla IV). La investigacin microbiolgica puede iniciarse con estudios de muestras no invasivas, como el esputo (con
TABLA I Estudios microbiolgicos indicados en la neumona que no responde o la neumona progresiva
Esputo Tincin de Gram y cultivos de bacterias convencionales Inmunofluorescencia directa Legionella Tincin de Giemsa Tincin de Ziehl normal y modificado Tincin para hongos Hemocultivos Dos muestras Orina Antgeno para Legionella Lavado Tincin de Gram y bacterias intracelulares broncoalveolar Cultivos bacterianos y recuentos de colonias Ziehl normal y modificado Tincin de Giemsa Tincin hongos Inmunofluorescencia directa Legionela Cepillado Tincin de Gram y bacterias intracelulares bacteriano Cultivos bacterianos y recuentos de colonias Tincin de Ziehl normal y modificada Tincin de Giemsa Tincin por hongos Inmunofluorescencia directa Legionella Pleura Cultivos para anaerobios Cultivos bacterianos y recuentos de colonias Tincin de Ziehl normal y modificado

tinciones especiales para Ziehl convencional y modificado para Nocardia, plata metenamina para P. carinii), la orina con deteccin de antgenos, la obtencin de sangre para hemocultivos y la deteccin de anticuerpos por serologa. Tcnicas ms recientemente introducidas, como la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre y orina permiten identificar S. pneumoniae, Legionella, C. pneumoniae y M. pneumoniae en frotis farngeo31; sin embargo, su uso no est totalmente sistematizado y son tcnicas an en proceso de desarrollo. La fibrobroncoscopia permite obtener muestras respiratorias y examinar la permeabilidad de la va respiratoria en la misma zona donde tiene lugar la neumona. La rentabilidad diagnstica para algunos microorganismos bacterianos puede estar reducida por la toma previa de antibiticos, lo que reduce su utilidad que, no obstante, en el contexto de la neumona que no responde se sita entre el 41%4 y el 42%5, y el 72%9 en la neumona nosocomial en UCI. La recomendacin es realizar el lavado broncoalveolar (LBA) y el cepillado protegido antes de los cambios
TABLA II Estudios recomendados para la eosinofilia en lavados broncoalveolares
Infeccin por parsitos Frmacos previos Hongos Micobacterias P. carinii Neoplasias

TABLA III Estudios recomendados ante macrfagos con presencia de hemosiderina o sangre
Autoanticuerpos: pANCA, cANCA, anticuerpos antimembrana basal Funcin renal con bioqumica y sedimento Biopsia bronquial o transbronquial

TABLA IV Posible microorganismo causal, segn los datos epidemiolgicos

Coxiella burnetii Gatos Cabras Ovejas Establos Conejos Garrapatas Ratas Pjaros Asilos Disminucin del grado de conciencia Alcoholismo Nocardia Aspergillus Hongos dismrficos Burkholderia pseudomallei Tuberculosis

Tularemia Leptospirosis Plagas Psitacosis Anaerobios Tratamientos esteroideos Viajes recientes

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teraputicos para no enmascarar la presencia de microorganismos inusuales, resistentes o persistentes. El LBA puede dar falsos negativos en bacterias como S. pneumoniae, Haemophilus influenza o anaerobios, si bien estos microorganismos no son los ms probables en la neumona que no responde. Si es posible, deben obtenerse muestras respiratorias por ambas tcnicas, que son complementarias. No obstante, el LBA es una muestra ms completa, ya que analiza una porcin anatmica pulmonar correspondiente a unos 106 alvolos, a diferencia del cepillado bacteriolgico, que recupera secreciones de la va respiratoria en los bronquios subsegmentarios. Por ello, el LBA proporciona una valiosa informacin para el diagnstico diferencial y una cantidad de muestra respiratoria suficiente para estudiar el componente celular y el lquido32. El recuento celular diferencial del LBA ofrece datos con informacin diagnstica til: el predominio de neutrfilos es sugestivo de una enfermedad infecciosa; la presencia de eosinfilos > 20% de eosinofilias pulmonares; la infeccin por hongos, el uso de frmacos u otras sustancias, la presencia de sangre o macrfagos cargados de hemosiderina (> 20%) es sugestiva de hemorragia pulmonar33, y el aumento de linfocitos indica la presencia de neumonitis por hipersensibilidad, sarcoidosis o fibrosis pulmonar (tabla V). En pacientes con neumona de lenta resolucin, despus de 2 semanas de tratamiento, se ha demostrado una persistencia del patrn inflamatorio celular en el LBA, con un elevado porcentaje de linfocitos, polimorfonucleares y eosinfilos con una resolucin completa34. Jacobs et al35, en un grupo de neumonas aparecidas en la UCI con mala respuesta teraputica, mediante el estudio del citocentrifugado del fluido del LBA fueron capaces de orientar el diagnstico hacia una etiologa no infecciosa en el 19% de los casos. Este diagnstico de sospecha se alcanz con una tincin de May-Grnwald Giemsa para la identificacin de las clulas y la tincin de Perlss para la visualizacin de hemosiderina, y se confirm por otros mtodos diagnsticos en el 77% de los casos.
TABLA V Aproximacin al diagnstico segn el predominio celular en el lavado broncoalveolar
Leucocitos polimorfonucleares Infeccin bacteriana BONO Linfocitos Tuberculosis Neumona por hipersensibilidad Sarcoidosis Fibrosis Hemosiderina Hemorragia alveolar Eosinfilos Eosinfilos pulmonares Infeccin por hongos P. carinii Enfermedades sistmicas Frmacos
BONO: bronquitis obliterante con neumona organizativa.

La tincin de Gram del lquido recuperado del LBA tambin es til en la identificacin del microorganismo y tiene un valor predictivo del crecimiento bacteriano. Los organismos intracelulares en los leucocitos polimorfonucleares, las tinciones de Gram en el citocentrifugado del LBA para la observacin de los microorganismos intracelulares, son unos marcadores muy especficos para el cambio de la terapia antimicrobiana o en el diagnstico diferencial de otras enfermedades no infecciosas. El procesado para el estudio microbiolgico debe incluir bacterias convencionales, tinciones de Ziehl normal y modificado para Nocardia, hongos e infecciones oportunistas32. La investigacin de Legionella se realiza con inmunofluorescencia directa y cultivo posterior. Recientemente, las tcnicas de PCR, que poseen una mayor sensibilidad para la deteccin de microorganismos, pueden incrementar la rentabilidad diagnstica, aunque su interpretacin debe ser cuidadosa, precisamente por su capacidad para detectar componentes moleculares o microorganismos incompletos. Para la identificacin de bacterias convencionales, con objeto de distinguir entre colonizacin e infeccin, se utilizan los recuentos de colonias, que deben interpretarse en el conjunto de pruebas del paciente, ya que los antibiticos previos pueden reducir su recuento por debajo de los puntos de corte establecidos: 103 para el cepillado y 104 para el LBA. Orqvist et al4 sealan que la obtencin de LBA y el cepillado bacteriolgico proporcion informacin en el 79% de los pacientes, en el 50% por hallazgos positivos y en el 29% por hallazgos negativos, que incluyen otro diagnstico o tratamiento adecuado a falta de una demostracin de la presencia del microorganismo. Arancibia et al5 aslan microorganismos en el 40% de los LBA practicados en pacientes con fracaso teraputico previo y en el 42% de los cepillados bacteriolgicos. En este mismo estudio se determin que las causas ms frecuentes de fracaso teraputico corresponden a infecciones primarias, persistentes o infecciones nosocomiales, y un 22,4% a etiologas no infecciosas. Pereira et al9 investigan el impacto del LBA en la neumona nosocomial con fracaso teraputico previo en una UCI mdica, con una rentabilidad diagnstica del 75% (> 103 UFC/ml si est bajo tratamiento o > 104), con el hallazgo de microorganismos nosocomiales resistente a pesar del tratamiento previo con antibiticos. Estos hallazgos permitieron modificar el tratamiento antibitico previo en ms de la mitad de los pacientes (54,8%); sin embargo, esto no se acompa de una reduccin de la mortalidad. En la neumona nosocomial no resuelta el LBA ha permitido identificar la persistencia de microorganismos resistentes o su aparicin, generalmente P. aeruginosa. La confirmacin de altas concentraciones de estos microorganismos con valores de > 104 UFC/ml es til para predecir un mal pronstico; sin embargo, los cambios teraputicos con la informacin obtenida no han podido reducir la probabilidad de muerte. Luna et al36, en esta misma lnea de investigacin, encuentran que el resultado del LBA permite confirmar si el tratamiento inicial fue adecuado y comprobar la diferencia de mortalidad en estos 2 grupos (el 35 frente al 91%). Por ello,

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Niederman37, en una revisin sobre el papel de la broncoscopia, seriada o no, en la neumona nosocomial que no responde concluye que, aunque esta prueba proporcione informacin til en cuanto a la etiologa, no est demostrada su posible eficacia para reducir la mortalidad. La rentabilidad diagnstica de la biopsia bronquial y transbronquial en la neumona que no responde o en la neumona progresiva no est establecida, y depende de la probabilidad de otras etiologas sospechadas. Arancibia et al5 encuentran hasta un 57% de diagnsticos al realizar una biopsia transbronquial en la neumona que no responde, aunque slo obtienen esta muestra en el 25% de los casos. En este estudio, en el que el 18% de las causas del fracaso teraputico eran de origen no infeccioso, los autores concluyen que es particularmente til para el diagnstico de este grupo, que inclua neoplasias, BONO e histiocitosis X. La biopsia a cielo abierto estara indicada cuando se han agotado otros mtodos diagnsticos sin resultados. No obstante, en pacientes inmunocompetentes, Dunn et al38 sealan que pocas veces proporciona informacin relevante para mejorar el pronstico. Estudios de imagen El estudio de seguimiento de la evolucin radiogrfica en las neumonas, cuando la evolucin clnica es adecuada, no es obligado para indicar un tratamiento secuencial o para el alta hospitalaria, y es suficiente con un control a las 4 semanas del alta3. En una neumona progresiva el deterioro clnico y la extensin de la imagen radiogrfica puede aparecer incluso antes de las 72 h del inicio del tratamiento. En la neumona que no responde, la radiografa simple de trax puede mostrar un derrame pleural, la aparicin de la cavitacin o nuevos infiltrados. Estos hallazgos son ms evidentes en la TC y, adems, permite un estudio detallado del parnquima, el intersticio, la pleura y el mediastino. Los hallazgos de la TC pulmonar pueden ser caractersticos de algunos microorganismos, aunque no sean patognomnicos39. La aparicin de imgenes nodulares con el signo del halo, una zona de hipoatenuacin alrededor del ndulo con afeccin cercana a la pleura, es sugestivo de aspergilosis pulmonar o mucor. Tambin se han descrito imgenes nodulares de apariencia similar en Candida, citomegalovirus, granulomatosis de Wegener, sarcoma de Kaposi y metstasis hemorrgicas. Las imgenes de neumona por P. carinii muestran como hallazgo caracterstico la opacidad del vidrio esmerilado o imgenes de neumona intersticial. Las infecciones bacterianas con imgenes de ndulos o masas mltiples con o sin cavitacin pueden estar causadas por Nocardia spp., Mycobacterium tuberculosis o fiebre Q. Los infiltrados difusos intersticiales o mixtos pueden deberse a virus o M. pneumoniae. La TC de alta resolucin es til en el diagnstico diferencial para diferenciar entre la etiologa infecciosa y no infecciosa, aunque no identifica la enfermedad de forma especfica. Recientemente, Tomiyama et al40, en un estudio sobre la utilidad de la TC de alta resolucin

en la enfermedad aguda parenquimatosa pulmonar, encuentran que mediante esta tcnica se clasifica de forma correcta (etiologa infecciosa o no) en el 90% de los sujetos. En este estudio, realizado sobre pacientes no inmunodeprimidos y sin la ayuda de los datos clnicos, se comprob adems que la identificacin del diagnstico fue correcta en el 90% de la neumona intersticial aguda, en el 72% de las neumonitis por hipersensibilidad y, en menor grado, en las hemorragias pulmonares y la neumona eosinoflica. Aunque el estudio no se realiz en unas condiciones similares a la prctica real, el hallazgo clave de identificar una imagen como infecciosa o no, es interesante y esperanzador. Otros estudios de imagen se realizan segn la sospecha inicial, como la gammagrafa de ventilacin por perfusin, para descartar el embolismo pulmonar que debe sospecharse en ausencia de hallazgos de microorganismos y pacientes con factores de riesgo, como las complicaciones posquirrgicas, la inmovilizacin prolongada o los signos de trombosis venosa profunda, acompaados de insuficiencia respiratoria, inestabilidad hemodinmica y dilatacin o sobrecarga de ventrculo derecho. La TC helicoidal y la arteriografia pulmonar complementan este diagnstico. Cambios teraputicos empricos en la neumona que no responde Las causas infecciosas son las ms frecuentes de la neumona que no responde y los resultados de los estudios microbiolgicos pueden demorarse hasta 48 h. Por ello, tras la obtencin de muestras est indicado proceder a un cambio teraputico emprico. Para realizar este cambio deben revisarse todos los resultados micobiolgicos iniciales y, si hay hallazgos microbiolgicos positivos, ajustar el tratamiento. Sin embargo, es ms probable que los resultados iniciales sean poco informativos. En estas circunstancias el cambio teraputico emprico debe dirigirse a ampliar el espectro bacteriolgico, incluida la posibilidad de microorganismos resistentes o poco usuales. Los microorganismos ms frecuentemente encontrados en la neumona que no responde en el estudio de Arancibia fueron S. pneumoniae y P. aeruginosa. El tratamiento para los pacientes con falta de respuesta en NAC debe realizarse con terapia combinada, y la cobertura debe ampliarse para cubrir anaerobios, P. aeruginosa y S. aureus, y mantener la de los microorganismos habituales, como S. pneumoniae y Legionella con betalactmicos antiseudomonas (cefepime, imipenem, meropenem, piperacilina/tazobactam) y fluoroquinolonas intravenosa, y valorar la asociacin de un macrlido intravenoso (azitromicina o claritromicina). En la neumona nosocomial que no responde se requiere asociaciones, en ocasiones, de hasta 3 antibiticos, con cobertura para P. aeruginosa, MRSA y, segn la flora local de cada hospital, Acinetobacter spp. u otros. Las causas ms frecuentes de fracaso son un inapropiado tratamiento inicial con microorganismos resistentes y superinfecciones por la flora de cada hospital (M. Loanas y A. Torres, comunicacin personal), por lo que en la valoracin del cambio teraputico emprico
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TORRES A, ET AL. NEUMONA QUE NO RESPONDE Y NEUMONA PROGRESIVA

hay que conocer los patrones de resistencia propios. Las asociaciones en estos casos deben incluir betalactmicos antiseudomonas (piperacilina-tazobactam, imipenem, meropenem) o quinolonas antiseudomonas, aminoglucsidos y vancomicina hasta descartar con seguridad la presencia de MRSA.

BIBLIOGRAFA 1. Kuru T, Lynch JP 3rd. Nonresolving or slowly resolving pneumonia. Clin Chest Med 1999;20:623-51. 2. Kirtland SH, Winterbauer RH. Slowly resolving, chronic, and recurrent pneumonia. Clin Chest Med 1991;12:303-18. 3. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, Bass JB, Broughton WA, Campbell GD, et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1730-54. 4. Ortqvist A, Kalin M, Lejdeborn L, Lundberg B. Diagnostic fiberoptic bronchoscopy and protected brush culture in patients with community-acquired pneumonia. Chest 1990;97:576-82. 5. Arancibia F, Ewig S, Martnez JA, Ruiz M, Bauer T, Marcos MA, et al. Antimicrobial treatment failures in patients with communityacquired pneumonia: causes and prognostic implications. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:154-60. 6. Ruiz M, Ewig S, Marcos MA, Martnez JA, Arancibia F, Mensa J, et al. Etiology of community-acquired pneumonia: impact of age, comorbidity, and severity. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: 397-405. 7. lvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICUAcquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996;22: 387-94. 8. Crouch Brewer S, Wunderink RG, Jones CB, Leeper KV Jr. Ventilator-associated pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa. Chest 1996;109:1019-29. 9. Pereira Gomes JC, Pedreira WL Jr, Araujo EM, Soriano FG, Negri EM, Antonangelo L, et al. Impact of BAL in the management of pneumonia with treatment failure: positivity of BAL culture under antibiotic therapy. Chest 2000;118:1739-46. 10. Fein AM, Feinsilver SH, Niederman MS. Nonresolving and slowly resolving pneumonia. Diagnosis and management in the elderly patient. Clin Chest Med 1993;14:555-69. 11. Johnson JL. Slowly resolving and nonresolving pneumonia. Questions to ask when response is delayed. Postgrad Med 2000;108: 115-22. 12. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA, Singer DE, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997;336: 243-50. 13. Halm EA, Fine MJ, Marrie TJ, Coley CM, Kapoor WN, Obrosky DS, et al. Time to clinical stability in patients hospitalized with community-acquired pneumonia: implications for practice guidelines. JAMA 1998;279:1452-7. 14. Mittl RL Jr, Schwab RJ, Duchin JS, Goin JE, Albeida SM, Miller WT. Radiographic resolution of community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:630-5. 15. Rodrigues J, Niederman MS, Fein AM, Pai PB. Nonresolving pneumonia in steroid-treated patients with obstructive lung disease. Am J Med 1992;93:29-34. 16. Nelson S. Novel nonantibiotic therapies for pneumonia: cytokines and host defense. Chest 2001;119:419S-25S. 17. Skerrett SJ, Park DR. Anti-inflammatory treatment of acute and chronic pneumonia. Semin Respir Infect 2001;16:76-84. 18. Bonten MJ, Froon AH, Gaillard CA, Greve JW, De Leeuw PW, Drent M, et al. The systemic inflammatory response in the development of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1105-13.

19. Monton C, Torres A, El-Ebiary M, Filella X, Xaubet A, De la Bellacasa JP. Cytokine expression in severe pneumonia: a bronchoalveolar lavage study. Crit Care Med 1999;27:1745-53. 20. Monton C, Ewig S, Torres A, El-Ebiary M, Filella X, Rano A, et al. Role of glucocorticoids on inflammatory response in nonimmunosuppressed patients with pneumonia: a pilot study. Eur Respir J 1999;14:218-20. 21. Domingo C, Roig J, Planas F, Bechini J, Tenesa M, Morera J. Radiographic appearance of nosocomial legionnaires disease after erythromycin treatment. Thorax 1991;46:663-6. 22. Muder RR, Yu VL, Parry MF. The radiologic manifestations of Legionella pneumonia. Semin Respir Infect 1987;2:242-54. 23. Kim CK, Chung CY, Kim JS, Kim WS, Park Y, Koh YY. Late abnormal findings on high-resolution computed tomography after Mycoplasma pneumonia. Pediatrics 2000;105:372-8. 24. Kauppinen MT, Saikku P, Kujala P, Herva E, Syrjala H. Clinical picture of community-acquired Chlamydia pneumoniae pneumonia requiring hospital treatment: a comparison between chlamydial and pneumococcal pneumonia. Thorax 1996;51:185-9. 25. Lieberman D, Livnat S, Schlaeffer F, Porath A, Horowitz S, Levy R. IL-1beta and IL-6 in community-acquired pneumonia: bacteremic pneumococcal pneumonia versus Mycoplasma pneumoniae pneumonia. Infection 1997;25:90-4. 26. Meduri GU, Kanangat S, Stefan J, Tolley E, Schaberg D. Cytokines IL-1beta, IL-6, and TNF-alpha enhance in vitro growth of bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:961-7. 27. Chen DK, McGeer A, De Azavedo JC, Low DE. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network. N Engl J Med 1999;341:233-9. 28. Ferrer M, Loanas M, Torres A. The evaluation of the non-responding patients with ventilator-associated pneumonia. Clin Pulm Med 2001;8:290-5. 29. Menndez R, Cordero PJ, Santos M, Gobernado M, Marco V. Pulmonary infection with Nocardia species: a report of 10 cases and review. Eur Respir J 1997;10:1542-6. 30. Feinsilver SH, Fein AM, Niederman MS, Schultz DE, Faegenburg DH. Utility of fiberoptic bronchoscopy in nonresolving pneumonia. Chest 1990;98:1322-6. 31. Menndez R, Crdoba J, De La Cuadra P, Cremades MJ, LpezHontagas JL, Salavert M, et al. Value of the polymerase chain reaction assay in noninvasive respiratory samples for diagnosis of community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1868-73. 32. Mares DC, Wilkes DS. Bronchoscopy in the diagnosis of respiratory infections. Curr Opin Pulm Med 1998;4:123-9. 33. De Lassence A, Fleury-Feith J, Escudier E, Beaune J, Bernaudin JF, Cordonnier C. Alveolar hemorrhage. Diagnostic criteria and results in 194 immunocompromised hosts. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:157-63. 34. Fujimura M, Yasui M, Nishi K, Nomura M, Shinagawa S, Tagami A, et al. Comparison of bronchoalveolar lavage cell findings in complete-resolution pneumonia and delayed-resolution pneumonia. Am J Med Sci 1999;317:222-5. 35. Jacobs JA, De Brauwer EI, Ramsay G, Cobben NA, Wagenaar SS, Van der Ven AJ, et al. Detection of non-infectious conditions mimicking pneumonia in the intensive care setting: usefulness of bronchoalveolar fluid cytology. Respir Med 1999;93:571-8. 36. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, Vay C, Gherardi C, Matera J, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997;111:676-85. 37. Niederman MS. Bronchoscopy in nonresolving nosocomial pneumonia. Chest 2000;117:212S-18S. 38. Dunn IJ, Marrie TJ, MacKeen AD, Bhan V, Janigan DT. The value of open lung biopsy in immunocompetent patients with communityacquired pneumonia requiring hospitalization. Chest 1994; 106:23-7. 39. Franquet T. Imaging of pneumonia: trends and algorithms. Eur Respir J 2001;18:196-208. 40. Tomiyama N, Muller NL, Johkoh T, Honda O, Mihara N, Kozuka T, et al. Acute parenchymal lung disease in immunocompetent patients: diagnostic accuracy of high-resolution CT. AJR Am J Roentgenol 2000;174:1745-50.

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Arch Bronconeumol 2004;40(Supl 3):36-42