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19 Stoffwechsel der Purine


und Pyrimidine
Georg Löffler, Monika Löffler

19.1 Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden – 586


19.1.1 Biosynthese von Purinnucleotiden – 586
19.1.2 Biosynthese von Pyrimidinnucleotiden – 590
19.1.3 Biosynthese von Desoxyribonucleotiden – 591
19.1.4 Regulation der Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden – 593
19.1.5 Hemmstoffe der Purin- und Pyrimidinbiosynthese – 596

19.2 Wiederverwertung von Purinen und Pyrimidinen – 597

19.3 Abbau von Nucleotiden – 599


19.3.1 Abbau von Purinnucleotiden – 599
19.3.2 Abbau von Pyrimidinnucleotiden – 601

19.4 Pathobiochemie – 602


19.4.1 Purinstoffwechsel – 602
19.4.2 Pyrimidinstoffwechsel – 604

Literatur – 605
586 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

> > Einleitung

Purine und Pyrimidine haben als Bausteine von Coenzymen wichtige Aufgaben, darüber hinaus dienen sie in Form ihrer zuge-
hörigen Nucleinsäuren der Informationsspeicherung und -weitergabe in biologischen Systemen. Für die Biosynthese der Purin-
und Pyrimidinbasen werden einfache Bausteine als Substrate verwendet, wobei häufig als Zwischenprodukte die reaktions-
freudigeren Nucleotide benutzt werden.
Die Kenntnis der Biosynthesewege hat nicht nur zu einem tieferen Verständnis der Regulation der beteiligten Vorgänge
geführt, sondern lieferte auch die Ansatzpunkte zur erfolgreichen Entwicklung von Arzneimitteln, die durch Beeinträchtigung
der Purin- bzw. Pyrimidinbiosynthese als Cytostatica verwendet werden. Darüber hinaus hat sich die Möglichkeit zur Entwick-
lung von Arzneimitteln eröffnet, die zur Behandlung der Gicht als einer der klassischen, seit Jahrtausenden bekannten und
gefürchteten Erkrankungen des Menschen eingesetzt werden können.

19.1 Biosynthese von Purin- dem E- und J-Phosphat des ATP bestehende Pyrophosphat-
und Pyrimidinnucleotiden gruppe in D-Stellung auf das C1-Atom des Ribose-5-phos-
phats übertragen wird. Die für diese Reaktion verantwort-
19.1.1 Biosynthese von Purinnucleotiden liche PRPP-Synthetase ist nicht ausschließlich für die Biosyn-
these von Purinnucleotiden spezifisch, sondern wird auch
! Das Puringerüst wird aus Glutamin, Aspartat, Glycin bei der Biosynthese von Pyrimidinnucleotiden benötigt.
sowie Formiat und HCO3– aufgebaut.
Biosynthese von Inosinmonophosphat. Durch schrittweise
Schon in den fünfziger Jahren konnte experimentell durch Anlagerung der einzelnen C- und N-Atome an das PRPP
Einsatz isotopenmarkierter Verbindungen die Herkunft der wird nun der Purinring aufgebaut. In insgesamt 10 Reaktions-
einzelnen, am Aufbau des Puringerüstes beteiligten C- und schritten entsteht Inosinmonophosphat (IMP) (. Abb. 19.3):
N-Atome nachgewiesen werden (. Abb. 19.1). 4 Anlagerung des N-Atoms 9 des Puringerüsts. Der
Stickstoff entstammt dem Amid-Stickstoff des Gluta-
! Purine werden als Ribonucleotide synthetisiert.
mins und wird unter Abspaltung der Pyrophosphat-
Der Mechanismus dieser Biosynthese wurde erst verständ- gruppe und gleichzeitiger Inversion am C-Atom 1 der
lich, als gezeigt werden konnte, dass entgegen den Erwar- Ribose angelagert, sodass 5-Phosphoribosyl-1β-Amin
tungen nicht zuerst das Puringerüst synthetisiert und da- (PRA) entsteht (Schritt (1))
nach die N-glycosidische Bindung mit Ribose geknüpft 4 Anlagerung der Atome 4, 5 und 7 des Puringerüsts. An
wird. Die Biosynthese erfolgt vielmehr von der ersten Reak- PRA wird in einer ATP-abhängigen Reaktion Glycin
tion an in Form eines zunächst offenen, später ringförmigen unter Bildung einer Säureamidbindung zwischen seiner
Ribonucleotids. Dazu ist zunächst die Biosynthese eines Carboxylgruppe und der Aminogruppe des 5-Phos-
reaktionsfreudigen Derivats des Ribose-5-phosphats not- phoribosylamins angelagert, wobei Glycinamidribo-
wendig. nucleotid (GAR) entsteht (Schritt (2))

Biosynthese von 5-Phosphoribosyl-1-α-Pyrophosphat.


Um die reaktionsfähige Verbindung 5-Phosphoribosyl-1-
α-Pyrophosphat (PRPP) herzustellen, wird ein Zwischen-
produkt des Hexosemonophosphatwegs (7 Kap. 11.1.2),
nämlich Ribose-5-phosphat, pyrophosphoryliert (. Abb.
19.2). Diese Reaktion ist insofern ungewöhnlich, als eine aus

19
. Abb. 19.1. Herkunft der Kohlenstoff- und Stickstoffatome
im Puringerüst. THF = Tetrahydrofolat . Abb. 19.2. Pyrophosphorylierung von D-Ribose-5-Phosphat
19.1 · Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden
587 19

. Abb. 19.3. Reaktionen der Purinbiosynthese bei Vertebraten. (Einzelheiten 7 Text)


588 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

4 Anlagerung des C-Atoms 8 des Puringerüsts an die


freie Aminogruppe des GAR. Es wird als Formylrest
durch N10-Formyltetrahydrofolat übertragen, wobei
Formylglycinamid-Ribonucleotid (FGAR) entsteht
(Schritt (3))
4 Anlagerung des N-Atoms 3 des Puringerüsts. In einer
ATP-abhängigen Reaktion wird das C-Atom 4 amidiert.
Der Stickstoff stammt wiederum vom Amid-Stickstoff
des Glutamins, das dabei in Glutamat übergeht. Es ent-
steht Formylglycinamidin-Ribonucleotid (FGAM)
(Schritt (4))
4 Bildung des Imidazolrings des Puringerüsts. Diese
erfolgt in einer wiederum ATP-abhängigen Reaktion
durch Ringschluss zwischen dem C-Atom 8 und N-
Atom 9. Es entsteht Aminoimidazol-Ribonucleotid
(AIR) (Schritt (5))
4 Anlagerung des C-Atoms 6 des Puringerüsts. An AIR
wird in einer reversiblen Reaktion CO2 angelagert,
womit auch das C-Atom 6 des Purinkörpers gebildet ist
und das 4-Carboxy-5-Aminoimidazol-Ribonucleotid
(CAIR) entsteht. Auffallenderweise erfolgt die Carbo-
xylierung ohne Einschaltung von Biotin. Im Gegensatz
zu Mikroorganismen benötigen Vertebraten dazu kein
ATP (Schritt (6))
4 Anlagerung des N-Atoms 1 des Puringerüsts. Hierfür
werden zwei Reaktionen benötigt. Zunächst wird in
einer ATP-abhängigen Reaktion am C-Atom 6 Aspartat
angelagert, sodass 5-Aminoimidazol-4-N-Succino-
carboxamidribonucleotid (SAICAR) entsteht (Schritt
(7))
4 Von dieser Verbindung wird Fumarat abgespalten, so-
dass 5-Aminoimidazol-4-Carboxamidribonucleotid
(AICAR) entsteht. Diese Art der Übertragung einer
Aminogruppe kommt auch bei verschiedenen Reak-
tionen des Aminosäurestoffwechsels und beim Harn- . Abb. 19.4. Biosynthesen von AMP und GMP aus IMP. (Einzel-
stoffzyklus (7 Kap. 13.5.2) vor. Aspartat stellt gewisser- heiten 7 Text)
maßen das Trägermolekül für die Aminogruppe dar
(Schritt (8))
4 Anheftung des C-Atoms 2 des Puringerüsts. Das noch AMP-Biosynthese. Zur AMP-Biosynthese ist der Ersatz des
fehlende C-Atom 2 wird wieder als Formylrest durch Sauerstoffs am C-Atom 6 des IMP durch eine Aminogrup-
N10-Formyltetrahydrofolat an das Atom 3 angelagert, pe notwendig, der in einer zweistufigen Reaktion erfolgt,
sodass 5-Formamidoimidazol-4-Carboxamid-Ribo- wobei Aspartat wieder der Donor der Aminogruppe ist:
nucleotid (FAICAR) entsteht (Schritt (9)) 4 Aspartat wird in einer GTP-abhängigen Reaktion unter
4 Durch einfache Wasserabspaltung zwischen dem C- Wasserabspaltung an das C-Atom 6 des IMP geheftet.
Atom 2 und dem N-Atom 1 erfolgt ohne ATP der Es entsteht das Adenylosuccinat oder Succinoadenin-
Schluss des zweiten Rings, wobei Inosinmonophosphat nucleotid
(IMP, Inosinsäure) gebildet wird (Schritt (10)) 4 Durch Abspaltung von Fumarat wird nun Adenosin-
monophosphat (AMP) gebildet
! IMP ist der Startpunkt der Biosynthese von AMP und
GMP.
GMP-Biosynthese. Auch die Biosynthese des GMP erfolgt
Vom IMP startet die Biosynthese der beiden anderen in einer zweistufigen Reaktion:
Purinnucleotide Adenosinmonophosphat (AMP, Adenyl- 4 Zunächst wird IMP am C-Atom 2 oxidiert, wobei
19 säure) und Guanosinmonophosphat (GMP, Guanylsäure) Xanthosinmonophosphat (Xanthylsäure) entsteht
(. Abb. 19.4). 4 An dieses wird in einer ATP-abhängigen Reaktion
unter Bildung von Guanosinmonophosphat eine
19.1 · Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden
589 19

Aminogruppe geheftet. Der Stickstoff entstammt dem


. Tabelle 19.1. Gene und Enzyme der IMP-Biosynthese. Die An-
Amid-Stickstoff des Glutamins gaben über die chromosomale Lokalisation beziehen sich auf die
humanen Gene
Bildung von Nucleosiddi- und -triphosphaten. Für die Gen Chromosom Schritt Enzym
Überführung von AMP und GMP in die entsprechenden
GPAT 4 1 Glutamin-PRPP-Amido-
Di- und Triphosphate steht eine Reihe von transphospho- transferase
rylierenden Reaktionen zur Verfügung:
GART 21 2 GAR-Synthetase
4 die Nucleosidmonophosphat-Kinase
GART 21 3 GAR-Transformylase
GART 21 5 AIR-Synthetase
FGAMS 14 4 FGAM-Synthetase
AIRC 4 6 AIR-Carboxylase
4 sowie die Nucleosiddiphosphat-Kinase (Adenylatkinase, AIRC 4 7 SAICAR-Synthetase
weitere Bedeutung. 7 Kap. 25.6.2)
ASL 22 8 Adenylosuccinatlyase
IMPS 2 9 AICAR-Transformylase
IMPS 2 10 IMP-Cyclohydrolase
GAR Glycinamid-Ribonucleotid; AIR 5-Aminoimidazol-Ribonucleo-
! Drei multifunktionelle Enzyme sind bei Vertebraten an
tid; FGAM Formyl-Glycinamidin-Ribonucleotid; SAICAR 5-Amino-
der IMP-Biosynthese beteiligt. imidazol-4-N-Succinocarboxamid-Ribonucleotid; AICAR 5-Amino-
imidazol-4-Carboxamid-Ribonucleotid.
Die oben geschilderten Reaktionssequenzen für die Bio-
synthese von Purinnucleotiden sind bei Pro- und Eukaryo-
ten identisch. Bei Prokaryoten sind inzwischen sämtliche . Tabelle 19.2. Energieverbrauch bei der Purinbiosynthese
Enzyme für die 10 benötigten Reaktionen isoliert und
Biosynthese von Benötigtes Zahl der kJ/mol
charakterisiert worden. Wie aus . Tabelle 19.1 zu entneh- Nucleotid benötigten
men ist, sind beim Menschen und anderen Vertebraten energiereichen
drei multifunktionelle Enzyme an der Purinnucleotid- Bindungen
biosynthese beteiligt, deren Gene auf unterschiedlichen PRPP ATP 2 60
Chromosomen lokalisiert sind: Glycinamidribonucleotid ATP 1 30
4 Das GART-Gen codiert für ein multifunktionelles Pro-
N-Formylglycinamidin- ATP 1 30
tein mit einer GAR-Synthetase-, GAR-Transformylase- Ribonucleotid
und AIR-Synthetase-Aktivität (Enzyme 2–5)
5-Aminoimidazol- ATP 1 30
4 Das AIRC-Gen codiert für ein multifunktionelles Ribonucleotid
Protein mit einer AIR-Carboxylase- und SAICAR-Syn-
5-Aminoimidazol-4-N- ATP 1 30
thetase-Aktivität (Enzyme 6–7) Succinocarboxamid-
4 Das IMPS-Gen codiert für ein multifunktionelles Ribonucleotid
Protein mit einer die AICAR-Transformylase- und Adenylosuccinat GTP 1 30
IMP-Cyclohydrolase-Aktivität (Enzym 9–10)
Guanosinmonophosphat ATP 2 60

Lediglich der erste Schritt der Biosynthesekette, die Glu- Gesamtverbrauch für die 5 ATP 6 180
Biosynthese von IMP
tamin-PRPP-Amidotransferase, und die Adenylosuc-
cinat-Synthetase stellen monofunktionelle Proteine dar. Gesamtverbrauch für die 5 ATP + 7 210
Biosynthese von AMP 1 GTP
Die Adenylosuccinatlyase katalysiert jedoch außer der
Reaktion 8 der IMP-Biosynthese die Umwandlung von Gesamtverbrauch für die 6 ATP 8 240
Biosynthese von GMP
Adenylosuccinat zu AMP, ist also für zwei Reaktionen ver-
antwortlich.
Die Enzyme der Purinbiosynthese sind damit ein wei- hältnissen zueinander. Sie bieten zudem instabilen Subs-
teres eindrucksvolles Beispiel für die in höheren Eukaryo- traten/Zwischenprodukten einen Schutz vor Zerfall oder
ten zu findende Tendenz, die Enzyme für längere Biosyn- Abbau.
thesen als multifunktionelle Proteine zusammenzufassen
! Sechs bzw. sieben ATP werden für die Biosynthese von
und damit unter die Kontrolle nur eines oder weniger
AMP bzw. GMP benötigt.
Promotoren zu bringen (7 Kap. 12.2.3, 19.1.2). Außerdem
ermöglichen multifunktionelle Enzyme die allosterische In . Tabelle 19.2 ist der für die Purinbiosynthese benötigte
Regulation der einzelnen Domänen und halten die betei- Energieverbrauch zusammengestellt. Für die de novo-Bio-
ligten Aktivitäten in genau gleichen stöchiometrischen Ver- synthese von IMP werden insgesamt 5 mol ATP benötigt,
590 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

von denen jedoch eines zu AMP und Pyrophosphat (ent-


sprechend 2 Pi) gespalten wird. Um zum AMP zu kommen,
wird eine weitere energiereiche Bindung in Form von GTP
benötigt, die Biosynthese von GMP aus IMP erfordert ein
ATP, das jedoch wieder zu AMP und Pyrophosphat (ent-
sprechend 2 Pi) gespalten wird.

19.1.2 Biosynthese von Pyrimidin-


nucleotiden

! Aspartat und Carbamylphosphat liefern die C- und


N-Atome des Pyrimidingerüsts.

Das Pyrimidingerüst wird aus Aspartat und Carbamyl-


phosphat aufgebaut (. Abb. 19.5):
4 Durch Kondensation von Aspartat mit Carbamyl-
phosphat entsteht Carbamylaspartat (Ureidosuccinat),
das damit bereits die Atome 1–6 des Pyrimidinskeletts
enthält
4 Durch Wasserabspaltung zwischen dem N-Atom 1 so-
wie dem C-Atom 6 des Carbamylaspartats wird Di-
hydroorotat gebildet, womit das Grundskelett der
Pyrimidine synthetisiert ist
4 Durch die Dihydroorotat-Dehydrogenase entsteht
Orotat
4 Orotat reagiert mit PRPP zum Orotidin-5ⴕ-mono-
phosphat (OMP). Im Gegensatz zur Purinbiosynthese,
die ja von Anfang an in Form des entsprechenden
Nucleotids erfolgt, kommt es also bei der Pyrimidin-
biosynthese erst relativ spät zur Anlagerung eines Ri-
bosephosphats
4 Durch Decarboxylierung von OMP wird Uridinmo-
nophosphat (UMP) gebildet, das den Grundbaustein
für die anderen Nucleotide der Pyrimidinreihe abgibt
! Aus UMP entstehen die weiteren Pyrimidinnucleotide.

. Abb. 19.6 gibt einen Überblick über die Biosynthese der


weiteren Pyrimidinnucleotide aus UMP. Dieses kann in
zwei ATP-abhängigen Reaktionen zu Uridindiphosphat
(UDP) und Uridintriphosphat (UTP) phosphoryliert
werden. In einer Glutamin-abhängigen Reaktion wird
durch die CTP-Synthetase eine Aminogruppe an das C-
Atom 4 des UTP geheftet, wobei Cytidintriphosphat (CTP)
entsteht. Über die Biosynthese von Thyminnucleotiden
7 Kap. 19.1.3.

! Auch für die Pyrimidinbiosynthese werden multifunk-


tionelle Enzyme verwendet.

Im Gegensatz zu Prokaryonten und niederen Eukaryonten


werden bei Vertebraten für die sechs Reaktionen der Pyri-
midinbiosynthese lediglich drei Enzymproteine benötigt,
. Abb. 19.5. Reaktionen der Pyrimidinbiosynthese. (Einzelheiten
19 von denen zwei multifunktionelle Proteine sind: 7 Text)
4 Das vom sog. CAD-Gen codierte trifunktionale CAD-
Enzym ist im Cytosol lokalisiert und enthält in seinen
19.1 · Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden
591 19

nutzt das Ubichinon der Atmungskette als Elektronen-


akzeptor
4 Für die letzten beiden Teilreaktionen wird ein von
einem Gen codiertes, diesmal bifunktionales Enzym
verwendet, das als UMP-Synthase bezeichnet wird. Es
verfügt über eine Orotat-Phosphoribosyltransferase
– sowie eine OMP-Decarboxylase- Domäne und ist
wiederum im Cytosol lokalisiert

19.1.3 Biosynthese von Desoxyribo-


nucleotiden

! Die Ribonucleotid-Reduktase katalysiert die Reduktion


des Riboserestes von Ribonucleotiden zum Desoxyri-
boserest.

Bilanzgleichung der Ribonucleotid-Reduktase. Ein ent-


scheidender Schritt für alle Reaktionen, bei denen DNA
synthetisiert wird (7 Kap. 7.2, 7 Kap. 6.2.9) ist die Um-
wandlung von Ribonucleotiden zu Desoxyribonucleo-
tiden, die von der Ribonucleotid-Reduktase katalysiert
wird:

Ungeachtet dieser relativ einfachen Summengleichung


handelt es sich um eine komplizierte Reaktionssequenz,
bei der sowohl der Reaktionsmechanismus als auch die
Herkunft des benötigten Wasserstoffes von besonderem
Interesse sind.
. Abb. 19.6. Biosynthese von Uridin- und Cytidinnucleotiden.
Reaktionsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase.
(Einzelheiten 7 Text)
Die Ribonucleotid-Reduktase ist ein tetrameres Enzym aus
je zwei R1- und R2-Untereinheiten, die zusammen zwei
drei Domänen eine Carbamylphosphat-Synthetase-, katalytische Zentren bilden. Die R1-Untereinheiten tragen
eine Aspartattranscarbamylase- und eine Dihydro- Bindungsstellen für allosterische Effektoren und andere
orotase-Aktivität. Von besonderem Interesse ist die Regulatoren, außerdem die zwei für die Katalyse wichtigen
Carbamylphosphat-Synthetase-Aktivität, die auch als Thiolgruppen. Die R2-Untereinheit ist an der Substrat-
Carbamylphosphat-Synthetase II bezeichnet wird. bindung beteiligt und enthält ein Tyrosylradikal, dessen
Im Gegensatz zu der Carbamylphosphat-Synthetase I ganz ungewöhnliche Stabilität durch einen Eisencofaktor
des Harnstoffzyklus ist bei ihr der Donor für die NH3- hervorgerufen wird. Der Mechanismus der Ribonucleotid-
Gruppe des Carbamylphosphats nicht Ammoniak, son- Reduktase ist in vereinfachter Form in . Abb. 19.7 darge-
dern die Amidgruppe der Aminosäure Glutamin, so- stellt.
dass die Carbamylphosphat-Synthetase II eine Gluta- 4 Das Tyrosylradikal greift an der Position 3c des Ribose-
minase als zusätzliche Domäne enthält. Die von diesem restes an, sodass ein 3c-Ribonucleotid-Radikal entsteht,
Enzym katalysierte Reaktion lautet welches das am C-Atom 2c nach Austritt von OH– ent-
stehende Kation stabilisiert
4 Dieses wird zweimal reduziert, wobei die beiden Thiole
zum Disulfid oxidiert werden
4 Der letzte Schritt der Reaktion besteht nun in der Rück-
4 Die Dihydroorotat-Dehydrogenase ist ein aus einer gewinnung des Tyrosylradikals, der Abgabe des Des-
Peptidkette bestehendes Flavin-Enzym. Es ist in der oxynucleosiddiphosphats und der Reduktion des Di-
inneren Mitochondrienmembran lokalisiert und be- sulfids mit Thioredoxin
592 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

. Abb. 19.7. Mechanismus der Ribonucleotidreduktase. Die wird das Desoxyribonucleosiddiphosphat abgegeben, allerdings
Ribonucleotidreduktase besteht aus zwei Untereinheiten R1 und R2. liegen die beiden Cysteinylreste als Disulfid vor. Sie werden mit Hilfe
R1 besitzt zwei für die Reaktion essentielle Cysteinylreste, R2 ein des Hilfsproteins Thioredoxin reduziert. Für die Reduktion des dabei
stabiles Tyrosylradikal. Dieses stabilisiert die in der Abbildung darge- entstehenden Thioredoxindisulfids wird NADPH/H+ und FAD benötigt.
stellten Zwischenstufen der Reaktion. Am Ende der Reaktionssequenz (Weitere Einzelheiten 7 Text)

Herkunft des für die Ribonucleotid-Reduktase benötigten 19.1.1) in die Desoxyribonucleosidtriphosphate umge-
Wasserstoffes. Der für die Reduktion der Ribose zur Des- wandelt:
oxyribose benötigte Wasserstoff entstammt zwar dem
NADPH/H+, jedoch wird dieses nicht direkt für die Re-
duktionsreaktion benutzt (. Abb. 19.7):
4 NADPH/H+ dient primär dazu, FAD zu FADH2 zu ! Thyminnucleotide entstehen durch Methylierung von
reduzieren Desoxyuridinmonophosphat.
4 Dieses überführt anschließend eine Disulfidbrücke in
einem als Thioredoxin bezeichneten Protein in zwei Bezeichnend für den Unterschied zwischen DNA und RNA
SH-Gruppen (ein Dithiol) ist nicht nur, dass die erstere 2c-Desoxyribose enthält,
4 Reduziertes Thioredoxin dient dazu, eine Disulfid- sondern auch die Base Thymin (5-Methyluracil) anstelle
brücke der Ribonucleotid-Reduktase in zwei SH- des in der RNA vorkommenden Uracils (7 Kap. 5.1.1).
Gruppen umzuwandeln, die dann für die eigentliche Das für die Biosynthese der Thyminnucleotide verant-
Reduktionsreaktion verwendet werden wortliche Enzym ist die Thymidylatsynthase, die folgende
Reaktion katalysiert:
19 Die durch die Ribonucleotid-Reduktase gebildeten Des-
oxyribonucleosiddiphosphate werden mit Hilfe von ATP
durch entsprechende Nucleosiddiphosphat-Kinasen (7 Kap.
19.1 · Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden
593 19

. Abb. 19.8. Mechanismus der Thymidylatsynthase. Bei der führt zur Oxidation der Tetrahydrofolsäure zu Dihydrofolsäure (DHF),
Umwandlung des Methylenrestes des N5, N10-Methylentetrahydro- welche deswegen durch die Dihydrofolatreduktase zu Tetrahydrofolat
folats (N5, N10-THF) in die Methylgruppe des Thymidylats werden (THF) regeneriert werden muss. (Einzelheiten 7 Text)
Reduktionsäquivalente aus der Tetrahydrofolsäure benötigt. Dies

. Abb. 19.8 zeigt die bei der Thymidylatsynthese ablaufen- 19.1.4 Regulation der Biosynthese von
den Teilreaktionen: Purin- und Pyrimidinnucleotiden
4 Der Donor der Methylgruppe ist das N5, N10-Methylen-
Tetrahydrofolat (N5, N10-THF). Da dieses jedoch eine ! Die Purinbiosynthese wird allosterisch reguliert.
höhere Oxidationsstufe aufweist als eine Methylgruppe,
liefert das reduzierte Pteridingerüst des N5, N10-Me- Regulation der IMP-Biosynthese. Das geschwindigkeits-
thylen-Tetrahydrofolats auch noch Wasserstoff und bestimmende Enzym der IMP-Biosynthese ist die PRPP-
Elektronen, sodass es nach der Desoxythymidinsyn- Amidotransferase (7 Kap. 19.1.1), welche die Glutamin-
these als Dihydrofolat (DHF) vorliegt abhängige Bildung von 5-Phosphoribosylamin katalysiert.
4 Durch die als Hilfsenzym wirkende Dihydrofolat- Das Enzym unterliegt der Regulation durch allosterische
Reduktase wird DHF mit Hilfe von NADPH/H+ in Aktivatoren und Inhibitoren (. Abb. 19.9):
Tetrahydrofolat (THF) umgewandelt 4 PRPP, der Akzeptor der vom Glutamin abgespaltenen
4 THF kann unter Katalyse der Serin-Hydroxymethyl- Amidgruppe, erniedrigt die KM des Enzyms für Gluta-
Transferase einen –CH2OH-Rest des Serins aufnehmen min und führt so zu einer beträchtlichen Aktivierung
und liegt nach Wasserabspaltung wieder als N5, N10- 4 Alle Purinnucleotide als Endprodukte der Biosynthese-
Methylen-Tetrahydrofolat vor (7 Kap. 23.3.8) kette sind allosterische Inhibitoren

Damit ist die Geschwindigkeit der Thyminnucleotid- Dieser komplexe Mechanismus gewährleistet eine sehr
Biosynthese eng mit dem Stoffwechsel der Folsäure (7 Kap. genaue Anpassung der de novo-Biosynthese von Purinen
23.3.8) verknüpft. Bei jeder Verminderung des Folsäure- an die Bedürfnisse des Organismus, ist aber auch zugleich
angebotes bzw. der zur Verfügung stehenden Folsäure muss die pathobiochemische Grundlage einiger schwerer Stö-
es zu einer Störung der Thyminnucleotid-Biosynthese und rungen des Purinstoffwechsels (7 Kap. 19.4.1).
damit v.a. der DNA-Replikation kommen.
594 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

. Abb. 19.10. Regulation der Pyrimidinbiosynthese. CAD = multi-


katalytisches Enzym mit Carbamylphosphatsynthetase, Aspartattrans-
carbamylase- und Dihydroorotaseaktivität; DHO-Dehydrogenase;
Dihydroorotat-Dehydrogenase; UMP = multikatalytisches Enzym mit
Orotat-Phosphoribosyltransferase- und OMP-Decarboxylaseaktivität.
(Einzelheiten 7 Text)
. Abb. 19.9. Regulation der Purinbiosynthese. PRPP = 5c-Phos-
phoribosylpyrophosphat. (Einzelheiten 7 Text)
Regulation der Purin- und Pyrimidinbiosynthese. In ru-
Regulation der Biosynthese von Adenin- und Guanin- henden oder voll differenzierten Zellen ist die Geschwin-
nucleotiden. Auch die Umwandlung von IMP zu AMP digkeit der de novo Biosynthese von Purin- und Pyrimidin-
bzw. GMP wird reguliert (. Abb. 19.9): nucleotiden relativ gering, da ein großer Teil des Bedarfs
4 Die IMP-Dehydrogenase wird durch GMP und GDP über die Wiederverwertungsmechanismen (7 Kap. 19.2)
gehemmt, die Adenylosuccinat-Synthetase durch AMP gedeckt werden kann. Für proliferierende Zellen muss beim
und ADP Übergang von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus
4 Hohe Konzentrationen von GTP fördern die AMP- gewährleistet sein, dass Nucleinsäurevorstufen in erhöhtem
Bildung, hohe Konzentrationen von ATP die GMP- Umfang und in richtigen Proportionen zueinander syn-
Bildung thetisiert werden können. Dem PRPP kommt dabei nicht
nur die Rolle eines Substrates, sondern auch die eines
! Die Pyrimidinbiosynthese wird auf der Stufe des
allosterischen Aktivators für die Pyrimidin- und Purinbio-
trifunktionalen CAD-Enzyms reguliert.
synthese zu. Besonders gut ist dies für die Pyrimidinbio-
Regulation der Dihydroorotat-Biosynthese. Bei Prokaryon- synthese untersucht. So konnte gezeigt werden, dass für den
ten ist das hierfür verantwortliche allosterisch regulierte Übergang von der G1- in die S-Phase benötigte Wachstums-
Enzym die Aspartattranscarbamylase (7 Kap. 19.1.2), bei faktoren (z.B. EGF, 7 Kap. 7.1.2) über die Aktivierung von
Eukaryonten ist es dagegen das erste für die Pyrimidin- MAP-Kinasen eine Phosphorylierung des CAD-Enzyms
biosynthese spezifische Enzym, die Carbamylphosphat- bewirken. Dadurch wird seine Stimulierbarkeit durch
Synthetase II-Aktivität des CAD-Proteins (. Abb. 19.10). PRPP erhöht und die Hemmbarkeit durch UTP erniedrigt.
Diese wird durch UTP als Endprodukt der Biosynthesekette Eine deutliche Aktivitätszunahme der Enzyme der Purin-
gehemmt. PRPP ist dagegen ein wirksamer allosterischer biosynthese, der Ribonucleotid-Reduktase, der Dihydro-
Aktivator. Für eine Koordination von Purin- und Pyrimi- folat-Reduktase, der Thymidinkinase sowie der Thymi-
dinbiosynthese sorgt auch die CTP-Synthase, die durch dylatsynthase findet ebenfalls beim Übergang in die S-Phase
GTP allosterisch aktiviert und durch ihr Produkt CTP des Zellzyklus statt. Hierbei spielen zu diesem Stadium des
gehemmt wird. Zellzyklus aktivierte Transkriptionsfaktoren eine wichtige
Rolle (7 Kap. 7.1.3).
19 ! Um die Biosynthese von Nucleinsäuren zu gewährleis-
ten, müssen Purin- und Pyrimidinbiosynthese koordi- Regulation der Ribonucleotid-Reduktase. Die Ribonuc-
niert ablaufen. leotid-Reduktase zeigt unter den o.g. Enzymen die Beson-
19.1 · Biosynthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden
595 19

derheit, dass sie die für die DNA-Biosynthese benötigten


Desoxyribonucleosidtriphosphate im richtigen Verhältnis
zur Verfügung stellen muss. Sie unterliegt deswegen einer
besonders komplexen Regulation, die auf dem Vorhan-
densein eines regulatorischen Aktivitäts- sowie eines
regulatorischen Spezifitätszentrums beruht:
4 Ein allgemeiner allosterischer Inhibitor am regulatori-
schen Aktivitätszentrum des Enzyms ist dATP, während
ATP ein allgemeiner Aktivator ist
4 Am Spezifitätszentrum steigert ATP die Reduktion von
Pyrimidinnucleotiden, TTP die von GDP und dGTP
die von ADP
4 TTP und dGTP hemmen die Reduktion von Pyrimi-
dinnucleotiden . Abb. 19.11. Regulation der Thymidylatsynthase. p53 = Tumor-
suppressorprotein p53. (Einzelheiten 7 Text)
Regulation der Thymidylatsynthase. Thymin ist die ein-
zige Base, die nahezu ausschließlich in DNA vorkommt. und so die Translation beider Proteine vermindert (. Abb.
Thyminmangel führt zum Zelltod durch Apoptose, Thy- 19.11). Hierdurch wird einmal eine überschießende Thy-
minüberschuss zum Stopp des Zellzyklus. Eine wichtige midinnucleotidsynthese vermieden und zum anderen der
Rolle hierbei spielt offenbar, dass die Thymidylatsynthase durch p53 verursachte Stopp am G1/S-Übergang des Zell-
sehr spezifisch an ihre eigene mRNA sowie an die mRNA zyklus aufgehoben und gegebenenfalls die Einleitung einer
des Tumor-Suppressor-Proteins p53 (7 Kap. 35.4.2) bindet Apoptose verhindert.

. Abb. 19.12. Hemmstoffe der Pyrimidin- und Purinbiosynthese. e Ribavirin; f Mycophenolsäure; g 5c-Fluoro-Uracil; h Aminopterin,
a 3-Deazauridin; b Cyclopentenylcytosin; c Leflunomid; d Atovaquone; Amethopterin; i Hydroxyharnstoff
596 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

19.1.5 Hemmstoffe der Purin- So führen Hemmstoffe der Inosinmonophosphat De-


und Pyrimidinbiosynthese hydrogenase (IMPDH) zu einer Verarmung der Zellen an
Guaninribo- und -desoxyribonucleotiden. Beispiele sind
In . Abb. 19.12 sind wichtige Hemmstoffe der Purin- und das Ribavirin (e), das nach intrazellulärer Phosphorylie-
Pyrimidinbiosynthese zusammengestellt, die klinische rung als kompetitiver Hemmstoff der IMPDH wirkt und
Verwendung in der Tumortherapie, der Behandlung von zur Therapie von Viruserkrankungen verwendet wird.
Viruserkrankungen oder bei der Immunsuppression fin- Mycophenolsäure (f) hemmt ebenfalls die IMPDH und
den. Es handelt sich überwiegend um Strukturanaloge von wird in der Tumortherapie eingesetzt.
Nucleosiden, die mehr oder weniger spezifisch einzelne
enzymatische Schritte der Purin- bzw. Pyrimidinbiosyn- Hemmstoffe der Thymidylatsynthese ( . Abb. 19.12g,h) .
these hemmen und deswegen auch als Antimetabolite Diese bilden einen inaktiven Komplex mit dem Enzym
bezeichnet werden. Nach ihrem Angriffspunkt lassen sie Thymidylatsynthase. Besonders gut ist in dieser Beziehung
sich in verschiedene Gruppen einteilen. das 5-Fluoro-Uracil (g) untersucht, welches durch die in
proliferierenden Zellen in hoher Aktivität vorkommende
Hemmstoffe der Pyrimidinbiosynthese (. Abb. 19.12a–d). Orotatphosphoribosyl-Transferase zu 5-Fluoro-UMP um-
3-Deazauridin (a) sowie Cyclopentenylcytosin (b) werden gesetzt wird. Für die Zytotoxizität ist sowohl die Bildung
nach Aufnahme in die Zielzellen phosphoryliert und sind von 5-dFluoro-UMP als Inhibitor der Thymidylatsynthase
dann kompetitive Hemmstoffe der OMP-Decarboxylase als auch die Bildung von 5-Fluoro-UTP zum Einbau in die
bzw. CTP-Synthetase. Sie werden v.a. in Kombination mit RNA notwendig.
anderen Cytostatica zur Tumortherapie eingesetzt. Die Hemmstoffe der Dihydrofolat-Reduktase und damit
klinisch angewendeten Hemmstoffe der Dihydroorotat-De- der Biosynthese von Thyminnucleotiden sind die Folsäure-
hydrogenase (. Abb. 19.12c,d) sind keine Strukturanalogen. analoga Aminopterin bzw. Amethopterin (h).
Leflunomid (c) dient zur Behandlung von Autoimmun-
erkrankungen, wie z.B. von rheumatoider Arthritis und Hemmstoffe der Ribonucleotid-Reduktase (. Abb. 19.12i).
Atovaquone (d) wirkt gegen den Malariaerreger Plasmo- Derartige Verbindungen führen zu einer Verarmung der
dium falciparum und Infektionen mit Pneumocystis carinii. Zellen an Desoxyribonucleotiden. Bei Tumorzellen löst
dies i. Allg. eine Wachstumsverlangsamung aus, seltener
Hemmstoffe der Purinbiosynthese (. Abb. 19.12e,f). Für die eine Redifferenzierung der Tumorzellen. Der Hauptver-
spezifische Hemmung der Biosynthese von Purinen sind treter dieser Gruppe von Arzneimitteln ist der Hydroxy-
hochwirksame Antimetabolite entwickelt worden. harnstoff (i).

In Kürze
Bei Eukaryoten liegen die für die Purin- und Pyrimidinbio- 4 dUMP wird mit N5, N10-Methylen-THF zu dTMP methy-
synthese benötigten Enzymaktivitäten überwiegend als liert
Domänen multifunktioneller Proteine vor.
Die Purinbiosynthese startet mit Ribose-5-Phosphat und Die NADPH-abhängige Reduktion von Ribonucleotiden
umfasst folgende Schritte: zu Desoxyribonucleotiden wird durch die Ribonucleotid-
4 Bildung von 5-Phosphoribosyl-1-D-Pyrophosphat Reduktase katalysiert.
(PRPP) Die Purin- und Pyrimidinnucleotid-Biosynthese wird
4 Biosynthese von IMP durch schrittweise Anheftung durch allosterische Mechanismen reguliert:
der C- bzw. N-Atome des Puringerüsts an PRPP 4 Das Schlüsselenzym für die Purinbiosynthese ist die
4 Biosynthese von AMP bzw. GMP aus IMP Glutamin-PRPP-Amidotransferase. Sie wird durch
PRPP aktiviert sowie durch Adenin bzw. Guanin-
Die Biosynthese von Pyrimidinnucleotiden läuft in ver- nucleotide inhibiert
schiedenen Zellkompartimenten ab. Sie ist im Vergleich 4 Die Carbamylphosphat-Synthetase II ist das Schlüssel-
zu derjenigen von Purinnucleotiden einfacher, Energie enzym der Pyrimidinbiosynthese. UTP ist ein allosteri-
sparender, jedoch sauerstoffabhängig. scher Inhibitor, PRPP ein allosterischer Aktivator
4 Aus Carbamylphosphat und Aspartat entsteht Carba-
mylaspartat, aus dem unter Wasserabspaltung und Eine große Zahl von Inhibitoren für spezifische Reak-
Oxidation Orotat gebildet wird tionen der Purin- bzw. Pyrimidinbiosynthese wird zur
4 Orotat reagiert mit PRPP zum OMP, aus dem durch Therapie von Tumoren, Viruserkrankungen und zur Im-
Decarboxylierung UMP entsteht munsuppression verwendet.
19 4 UTP übernimmt den Amid-N des Glutamins, wobei
CTP entsteht
19.2 · Wiederverwertung von Purinen und Pyrimidinen
597 19
19.2 Wiederverwertung von Purinen
und Pyrimidinen

Purin- und Pyrimidinbasen bzw. die entsprechenden Nu-


cleoside fallen beim intrazellulären Abbau von Nucleinsäu-
ren an, außerdem werden sie bei der intestinalen Resorp-
tion von Nahrungsstoffen in den Organismus aufgenom-
men. Wiederverwertungsreaktionen gewährleisten, dass
diese unter hohem Energieaufwand synthetisierten Verbin-
dungen dem Organismus nicht verloren gehen.
! Durch den salvage pathway werden Purinbasen in die
entsprechenden Mononucleotide umgewandelt.

Für die Wiederverwertung (Reutilisierung; salvage path-


way) der Purinbasen Adenin, Hypoxanthin und Guanin . Abb. 19.13. Wiederverwertung von Adenin, Hypoxanthin und
Guanin. 1 Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT); 2 Hypoxanthin-
stehen zwei Enzyme zur Verfügung (. Abb. 19.13).
Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT)
4 Durch die Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT,
(1)) wird Adenin in einer PRPP-abhängigen Reaktion
zu Adenosinmonophosphat umgewandelt. Das Enzym Die biologische Bedeutung des Purinnucleotidzyklus be-
wird durch die Adeninnucleotide (insbesondere AMP) ruht auf der Umwandlung von Aspartat in Fumarat, wo-
gehemmt durch der Citratzyklus im Sinne einer anaplerotischen
4 Die Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransfe- Reaktion (7 Kap. 14.4) mit Substrat beschickt wird. Eine
rase (HGPRT, (2)) ist für die Wiedereinführung von direkte Überführung – in Analogie zur Glutamat-Dehydro-
Hypoxanthin und Guanin verantwortlich. Wieder ist genase katalysierten oxidativen Desaminierung (7 Kap. 19.2)
PRPP der Donor des Phosphoribosylrestes. Das Enzym des Aspartats zu Oxalacetat – scheint aufgrund des Fehlens
wird durch seine Endprodukte IMP und GMP ge- von Aspartat-Dehydrogenase nicht möglich zu sein. Die
hemmt schon in den späten 20er Jahren gemachte Beobachtung,
dass gesteigerte Muskelarbeit mit einer gesteigerten NH3-
In Anbetracht der biologischen Bedeutung der Purin- Produktion im Muskelgewebe einhergeht, wird durch die
nucleotide muss gewährleistet sein, dass der Zelle unter Existenz des Purinnucleotidzyklus erklärt. Er verhindert
allen Umständen ausreichende Mengen der einzelnen Ver- darüber hinaus, dass bei starker Muskelkontraktion an-
treter dieser Substanzklasse zur Verfügung stehen. Zu die- fallendes AMP zu Adenosin gespalten wird, da er die AMP-
sem Zweck dient ein aus mehr als 15 Enzymen bestehendes Konzentrationen niedrig hält. Dass dieser Zyklus für den
System, mit dessen Hilfe es gelingt, Purine, Purinnucleoside Muskelstoffwechsel von großer Bedeutung ist, geht aus den
und Purinnucleotide vollständig ineinander zu überführen. gelegentlich zu beobachtenden schweren Störungen der
Da auf diese Weise eine gewisse Unabhängigkeit der Purin- Muskelfunktion bei einem Mangel an AMP-Desaminase
nucleotid-Neubildung von der Biosynthesegeschwindigkeit oder Adenylosuccinatlyase hervor (7 Kap. 19.4.1).
aus den Grundbausteinen gewährleistet wird, ist die bio-
logische Bedeutung dieses »enzymatischen Netzwerkes«
beträchtlich.
! Der Purinnucleotidzyklus liefert Fumarat für den Skelett-
muskel.

Die einzelnen Schritte des sog. Purinnucleotidzyklus sind


in . Abb. 19.14 dargestellt:
4 IMP wird, wie schon bei der Biosynthese der Adenin-
nucleotide beschrieben, unter Aufnahme von Aspartat
mit Hilfe der Adenylosuccinat-Synthetase in Adenylo-
succinat umgewandelt
4 Adenylosuccinat wird durch die Adenylosuccinat-
Lyase in AMP überführt und dabei das C-Skelett des
. Abb. 19.14. Der Purinnucleotidzyklus. Der Purinnucleotidzyklus
Aspartats als Fumarat freigesetzt
wird durch die Enzyme AMP-Desaminase, Adenylosuccinat-Synthe-
4 Der Zyklus wird durch die AMP-Desaminase ge- tase und Adenylosuccinat-Lyase gebildet und hängt mit einer Reihe
schlossen, die unter NH3-Abspaltung AMP in IMP anderer Enzyme des Purinstoffwechsels zusammen. (Einzelheiten
überführt 7 Text)
598 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

allerdings in ganz unterschiedlichem Umfang. Eine be-


sonders schlechte Enzymausstattung zur Purinbiosynthese
hat z.B. das Zentralnervensystem. Hier findet sich jedoch
die höchste Aktivität der Hypoxanthin-Guanin- und der
Adenin-Phosphoribosyltransferase. Möglicherweise ist dies
die Ursache für die ausgeprägte cerebrale Symptomatik
beim Lesch-Nyhan-Syndrom (7 Kap. 19.4.1).
! Für die Wiederverwertung von Purinen und Pyrimidi-
nen spielen Nucleosidtransporter eine große Rolle.

. Abb. 19.15. Nucleosidtransporter der Plasmamembran. Beim Stoffwechsel von Purin- und Pyrimidinnucleosiden
a Äquilibrierender Nucleosidtransporter; b konzentrierender Nucleo- sowie bei den Reaktionen des Wiederverwertungszyklus
sidtransporter. Nuc = Nucleosid. (Einzelheiten 7 Text) für Purine und Pyrimidine spielen Nucleoside eine wichtige
Rolle. Außerdem sind einige Nucleoside, v.a. das Adenosin,
als Signalmoleküle von erheblicher Bedeutung. Für ihren
! Pyrimidine können nur als Nucleoside wiederverwertet
Import in bzw. den Export aus Zellen sind entsprechende
werden.
Transportsysteme in den Plasmamembranen von großer
Pyrimidinnucleotide kommen in den Nucleinsäuren in Bedeutung. Diese kommen in zwei Formen vor:
etwa den gleichen Mengen vor wie Purinnucleotide. Ihre 4 Transport durch erleichterte Diffusion entlang eines
tägliche Biosyntheserate liegt beim Menschen mit etwa Konzentrationsgradienten (. Abb. 19.15a). Derartige
400–700 mg in der gleichen Größenordnung wie die der Transporter finden sich in allen Zellen
Purinnucleotide. Beim Abbau von Nucleinsäuren aus der 4 Transport durch sekundär aktiven, natriumabhän-
Nahrung werden im Darm Pyrimidinnucleoside gebildet gigen Transport gegen einen Konzentrationsgradien-
und resorbiert (7 Kap. 5.1.1). Für die Nucleoside gibt es ef- ten (. Abb. 19.15b). Transporter dieses Typs sind vor
fektive Wiederverwertungssysteme. Uridin, Cytidin, Des- allen Dingen im Intestinaltrakt, renalen Epithelien und
oxycytidin und Thymidin werden mit ATP durch Kinasen der Leber vorhanden
zu den entsprechenden Mononucleotiden umgesetzt und
dem Zellstoffwechsel verfügbar gemacht. Nucleosidtransporter spielen eine erhebliche Rolle bei der
Verwendung der für die Therapie von Tumorerkrankungen
! Die Wiederverwertung von Purinen und Pyrimidinen ist eingesetzten Nucleosidanaloga (7 Kap. 19.1.5). Eine weitere
für manche Gewebe von besonderer Bedeutung. Voraussetzung für ihre Wirksamkeit ist die anschließende
Umsetzung durch die Wiederverwertungs-Enzyme, die
Im Prinzip sind alle kernhaltigen Zellen zur de novo-Bio- nicht alle streng spezifisch für ihre physiologischen Sub-
synthese von Purin- und Pyrimidinnucleotiden imstande, strate sind.

In Kürze
Purine und Pyrimidine, die beim Nucleotidabbau ent- 4 Pyrimidine können nur als Nucleoside wieder verwer-
stehen bzw. bei der intestinalen Resorption aufgenom- tet werden. Die hieran beteiligten Enzyme sind die
men werden, können wieder verwertet werden: Uridin-Cytidinkinase, Desoxycytidinkinase und die
4 Für die Wiederverwertung von Purinbasen sind die Thymidinkinase
Adenin-Phosphoribosyltransferase sowie die Hypo- 4 Für die Wiederverwertung spielt die Familie der Nu-
xanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase verant- cleosidtransporter eine große Rolle, die in verschiede-
wortlich nen Isoformen vorkommen

19
19.3 · Abbau von Nucleotiden
599 19
19.3 Abbau von Nucleotiden aus Inosin, Xanthin aus Xanthosin und Guanin aus
Guanosin gebildet, außerdem entsteht Ribose-1-phos-
19.3.1 Abbau von Purinnucleotiden phat
4 Unter Abspaltung von NH3 wird Guanin durch die
! Purinnucleotide werden zu freien Basen abgebaut und Guanase (4) in Xanthin überführt
anschließend unter Bildung von Harnsäure oxidiert. 4 Die Xanthin-Oxidoreduktase (5) wandelt Hypoxan-
thin in Xanthin und dieses in Harnsäure um. Das kom-
Der Abbau der Purinnucleotide läuft nach einer anderen plex aufgebaute Enzym liegt als Homodimer vor. Jede
Reaktionssequenz als ihre Biosynthese ab (. Abb. 19.16, Untereinheit enthält als Cofaktor Molybdän in Form
(1)–(5)): von Molybtopterin, Schwefel-Eisenzentren sowie FAD.
4 Durch entsprechende 5c-Nucleotidasen (1) werden die Es kommt in zwei Formen vor:
Purinmononucleotide in die entsprechenden Nucleo- Unter physiologischen Bedingungen liegt das En-
side überführt zym als Xanthindehydrogenase vor. Es katalysiert die
4 Adenosin wird durch die Adenosin-Desaminase (2) in Reaktionen
Inosin überführt
4 Die Purinnucleoside Inosin, Xanthosin und Guanosin
werden mit anorganischem Phosphat unter Katalyse
entsprechender Nucleosid-Phosphorylasen (3) ge-
spalten. Dadurch werden die Purinbasen Hypoxanthin

. Abb. 19.16. Reaktionen des Purinabbaus. 1 5c-Nucleotidase; 2 Adenosin-Desaminase; 3 Nucleosid-Phosphorylase; 4 Guanase; 5 Xanthin-
dehydrogenase. (Einzelheiten 7 Text)
600 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

Interessanterweise kann die Xanthindehydrogenase in


eine O2-abhängige Xanthinoxidase umgewandelt wer-
den. Sie katalysiert dann die gleichen Reaktionen, ver-
wendet allerdings O2 als Oxidationsmittel, wobei das
Superoxidradikal O2•. entsteht. Dieses wird durch die
Superoxid-Dismutase in H2O2 umgewandelt. Die Um-
wandlung der Xanthindehydrogenase in eine Xanthin-
oxidase kann entweder reversibel durch Oxidation von
Cysteinylresten des Enzymproteins erfolgen oder irre-
versibel durch limitierte Proteolyse. Es gibt einige Hin-
weise dafür, dass die Xanthinoxidase eine Rolle bei der
Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies (7 Kap. 15.3)
spielt
4 Harnsäure ist ein Enol und kann in die Ketoform tau-
tomerisieren. Ihr Säurecharakter erklärt sich aus dem . Abb. 19.17. Tubuläre Reabsorption von Harnsäure. Glomerulär
pK-Wert von 5,4 der OH-Gruppe am C-Atom 8 filtrierte Harnsäure wird mit Hilfe des Anionen-Antiporters URAT1 in
den renalen Tubuli reabsorbiert. SLC5A8 = Na+-abhängiger Anionen-
! Harnsäure ist bei Primaten, Vögeln und einigen Reptilien transporter. (Weitere Einzelheiten 7 Text)
das Endprodukt des Purinabbaus.

Harnsäure kann von Primaten und damit auch dem Men- biosynthese (7 o.) entspricht somit ziemlich genau der
schen, außerdem von Vögeln und einigen Reptilien nicht täglichen Harnsäureausscheidung. Bis zu 1/3 kann über den
weiter metabolisiert werden und ist deswegen das Endpro- Gastrointestinaltrakt ausgeschieden werden.
dukt des Purinabbaus. Andere Lebewesen können Harn-
! Beim Menschen wird die renale Harnsäureausschei-
säure zu besser wasserlöslichen Produkten abbauen. Die
dung durch das Verhältnis von glomerulärer Filtration
meisten Säuger exprimieren das Enzym Uricase, welches
und tubulärer Reabsorption bestimmt.
die Harnsäure zu dem wesentlich besser löslichen Allantoin
spaltet, Fische sind in der Lage, Allantoin nach Ring- Die von der Leber an das Blut abgegebene Harnsäure wird
spaltung zu Allantoinsäure in Harnstoff und Glyoxyl- zunächst glomerulär filtriert. Anschließend erfolgt jedoch
säure umzuwandeln und marine Invertebraten spalten eine tubuläre Reabsorption der Harnsäure, sodass schließ-
schließlich Harnstoff mit Hilfe der Urease zu Ammoniak lich weniger als 10% der filtrierten Menge ausgeschieden
und CO2. werden.
Im Gegensatz zur Oxidation von Kohlenhydraten, Für die Reabsorption der Harnsäure ist ein spezifisches
Fetten oder Aminosäuren kann der Purinabbau von der Anionen-Austauschprotein verantwortlich, das URAT-
Zelle nicht zur Energiegewinnung herangezogen werden, Protein (. Abb. 19.17). Dieses reabsorbiert luminale Harn-
da weder eine Substratkettenphosphorylierung noch die säure im Austausch gegen eine Reihe verschiedener orga-
Gewinnung von Reduktionsäquivalenten zur Energiege- nischer Anionen, z.B. Lactat, Butyrat, oder Acetacetat. Die
winnung in der Atmungskette möglich sind. letzteren werden durch sekundär aktiven, Na+-abhängigen
Transport wieder in die Tubulusepithelien aufgenommen.
! Die Nieren sind das Hauptorgan der Harnsäureaus-
Es ist noch nicht bekannt, auf welchem Weg Harnsäure auf
scheidung.
der basolateralen Seite die Tubulusepithelien verlässt. Die
In zwei Organen wird die Hauptmenge der im Organismus bei manchen Säugern nachgewiesene tubuläre Sekretion
entstehenden Harnsäure gebildet: von Harnsäure spielt beim Menschen wenn überhaupt
4 In der Leber wird der größte Teil der im Stoffwechsel dann nur eine sehr geringe Rolle. Infolge des Fehlens von
entstehenden und abzubauenden Purine in Harnsäure Uricase und der damit einhergehenden hohen Serum-
umgewandelt und harnsäurespiegel bestünde sonst die Gefahr, dass Harn-
4 im Darm werden die in der Nahrung enthaltenen säure im Tubuluslumen während der Urinkonzentrierung
Purine in Harnsäure umgewandelt, die dann über den ausfällt.
Blutweg zur Leber gelangt Das URAT1-Protein ist mit 12 Transmembranhelices in
der apicalen Membran der Tubulusepithelien verankert.
Die Gesamtmenge der durch intrazellulären Purinabbau Auf der cytosolischen Seite sind Sequenzmotive vorhan-
entstandenen und an die Körperflüssigkeit abgegebenen den, die die Phosphorylierung durch die Proteinkinasen A
Harnsäure beträgt beim Menschen etwa 4–6 mmol/Tag und C und damit eine spezifische Regulation des Transpor-
19 entsprechend etwa 0,65–1 g/Tag. Von dieser Menge wird ters ermöglichen.
der größte Teil (gut 2/3) mit dem Urin ausgeschieden (a0,4–
0,7 g/24 Std.). Die kalkulierte Geschwindigkeit der Purin-
19.3 · Abbau von Nucleotiden
601 19
19.3.2 Abbau von Pyrimidinnucleotiden

Der Pyrimidinabbau erfolgt im Wesentlichen in der Leber


und in den Nieren. Cytidin wird mit Hilfe der Cytidin-
Desaminase zu Uridin desaminiert. Anschließend erfolgt
– ähnlich wie bei den Purinnucleosiden – die Phospho-
rolyse der Nucleoside Uridin und Thymidin zu Ribose-1-
phosphat und den Basen Uracil bzw. Thymin, deren wei-
terer Abbau in . Abb. 19.18 dargestellt ist. In einem
zweistufigen Mechanismus erfolgt die Ringspaltung. Zu-
nächst kommt es durch Reduktion zu Dihydrouracil
bzw. Dihydrothymin. Durch Wasseranlagerung können
nun die Pyrimidinringe zwischen den Positionen 1 und
6 gespalten werden. Es entstehen Ureidopropionat aus
Dihydrouracil bzw. Ureidoisobutyrat aus Dihydrothy-
min. Von beiden Verbindungen können CO2 und NH3
abgespalten werden, sodass E-Alanin bzw. E-Amino-
isobutyrat entstehen, die zu Malonyl-CoA bzw. Methyl-
malonyl-CoA abgebaut werden. Im Gegensatz zum Purin-
abbau entstehen beim Pyrimidinabbau also oxidierbare
Verbindungen, sodass für die Zelle der Abbau der Pyri-
midinbasen mit einem gewissen Energiegewinn verbun-
den ist. Berücksichtigt man, dass auch während der Py-
rimidinbiosynthese die Oxidation des Dihydroorotats
durch die Verknüpfung mit der Atmungskette ATP liefert
(7 Kap. 19.1.2), stellt sich der gesamte Pyrimidinstoffwech-
sel als sehr ökonomisch dar.

In Kürze
Der Abbau von Purinnucleotiden führt über eine Reihe
von Reaktionen zur Harnsäure, die bei Primaten, Vögeln
und einigen Reptilien das Endprodukt des Purinab-
baus ist:
4 Durch Nucleotidasen werden Nucleotide in die
entsprechenden Nucleoside überführt. Aus diesen
entstehen durch die Nucleosid-Phosphorylasen die
Basen Hypoxanthin, Xanthin und Guanin
4 Die Xanthinoxidoreduktase wandelt diese in einer
NAD+- abhängigen Reaktion in Harnsäure um

Pyrimidinnucleotide werden zu CO2 und Ammoniak


abgebaut.

. Abb. 19.18. Reaktionen des Pyrimidinabbaus. (Einzelheiten


7 Text)
602 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

19.4 Pathobiochemie der Kohlenhydratstoffwechselstörungen, sondern –


wahrscheinlich wegen des überhöhten Fleischkonsums – zu
19.4.1 Purinstoffwechsel einem hohen Angebot an Purinbasen, deren Abbau bei
entsprechender genetischer Konstellation eine Gicht
Es ist klar, dass Störungen des Purinstoffwechsels den auslösen kann. Man unterscheidet primäre (familiäre) und
Zellstoffwechsel erheblich beeinträchtigen. So verursachen sekundäre Hyperurikämien:
beispielsweise durch Metabolitanaloga hervorgerufene 4 Bei der primären Hyperurikämien handelt es sich um
Hemmungen der Purinnucleotidbiosynthese deswegen den hereditäre Störungen des Purinstoffwechsels, wobei
Zelltod, weil die Biosynthese der Nucleinsäuren mangels sowohl die Biosynthese als auch die Ausscheidung be-
Vorstufen oder infolge von Imbalanzen zwischen Purin- troffen sein kann
und Pyrimidinnucleotiden blockiert wird. Jede Überpro- 4 Bei den sekundären Hyperurikämien liegt keine Stö-
duktion von Purinnucleotiden wird dagegen eine Zunahme rung im Bereich des Purinstoffwechsels vor. Hier ist
ihrer Abbaugeschwindigkeit und damit der Harnsäure- das Krankheitsbild die Folge von Erkrankungen, bei
produktion nach sich ziehen. denen durch vermehrten Zelluntergang ein Übermaß
an Purinbasen zum Abbau gelangt oder aber durch er-
! Hyperurikämien können zur Gicht führen.
worbene Nierenerkrankungen die Harnsäureausschei-
Infolge ihrer geringen Wasserlöslichkeit sind dem Trans- dung beeinträchtigt ist
port der Harnsäure im Blut relativ enge Grenzen gesetzt.
Schon der normale Serumharnsäurespiegel (ca. 0,4 mmol/l Primäre Hyperurikämie. Die primäre Hyperurikämie ist
entsprechend 7 mg/dl)) ist nur deshalb möglich, weil ein durch eine allmähliche Zunahme der Gesamtmenge der im
Teil der Serumharnsäure an Proteine gebunden ist. Ver- Körperwasser gelösten Harnsäure, also des Harnsäure-
mindert sich die renale Ausscheidung oder fällt Harnsäure pools, von normal 6 mmol (entsprechend ca. 1 g, 7 o.) bis
vermehrt im Stoffwechsel an, so kommt es zur Hyperurik- auf 180 mmol und mehr gekennzeichnet. Mehrere ursäch-
ämie. Da ein niedriger pH-Wert und erniedrigte Tempe- liche Faktoren sind als Auslöser dieses Krankheitsbildes
ratur die Löslichkeit noch weiter herabsetzen, kann es zur bekannt (. Tabelle 19.3):
Entstehung von Natrium-Urat-Kristallen in bradytrophen Bei einem großen Teil der Betroffenen (75–80%) han-
Geweben mit einem hohen Gehalt an sauren Proteoglyka- delt es sich um eine renale Störung der Harnsäureaus-
nen und Kollagen kommen. Uratablagerungen in Gelenk- scheidung. Im Vordergrund steht dabei eine gesteigerte
flüssigkeit, Bindegewebe, Sehnenscheiden, Ohrknorpel, tubuläre Rückresorption von Harnsäure. Da diese im We-
peripheren Gelenken und im Nierenmark bestimmen die sentlichen von der Aktivität des Urat-Austauschers URAT 1
klinische Symptomatik der Gicht, die häufig von akuten, abhängt, werden Regulationsstörungen diskutiert, die die
mit erheblichen Schmerzen verbundenen Entzündungs- Aktivität dieses Proteins erhöhen. Eine sehr seltene Er-
schüben begleitet ist. Man nimmt an, dass in der Bundes- krankung ist die familiäre juvenile hyperurikämische
republik Deutschland etwa 1–2% der männlichen und bis Nephropathie. Es handelt sich um eine autosomal-domi-
zu 0,4% der weiblichen Erwachsenen an einer häufig un- nant vererbte Erkrankung, die mit Hyperurikämie, vermin-
erkannten Gicht leiden. Bezeichnenderweise sinkt, ähnlich derter Uratausscheidung im Urin und einer chronischen
wie beim Diabetes mellitus (7 Kap. 26.4) die Gichthäufigkeit Nephropathie einhergeht und zum Nierenversagen führt.
in Notzeiten auf Werte von 0,1–0,2% der Bevölkerung. Bei dem anderen, etwa 20–25% umfassenden Teil der
Offenbar führt Luxuskonsum nicht nur zu einer Zunahme Patienten mit Hyperurikämie beruht die Erkrankung nicht
auf einer Störung der renalen Ausscheidung, sondern viel-
mehr auf einer gesteigerten Biosynthese von Purinen auf-
. Tabelle 19.3. Ursachen der primären Hyperurikämie grund verschiedener Enzymdefekte:
Ursache Häufigkeit 4 Am häufigsten ist ein Gendefekt der Hypoxanthin-
Überpro- PRPP-Synthetase: Zunahme der Ak- 20–25% der Guanin-Phosphoribosyltransferase, der zur vermin-
duktion von tivität; Glutamin-PRPP-Amidotrans- Gichtfälle derten Aktivität des Enzyms führt. Deshalb kommt es
Harnsäure ferase: Aufhebung der Rückkoppe- zu einem durch einen Minderverbrauch ausgelösten
lungshemmung;
Anstieg der PRPP-Konzentration und in der Folge zu
Xanthinoxidoreduktase: Zunahme
der Aktivität; Hypoxanthin-Guanin-
einer Aktivierung der PRPP-Amidotransferase (7 Kap.
Phosphoribosyltransferase: Ab- 19.1.4) mit einer Steigerung der Purinbiosynthese. Ins-
nahme oder Fehlen der Aktivität; gesamt führt der Enzymdefekt zu einer schon im
Adeninphosphoribosyltransferase: juvenilen Alter auftretenden Gicht, die sich dadurch
Fehlen des Enzyms
auszeichnet, dass die Harnsäurekonzentrationen im
19 Hemmung Steigerung der Reabsorption 75–80% der Serum auch bei purinarmer Ernährung nicht absinken
der renalen von Harnsäure Gichtfälle 4 Vollständiges Fehlen der Hypoxanthin-Guanin-Phos-
Ausscheidung
phoribosyltransferase liegt beim Lesch-Nyhan-Syn-
19.4 · Pathobiochemie
603 19

drom vor. Das Krankheitsbild ist durch eine schwere


. Tabelle 19.4. Ursachen der sekundären Hyperurikämie
Gicht und Nephrolithiasis gekennzeichnet, zusätzlich
Überproduktion durch Zu- Psoriasis, lymphatische und
findet sich ein neurologisches Krankheitsbild mit Spas-
nahme des Nucleinsäure- myeloische Leukämien, chronisch-
tik, verzögerter geistiger und motorischer Entwicklung umsatzes hämolytische Anämien
und einer auffallenden Tendenz zur Selbstverstümme-
Überproduktion durch ge- Glucose-6-Phosphatasemangel
lung steigerte De-novo-Biosyn-
4 Eine sehr seltene Enzymopathie ist eine Erhöhung der these
Harnsäurebildung infolge einer gesteigerten Aktivität Verminderung der renalen Chronische Nierenerkrankungen,
der PRPP-Synthetase Ausscheidung Bleivergiftung, Berylliumvergiftung,
4 Darüber hinaus gibt es Fälle, bei denen die Rückkop- Alkoholintoxikation, Schwanger-
pelungshemmung der Glutamin-PRPP-Amidotrans- schaftstoxikose, diabetische Ketose,
Dehydratation, Behandlung mit Di-
ferase durch Endprodukte der Biosynthese, Adenin-
uretika, Salicylaten
und Guaninnucleotide, gestört ist

Infobox Glucose-6-phosphats führt zu einer vermehrten Überfüh-


Gichtfamilien rung von Glucose in den Pentosephosphatweg und damit
Die primäre Hyperurikämie ist eine hereditäre Stoff- zur gesteigerten PRPP-Bildung. Eine Verminderung der
wechselstörung. Es gibt daher sog. »Gichtfamilien«, renalen Ausscheidung als Ursache für die sekundäre, d.h.
wobei die Vererbung vornehmlich vom Vater auf den erworbene Hyperurikämie findet sich bei verschiedenen
Sohn erfolgt. Dazu gehören die Medici, englische Köni- Nierenerkrankungen, so z.B. bei chronischen Nephropa-
ge und auch die Familie Hohenzollern: thien, bei Schwermetallvergiftungen oder der Schwanger-
schaftstoxikose. Die bei fortgeschrittenem Alkoholabusus
Friedrich Wilhelm (1620–1688), der Große Kurfürst. oftmals bestehende metabolische Azidose wird als Mitur-
Mit 40 Jahren hatte er seinen ersten Gichtanfall. Seit sache für die ebenfalls häufig beobachteten Gichterkran-
dieser Zeit musste er wegen quälender Gelenkschmer- kungen dieses Personenkreises angesehen, da hohe Lactat-
zen pelzgefütterte Juchtenstiefel tragen. Er strapazierte und Ketosäure-Spiegel durch Stimulation des URAT1-
seinen Stoffwechsel durch ein Übermaß von »köstli- Transporters die Harnsäureeliminierung vermindern
chen Speisen und edlen Weinen« sowie durch »Becher- können (. Abb. 19.17). Auch bei nichtbehandeltem Typ I
gelage, des Podagra nicht achtend«. Diabetes ist das Risiko einer Gichterkrankung stark er-
höht.
Friedrich I. (1657–1713), der erste Preußenkönig.
! Hyperurikämien werden mit Diät und spezifischen
Beim Feiern, im Essen wie im Trinken, entwickelte er
Arzneimitteln behandelt.
dieselbe Leidenschaft wie sein Vater. Seit der Jugend
hatte er Gichtanfälle. Zur korrekten Diagnose von Harnsäure bedingten Erkran-
kungen, sollte nicht nur der Harnsäurespiegel im Blut son-
Friedrich Wilhelm I. (1688–1740), der Soldaten- dern auch die Harnsäure-Clearance geprüft werden. Kon-
könig. Die Gicht bereitete ihm derartige Qualen, dass zentrationsänderungen in Plasma und Urin müssen nicht
er oftmals an den Rollstuhl gefesselt war und sich immer gleichartig verlaufen. Die Feststellung einer ernied-
mit Abdankungsgedanken trug, denn »dieses leiden rigten Harnsäurekonzentration im Blut kann anderweitige
unertreglich, aber viehisch ist.« Störungen im Purinstoffwechsel anzeigen, wie z.B. einen
Mangel an Purinnucleotidase, Purinphosphorylase, Xan-
Friedrich II. (1712–1786), der Große. Als Neunund- thindehydrogenase oder Molybdän-Cofaktor. Auch here-
zwanzigjähriger bekam er den ersten Gichtanfall, die ditäre Defekte im Harnsäurerücktransportsystem können
Krankheit begleitete ihn sein ganzes Leben lang. eine Hypourikämie bedingen.
Folgende Maßnahmen eignen sich für die Behandlung
von Hyperurikämien:
Sekundäre Hyperurikämien. Wie aus . Tabelle 19.4 her- 4 Diätetische Einschränkung der Purinzufuhr, die durch
vorgeht, können sekundäre Hyperurikämien viele Ursa- Nahrungsmittel wie mageres Fleisch, Wild, Innereien,
chen haben. Sie kommen zustande durch Überproduktion Krustentiere, und Hülsenfrüchte besonders hoch ist
von Harnsäure infolge gesteigerten Nucleinsäureumsatzes. 4 Gabe von sog. Uricosurica. Diese (z.B. Probenecid)
Dies tritt z.B. bei lymphatischen und myeloischen Leukä- hemmen die tubuläre Reabsorption von Harnsäure und
mien, chronisch hämolytischen Anämien und der Psoriasis führen auf diese Weise zu einem Anstieg der Urataus-
auf. Eine gesteigerte de novo-Biosynthese findet sich beim scheidung
hereditären Glucose-6-Phosphatase-Mangel, der Glyco- 4 Therapie mit Allopurinol (. Abb. 19.19). Dieses Struk-
genose Typ 1 (7 Kap. 11.7.2). Die Verwertungsstörung des turanaloge des Hypoxanthins ist »Suicid«-Hemmstoff
604 Kapitel 19 · Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine

19.4.2 Pyrimidinstoffwechsel

Im gesamten Pyrimidinstoffwechsel gibt es bisher neun er-


kannte genetische Defekte. . Tabelle 19.5 fasst die wichtigs-
ten von ihnen zusammen.
Die am besten beschriebene genetische Erkrankung des
Pyrimidinstoffwechsels ist die hereditäre Orotacidurie. Es
. Abb. 19.19. Hypoxanthin und Allopurinol handelt sich um eine relativ seltene Erkrankung, zu deren
Symptomatik eine megaloblastäre Anämie, Leukopenie,
der Xanthinoxidase (7 Kap. 4.4.2, 4.6.2). Wird es in the- Verlangsamung von Wachstum und geistiger Entwicklung
rapeutischen Dosen gegeben, so kommt es zu einer und massive Ausscheidung von Orotsäure im Urin gehören.
weitgehenden Hemmung der Harnsäurebildung. End- Die Ursache der Erkrankung ist ein Enzymdefekt der
produkte des Purinabbaus sind nunmehr Xanthin und UMP-Synthase (. Abb. 19.10). Dabei sind die Aktivitäten
Hypoxanthin. Die Serum- und Urinkonzentrationen der Orotatphosphoribosyltranferase sowie der OMP-
dieser beiden Purinbasen steigen auch tatsächlich stark Decarboxylase (. Abb. 19.5) nur noch in Spuren nachweis-
an. Da sie sich jedoch von der Harnsäure durch ihre bar. Dies führt zu einem beträchtlichen Anstau von Orot-
bessere Löslichkeit unterscheiden, können sie wesent- säure, die im Urin ausgeschieden werden muss. Durch den
lich leichter über die Nieren ausgeschieden werden Enzymdefekt kommt es zusätzlich zu einem Sistieren der
Bildung von Uridinnucleotiden, was eine Verminderung
! Der hereditäre Adenosindesaminase-Mangel geht mit
des UTP-Spiegels zur Folge hat. Dadurch wird die für
einem schweren Immundefekt einher.
die Pyrimidinbiosynthese geschwindigkeitsbestimmende
Die Adenosindesaminase katalysiert die Desaminierung Carbamylphosphat-Synthetase II enthemmt. Es kommt zur
von Adenosin und 2c-Desoxyadenosin zu den entsprechen- verstärkten Orotsäurebildung ohne nennenswerte Hem-
den Inosinnucleosiden. Als relativ seltener hereditärer En- mung der Dihydroorotat-Dehydrogenase durch ihr Pro-
zymdefekt (Häufigkeit etwa 1:100000 Geburten) kommt dukt. Schwere Störungen des Zellstoffwechsels infolge des
ein Mangel dieses Enzyms vor. Die Erkrankung ist meist UTP-Mangels sind unvermeidlich. Entwicklungsstörun-
mit einem schweren Immundefekt vergesellschaftet, dessen gen, Anämie und Immundefizienz führten bei den betrof-
Ursache auf einer Proliferationshemmung der Lympho- fenen Kindern zum frühen Tod. Eine Therapie der Erkran-
zyten beruht. Durch den Enzymdefekt kommt es nämlich kung ist jedoch dadurch möglich, dass Uridin in Dosen von
zur Akkumulierung von Adenosin und 2c-Desoxyadenosin mehreren Gramm pro Tag lebenslang zugeführt wird. Das
in den Lymphozyten. Beide Verbindungen werden jedoch Nucleosid kann durch die Uridin-Cytidin-Kinase in UMP
durch die Nucleosidkinasen rasch phosphoryliert, sodass umgewandelt werden und zum Aufbau der anderen Pyri-
sich schließlich ATP und dATP anhäufen. Die letztere minnucleotide verwendet werden. Durch den angeborenen
Verbindung ist der wichtigste allosterische Inhibitor der Enzymdefekt ist somit das Uridin, das sonst leicht durch
Ribonucleotid-Reduktase (7 Kap. 19.1.4), sodass in den Biosynthese hergestellt werden könnte, zu einer essentiellen
Lymphozyten die zur Proliferation benötigten Desoxyribo- Substanz geworden, die wie essentielle Aminosäuren mit
nucleotide nicht mehr erzeugt werden können. Am Adeno- der Nahrung zugeführt werden muss.
sindesaminase-Mangel herrscht derzeit großes Interesse, da Der häufigste Defekt des Pyrimidinstoffwechsels ist die
weltweit eine Reihe von Protokollen zur Gentherapie dieser gesteigerte Ausscheidung von β-Aminoisobutyrat, einem
Erkrankung existiert. Zwischenprodukt des Thyminabbaus (. Abb. 19.18). Zu-

. Tabelle 19.5. Hereditäre Störungen des Pyrimidinstoffwechsels (Auswahl)


Defektes Enzym Symptome Häufigkeit
Orotatphosphoribosyltransferase und Orotacidurie, hämatologische Störungen, Verlangsamung selten
OMP-Decarboxylase der geistigen Entwicklung
E-Aminoisobutyrat-Transaminase Ausscheidung von E-Aminoisobutyrat 5–50% der Bevölkerung
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase Neurologische Symptome, Epilepsie, Ausscheidung von Thy- selten
min und Uracil
Dihydropyrimidinase Neurologische Symptome selten
Ausscheidung von Dihydrouracil und Pyrimidinbasen
19 Thymidinphosphorylase, mitochondrial mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy selten
Thymidinkinase 2, mitochondrial Schwere Myopathie selten
Literatur
605 19

grunde liegt wahrscheinlich eine Störung der Transaminie- einer Myopathie der Augen- und Skelettmuskeln äußert.
rung von E-Aminoisobutyrat zu Methylmalonsäuresemial- Eine defekte mitochondrienspezifische Thymidinkinase 2,
dehyd. 5–10% der weißen Bevölkerung sowie bis zu 50% die sowohl Thymidin, als auch Desoxycytidin und Des-
der Asiaten sind Träger dieses Merkmals, das jedoch kei- oxyuridin phosphoryliert und somit die DNA-Synthese in
nerlei pathologische Bedeutung hat. Mitochondrien ermöglicht, verursacht ebenfalls schwere
Andere eher seltene Störungen im Abbauweg, wie der Myopathien.
Mangel an Dihydropyrimidinase oder Ureidopropionase Ähnlich wie bei der Pathobiochemie des Purinstoff-
sind mit schweren körperlichen und geistigen Entwick- wechsels gibt es auch sekundäre Störungen des Pyrimidin-
lungsstörungen der betroffenen Kinder verbunden. Der stoffwechsels. So kommt es bei gesteigertem Nucleinsäure-
ursächliche Zusammenhang ist nicht geklärt. umsatz zu einer Steigerung der Orotsäureausscheidung.
Auch bei asymptomatischen Trägern eines Dihydro- Eine Orotacidurie ist bei Kindern mit Ornithintranscar-
pyrimidin-Dehydrogenase- oder Dihydropyrimidinase- bamylase-Mangel (7 Kap. 13.5.3) beobachtet worden. Offen-
mangels kommt es bei Behandlung mit 5-Fluorouracil, bar kann unter diesen Umständen auch das von der Car-
welches ebenfalls über diesen Weg abgebaut wird, zu uner- bamylphosphat-Synthetase I zum Zweck der Harnstoffbil-
wartet hohen Nebenwirkungen. dung bereitgestellte mitochondriale Carbamylphosphat
Erst in neuerer Zeit hat man Störungen im mitochond- für die cytosolische Pyrimidinbiosynthese verwendet wer-
rialen Desoxyribonucleotid-Stoffwechsel diagnostiziert. den. Schließlich führt eine Reihe von Pharmaka zur Orot-
Infolge von Mutationen im Thymidinphophorylase-Gen acidurie. Es handelt sich v.a. um die oben besprochenen
kommt es zu verheerenden Störungen der Mitochondrien- Antimetaboliten 6-Azauridin und Allopurinol. So kommt
funktion (mitochondrial neurogastrointestinal encephalo- es aufgrund der Bildung von Oxopurinol-Ribose-Phosphat
myopathy), die sich in Muskelatrophie, Malabsorption, und aus Allopurinol zu Störungen der UMP-Synthase Aktivität.

In Kürze
Störungen im Purin- bzw. Pyrimidinstoffwechsel kommen 4 Sekundäre Hyperurikämien führen zu einer Harn-
als primäre, genetisch verursachte bzw. erworbene Er- säureüberproduktion bzw. verminderten Ausschei-
krankungen vor: dung auf Grund von Störungen, die nicht im Bereich
4 Die primäre Hyperurikämie ist die Folge einer vermin- des Purinstoffwechsels liegen
derten Ausscheidung oder Überproduktion von Harn-
säure infolge genetischer Erkrankungen. 20–25% Die wichtigste genetische Erkrankung des Pyrimidinstoff-
werden durch eine Überproduktion von Harnsäure wechsels ist die hereditäre Orotacidurie.
ausgelöst und beruhen auf Defekten der Hypoxan- Abbaustörungen können die Entgiftung von Antime-
thin-Guanin-Phosphoribosyltransferase, der PRPP- tabolit-Pharmaka stark verändern. Das klinische Bild der
Synthetase sowie der Glutamin-PRPP-Amidotrans- Pyrimidin- und Purin-Stoffwechselstörungen ist sehr breit,
ferase. 75–80% der Fälle primärer Hyperurikämie heterogen und oft von neurologischen Erkrankungen be-
beruhen auf Störungen der renalen Ausscheidung gleitet. Die Diagnose ist deswegen erheblich erschwert.

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