22

22 Spurenelemente
Petro E. Petrides

22.1 Allgemeine Grundlagen – 656

22.1.1 Einteilung der Spurenelemente – 656
22.1.2 Wirkungsweise der Spurenelemente – 657
22.1.3 Klinische Bedeutung der Spurenelemente – 658

22.2 Die einzelnen Spurenelemente – 658

22.2.1 Eisen – 658
22.2.2 Kupfer – 667
22.2.3 Molybdän – 671
22.2.4 Kobalt – 672
22.2.5 Zink – 672
22.2.6 Mangan – 673
22.2.7 Fluorid – 673
22.2.8 Jod – 675
22.2.9 Chrom – 675
22.2.10 Selen – 676
22.2.11 Cadmium – 676
22.2.12 Blei – 677
22.2.13 Quecksilber – 677

Literatur – 678
 656 Kapitel 22 · Spurenelemente

> > Einleitung

Viele Elemente kommen in Geweben in so geringen Konzentrationen vor (1×10–6 bis 10–12 g/g Feuchtgewicht des Organs), dass
es mit den früher verfügbaren analytischen Methoden unmöglich war, ihre Konzentration zu bestimmen. Man sagte deshalb,
22 dass sie in Spuren vorkommen und bezeichnete sie demzufolge als Spurenelemente.
Die systematische Einteilung der Spurenelemente ist mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden, da ihre einzige Gemein-
samkeit darin besteht, dass sie in Zellen von Mikroorganismen, Pflanzen und Tieren in geringen Konzentrationen vorkommen.
Die Höhe der Konzentration unterscheidet sich ganz erheblich von Element zu Element, von Spezies zu Spezies und von Organ
zu Organ. So benötigen Säugetiere beispielsweise sehr viel mehr Zink und Kupfer als Jod und Selen, und in tierischen Zellen
sind die Konzentrationen von Zink und Eisen sehr viel höher als die von Mangan und Kobalt. Einige offenbar nicht lebensnot-
wendige Spurenelemente kommen in Blut und Geweben des Organismus in Konzentrationen vor, die höher sind als die der
essentiellen Spurenelemente.

22.1 Allgemeine Grundlagen . Tabelle 22.1. Die Spurenelemente (in Klammern die Atomge-
wichte zur Umrechnung in molare Einheiten)
22.1.1 Einteilung der Spurenelemente Gesamtbestand Plasmaspiegel
des 70 kg schweren [mmol/l]
! Spurenelemente werden nach ihrer Lebensnotwendig- Erwachsenen [g]

keit eingeteilt. Essentiell

Eisen (56) 4–5 13–22
Die Spurenelemente können nach ihrer Lebensnotwendig- Kupfer (64) 0,04–0,08 13–23
keit in drei Gruppen eingeteilt werden (. Tabelle 22.1):
Zink (65) 2–4 15–20
4 Die essentiellen
4 die möglicherweise essentiellen und Molybdän (96) – 0,16
4 die nichtessentiellen Spurenelemente Kobalt (59) 0,0011 –
Mangan (55) 0,012–0,020 0,27
11 Spurenelemente werden als lebensnotwendig bezeich-
Jod (127) 0,01–0,02 0,006–0,047
net (. Tabelle 1.1 in Kap. 1.1, . Tabelle 22.1). Interessanter-
Zinn (119) – –
weise gehören sie mit wenigen Ausnahmen zu den Metal-
len, was für Überlegungen zu ihrer Funktion von Bedeu- Selen (79) 0,030 –
tung ist (7 Kap. 22.1.2). Vanadium (51) – –
Es ist häufig schwierig, experimentell festzustellen, ob Möglicherweise essentiell Nichtessentiell
ein Spurenelement essentiell ist oder nicht. Oft reichen
Fluor (19) Antimon (122)
schon die geringsten Mengen des jeweiligen Elements aus,
Chrom (52) Blei (207)
um Mangelerscheinungen des Organismus zu verhindern.
Versuchstiere werden zu diesem Zweck in einer Umgebung Nickel (59) Quecksilber (201)
gehalten, die eine Kontamination mit Spurenelementen Brom (80)
verhindert. Man verwendet dazu Isolatoren mit Acrylkäfi- Arsen (75)
gen, da Plastikmaterial die in ihm enthaltenen Spurenele-
Cadmium (112)
mente viel schlechter abgibt als z.B. Gummi, Glas oder Me-
talle. Die im Luftstaub enthaltenen Spurenelemente werden Barium (137)

durch starke Luftfilter entfernt. Die Tiere erhalten eine
Nahrung, die aus chemisch reinen Aminosäuren (statt Pro-
teinen, die oft Spurenelemente in fester Bindung enthalten)
und anderen Stoffen besteht und der ein bestimmtes Spu-
renelement fehlt. Ist dieses Element lebensnotwendig, so
treten Wachstums- und andere Störungen auf, die sich
durch eine normale Nahrung wieder beheben lassen.
. Abb. 22.1 (unterer Teil) zeigt eine Ratte, die 20 Tage in
einem Isolator eine fluor-, zinn- und vanadiumfreie Nah-
rung erhielt. Die Ratte im oberen Teil der Abbildung erhielt
zwar dieselbe Nahrung, wurde jedoch in einem normalen
Käfig gehalten. Offensichtlich genügen die in Staub und
anderen Verunreinigungen enthaltenen Mengen dieser
Strontium (88)
Silicium (28)
Aluminium (27)
Spurenelemente, um einen Mangelzustand völlig zu verhin-
dern. Welche biochemischen Veränderungen bei einem
Spurenelementmangel zu den Wachstumsstörungen füh-
ren, ist bisher nur in wenigen Fällen bekannt. Ein Teil der
nichtessentiellen Spurenelemente wirkt schon in relativ
niedrigen Konzentrationen toxisch (Blei und Quecksilber).
Für die anderen Spurenelemente gilt, was Theophrastus
Paracelsus vor fast 500 Jahren formulierte:
22.1 · Allgemeine Grundlagen
. Abb. 22.1. Spurenelementmangel. Die Ratte im unteren Teil
wurde 20 Tage in einem Spurenelementisolator gehalten, das gesun-
de Tier im oberen Teil erhielt dieselbe Nahrung, wurde jedoch unter
normalen Bedingungen gehalten. (Aufnahme von K. Schwarz, Long
Beach)
»Was ist das nit gifft ist? Alle ding sind gifft/und nichts
ohn gifft/allein die dosis macht das ein ding kein gifft ist«,
d.h. alle essentiellen Spurenelemente können toxisch
sein, wenn sie über einen bestimmten Zeitraum in hohen
Konzentrationen verabreicht werden. Während einige
Spurenelemente für alle Lebewesen essentiell sind (wie
z.B. Eisen), sind andere nur für bestimmte Gruppen von
Lebewesen lebensnotwendig. So wird von den meisten
Pflanzen kein Jod benötigt, Tiere hingegen benötigen
kein Bor.
22.1.2 Wirkungsweise
der Spurenelemente
! Spurenelemente sind an katalytischen Vorgängen
beteiligt.
657 22
Die geringe Konzentration der Spurenelemente in der Zelle
deutet darauf hin, dass sie an katalytischen Vorgängen be-
teiligt sind. So wirken die meisten Spurenelemente – die bis
auf Jod und Bor Metalle sind – vorwiegend bei der Enzym-
katalyse. Nahezu 30% aller Enzyme und alle Ribozyme
(RNA-Enzyme 7 Kap. 4.2.4) enthalten ein Metallion als we-
sentlichen Bestandteil. Enzyme, die Metallionen benötigen,
können in zwei Gruppen eingeteilt werden:
4 die Metallenzyme und
4 die metallaktivierten Enzyme
Metallenzyme. Bei den Metallenzymen sind die Metall-
ionen fest an bestimmte Stellen des Enzymproteins gebun-
den, sodass jedes Enzymmolekül eine bestimmte Anzahl
von Metallionen besitzt. Diese können nur unter Verlust
der katalytischen Aktivität des Enzyms entfernt werden.
Unter günstigen Umständen kann die Aktivität des metall-
freien Proteins (Apoenzyms) durch Zufügung des ur-
sprünglichen Metallions wiederhergestellt werden. Von ei-
nigen seltenen Ausnahmen abgesehen, führt die Hinzufü-
gung eines anderen Metalls nicht zur Wiederherstellung der
enzymatischen Aktivität. Die Wechselwirkung zwischen
dem jeweiligen Metall und dem Apoenzym muss demzu-
folge hochspezifisch sein. Metallenzyme enthalten häufig
Übergangsmetalle wie Fe3+, Fe2+, Cu2+, Zn2+ oder Mn2+.
Für bestimmte Reaktionstypen werden häufig spezifische
Metallione benutzt so
4 Cu2+ bei Oxidasen
4 Zn2+ bei mehreren Dehydrogenasen und Hydrolasen
4 Fe3+/Fe2+ bei einer Reihe Elektronen-übertragender
Enzyme und Oxygenasen
Metallaktivierte Enzyme. Die zweite Enzymgruppe, die
Metallionen benötigt, wird von den metallaktivierten En-
zymen gebildet. Bei ihnen ist das Metall nur locker an das
Protein gebunden, auch hier ist es jedoch wichtig für die
volle enzymatische Aktivität. Bei dieser Enzymgruppe kann
das Metall bei der chemischen Reindarstellung vom Protein
abgetrennt werden, ohne dass das metallfreie Protein seine
Aktivität vollständig verliert. Diese weniger enge Bindung
lässt vermuten, dass die Beteiligung des Metallions für die
Aktivität des Enzymproteins von geringerer Bedeutung ist.
Trotzdem weisen auch Enzymproteine dieses Typs eine
hohe Spezifität für das betreffende Metallion auf. Zu den
Metallen, die Enzyme aktivieren, gehören die Spurenele-
mente Eisen, Kupfer, Zink, Mangan, Molybdän und Kobalt
sowie die Erdalkalimetalle Magnesium und Calcium und
die Alkalimetalle Natrium und Kalium.
! Metalle können in Proteinen strukturgebende Funktio-
nen ausüben.
Außer ihrer katalytischen Funktion sind Metalle für eine
Reihe von Proteinen zur Ausbildung der korrekten drei-
dimensionalen Struktur notwendig. Bekannte Beispiele
sind die als Transkriptionsfaktoren wirkenden Zinkfinger-
 658 Kapitel 22 · Spurenelemente
proteine (7 Kap. 8.5.2), oder das Calmodulin, welches nach
Bindung von Calcium als Untereinheit der Phosphorylase-
kinase (7 Kap. 25.4.5) wirkt.
22 ! Metalloproteine dienen dem Transport oder der Spei-
cherung von Metallen.
Spurenelemente können ihre Funktionen nur in Form der
entsprechenden Ionen wahrnehmen. In freier Form sind
diese jedoch häufig toxisch, da sie z.B. als Eisen- oder Kup-
ferionen die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (7 Kap.
15.3) fördern. Es gibt infolgedessen eine große Zahl von
Proteinen, deren Funktion der Transport oder die Speiche-
rung von Metallionen ist. Beispiele sind für den Eisenstoff-
wechsel das Transferrin für den extrazellulären Transport
oder das Ferritin für die intrazelluläre Speicherung. Für den
intrazellulären Transport zwischen einzelnen Komparti-
menten dienen die sog. Metallochaperone, zu denen die
verschiedenen Kupferchaperone, aber auch das für den mi-
tochondrialen Eisentransport benötigte Frataxin gehören.
22.1.3 Klinische Bedeutung
der Spurenelemente
! Der Mangel an Spurenelementen schädigt den Orga-
nismus.
Unzureichende Zufuhr von Spurenelementen verursacht
Mangelzustände, so z.B. die Jodmangelstruma (Kropf in
In Kürze
5 Obwohl Spurenelemente nur in extrem geringen
Mengen im Organismus (etwa 4% des Gesamtkörper-
gewichtes) vorkommen, sind sie für die Aufrechter-
haltung der Gesundheit von enormer Bedeutung
5 Diese geringen Mengen – von einigen Gramm bis zu
weniger als 100 mg – deuten darauf hin, dass die Ele-
mente an Katalysen von Protein- und RNA-Enzymen
beteiligt sind
5 10 Spurenelemente sind essentiell, bei weiteren 10 ist
dies noch nicht endgültig gesichert
22.2 Die einzelnen Spurenelemente
22.2.1 Eisen
! Eisen ist an Redoxreaktionen beteiligt.
Eisen ist das vierthäufigste aller Elemente und das häufigste
Übergangsmetall auf der Erdoberfläche und in lebenden
Organismen. Es nimmt an Redoxreaktionen durch Elektro-
nenübergänge zwischen seiner oxidierten Fe3+ und redu-
zierten Fe2+-Form teil. In der Natur tritt es vorzugsweise als
Fe3+ auf, welches allerdings bei neutralem pH-Wert in Was-
Jodmangelgebieten) oder die Eisenmangelanämie. Fluor
beispielsweise wird therapeutisch zur Bekämpfung der Ka-
ries eingesetzt. Insbesondere in Gebieten, in denen Men-
schen an Protein- und Energiemangelernährung leiden,
treten nicht selten Spurenelementmangelzustände auf.
Auch bei der Ernährung des kranken Menschen, z.B. auf
parenteralem Weg oder mit speziellen Diäten bei gene-
tischen Stoffwechseldefekten, muss die ausreichende Ver-
sorgung mit Spurenelementen gesichert sein. Außerdem
reduziert nach einer Reihe epidemiologischer Studien der
Zusatz von Spurenelementen wie Selen zur Nahrung oder
im Trinkwasser die Häufigkeit verschiedener Krankheiten
(z.B. Krebserkrankungen und kardiovaskuläre Schäden).
! Spurenelemente schädigen bei Kumulation den Orga-
nismus.
Auf der anderen Seite wirken einige Spurenelemente bereits
in geringen Mengen toxisch. Werden Eisen bzw. Kupfer auf-
grund angeborener genetischer Veränderungen vermehrt
aufgenommen bzw. nicht ausreichend ausgeschieden,
kommt es zur Ablagerung dieser Spurenelemente mit kon-
sekutiver Schädigung der Zelle.
Da Spurenelemente als Abfall industrieller Produk-
tionsprozesse auftreten, besteht bei unzureichenden Vor-
sichtsmaßnahmen die Gefahr einer Umweltbelastung. So
starben Hunderte von Japanern an der Itai-Itai-Krankheit,
einer Vergiftung durch Cadmium, welches in den Abwäs-
sern einer Zinkraffinerie enthalten war, die zur Bewässe-
rung von Reisfeldern verwendet wurden.
5 Erworbene Mangelzustände von Spurenelementen
(Eisen, Jod) – bedingt durch unzureichende Nah-
rungszufuhr, reduzierte Bioverfügbarkeit oder ver-
mehrten Verlust – verursachen Krankheiten (Anämie,
Struma)
5 Die genetisch bedingte gesteigerte intestinale Resorp-
tion (Eisen) oder mangelnde Ausscheidung (Kupfer)
führt zur Akkumulation und damit zu schweren Zell-
schäden
ser praktisch nicht löslich ist. Für Aufnahme und Stoff-
wechsel des Eisens haben sich deshalb in allen Organismen
komplexe Redox- und Transportsysteme entwickelt, durch
die Eisen immer in gebundener Form vorliegt. Bei einem
Eisenüberschuss entstehendes freies Eisen ist durch seine
Neigung zu Redoxreaktionen toxisch: Fe2+ reagiert in der
Fenton-Reaktion (7 Kap. 15.3) mit H2O2 unter Bildung von
Fe3+ und hochreaktiven Hydroxylradikalen. Diese können
Membranlipide, Proteine oder Nucleinsäuren schädigen.
Seit Beginn dieses Jahrtausends sind eine Reihe von Ge-
nen und dazugehörigen Proteinen identifiziert worden, die
22.2 · Die einzelnen Spurenelemente
den Zugang zum Verständnis der molekularen Grundlagen
des Eisenstoffwechsels erlauben. Da die Funktion einzelner
Proteine und vor allem auch die Wechselwirkungen zwi-
schen ihnen noch nicht bekannt sind, sind die Vorstellun-
gen von den molekularen Vorgängen des Eisenstoffwech-
sels noch stetigen Änderungen unterworfen.
! In Proteinen wirkt Eisen als Sauerstoff- oder Elektronen-
transporteur.
Eisen kann entweder über ein Porphyringerüst (Häm(o)-
proteine) oder als Nichthäm-Eisen, meist in Form von Ei-
sen-Schwefelzentren (7 Kap. 15.1.2) an das Protein gebun-
den werden.
Während Metallionen normalerweise mit Anionen
reagieren können, weist Eisen wie auch Kupfer die Be-
sonderheit auf, dass es auch mit neutralen Molekülen wie
Sauerstoff reagiert. Eisen ist deshalb Bestandteil des Hämo-
globins, des für den Sauerstofftransport im Blut verantwort-
lichen Proteins (7 Kap. 3.3.5, 29.2.2).
4 In den Hämproteinen wird die Funktion des Hämge-
rüsts durch die Struktur des Proteins determiniert, in
das es eingebaut ist: im Hämoglobin ist das Eisen-
porphyrin auf einer Seite des Gerüsts an Histidin ge-
bunden, auf der anderen Seite bindet es molekularen
Sauerstoff. Im Cytochrom c bindet es an Cystein und
Methionin (7 Kap. 15.1.2) und wirkt als Elektronentrans-
porteur. Im Cytochrom P450 bindet es zum einen Cy-
stein, zum anderen Sauerstoff, der zur Hydroxylierung
der jeweiligen Substrate verwendet wird (7 Kap. 15.2.2)
4 Bei den Nichthämeisen-Proteinen werden z.B. mehre-
re über Sulfidbrücken zusammengehaltene Eisenatome
mit Cysteinresten des Proteins verbunden (z.B. Eisen-
Schwefelzentren der Atmungskette 7 Kap. 15.1.2). Einen
Sonderfall stellt das eisenregulatorische Protein dar.
Bei zellulärem Eisenmangel ist es ein mRNA-bindendes
Protein, das die Translation einer Reihe eisenabhän-
giger Proteine beeinflusst. Ist die Zelle dagegen ausrei-
chend mit Eisen versorgt, so nimmt das eisenregulato-
rische Protein ein Eisen-Schwefelzentrum auf. Dies
geht mit dem Verlust seiner Fähigkeit einher, spezifi-
. Tabelle 22.2. Absolute und relative Konzentrationen der Hämeisen- und der Nichthämeisen enthaltenden Eisenverbindungen bei
Männern und Frauen mit optimalem Gesamtkörper-Eisenpool
Männer (70 kg) Fe-haltige Fraktion
mg % des Pools
2800 66,1 Hämoglobin-Fe
200 4,7 Myoglobin-Fe
10 0,2 Cytochrome, Katalasen, Peroxidasen
420 10 Nichthäm-Eisen
10 0,2 Transport-Fe (Transferrin)
800 18,8 Depot-Fe (Ferritin, Hämosiderin)
4240 100 Gesamtkörper-Fe-Pool
659 22
sche mRNA-Sequenzen zu binden. Stattdessen gewinnt
das Protein Aconitase-Aktivität (7 Kap. 14.2)
! Hämoglobin enthält fast zwei Drittel des Körpereisen-
bestandes.
Das Gesamtkörpereisen beträgt beim gesunden Menschen
etwa 3000–5000 mg (54–90 mmol) bzw. 45 bis 60 mg
(0,81–1,08 mmol)/kg Körpergewicht und ist – wie . Tabel-
le 22.2 zeigt – auf verschiedene Fraktionen (Funktions-,
Transport- und Depoteisen) verteilt. Etwa 65% sind im Hä-
moglobin gebunden, 4,5% im Myoglobin und 2% in Enzy-
men, die mit molekularem Sauerstoff (Cytochrom a/a3,
Dioxygenasen, Hydroxylasen, NO-Synthase) oder H2O2
(Peroxidasen, Katalasen) arbeiten und in allen Geweben
vorkommen. Rund 10% des Eisens liegen in einer Form vor,
bei der das Eisen nicht in einem Porphyringerüst, sondern
direkt an die Peptidkette gebunden ist. Dies ist z.B. in dem
Enzym Ribonucleotid-Reduktase (das Ribonucleotide in
Desoxyribonucleotide umwandelt, 7 Kap. 19.1.3) der Fall,
was die Bedeutung von Eisen für die Zellproliferation er-
klärt.
Im Blutplasma erfolgt der Eisentransport in – nicht re-
aktiver – Bindung an das Protein Transferrin, in Geweben
wird Eisen mit den Proteinen Ferritin und Hämosiderin
gespeichert.
! Die molekularen Grundlagen der Eisenresorption im
Dünndarm werden zunehmend besser bekannt.
Die Eisenresorption stellt einen komplexen Mehrschritt-
prozess dar, an dem verschiedene Proteine beteiligt sind.
Vom Darmlumen muss Eisen die apikalen und basolate-
ralen Membranen der Dünndarm-Mukosazelle passieren,
um in das Blut zu gelangen. Dabei ist die Aufnahme im
Duodenum am stärksten und nimmt Richtung Ileum kon-
tinuierlich ab. Von dem mit der Nahrung zugeführten Eisen
werden etwa 10% resorbiert, der Prozentsatz steigt mit der
Höhe des Eisenbedarfs des Organismus bis auf 40% an. Der
Großteil des Eisens in der Nahrung liegt als dreiwertiges
anorganisches Eisenion (z.B. in Gemüse oder Getreide)
oder als dreiwertige organische Eisenverbindung (Hämei-
Menstruierende Frauen (60 kg)
mg % des Pools
2180 62,3
150 4,2
5 0,2
360 10,3
5 0,2
800 22,8
3500 100
 660 Kapitel 22 · Spurenelemente

sen, z.B. in rotem Fleisch) vor. Im sauren Milieu des Magens

werden diese Verbindungen in freie Eisenionen und locker
gebundenes organisches Eisen gespalten. Für die Aufspal-
tung sind sowohl die Magensalzsäure als auch organische
22 Säuren (in Nahrungsmitteln und Verdauungssäften) von
Bedeutung. Reduzierende Substanzen in Nahrungsmitteln,
wie Sulfhydrylgruppen-enthaltende Aminosäuren (Cystein
in Proteinen) oder vor allem Ascorbinsäure (z.B. in Frucht-
säften) sowie eine mit der Mukosaoberfläche assoziierte
Ferrireduktase (auch als Dcytb für duodenales Cytochrom
b bezeichnet) wandeln dreiwertiges Eisen in die zweiwer-
tige Form um, in der es besser löslich und damit besser
resorbierbar ist. Die Resorption des mit der Nahrung ange-
botenen anorganischen Eisens läuft in drei Phasen ab:
4 die Aufnahme, der Import aus dem Darmlumen in die
Mukosazelle (luminaler Transfer)
4 den proteinvermittelten transzellulären Transport
und
4 die Abgabe, der Export an das Eisentransportsystem
im Blutplasma (basolateraler Transfer)

Die Aufnahme in die Mukosazelle erfolgt über den trans-

membranären Transporter für zweiwertige Metalle DMT1
(Divalenter Metall-Transporter 1, auch als NRAMP-2 oder
natural resistance associated macrophage protein bezeich-
net), der neben Eisen auch andere zweiwertige Metalle wie
Mangan, Kobalt, Kupfer, Cadmium und Blei transportiert
(. Abb. 22.2). Die Bedeutung von DMT1 wird u.a. durch
eine sehr seltene Mutation belegt, die zu einer Eisenman-
gelanämie führt.
In der Mukosazelle hat Eisen zwei potentielle Schick- . Abb. 22.2. Intestinale Eisenresorption. Entscheidende Proteine
sind Ferrireduktase (Dcytb), Mobilferrin, Ferritin und der Ferroportin
sale: es kann im Ferritin, einem Eisenspeicherprotein
(IREG)/Hephaestin-Komplex; Tr = Transferrin. (Einzelheiten 7 Text)
(7 u.), gespeichert (und in die Faeces ausgeschieden wer-
den, wenn das alternde Darmepithel nach 48 Stunden ab-
geschilfert wird) oder mit dem shuttle-Protein Mobilferrin außer in den Zellen der intestinalen Mukosa v.a. in Eisen-
zur basolateralen Membran transportiert werden. speichernden Zellen exprimiert, z.B. in Makrophagen oder
In die Zelle aufgenommenes Hämeisen wird wahr- Hepatozyten.
scheinlich durch die Hämoxygenase (7 Kap. 20.3) aus dem
! Die Eisenresorption wird durch die veränderte Expres-
Porphyringerüst freigesetzt und in den Mobilferrin-shuttle
sion von Proteinen der Dünndarmmukosa reguliert.
eingeschleust.
Als Exporter auf der basolateralen Membran wirkt ein Durch Änderung der Genexpression aller beteiligten Prote-
Komplex aus dem Metalltransporter Ferroportin, der auch ine wird die Eisenresorption reguliert. Bei einem nahrungs-
als IREG (iron regulated protein) bezeichnet wird und He- bedingten Eisenmangel kommt es zu einer Stimulation der
phaestin, einem Caeruloplasmin-ähnlichen Protein, das Expression der Gene für DMT1, Dcytb (jeweils auf das etwa
Fe2+ wieder zu Fe3+ oxidiert. Von diesem System wird das 10-fache) und Ferroportin (auf das 2–3-fache). Auf der an-
Eisen auf das Eisentransportprotein des Plasmas, Transfer- deren Seite bewirken hohe orale Eisendosen die downregu-
rin (7 unten), übertragen und mit diesem über die Pfort- lation der apicalen Ferrireduktase Dcytb und des DMT1,
ader in die Leber transportiert. Die Menge des in der Mem- sodass die Mukosazellen gegenüber zusätzlichem Eisen re-
bran der Mukosazelle vorhandenen Ferroportins bestimmt sistent werden (sog. Mukosablock). Die Regulation erfolgt
das Schicksal des Eisens: bei hohem Gehalt an Ferroportin über eisenempfindliche Elemente, die in den mRNAs von
wird Eisen in das Pfortaderblut abgegeben, bei niedrigem DMT1 und Ferroportin enthalten sind (7 unten).
Ferroportingehalt verbleibt es in der Mukosazelle und geht
! Eisen wird im Blutplasma an Transferrin gebunden.
mit ihr im Stuhl verloren (7 unten).
Ferroportin ist der einzige Eisentransporter, der für den Aus der Mukosazelle freigesetztes Eisen wird im Blutplasma
zellulären Eisenexport verwendet wird. Es wird daher an Transferrin, das für den Eisentransport verantwortliche
22.2 · Die einzelnen Spurenelemente
Protein, gebunden. Die Proteinbindung ist deshalb notwen-
dig, weil das dreiwertige Eisen im wässrigen Medium nur
eine sehr begrenzte Löslichkeit besitzt und bei physiolo-
gischem pH-Wert zur Polymerisation neigt.
Das Eisentransportprotein Transferrin ist ein Glyco-
protein mit einer Molekülmasse von 79,5 kDa, das elek-
trophoretisch mit dem ß1-Globulin wandert und von dem
bisher über 20 genetische Varianten bekannt sind. Außer-
dem kann es unterschiedlich glycosyliert sein; da Alko-
holabusus zu einer Hemmung der Glycosylierung führt,
kann die Bestimmung des sog. CD (Carbohydrate Defi-
cient)-Transferrins zur seiner Diagnose herangezogen
werden.
Jedes Transferrinmolekül bindet – unter der gleichzei-
tigen Aufnahme eines Hydrogencarbonatanions – zwei
Atome dreiwertiges Eisen. Wahrscheinlich ist mit der Ei-
senbindung eine Konformationsänderung des Proteins ver-
bunden, die dazu führt, dass eisenbeladenes Transferrin
leichter an die Membran der Zelle, an die Eisen abgegeben
werden soll, gebunden werden kann. Für die Membranbin-
dung ist offenbar auch der Kohlenhydratanteil des Mole-
küls von Bedeutung.
Die Transferrinkonzentration im Plasma beträgt 220–
370 mg/100 ml (26–42 μmol/l). Die Gesamtmenge von 7
bis 15 g Transferrin ist beim erwachsenen Menschen etwa
zu gleichen Teilen auf Plasma und Interstitialraum verteilt.
Durch seine Funktion als Transporteur des Eisens im Blut
dient Transferrin auch als Puffer zum Schutz der Gewebe
vor der toxischen (d.h. oxidierenden) Wirkung freier Ei-
senionen und verhindert außerdem den Verlust von Eisen
in den Urin.
! Aus Eisen- und Transferrinkonzentration errechnet sich
die Eisen-Transferrin-Sättigung.
Wie der überwiegende Teil der Plasmaproteine wird
Transferrin in der Leber gebildet und zirkuliert im Blut
mit einer Halbwertszeit von 8 bis 10 Tagen. Der nor-
male Gehalt des proteingebundenen Eisens im Plasma
liegt
4 bei Männern zwischen 60 und 160 μg/dl (10–29 μmol/l)
und
4 bei Frauen zwischen 40 und 150 μg/dl (7–27 μmol/l)
Damit beträgt die Gesamteisenmenge im Blutplasma etwa
3–4 mg (54–72 μmol).
Da die Plasmaeisenkonzentration tageszeitlichen
Schwankungen unterworfen ist (morgens sind die Werte
am höchsten, abends am niedrigsten), soll die Blutabnahme
zur Eisenbestimmung immer morgens und nüchtern er-
folgen.
Die Transferrinkonzentration wird mit immunchemi-
schen Methoden bestimmt. Da ein Molekül Transferrin
zwei Fe3+-Ionen bindet, errechnet sich bei einem Moleku-
largewicht von etwa 79,5 kDa eine Bindungsfähigkeit von
etwa 1,41 mg Eisen/mg Transferrin. Hieraus folgt für die
661 22
Errechnung der prozentualen Eisen-Transferrin-Sätti-
gung.
Plasmaeisen (μg/dl) · 100
Fe-Transferrin-Sättigung (%) = 00001
Transferrin (mg/dl) · 1,41
Bei einem Normalbereich des Transferrins von 220 bis
370 mg/100 ml beträgt die normale Eisen-Transferrin-Sät-
tigung des Erwachsenen etwa 20–40%. Eine Erhöhung der
Eisen-Transferrin-Sättigung bei Nüchtern-Blutabnahme
zeigt deshalb eine Überladung des Organismus mit Eisen,
eine Erniedrigung einen Mangel an (7 unten).
! Nach Aufnahme in die Zelle recyclisiert der Transferrin-
rezeptor in die Plasmamembran.
Rund 70–90% des an Transferrin gebundenen Eisens wer-
den durch die Erythrozytenvorstufen im Knochenmark für
die Hämoglobinbiosynthese verbraucht, der Rest wird für
die Biosynthese von Enzymen und Coenzymen verwendet
oder wandert in die Eisenspeicher ab. In den Zellen, die das
Transferrin gebundene Eisen in großen Mengen aufneh-
men (Erythroblasten, Leberzellen, Makrophagen (auch
Kupffer-Zellen der Leber), Syncytiotrophoblasten der Pla-
centa während der Schwangerschaft (7 unten) sowie proli-
ferierende Zellen verschiedener Gewebe wie z.B. den Tubu-
li seminiferi des Hodens), wird Transferrin an einen spezi-
fischen Membranrezeptor, den Transferrin-Rezeptor 1,
TfR1, gebunden, der aus zwei identischen Untereinheiten
mit einer Molekülmasse von jeweils etwa 90 kDa besteht
(. Abb. 22.3). Der N-terminale Anteil (mit 61 Aminosäu-
ren) des Transferrinrezeptors ist in das Cytosol gerichtet, an
das hydrophobe transmembranäre Segment schließt sich
der extrazelluläre C-terminale Anteil mit 671 Aminosäuren
an, in dem die beiden Proteinuntereinheiten über eine Di-
sulfidbrücke covalent verbunden sind. An den Transferrin-
rezeptor gebundenes Transferrin wird von der Zelle zusam-
men mit dem Rezeptor durch Endozytose aufgenommen.
Durch Ansäuerung des Endosomeninhalts löst sich die
Bindung des Eisens an den Transferrin/TfR-1-Komplex, es
wird zu Fe2 reduziert und durch den DMT1 ins Cytosol
transportiert. Der Transferrin/TfR-1-Komplex wird nicht
lysosomal abgebaut, sondern durch Exozytose in die Plas-
mamembran verlagert, wo eine Freisetzung von Transferrin
erfolgt.
In einzelnen Zellen (Hepatozyten, duodenale Krypten-
zellen, Erythroblasten) kommt zusätzlich ein mit TfR1 ho-
mologer Rezeptor, der TfR2 vor: dieser hat eine geringere
Affinität zu Transferrin (1/25), weist eine hohe Expression
in Hepatozyten auf und wird nicht durch Eisenüberladung
des Hepatozyten downreguliert. Da Mutationen des TfR2-
Gens zu einer Eisenüberladung führen, wird eine Funktion
des Rezeptors als Eisen-Sensor diskutiert. Möglicherweise
entfaltet TfR2 seine Wirkung über eine Modulation der Ex-
pression von Hepcidin (7 u.).
Mit dem TfR1 ist das HFE-Protein assoziiert, dessen
Funktionsausfall durch Mutation für die Hämochromatose
 662 Kapitel 22 · Spurenelemente

22

. Abb. 22.3. Aufnahme von Eisen in eine Zelle über den Transfer- siert. Durch Ansäuerung wird Eisen freigesetzt und an die Zelle abge-
rin-Rezeptor-1, der einen Komplex mit dem HFE-Protein bildet. geben; der Transferrin-Rezeptor-1 kehrt anschließend wieder in die
Nach Bindung des Eisens wird der Rezeptor in Endosomen internali- Zellmembran zurück. Tr = Transferrin. (Einzelheiten 7 Text)

verantwortlich ist. HFE ist ein MHC-I-ähnliches Molekül,

welches an ß2-Mikroglobulin bindet und einen Komplex
mit dem Transferrinrezeptor bildet. Dadurch wird die
TfR1-vermittelte Eisenaufnahme in die Zelle stimuliert
(. Abb. 22.3).
! Der Eisenstoffwechsel steht unter der hormonellen
Regulation durch Hepcidin.

Viele Jahrzehnte war nicht bekannt, wie der Eisenstoff-

wechsel reguliert wird. In den letzten Jahren hat eine Reihe
von Beobachtungen zu der Annahme geführt, dass Hepci-
din das Schlüsselmolekül der Regulation des Eisenstoff-
wechsels darstellt. Hepcidin ist ein kleines Peptidhormon
aus 25 Aminosäuren mit 4 Disulfidbrücken, das in der Le-
ber (»Hep«) gebildet wird, im Plasma zirkuliert und in den
Urin ausgeschieden wird. Unter in vitro Bedingungen wirkt
es auch antimikrobiell (»cidin«). Das Hormon reguliert die
intestinale Eisenresorption, die Eisenrecyclisierung durch
Makrophagen und die Eisenfreisetzung aus der Leber. Die-
se Wirkung wird über eine Hemmung des Ferroportin . Abb. 22.4. Funktion des Hepcidins bei der Eisenresorption. Das
vermittelten Eisenexports erzielt (. Abb. 22.4). Dabei bin- von der Leber sezernierte Hepcidin bindet an das Ferroportin der
Mukosazellen, was zu dessen Internalisierung und anschließendem
det Hepcidin an Ferroportin, welches internalisiert und
Abbau führt. Die Hepcidinsekretion durch die Leber wird bei Hypoxie
abgebaut wird. Dadurch kann kein Eisen mehr exportiert gehemmt und damit die Eisenresorption gesteigert. Eisenüberschuss
werden. Bei ausreichenden Eisenspeichern oder einem ho- sowie die Interleukine IL-2 und v.a. IL-6 sind Stimulatoren der Hepci-
hen Sauerstoffangebot wird Hepcidin von der Leber produ- dinsekretion und damit Hemmstoffe der Eisenresorption
22.2 · Die einzelnen Spurenelemente
ziert, allerdings ist über die beteiligten Signaltransduktions-
wege nichts bekannt. Bei leeren Eisenspeichern ist die Hep-
cidinproduktion in der Leber dagegen gehemmt, sodass
Ferroportinmoleküle an der basolateralen Membran stark
exprimiert werden und Eisen auf Transferrin übertragen.
Über einen ähnlichen Mechanismus reguliert Hepcidin die
Freisetzung von Eisen aus Makrophagen. Das kürzlich
identifizierte Protein Hämojuvelin (HJV) soll die Hepci-
dinproduktion modulieren.
Die Synthese von Hepcidin steht auch unter dem Ein-
fluss von Interleukin-6, welches zu einem Hepcidinanstieg
im Plasma führt. Die dadurch herbeigeführte Blockierung
der Eisenfreisetzung aus Speichern erklärt den häufig bei
Entzündungen beobachteten Abfall der Serumeisenkon-
zentration und Fe-Transferrin-Sättigung.
! Ferritin ist der Eisenspeicher im Organismus.
Das nicht für die Biosynthese von Hämoglobin und anderen
wichtigen Proteinen verwendete Eisen wird erst als Fe3+ im
Ferritin (25 Gewichtsprozent Fe) und – wenn der Ferritin-
speicher gefüllt ist – als Hämosiderin (35 Gewichtsprozent
Fe) abgelagert. Diese Speicherproteine finden sich v.a.
4 in den Zellen des Leberparenchyms und
4 in den retikuloendothelialen Zellen von Knochenmark,
Milz und Leber und
4 in der Dünndarmmukosa
Benötigt der Organismus vermehrt Eisen, so kann das Metall
aus dem mukosalen Ferritinspeicher mobilisiert werden. Ist
der Eisenbedarf des Organismus gedeckt, so geht das muko-
sale Ferritin nach zwei bis drei Tagen mit der physiologischen
Desquamation der Darmepithelien verloren. Das Ausmaß
der Eisenresorption steigt mit fallendem Gesamtkörperei-
senbestand, der indirekt durch die Konzentration des auch
im Plasma nachweisbaren Ferritins bestimmt werden kann.
Mit zunehmender Verringerung des Plasmaferritinspiegels
wird ein höherer Prozentsatz einer konstanten Menge oral
zugeführten Eisens resorbiert (. Abb. 22.5).
Apoferritin ist ein Protein mit einem Molekülmasse
von 440 kDa, das aus 24 Untereinheiten besteht, die insge-
samt bis zu 4500 Eisenatome aufnehmen können. Das Pro-
tein besteht aus zwei verschiedenen Untereinheiten, den
sauren leichten L-Ketten und den basischen schweren H-
Ketten. Die in verschiedenen Geweben synthetisierten Fer-
ritine weisen eine Mikroheterogenität auf, d.h. es existie-
ren Isoferritine mit verschiedenen antigenen Eigenschaften
und isoelektrischen Punkten (7 Kap. 3.1.3). Dieser Mikro-
heterogenität liegt eine unterschiedliche Zusammensetzung
aus L- und H-Ketten zugrunde. Leber- und Milzferritin ha-
ben ihren isoelektrischen Punkt im Basischen (höherer An-
teil an H-Ketten), während Ferritine aus Herz, Nieren, Pla-
centa und Tumoren einen sauren isoelektrischen Punkt
aufweisen (höherer Anteil an L-Ketten). Alle Gewebe set-
zen Ferritine in Abhängigkeit von ihrem Eisengehalt in
das Blut frei. Beim gesunden Erwachsenen beträgt die Ge-
663 22
. Abb. 22.5. Verhältnis zwischen dem Ausmaß der Eisenresorp-
tion und der Menge des Gesamtkörpereisens, die indirekt durch
Bestimmung des Plasmaferritins ermittelt wurde. Die Eisenre-
sorption wurde durch eine Gesamtkörpermessung nach Gabe von
10 μmol Eisenascorbinsäure quantifiziert. (Nach Valberg L.S. et al.
1976)
samt-Ferritinkonzentration im Serum (entsteht nach der
Blutabnahme aus Plasma) zwischen 20 und 200 ng/ml
(Frau) bzw. 30 und 300 ng/ml (Mann). Ein auf unter 30 ng/
ml reduzierter Ferritinwert zeigt zuverlässig eine Erschöp-
fung der Gesamtkörpereisenreserven an. Auf der anderen
Seite ist das Ferritin bei Eisenüberladung (Hämochroma-
tose, 7 u.) auf Werte von über 300 ng/ml erhöht. Die Ferri-
tinbestimmung ist ein besserer Indikator für den Gesamt-
Körpereisenbestand als die Bestimmung der Serum-
Eisen-Konzentration (die nur Information über den
Eisengehalt des Blutes gibt).
Beim Eisenmangel bzw. bei -überladung korrelieren die
Plasmaferritinspiegel mit den jeweils bestehenden Gesamt-
körpereisenreserven. Bei einzelnen Konstellationen wie
Lebererkrankungen, akuten Entzündungen, Tumoren und
genetischen Erkrankungen ist diese Korrelation jedoch auf-
gehoben, da Ferritin
4 bei Leberzellschädigung vermehrt aus den Hepatozy-
ten freigesetzt wird
4 als Akutphase-Protein (7 Kap. 29.6.4) bei Entzündun-
gen und Infekten vermehrt synthetisiert wird
4 von Tumorzellen vermehrt gebildet werden kann
4 beim sog. Hyperferritin-Katarakt-Syndrom durch
eine genetisch bedingte Überproduktion von Ferritin
L-Ketten vermehrt synthetisiert wird und in der Linse
abgelagert wird
Als Substrat für die Eisenspeicherung im Ferritin dient
Fe2+. Dieses wird durch eine Ferrooxidaseaktivität des Fer-
ritins zu Fe3+ oxidiert:
2Fe2 + + O2 + 4H2O → 2FeO (OH ) + H2O2 + 4H +
 664 Kapitel 22 · Spurenelemente
22
. Abb. 22.6. Funktion von IRP-1 und IRP-2 für die intrazelluläre Eisenhomöostase. TfR = Transferrinrezeptor; Ft = Ferritin; δ-ALA-2-S =
δ-ALA-Synthase-2. (Nach O’Halloran 1993)
Die Menge des auf diese Weise im Ferritin als Fe3+ gespei-
cherten Eisens beträgt bei gesunden Erwachsenen etwa
1500 mg (27 mmol). Der Mechanismus der Eisenfreiset-
zung aus Ferritin ist noch nicht genau bekannt. Sehr viele
Befunde sprechen dafür, dass Ferritin zur Eisenfreisetzung
lysosomal abgebaut werden muss. Da das freigesetzte Fe3+
praktisch unlöslich ist, muss es durch Ferrireduktasen re-
duziert werden und steht dann dem Eisenstoffwechsel zur
Verfügung. Für den Eisenexport mit Hilfe von Ferroportin
ist allerdings eine erneute Oxidation mit Hilfe der Ferro-
oxidase Hephaestin notwendig.
Bei der als Caeruloplasmin bezeichneten Ferrooxidase
(Ferooxidase I) handelt es sich um ein heterogenes, d.h. in
genetischen Varianten existierendes Glycoprotein, das aus
8 Untereinheiten besteht. Es wird in der Leber synthetisiert
und ans Plasma abgegeben. Da die Ferrooxidase I ein Kup-
ferenzym ist, stellt sie die molekulare Verbindung von Ei-
sen- und Kupferstoffwechsel dar. Etwa 80% des Plasmakup-
fers finden sich im Caeruloplasmin. Sein knockout führt
allerdings bei Mäusen zu keinerlei Störung des Kupferstoff-
wechsels. Caeruloplasmin oxidiert auch aromatische Di-
amine wie Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin und Mela-
tonin. Es soll deshalb an der Regulation des Plasmaspiegels
dieser Amine beteiligt sein. Ein weiteres Enzym, die Fer-
rooxidase II, oxidiert ebenfalls Eisen, aber nicht Diamine.
Hämosiderin ist wahrscheinlich ein Kondensations-
produkt von Apoferritin und Zellbestandteilen wie Nu-
cleotiden oder Lipiden. Aus beiden Depots wird Eisen bei
Blutverlusten und erhöhter Erythrozytenneubildung abge-
geben. Während das Metall aus Ferritin rasch mobilisiert
werden kann, ist Eisen aus dem Hämosiderin jedoch we-
sentlich schwerer mobilisierbar.
! Die Regulation des zellulären Eisenstoffwechsels er-
folgt über eisenregulatorische Proteine.
Die Aufnahme, Speicherung und intrazelluläre Verwertung
von Eisen, z.B. in den Hämoglobin produzierenden Ery-
throblasten des Knochenmarks wird durch die konzertierte
Biosynthese von Transferrinrezeptoren (TfR1), der L- und
H-Ketten des Ferritins, des Ferroportins und der δ-ALA-
Synthase-2 (7 Kap. 20.1.2) bestimmt. Verantwortlich hierfür
sind eisenregulatorische Proteine (iron regulatory proteins,
IRP-1 und IRP-2), welche die Translation der mRNA für die
genannten Proteine modulieren (. Abb. 22.6). Bei einer
niedrigen intrazellulären Eisenkonzentration binden IRP’s
an eisenregulatorische Elemente (iron regulatory elements,
IRE´s). Es handelt sich um mRNA-Abschnitte von etwa 30
Basen Länge, die sich im Fall der Ferritin-, δ-ALA-Syntha-
se-2 und des Ferroportins in der 5’-nichttranslatierten Re-
gion der mRNA und im Fall der Transferrinrezeptor1-
22.2 · Die einzelnen Spurenelemente
665 22

mRNA in der 3’-nichttranslatierten Region befinden. Die

Bindung von IRP´s am 5´-Ende verhindert die Initiation
am Ribosom und hemmt damit die Translation der Ferri-
tin-, Ferroportin- und δ-ALA-Synthase-2-mRNA. Durch
Bindung von IRP an das IRE am 3´-Ende der mRNA des
Transferrinrezeptors wird deren Stabilität erhöht, was zu
einer gesteigerten Translation dieser mRNA führt. Damit
wird vermehrt Transferrinrezeptor1 synthetisiert, sodass
die Zelle die Eisenaufnahme erhöhen kann. Ist der intrazel-
luläre Eisenspiegel angestiegen, so verliert das IRP seine
RNA-Bindungsaktivität, sodass die Translation von Ferritin
und δ-ALA-Synthase-2 erhöht werden kann. Damit kann
das aufgenommene Eisen intrazellulären Speichern und der
Hämsynthese zugeführt werden (. Abb. 22.6). Beim IRP-1
geht dieser Verlust der Bindungsfähigkeit an die mRNA mit
der Aufnahme eines Eisen-Schwefelclusters (. Abb. 15.7)
einher. Interessanterweise gewinnt das Protein damit Aco-
nitase-Aktivität, kann also Citrat in Isocitrat überführen (7
. Abb. 22.7. Übersicht über den täglichen Eisenumsatz im
Kap. 14.2). Tatsächlich entspricht das IRP-1 der cytosoli-
menschlichen Organismus. (Einzelheiten 7 Text)
schen Isoform der Aconitase, über deren Bedeutung lange
Zeit keine Klarheit herrschte. IRP-2 wird bei ausreichen-
! Das Plasmaeisen ist die Drehscheibe des Eisenstoff-
dem zellulären Eisengehalt vermehrt proteolytisch abge-
wechsels.
baut.
Da Eisen zu den wenigen Elementen gehört, die in nur
! Der physiologische Eisenverlust ist extrem niedrig.
äußerst geringen Mengen ausgeschieden werden, hält der
Eine Besonderheit des Eisenstoffwechsels ist die Unfähig- Organismus aufgenommenes Eisen sehr lange fest. Beim
keit des Organismus, größere Eisenmengen auszuscheiden. Mann ist intravenös injiziertes radioaktives Eisen etwa
Der Mann und die Frau nach der Menopause scheiden etwa 12 Jahre im Organismus nachweisbar. Um die Bilanz auf-
1–2 mg (18–36 μmol) pro Tag aus. Damit ist die Bilanz von rechtzuerhalten, muss der Organismus nur 1–2 mg (18–
Resorption und Ausscheidung ausgeglichen. Das Eisen geht 36 μmol) Eisen resorbieren (. Abb. 22.7) Das Plasmaeisen
im Organismus mit der Desquamation von Darmepithel- [4 mg (72 μmol)] stellt die Drehscheibe des Eisenstoff-
und Hautzellen, in Urin, Galle und Schweiß verloren. Das wechsels dar, über die Resorption und Ausscheidung mit
im Stuhl enthaltene Eisen stammt hauptsächlich aus dem dem inneren Eisenstoffwechsel verbunden sind. Da der
Ferritin der Darmepithelzellen, die nach einer Lebensdauer normale Erythrozyt eine Lebensdauer von 120 Tagen be-
von 2 bis 3 Tagen von der Zottenspitze abgestoßen werden. sitzt, werden täglich etwa 0,8% der zirkulierenden Erythro-
Im strengen Sinne handelt es sich nicht um eine Ausschei- zyten in der Milz abgebaut und im Knochenmark neu
dung, da dieses Eisen nur vorübergehend in den Organis- synthetisiert. Da – wie oben erwähnt – 1 ml Blut etwa
mus aufgenommen wurde. 0,5 mg (9 μmol) Hämoglobin gebundenes Eisen enthält,
Größere Eisenverluste treten bei Blutungen durch die besitzt der gesunde Erwachsene in seinen 5 Litern Blut
damit verbundenen Hämoglobinverluste auf. Da 1 g Hä- 2500 mg (45 mmol) Hämoglobineisen. Von dieser Menge
moglobin 3,4 mg Eisen (oder 1 mol Hämoglobin 4 mol werden 0,8%, d.h. 20 mg (360 μmol), täglich beim Hämo-
Eisen) besitzt, enthält 1 ml Blut mit einer Hämoglobin- globinabbau und -aufbau umgesetzt. Zusammen mit den
konzentration von 15 g/100 ml (2,3 mmol/l) ungefähr 5 mg (90 μmol) für den Umsatz an Enzym- und Spei-
0,5 mg (9 μmol) Eisen. Mit der Menstruation gehen chereisen ergibt dies einen täglichen Umsatz von 25 mg
etwa 25–60 ml Blut verloren, wodurch 12,5–30 mg (225– (450 μmol).
540 μmol) Eisen im Monat ausgeschieden werden. Von
! 10 mg Eisen müssen zur Deckung des Tagesbedarfs
großer Bedeutung ist auch der bei der Schwangerschaft
oral aufgenommen werden.
eintretende Eisenverlust, der etwa 300 mg (5,4 mmol) be-
trägt. Den größten Teil dieses Verlusts stellt dabei das dem Geht man davon aus, dass der tägliche Eisenverlust bei ge-
Fetus über die Placenta zugeführte Eisen dar. Hinzu kom- sunden Männern 0,5–1 mg (9–18 μmol) beträgt, so sollte
men der Blutverlust während der Geburt und der Eisen- täglich dieselbe Menge resorbiert werden, um eine ausge-
verlust durch die anschließende Stillzeit. Dieser Eisenver- glichene Bilanz aufzuweisen. Bei menstruierenden und
lust wird aber dadurch nahezu kompensiert, dass die schwangeren Frauen sowie während des Wachstums erhöht
Menstruation nach der Schwangerschaft einige Monate sich dieser Wert (. Tabelle 22.3). Da das Eisen der meisten
ausbleibt. Nahrungsmittel zu 5–10% resorbiert wird, muss die zuge-
 666 Kapitel 22 · Spurenelemente
. Tabelle 22.3. Täglicher Eisenbedarf und notwendige täg-
liche Eisenzufuhr für verschiedene Altersgruppen (1 mg Eisen =
18 μmol Eisen)
22 Täglicher Eisen-
bedarf [mg]
Notwendige täg-
liche Eisenzufuhr
bei einer Resorp-
tion von 10 % [mg]
Männer 0,5–1,0 5–10
Menstruierende 1,0–2,0 10–20
Frauen
Schwangere Frauen 2,0–4,0 20–40
Jugendliche 1,5–3,0 15–30
Kinder 0,5–1,5 5–15
Kleinkinder 9–27 90–270
führte Menge etwa das Zehn- bis Zwanzigfache betragen.
Fleisch ist der beste Eisenlieferant.
! Chronische Eisenüberladung führt zur Störung der
Zellfunktion.
Die Überladung des Organismus mit einem Stoff ist
Folge einer gestörten Bilanz, die entweder durch eine über-
mäßige Zufuhr oder eine verringerte Ausscheidung zustan-
de kommt. Als Ursache für die Überladung des Organismus
mit Eisen kommt jedoch nur eine erhöhte Aufnahme in
Frage, da die Ausscheidung dieses Elements sehr gering ist.
Überschüssiges Eisen wird zunächst als Hämosiderin in
den Makrophagen des retikuloendothelialen Systems abge-
lagert, ohne dass dadurch Parenchymschäden hervorge-
rufen werden. Durch häufige Erythrozytentransfusionen
kann eine Hämosiderose hervorgerufen werden, da mit
einem 500 ml Erythrozytenkonzentrat 250 mg (4,5 mmol)
Eisen zugeführt werden.
Wird Eisen jedoch in den Parenchymzellen abgelagert
und schädigt das Gewebe, so spricht man von einer Hämo-
chromatose. Damit wird eine Gruppe angeborener Krank-
heiten bezeichnet, die sich durch eine mit der Geburt begin-
nende langsame Eisenakkumulation auszeichnen. Bei
Hämochromatosen kann der Gesamteisenbestand des Or-
ganismus von normalerweise 3000–5000 mg (54–90 mmol)
auf 20000–40000 mg (360–720 mmol) erhöht sein.
Die autosomal rezessive Hämochromatose Typ I stellt
nicht nur die häufigste Eisenüberladung, sondern mit einer
Inzidenz von 1:225 auch die häufigste genetische Erkran-
kung in Nordeuropa dar. Laborchemisch ist sie an einer
erhöhten Eisen-Transferrin-Sättigung erkennbar, die eine
kontinuierliche Vergrößerung des Plasma-Eisen-Pools an-
zeigt. Ursache sind Mutationen im HFE-Gen (hauptsäch-
lich Homozygotie für Cys282Tyr oder His63Asp), die zu
einer Steigerung der intestinalen Eisenresorption führen.
Allerdings ist der molekulare Mechanismus dieser Störung
noch nicht geklärt. Als Folge wird Eisen in fast allen Orga-
nen, insbesondere aber in Hepatozyten, endokrinem Pan-
kreas, Myokard, Hypophyse, Gelenken und Hoden abgela-
gert. In der Leber bewirkt die toxische Wirkung des Eisens
(Fenton-Reaktion, 7 Kap. 15.3) eine Zellschädigung, die in
eine Fibrose übergehen kann. Aus dieser können sich eine
Cirrhose und ein Karzinom entwickeln. Eisenablagerungen
können die Entwicklung eines Diabetes mellitus, eine Herz-
muskelschwäche (Cardiomyopathie) und eine Arthropa-
thie begünstigen. Da ein Teil der Schäden reversibel ist,
sollte bei Diabetikern eine Hämochromatose als mögliche
Ursache ausgeschlossen werden.
Die vermehrte Eisenablagerung in der Leber kann
4 invasiv durch Leberbiopsie (mit anschließender quan-
titativer Eisenbestimmung in der Probe) oder
4 nichtinvasiv mit dem sog. SQUID-Biosuszeptometer
(in Deutschland nur am Universitätsklinikum Eppen-
dorf Hamburg verfügbar) quantifiziert werden, welches
das durch Eisen induzierte Magnetfeld über der Leber
misst
Vorteil der Leberbiopsie ist, dass auch eine Faserbildung bei
der histologischen Beurteilung miterfasst wird, Vorteil der
SQUID-Methode ist, dass es sich um ein nichtinvasives
Verfahren handelt, das den Eisengehalt der gesamten Leber
erfasst (und nicht nur in der »Stichprobe« der Biopsie) und
mit dem leichter Verlaufsuntersuchungen möglich sind.
Da sich die Folgen der genetischen Konstellation über
viele Jahrzehnte entwickeln, muss die tägliche Eisenresorp-
tion von normalerweise 1–2 mg (18–36 μmol) auf das Dop-
pelte erhöht sein, um die bei Hämochromatosepatienten im
Alter von 50 Jahren gefundenen Eisenablagerungen zu er-
klären. Wichtig ist die frühzeitige Diagnose, um die Entwick-
lung einer Lebercirrhose zu verhindern. Nach Diagnose-
stellung werden die Patienten durch zunächst wöchentliche
Aderlässe behandelt, wobei dem Organismus mit jeweils
500 ml Blut 250 mg (4,5 mmol) Eisen entzogen werden.
Weitere – sog. Nicht-HFE – Hämochromatoseformen
werden durch Mutationen in den Genen für Hämojuvelin
(Typ IIA) und Hepcidin (Typ IIB), TfR2 (Typ III) und Fer-
roportin (Typ IV) verursacht. Die Typ II-Hämochromato-
sen werden als juvenile Formen bezeichnet, da sie bereits im
2. bis 3.Lebensjahrzehnt zu Krankheitssymptomen führen.
Mit Ausnahme der Ferroportin-Hämochromatose (domi-
nant) werden alle übrigen Formen rezessiv vererbt.
! Ein Eisenmangel ist an einem erniedrigten Ferritinspie-
gel erkennbar.
Der Eisenmangel bzw. die dadurch verursachte Anämie ist
der auf der Erde am meisten verbreitete Mangelzustand, da
er nicht nur in unterentwickelten Ländern, sondern auch in
Industriestaaten vorkommt. Einem Eisenmangel kann
4 eine unzureichende Eisenaufnahme infolge mangeln-
der Zufuhr (z.B. bei Vegetariern) oder durch Hemmung
der Resorption bei Entzündungen
4 ein erhöhter Eisenverlust (durch Darmblutungen bei
Krebs oder Ulcera oder verstärkte Monatsblutung bei
Frauen) oder
22.2 · Die einzelnen Spurenelemente
4 ein erhöhter Eisenbedarf in der Schwangerschaft und
während des Wachstums
zugrunde liegen.
Störungen der duodenalen Eisenresorption können mit
einem oralen Eisenbelastungstest nachgewiesen werden,
mit dem der Serumeisenspiegel vor und drei Stunden nach
der Eiseneinnahme gemessen wird. Ein inadäquater An-
stieg veranlasst zu einer Magen-Dünndarmspiegelung.
Ein gastrointestinaler blutungsbedingter Eisenverlust
kann durch die Anwendung des Haemokkult-Tests er-
kannt werden, bei dem im Stuhl aus Erythrozyten freige-
setztes Hämoglobin über seine Pseudoperoxidase-Akti-
vität (Blaufärbung von Guaiac nach Zugabe von H2O2)
nachgewiesen wird. Ein positiver Test veranlasst zu einer
In Kürze
5 Eisen ist das quantitativ bedeutendste Spurenele-
ment im Organismus. Es ist als Redoxsystem oder
Sauerstofftransporteur tätig. In Proteinen ist es über
das Hämgerüst oder direkt an den Proteinanteil ge-
bunden
5 Eisen ist in wässrigen Lösungen schlecht löslich und
findet sich in Organismen deshalb immer in gebun-
dener Form. Eisenüberschuss führt über die Fenton-
Reaktion zur Bildung von zellschädigenden Radikalen
5 Die Eisenresorption im Dünndarm erfolgt über das
koordinierte Zusammenspiel verschiedener Mukosa-
proteine wie DMT1, Dcytb, Ferritin und Ferroportin.
Eine Reihe experimenteller Belege der vergangenen
Jahre spricht dafür, dass Hepcidin ein wichtiger hor-
moneller Regulator des Eisenstoffwechsels ist
5 In Zellen mit einem hohen Eisenumsatz wie den Ery-
throblasten des Knochenmarks wird die Biosynthese
der Proteine, die an Eisenaufnahme (Transferrin-
rezeptor 1), -speicherung (Ferritin) und -verwertung
22.2.2 Kupfer
! Kupferhaltige Proteine sind am Elektronentransport
beteiligt.
Wegen ihres Redoxpotentials sind Kupferionen Bestandtei-
le von Enzymen, die Elektronen auf Sauerstoff übertragen
(. Tabelle 22.4) Zu ihnen gehört v.a. die Cytochrom-c-Oxi-
dase der Atmungskette (Komplex IV), Kupferenzyme sind
außerdem die Superoxid-dismutase (antioxidativer Schutz),
Dopamin-β-Hydroxylase (Katecholaminsynthese), Mono-
aminoxidase (Aminabbau), Tyrosinase (Melaninbiosynthe-
se) und die Peptidylglycin-α-amidierende Monoxygenase
(PAM), die an der Prozessierung von Neuropeptiden betei-
ligt ist. Da auch die Lysyloxidase, ein wichtiges Enzym der
Kollagen- und Elastinbiosynthese (7 Kap. 24.2), ein Kupfer-
667 22
Dickdarmspiegelung und ggf. auch einer Magen-Dünn-
darmspieglung. Ein Eisenmangelzustand entwickelt sich
über mehrere Phasen: ein leichter oder latenter ist nur an
einem erniedrigten Ferritinspiegel erkennbar, da das Blut-
bild aufgrund der Priorität, die das Knochenmark gegen-
über anderen Geweben bei der Eisenvergabe genießt noch
normal bleibt. Erst im fortgeschrittenen Stadium ist die
Erythropoiese beeinträchtigt, was an einem Hämoglobin-
abfall und einer Verringerung des Volumens der Erythro-
zyten erkennbar ist (hypochrome Anämie, 7 Kap. 29.2.2).
Der latente Eisenmangel kann von Symptomen wie Kon-
zentrationsschwäche oder Müdigkeit begleitet sein, da
wichtige Gehirnfunktionen eisenabhängig sind. Eisenman-
gelzustände können durch perorale oder auch intravenöse
Gaben zweiwertiger Eisenpräparate behandelt werden.
(δ-ALA-Synthase-2) beteiligt sind, über einen Metallsen-
sor koordiniert. Dieses Protein bindet an die mRNAs der
genannten Proteine und moduliert dadurch ihre Trans-
lation
5 Trotz der extrem geringen Eisenausscheidung sind Ei-
senmangelzustände häufig. Sie sind Folge von unzurei-
chender Zufuhr, Resorptionsstörungen oder chroni-
scher Blutungen der verschiedensten Ursachen
5 Bei der Hämochromatose wird Eisen vermehrt resor-
biert. Nach Jahrzehnten tritt eine Eisenüberladung in
verschiedenen Organen auf, die Diabetes mellitus,
Arthritis oder Cardiomyopathie verursachen kann.
Mutationen in mindestens 5 verschiedenen Genen (HFE,
Hämojuvelin, Hepcidin, TfR2, Ferroportin) können eine
Hämochromatose verursachen. Entscheidend ist die
frühe Erkennung der Erkrankung, da durch eine konse-
quente Aderlasstherapie Eisen dem Organismus wieder
entzogen werden kann und die potentiellen Folgen der
Eisenüberladung damit vermieden werden können
protein ist, besitzt Kupfer eine Schlüsselstellung im Binde-
gewebestoffwechsel. Ferrooxidase I (Caeruloplasmin) und
. Tabelle. 22.4. Kupferabhängige Enzyme (Auswahl)
Enzym Funktion
Superoxiddismutase (Cu,Zn) Beseitigung von O2–-Radikalen
Cytochrom c Oxidase Komplex IV der Atmungskette
Tyrosinase Produktion von Melanin
Caeruloplasmin Ferrooxidase im Plasma
Hephaestin Ferrooxidase
Lysyl-Oxidase Kollagenstoffwechsel
Dopamin-β-Hydroxylase Katecholaminsynthese
Peptidylglycin-α-amidierende Prozessierung von Neuro-
Monooxigenase (PAM) peptiden
 668 Kapitel 22 · Spurenelemente
22
. Abb. 22.8. Überblick über den Kupferstoffwechsel beim Men-
schen. Die Werte (in mg oder μg) geben geschätzte Umsätze pro Tag
Hephaestin sind kupferhaltige Enzyme; damit bestehen
auch zwischen Kupfer- und Eisenstoffwechsel enge Verbin-
dungen (7 Kap. 22.2.1).
! Die Leber ist das zentrale Organ des Kupferstoffwech-
sels, da sie nicht nur für die Kupferaufnahme, sondern
auch für seine Ausscheidung verantwortlich ist.
Der Kupferbestand des Menschen beträgt etwa 40–80 mg
(1,6–2,4 μmol). Hohe Kupferkonzentrationen finden sich
v.a. in Leber und Gehirn. Bei einer täglichen Kupferzufuhr
von 2–5 mg (32 bis 80 mmol) mit der Nahrung [Bedarf
2,5 mg (40 mmol)] ist die Kupferbilanz ausgeglichen. Mit
der Nahrung aufgenommenes Kupfer wird vorwiegend in
die Mukosazellen des Magens und Duodenums über einen
im Einzelnen noch nicht geklärten Mechanismus aufge-
nommen an dem möglicherweise der für die Eisenauf-
nahme verantwortliche DMT-1-Transporter beteiligt ist
an. Die Gewebeverteilung der Kupfer-ATPasen ATP7A und ATP7B ist
rot angegeben. (Weitere Einzelheiten 7 Text)
(7 Abb. 22.8). Für den Export aus den Mukosazellen wird
eine als ATP7A (Menkes-Protein) bezeichnete Cu-ATPase
benutzt. Das die Darmmukosazellen verlassende Kupfer
wird im Portalblut locker an die Transportproteine Albu-
min und Transcuprein gebunden. Dieses locker gebunde-
ne wird auch (unpräzise) als freies Kupfer bezeichnet. Seine
Konzentration beträgt etwa 120 μg/100 ml Plasma.
Vom Darm gelangt Kupfer in die Leber. In den Kup-
ferpool des Plasmas tritt auch Kupfer aus den Geweben
(. Abb. 22.8). In der Leber wird Kupfer in die in verschie-
denen subzellulären Kompartimenten lokalisierten Kupfer-
enzyme der Parenchymzelle eingebaut (7 u.) oder an Me-
tallothionein gebunden und gespeichert. Eine Besonderheit
der Leberparenchymzellen ist ihr hoher Gehalt an einer
weiteren Cu-ATPase, dem ATP7B-Protein (Wilson Prote-
in). Dieses Enzym ist bei ausgeglichenem Kupferhaushalt in
den Membranen des trans-Golgi-Netzwerks lokalisiert und
22.2 · Die einzelnen Spurenelemente
. Abb. 22.9. Kupferaufnahme und Kupferstoffwechsel in Hepa-
tozyten und anderen Zellen. Nach Aufnahme durch den Transporter
Ctr1 wird Kupfer von verschiedenen Metallchaperonen gebunden.
Diese transportieren Kupfer an die Orte der Biosynthese kupferhalti-
ger Proteine oder zur Ausscheidung. Atox1 = Chaperon für den Trans-
liefert das für die dort ablaufende Caeruloplasminsynthese
benötigte Kupfer. Bei Kupferüberschuss verlagert sich das
Transportprotein ATP7B jedoch in die kanalikuläre Mem-
bran der Hepatozyten und transportiert überschüssiges
Kupfer in die Gallenflüssigkeit, mit der es ausgeschieden
wird.
Nicht von der Leber benötige Kupferionen werden über
die Blutzirkulation auf die extrahepatischen Gewebe ver-
teilt. Ähnlich wie in der Leber werden sie nach ihrer Auf-
nahme zur Synthese von Kupferenzymen benutzt. Als Cu-
ATPase kommt hier nur das Menkes-Protein ATP7A vor,
das u.a. für den Kupferexport verantwortlich ist (7 u.).
! Membranständige Transportproteine und Metallchape-
rone verteilen Kupfer in der Zelle.
Alle Zellen verwenden zur Aufnahme von Kupfer einen
als Ctr1 (copper transporter, SLC31) bezeichneten Carrier
(. Abb. 22.9). Es handelt sich um ein bei Eukaryoten hoch
konserviertes Protein, welches mit 3 Transmembrandomä-
nen in der Plasmamembran verankert ist. Ähnlich wie Ei-
sen (7 Kap. 15.3) ist freies Kupfer toxisch, da es mit H2O2
unter Bildung von Hydroxylradikalen reagieren kann. In-
folgedessen erfolgt der intrazelluläre Kupfertransport bis zu
seinem Einbau in entsprechende Proteine in Bindung an
sog. Metallochaperone. Dadurch ist gewährleistet, dass die
Konzentration an freien Kupferionen bei etwa 10–18 mol/l
669 22
port in das trans-Golgi-Netzwerk; Cox17 = Chaperon für den Transport
in die Mitochondrien; MT = Metallothionein, CCO = Cytochrom C
Oxidase, CCS = Chaperon für SOD, SOD = Superoxid-Dismutase. (Wei-
tere Einzelheiten 7 Text)
liegt. Im Einzelnen unterscheidet man folgende Metal-
lochaperone (. Abb. 22.9):
4 Atox1 transportiert Kupferionen zu den in den Mem-
branen des trans-Golgi-Netzwerks gelegenen CuATPa-
sen ATP7B (Leber) bzw. ATP7A (übrige Gewebe). Im
trans-Golgi-Netzwerk wird Kupfer dann zur jeweils ge-
webstypischen Synthese kupferhaltiger Proteine Caeru-
loplasmin (Leber), Tyrosinase (Melanozyten) oder Ly-
syloxidase (Bindegewebe) benutzt. In Neuronen und
Astrozyten stellt die ATPase ATP7A einen wichtigen
Kupfertransporter dar, der Kupfer für die Enzyme PAM
(7 o.) und Dopamin-ß-Hydroxylase (7 Kap. 26.3.2) zur
Verfügung stellt
4 Cox17 ist für den Kupfertransport in die Mitochond-
rien notwendig, wo es zur Synthese des Komplexes IV
der Atmungskette benötigt wird
4 CCS ist schließlich das Metallochaperon, das für den
Einbau von Kupfer in die Superoxiddismutase (7 Kap.
15.3) benötigt wird. Die Biosynthese von Superoxiddis-
mutase ist insofern besonders komplex, als das Enzym
ein zweites Metall, nämlich Zink braucht
Interessanterweise gelangen in der Krebstherapie wichtigen
Platinderivate (Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin) über
Ctr1 in die Zelle und werden wie Kupfer durch ATP7A und
7B wieder aus der Zelle transportiert.
 670 Kapitel 22 · Spurenelemente

. Abb. 22.10. Membranintegration

des bei der Wilson Erkrankung defek-
ten Kupfer-Transportproteins ATP7B.
22 Das Protein weist die Charakteristika einer
typischen P-ATPase auf. Die Kupfer bin-
denden Domänen befinden sich N-termi-
nal, die ATPase-Aktivität C-terminal

! Cu-ATPasen werden für den Transport von Kupfer in das Hepatolenticuläre Degeneration (Morbus Wilson). Die
trans-Golgi-Netzwerk oder zum Kupferexport aus Zel- häufigste Störung des Kupferstoffwechsels ist eine autoso-
len benötigt. mal-rezessiv vererbte Erkrankung, die erstmalig 1912 von
dem Londoner Neurologen Kinnier Wilson beschrieben
Bei Säugetieren und damit auch beim Menschen lassen sich wurde.
zwei Cu-ATPasen nachweisen, die für den ATP-abhängigen Die Pathogenese beruht auf zwei Störungen des Kupfer-
Transport von Kupfer durch Membranen verantwortlich stoffwechsels:
sind. Es handelt sich um die ATPasen ATP7A (Menkes- 4 einer Abnahme der biliären Kupferausscheidung
Protein) und ATP7B (Wilson- Protein), die in die Familie 4 einer Abnahme des Einbaus von Kupfer in Caeruloplas-
der P-ATPasen gehören. . Abb. 22.10 zeigt den aus der min
Aminosäuresequenz abgeleiteten Aufbau des Transporters
ATP7B. Das Protein ist mit insgesamt 8 Transmembrando- Diese führen zu einer Akkumulation dieses Metalls in der
mänen in die Membran integriert. N-terminal finden sich Leber (durch Leberbiopsie quantitativ erfassbar, siehe auch
insgesamt 6 für die Kupferbindung verantwortliche Se- Hämochromatose) mit zunehmender Leberfunktionsstö-
quenzmotive, im C-Terminus sind die ATPase-Aktivität rung (mitochondriale Dysfunktion, Zellschädigung und
und die Translokationsaktivität lokalisiert. Die Cu-ATPase Fibrose) und der konsekutiven Ablagerung von Kupfer im
ATP7A zeigt große Homologie zu ATP7B. Die wichtigen Gehirn mit Koordinationsstörungen (Nucleus lenticularis
Unterschiede zwischen den beiden Cu-ATPasen sind funk- der Basalganglien) und Verhaltensveränderungen. Die
tioneller Natur und ergeben sich aus ihrer unterschiedli- Krankheit wird deshalb auch als hepatolenticuläre De-
chen Gewebs- und Organverteilung (. Abb. 22.8): generation bezeichnet. Die Kupferablagerung in der Des-
4 ATP7A wird in vielen extrahepatischen Geweben ex- cemet-Membran des Auges kann eine goldbraune, gelbe
primiert. In den Mukosazellen ist es für den Kupferex- oder grüne Umrandung der Cornea (Kayser-Fleischer-
port auf die basolaterale Seite und damit für die Kupfer- Ring, . Abb. 22.11) verursachen.
aufnahme verantwortlich, In den meisten anderen Zel-
len reagiert ATP7A mit Atox1, transportiert Kupfer ins
Lumen des trans-Golgi-Netzwerks, wo es für die Syn-
these kupferhaltiger Proteine verwendet wird. Bei ho-
hem Kupferangebot verlagert sich ATP7B in die Plas-
mamembran und exportiert Kupfer in den Extrazellu-
lärraum. Besonders wichtig ist dies in den Epithelien
der Blut-Hirnschranke für den Kupfertransport ins
Nervensystem, in der Placenta für die Kupferversor-
gung des Föten und in den Zellen der laktierenden
Brustdrüse für die Kupferversorgung des Säuglings
4 ATP7B wird hauptsächlich in den Hepatozyten expri-
miert. Seine intrazelluläre Funktion entspricht derjeni-
gen des ATP7A. Bei hohem Kupferangebot wird der
Transporter in die kanalikuläre Membran der Hepato-
zyten verlagert, was zu einer Kupferausscheidung in die
Galle führt

! Genetische Defekte der Kupferpumpen ATP7B bzw. ATP7A . Abb. 22.11. Kayser-Fleischer-Ring beim Morbus Wilson. (Aus
verursachen Verteilungsstörungen von Kupfer im Gewebe. Kritzinger u. Wright 1985)
22.2 · Die einzelnen Spurenelemente
. Tabelle 22.5. Laborbefunde bei Patienten mit Morbus Wilson
(6 μmol = 1 mg Kupfer)
Normal- Morbus Wilson
werte
Plasmakupfer [μmol/l] 13–23 < 11,5
Direkt reagierendes Kupfer <3 >3
im Plasma [μmol/l]
Caeruloplasmin [mg/100 ml] 20–40 < 10
Urinkupfer [μmol/24 h] < 1,6 > 6,4
Leberkupfer < 1,6 > 8(16)
[μmol/g Trockengewicht]
Urinaminostickstoff [mg/24 h] < 400 > 500
Bei der Krankheit ist das Gesamtkupfer des Serums er-
niedrigt, da der Caeruloplasminspiegel reduziert ist. Das an
Albumin locker gebundene Kupfer (»freies Kupfer«) ist da-
gegen erhöht. Durch eine Beeinträchtigung der Nieren-
funktion ist außerdem die Ausscheidung von Kupfer (über
100 μg im 24 Std. Urin) und daneben auch die von Amino-
säuren und Harnsäure mit dem Urin erhöht (. Tabel-
le 22.5).
Ursache der Erkrankung ist eine Mutation im Gen für
die ATPase7B (Chromosom 13q14.3) zugrunde (. Abb.
22.10), das vor allem in der Leber und exprimiert wird.
Über 200 verschiedene Mutationen (Insertionen, Deletio-
nen, Missense-, Nonsense-, Spleißmutationen) können die
Erkrankung hervorrufen. Die häufigste in Europa sind die
His1069Gln und in Asien die Arg778Leu-Mutationen
(www.lehrbuch-medizin.de). Die meisten Patienten sind
gemischt-heterozygot. Durch die Mutation wird der Import
von Kupfer ins trans-Golgi-Netzwerk und v.a. der Export
von überschüssigem Kupfer in die Galle beeinträchtigt. Die
Therapie hat das Ziel, die Kupferzufuhr zu reduzieren, die
In Kürze
5 Fast alle kupferhaltigen Enzyme sind Oxidasen, d.h.
sie übertragen Elektronen auf das Sauerstoffmolekül.
Wie Eisen ist auch freies Kupfer toxisch, sodass Trans-
portsysteme existieren, die verhindern, dass Kupfer in
ungebundener Form auftritt
5 Zu den genannten Transportsystemen gehören der
Kupfertransporter Ctr1, verschiedene Metallochape-
rone und die beiden Cu-ATPasen ATP7A und ATP7B
22.2.3 Molybdän
! Auch Molybdän ist an Elektronenübertragungen beteiligt.
Molybdän ist am Elektronentransferprozess der Flavoen-
zyme wie Xanthin-, Aldehyd- oder Sulfitoxidase beteiligt.
Auch die Stickstofffixierung, d.h. die Umwandlung atmo-
671 22
. Abb. 22.12 D-Penicillamin (β,β-Dimethylcystein), das durch zwei
hydrophobe Methylgruppen substituierte D-Isomer des Cysteins
vorhandenen Kupferablagerungen durch Steigerung der
Kupferausscheidung zu mobilisieren und dann eine erneu-
te Überladung zu vermeiden. Das wird durch eine kupfer-
arme Kost, durch medikamentösen Kupferentzug mit Che-
latbildnern wie dem Cysteinderivat D-Penicillamin und
die Gabe von Zink (das die Kupferaufnahme kompetitiv
hemmt) erreicht. D-Penicillamin ist ein Cystein, das in ß-
Stellung zwei Methylgruppen enthält (β,β-Dimethylcystein,
. Abb. 22.12), wodurch seine Lipidlöslichkeit und damit die
Permeationsfähigkeit durch Membranen erhöht wird.
Menkes-Erkrankung. Diese X-chromosomal vererbte neu-
rodegenerative Erkrankung wird durch Mutationen im Gen
der ATPase ATP7A verursacht. Dem entsprechend ist nicht
nur die Kupferresorption beeinträchtigt, sondern auch der
Einbau von Kupfer in die Proteine, deren Synthese die im
trans-Golgi-Netzwerk abgeschlossen wird. Zusätzlich ist
der Kupfertransport ins Zentralnervensystem gestört. Die
Symptome der Menkes Erkrankung entsprechen einem
schweren Kupfermangel. Es kommt zu
4 einer fortschreitenden Nervendegeneration (Dopamin-
β-Hydroxylase-Mangel)
4 Hypopigmentierung (Tyrosinasemangel)
4 Bindegewebsdefekten (Cutis laxa, Lysyloxidasemangel,
7 Kap. 24.8.5) und dadurch
4 frühem Tod in der Kindheit
5 Der durch Mutationen ausgelöste partielle Ausfall von
ATP7B in der Leber ist die Grundlage der Wilson-Erkran-
kung, bei der das Metall im Hepatozyten akkumuliert
und dadurch die Leberfunktion – bis hin zum komplet-
ten Ausfall – stört
5 Durch Chelatbildner kann Kupfer aus dem Organismus
bei Patienten mit M. Wilson entfernt werden
sphärischen Stickstoffs in Ammoniak durch bestimmte
Prokaryote (7 Kap. 1.1), ist ein Redoxvorgang, der an die
Gegenwart von Molybdän gebunden ist. Wegen des stufen-
weisen Ablaufs der Redoxreaktion überrascht es nicht, dass
für manche Vorgänge mehrere Metalle notwendig sind. So
sind die meisten Molybdänenzyme auf die Gegenwart von
Eisen (Xanthinoxidase und Aldehydoxidase) angewiesen.
 672 Kapitel 22 · Spurenelemente
Wahrscheinlich werden bei der enzymatischen Reaktion
die Elektronen vom Substrat über Molybdän und Flavin auf
Eisen übertragen.
22 ! Über den Molybdänstoffwechsel ist bisher nur wenig
bekannt.
Die Molybdänkonzentration in den Geweben ist sehr ge-
ring. Da dieses Metall nur eine geringe praktische Bedeu-
tung in der Ernährung des Menschen besitzt, liegen bisher
nur wenige Untersuchungen über seinen Stoffwechsel
vor.
22.2.4 Kobalt
! Kobalt- und Vitamin-B12-Stoffwechsel sind eng verbunden.
Die Funktion dieses Metalls ist an die von Vitamin B12
gebunden, in dessen Corrinring es fest eingebaut ist
(7 Kap. 23.3.9). Dieses Vitamin ist als Coenzym an der Iso-
merisierung von Methylmalonyl-CoA zur Succinyl-CoA
und der Methylierung von Homocystein zu Methionin
(7 Kap. 23.3.9) beteiligt.
! Kobalt wird im Organismus schnell umgesetzt.
Der Kobaltbestand des Menschen beträgt etwa 1,1 mg
(19 mmol). Mit der Nahrung aufgenommenes Kobalt wird
beim Menschen – im Gegensatz zu Tieren – zu 70–100%
resorbiert, dann jedoch schnell wieder mit dem Urin ausge-
schieden.
Bei Versuchstieren sowie gesunden Versuchsperso-
nen führt die Gabe von Kobaltionen (z.B. in Form von
Kobaltchlorid) zu einer Steigerung der Erythrozytenpro-
duktion, als deren Ursache eine vermehrte Biosynthese
von Erythropoetin in den Nieren diskutiert wird (7 Kap.
28.1.10).
22.2.5 Zink
! Zink ist Cofaktor von mehr als 300 Enzymen.
Zink ist Bestandteil und Cofaktor von mehr als 300 Enzy-
men (z.B. Carboanhydrase, Pankreascarboxypeptidase,
verschiedene Dehydrogenasen (Alkohol-, Glutamat-, Ma-
lat-, Lactat-, Retinol-), alkalische Phosphatase und Matrix-
Metalloproteinasen), in denen es – anders als Eisen und
Kupfer – zwei Wirkungen besitzt:
4 es hält durch koordinative Bindungen mehrere Ami-
nosäureseitenketten des Enzymproteins in einer An-
ordnung fest, die zur Einleitung der chemischen Reak-
tion günstig ist (strukturunterstützende Funktion)
4 darüber hinaus kann es selbst durch weitere koordina-
tive Bindungen das Substrat festhalten, polarisieren und
zur Reaktion aktivieren (katalytische Funktion)
Zink wirkt weiterhin als Stabilisator biologischer Mem-
branen und ist Bestandteil genregulatorischer Transkrip-
tionsfaktoren. Diese weisen bestimmte Domänen auf, die
für die Bindung des Proteins an die DNA verantwortlich
sind. Das Architekturprinzip dieser Proteinabschnitte be-
ruht auf dem Verbund von Cysteinylresten oder Cysteinyl-
und Histidylresten und zwei oder drei Zinkatomen. Je nach
der Zahl der beteiligten Cystein- und Histidinresten unter-
scheidet man zwischen C2H2-Zinkfingern, C4-Zinkfin-
gern und C6-Zinkfingern. In den ß-Zellen des endokrinen
Pankreas nimmt Zink an der Speicherform des Insulin teil
(7 Kap. 26.1.1).
Die Verteilung von Zink in eukaryoten Organismen
erfolgt unter Vermittlung von zwei Zinktransport-Syste-
men: der CDF- (cation diffusion facilitator) und Transpor-
tern der der ZIP-Familie.
CDF-Transporter (Synonym SLC30) enthalten 6 Trans-
membrandomänen mit intrazellulären N- und C-Termini,
die histidinreiche Bezirke zur Zinkbindung aufweisen. Sie
sind für den Export von Zink oder die intrazelluläre Ver-
packung in Vesikel und Vakuolen verantwortlich. ZIP-
Transporter (Synonym SLC39) vermitteln die Aufnahme
von Zink in die Zelle oder die Freisetzung von gespeicher-
tem Zink. Sie enthalten 8 membranassoziierte Domänen
mit extracytoplasmatischen N- und C-Termini.
! Zink wird im Plasma an Albumin gebunden.
Ein gesunder Erwachsener enthält etwa 2–3 g (30–45 mmol)
Zink. Davon befinden sich 99% im Intrazellulärraum. Ver-
hältnismäßig hohe Konzentrationen weisen
4 die Inselzellen des Pankreas (Insulinspeicher)
4 Iris und Retina des Auges (Retinoldehydrogenase)
und
4 Leber, Lungen und Zähne auf
4 besonders hoch ist die Zinkkonzentration in Prostata,
Epididymis, Testes [und damit Spermien (Chroma-
tinstabilisierung)] und Ovarien
Zink wird im Jejunum und Ileum unter Vermittlung der
Zinktransporter ZnT1 (aus der CDF-Familie) und ZIP 5
(aus der ZIP-Familie) resorbiert. Resorbiertes Zink wird im
Blut an Albumin gebunden, von dem es zur Aufnahme in
die Gewebe wieder freigesetzt wird. Das im α2-Makroglo-
bulin nachweisbare Zink ist nicht leicht austauschbar und
repräsentiert – ähnlich wie Caeruloplasmin für Kupfer –
damit kein transportiertes Zink. Das albumingebundene
Zink macht 22% des Zinks im Blut aus, der Rest findet sich
in den Erythrozyten (75%, Carboanhydrase) und Leukozy-
ten (3%, alkalische Phosphatase, Calprotectin). Die Nor-
malkonzentration im Plasma beträgt 100–140 μg/100 ml
(15–20 μmol/l). Der Plasmazinkspiegel unterliegt einer
circadianen Rhythmik. Er wird durch Hormone und Cyto-
kine beeinflusst: Glucocorticoide stimulieren die Zinkauf-
nahme in die Leber, Interleukin-1 und -6 führen im Rah-
men der Akutphaseantwort (7 Kap. 29.6.4) zu einem Abfall
22.2 · Die einzelnen Spurenelemente
des Zinkspiegels durch Aufnahme in verschiedene Gewebe.
Die Ausscheidung von Zink aus dem Organismus erfolgt
vorwiegend über den Stuhl. Der tägliche Zinkbedarf liegt
bei 10 bis 15 mg und wird mit der in den Industriestaaten
üblichen Ernährung gedeckt.
! Zinkmangel kann das Immunsystem beeinträchtigen.
Angeborener Zinkmangel (Acrodermatitis enteropathica).
Für diese Krankheit sind – wie ihr Name sagt – u.a. Hautef-
floreszenzen (Vesikel- und Pustelbildung durch gestörte
Basalzellproliferation) sowie gastrointestinale Symptome
(Diarrhö) charakteristisch. Zugrunde liegt ein genetischer
Defekt des Zinktransportsystems ZIP 4 in den Mukosa-
zellen, der über einen Abfall des Plasmazinkspiegels zu den
genannten Symptomen führt. Durch hohe Zinkgaben kann
eine komplette klinische Remission erzielt werden, da bei
hohem Zinkangebot offenbar andere Transportsysteme ak-
tiviert werden.
Erworbener Zinkmangel. Ein Zinkmangel kann in vielen
Fällen an einer Erniedrigung des Plasmazinkspiegels er-
kannt werden. Ein Abfall ist für die Diagnose eines Zink-
mangels jedoch nicht ausreichend, da dieser auch bei aku-
ten Entzündungen (als Teil der Akutphaseantwort) und als
Antwort auf Stresssituationen auftreten kann. Leichter ist
die Diagnose bei chronischen Zuständen wie langzeitiger
parenteraler Ernährung (unzureichende Zufuhr), Malab-
sorptionssyndromen (unzureichende Resorption) oder Le-
berzirrhose (persistierende Funktionsstörung). Erworbener
Zinkmangel kann sich ebenfalls an Haut und Schleimhäu-
ten manifestieren und mit Störungen der humoralen und
zellulären Immunantwort (reduzierte Thymulinaktivität,
7 o.) verbunden sein.
22.2.6 Mangan
! Mangan spielt eine wichtige Rolle als Coenzym gluco-
genetischer Enzyme.
Eine Reihe von Enzymen kann in vitro durch Mangan akti-
viert werden. Diese Funktion kann jedoch auch von ande-
ren zweiwertigen Kationen übernommen werden. Die Py-
ruvatcarboxylase und die PEP-Carboxykinase, zwei wichti-
ge Enzyme der Gluconeogenese, sowie die Arginase und die
Mn-Superoxiddismutase sind Manganproteine. Eine spezi-
fische Funktion besitzt Mangan bei der Biosynthese von
Mucopolysaccharid-Protein-Komplexen (Proteoglykanen,
7 Kap. 17.3.5) des Knorpels.
! Mitochrondrien enthalten viel Mangan.
Mangan wird im Gastrointestinaltrakt auf noch unbekann-
te Weise in geringem Ausmaß resorbiert. Nach Bindung an
ein β1-Globulin im Blut wird es schnell von den Geweben
und dort v.a. von den Mitochondrien aufgenommen. Mi-
673 22
tochondrienreiche Gewebe weisen deshalb meist eine hö-
here Mangankonzentration auf. Der Gesamtmanganbe-
stand des Organismus beträgt 10–20 mg (180–360 mmol)
und damit 1/5 des Kupfer- und 1/100 des Zinkbestands. Die
Manganausscheidung erfolgt fast vollständig in den Darm,
v.a. über die Galle, aber auch über den Pankreassaft.
! Ein Manganmangel ist bisher nur bei Tieren beschrie-
ben worden.
Tierexperimenteller Manganmangel führt zu Wachstums-
und Fertilitätsstörungen sowie Skelettdeformierungen, de-
nen die Beeinträchtigung des manganabhängigen Knorpel-
stoffwechsels zugrunde liegt.
22.2.7 Fluorid
Fluor ist ein Halogen, das aufgrund seiner Reaktivität in der
Natur fast ausschließlich als Fluorid vorkommt. Ob Fluorid
als für den Menschen lebensnotwendiges Spurenelement
angesehen wird, hängt von den angewendeten Kriterien zur
Beantwortung dieser Frage ab. Fluorid ist zwar nicht zum
Überleben notwendig, fördert aber unter den derzeitigen
Lebensbedingungen Gesundheit und Wohlbefinden, da
optimale Fluoridgaben das Ausmaß der Karies, d.h. die Zer-
setzung der Zähne, reduzieren.
Bei den für die Herstellung von Zahnpasta verwendeten
Fluoriden wird zwischen anorganischen Fluoriden (Natri-
umfluorid, NaF; Natriummonofluorphosphat, Na2PO3F;
Zinnfluorid, SnF2) und organischen Fluoriden, bei denen
das Fluoridion an einen organischen Fettsäureaminrest ge-
bunden ist, unterschieden. Letztere Kombination einer hy-
drophoben Kohlenwasserstoffkette mit einem hydrophilen
Kopf ist typisch für Tenside, die sich an Oberflächen schnell
und geordnet anreichern.
! Fluorid besitzt eine hohe Affinität zum Knochen- und
Zahnhartgewebe.
Fluorid ist ein beim Menschen gut untersuchtes Spurenele-
ment. Die in Nahrungsmitteln (Fleisch, Fisch, fluoridiertem
Speisesalz, Fluoridtabletten), Getränken (Tee, Bier oder
Fruchtsäfte), verschiedenen Medikamenten (z.B. Fluoroste-
roide) oder Zahnpasta enthaltenen Fluoride werden im
Magen-Darm-Trakt bis zu 100% resorbiert. Die Resorption
hängt von der jeweiligen Fluoridverbindung ab: leicht lös-
liche Verbindungen wie NaF oder SnF2 werden schnell und
nahezu komplett, schwer lösliche wie CaF2 langsam und
unvollständig resorbiert.
Die Konzentration des im Plasma vorwiegend frei
vorliegenden Fluorids beträgt 0,01–0,02 mg/100 ml (5–
10 μmol/l). Nach oraler Fluoridgabe steigt der Spiegel in-
nerhalb von Minuten rasch an, um nach Erreichen eines
Spitzenwerts nach etwa 30 Minuten innerhalb einer Stunde
wieder abzufallen. Die Plasmakonzentration wird dadurch
konstant gehalten, dass Fluorid rasch in das Knochensystem
 674 Kapitel 22 · Spurenelemente
(Skelett und Zähne) und langsamer in Weichgewebe (Herz,
Leber) aufgenommen wird. Eine rasche Ausscheidung er-
folgt über die Nieren, in geringen Mengen auch mit dem
Stuhl, Schweiß und Speichel der Parotis- und Submandibu-
22 laris-Drüsen.
Beim Erwachsenen finden sich 99% der Gesamtfluor-
konzentration im Skelett und in den Zähnen, der Rest in
den übrigen Geweben und im Extrazellulärraum. Im Ske-
lett wird es als schwer löslicher Fluorhydroxylapatit ge-
bunden, der durch Austausch von Fluoridionen gegen Hy-
droxylionen im Apatitkristallgitter entsteht (7 Kap. 24.7.1).
Aus der Verteilung im Organismus geht hervor, dass Fluo-
rid eine ausgesprochene Affinität zum Knochen- und
Zahnhartgewebe besitzt. Bis zur Hälfte des resorbierten
Fluorids kann vom Skelett retiniert werden, wenn die vor-
ausgegangene Fluorzufuhr sehr niedrig war. Bei anhalten-
der täglicher Zufuhr kleiner Fluoridmengen, wie sie z.B. bei
der unten beschriebenen Trinkwasserfluoridierung vorlie-
gen, bildet sich ein Gleichgewicht zwischen Skelett und ex-
trazellulärem Körperwasser aus, d.h. es kommt nicht zu
einem ständigen Anstieg der Fluoridkonzentration des Ske-
letts. Beim erwachsenen Menschen werden durchschnitt-
lich 30% des aufgenommenen Fluorids im Skelett eingela-
gert, der Rest mit dem Urin ausgeschieden. Gleichzeitig
wird durch die Aktivität der Osteoklasten ebenso viel Fluo-
rid mobilisiert und durch die Nieren ausgeschieden, wie
durch den Knochenanbau fixiert wird. Bei höherer Fluorid-
aufnahme stellt sich die Fluoridkonzentration im Knochen
auf ein höheres Niveau ein, jedoch bleibt die Fluoridbilanz
selbst beim Konsum eines Trinkwassers mit einem Gehalt
von 6–8 mg (315 bis 420 mmol) Fluorid/Liter noch ausge-
glichen. Eine Fluoridakkumulation in Organen und ande-
ren Weichgeweben findet nicht statt.
! Karies entsteht durch Demineralisierung der Zahnober-
fläche.
Die Zahnhartsubstanz (Schmelz und Dentin) stellt ein
schwer lösliches Salz in einer wässrigen Lösung (Speichel)
dar. Normalerweise besteht an der Zahnoberfläche ein
Gleichgewicht zwischen De- und Remineralisierung. Die-
ses Gleichgewicht geht jedoch bei Plaquebesiedelung und
zuckerreicher Ernährung verloren. Die Plaques bestehen
aus Ablagerungen hochmolekularer Dextrane, in denen
säurebildende Bakterien am Zahnschmelz haften. Die
Dextrane werden hauptsächlich durch bestimmte anaerobe
Streptokokken synthetisiert, denen Saccharose (7 Kap. 2.1.3)
als Substrat dient. Der wesentliche zweite Schritt bei der
Kariesbildung beruht auf der Bildung von Säuren (Lactat)
aus niedermolekularen Kohlenhydraten wie Saccharose
durch Streptokokken und Lactobacillen (anaerobe Glyco-
lyse) in der Plaque. Aufgrund der Säureproduktion über-
wiegt die Demineralisierung, sodass sich zunächst eine
kariöse Läsion bildet, die schließlich in eine Kavität über-
geht. Die Demineralisierung wird durch die Protonierung
des Phosphats im Apatit von Schmelz und/oder Dentin ein-
geleitet (PO43– + H+ → HPO42–). Dadurch kann Calcium
nicht mehr gebunden werden und wird freigesetzt. Daran
schließt sich die Zersetzung des Dentins und des Zements
durch den bakteriellen Abbau der Proteinmatrix an.
! Fluorid wirkt über eine direkte Reaktion mit dem Zahn-
schmelz kariesprotektiv.
Fluorid wirkt vor allem über eine Reaktion mit der
Schmelzoberfläche, auf der es sich als calciumfluoridähn-
liches Präzipitat einlagert. Dadurch werden Protonen ent-
fernt und eine Wiedereinlagerung des Calciums ermög-
licht. Die früher angenommene systemische Wirkung auf
die Apatitbildung [Ca5OH(PO4)3] des Zahnmaterials über
eine Verdrängung des Hydroxylions (aus Hydroxylapatit)
durch Fluorid (unter Bildung von Fluorapatit) wird heute
eher als von untergeordneter Bedeutung angesehen. Physio-
logische Fluoriddosen fördern die Remineralisierung um
das Mehrfache. Der kariostatische Effekt von Fluorid
kommt vor allem über eine direkte Wirkung auf die
Zahnoberfläche durch die Applikation fluoridierter Zahn-
pasta und Mundpflegepräparate zustande. Daneben gelangt
Fluorid nach seiner Resorption über das Blut in den Spei-
chel. In diesen wird es zwar nur in geringeren Konzentra-
tionen, dafür aber ständig freigesetzt.
Daneben kann Fluorid den bakteriellen Kohlenhydrat-
stoffwechsel hemmen, indem es als Flusssäure in das Bak-
terium eindringt und zu einer Übersäuerung des Cytoplas-
mas führt. Dies kann zu einer Hemmung der Glykolyse und
des Zuckertransports in das Bakterium führen.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt die
generelle Fluoridanwendung zur Prophylaxe der Karies, die
die häufigste chronische und progressive Krankheit bei
Kindern und Jugendlichen darstellt. Nach den Erfahrungen
in Nordamerika, Holland, Schweden und der ehemaligen
DDR scheint die Trinkwasserfluoridierung die wirkungs-
vollste Form der systematischen Fluoridverabreichung zu
sein. Auch in der Bundesrepublik Deutschland wurde
schon 1974 die gesetzliche Grundlage zur Einführung der
Trinkwasserfluoridierung geschaffen. Da diese jedoch nicht
realisiert worden ist, erfolgt die individuelle Kariesprophy-
laxe durch Fluoridtabletten, fluoridiertes Speisesalz und
lokale Fluoridapplikation durch fluoridhaltige Zahnpasta.
! Fluorid wird auch zur Behandlung der Osteoporose
eingesetzt.
Ein Teil der Wirkung von Fluorid wird über die Verdrän-
gung von Hydroxyl- durch Fluoridionen erzielt, gleichzeitig
hemmt Fluorid aber auch eine spezifische Phosphotyrosin-
Phosphatase in den Osteoblasten, die neue Knochenmatrix
synthetisieren.
Die Zahnfluorose ist die häufigste Nebenwirkung einer
erhöhten Fluoridzufuhr. Infolge einer Störung der Amelo-
blastentätigkeit kommt es zu einer fleckenförmigen Unter-
entwicklung des Zahnschmelzes (gesprenkelte Zähne). Die
Zahnfluorose tritt nur bei Fluoridzufuhr während der
22.2 · Die einzelnen Spurenelemente
Zahnbildung auf, also innerhalb der ersten 8–10 Lebens-
jahre; ältere Kinder und Erwachsene können nicht mehr an
Zahnfluorose erkranken.
22.2.8 Jod
Die einzig bekannte Funktion von Jod ist die eines essen-
tiellen Bestandteils der Schilddrüsenhormone Tri- und
Tetrajodthyronin (Thyroxin, 7 Kap. 27.2.4).
! 75% des Gesamtkörperjods finden sich in der Schild-
drüse.
In der Nahrung liegt Jod vorwiegend als anorganisches Jo-
did vor und wird in dieser Form fast vollständig im Magen-
Darm-Trakt resorbiert. Die meisten Nahrungsmittel mit
Ausnahme von Meerfisch enthalten wenig Jod. Im Blut ist
die Konzentration des anorganischen Jodids sehr niedrig
[0,08–0,60 μg/100 ml (6–47 nmol/l)], der Hauptteil ist or-
ganisches Jod in Form der Schilddrüsenhormone, von de-
nen nur etwa 1‰ nicht an Trägerproteine des Plasmas ge-
bunden sind. Etwa 75% des gesamten Körperjods [10–
20 mg (79–158 μmol)] finden sich in der Schilddrüse.
Damit ist eine einzigartige Anreicherung eines Spurenele-
ments in einem Organ gegeben, da die Schilddrüse nur
etwa 0,05% des Körpergewichts ausmacht. Diese Anreiche-
rung wird durch die Gegenwart von Jodidtransportern wie
dem Natrium/Iodid-Symporter (NIS) oder Pendrin er-
möglicht (7 Kap. 27.2.4).
Interessanterweise wird der NIS auch in der laktieren-
den Mamma (Jodidausscheidung in die Milch) und beim
Mammakarzinom stark exprimiert.
Der Rest des Jods findet sich in der Muskulatur, Galle,
Hypophyse, in Speicheldrüsen und bestimmten Teilen des
Auges, insbesondere dem Fettgewebe der Augenhöhle und
dem M. orbicularis. Beim Abbau der Schilddrüsenhormo-
ne freigesetztes Jod kann für die Biosynthese dieser Hormo-
ne reutilisiert werden.
Die Jodausscheidung erfolgt hauptsächlich mit dem
Urin, daneben auch mit dem Schweiß und den Faeces. Bei
ausreichender Jodzufuhr [100–200 μg (0,79–1,58 μmol)/
Tag] mit der Nahrung soll die Jodausscheidung im Urin
zwischen 75 und 150 μg (0,59 und 1,18 μmol)/Tag liegen.
! Der Jodmangel ist weit verbreitet.
Jodmangel, der in Deutschland wegen des niedrigen Jodid-
gehalts der Böden und damit auch der Agrarprodukte häu-
fig auftritt, führt zu einer als endemische Struma bezeich-
neten Störung der Schilddrüsenfunktion (7 Kap. 27.2.9), da
der Schilddrüse nicht genügend Bausteine angeboten wer-
den. Daher wurde in verschiedenen Staaten die Strumapro-
phylaxe durch jodiertes Kochsalz (Vollsalz) gesetzlich ein-
geführt.
Zur Erfassung des Jodstatus ist die Jodausscheidung in
den Urin ein wichtiger Parameter, da sie eng mit der Jodzu-
675 22
fuhr korreliert. Der Sollwert der Jodausscheidung liegt bei
150 μg/Tag. Tatsächlich liegt die mittlere Jodausscheidung
in Deutschland nur bei etwa 60 μg/Tag.
Eine besondere Bedeutung besitzt die ausreichende
Jodversorgung während der Schwangerschaft und der Still-
zeit, da eine Steigerung des mütterlichen Grundumsatzes
auftritt und die fetale Schilddrüse etwa ab der 12. Schwan-
gerschaftswoche mit der eigenen Hormonsynthese be-
ginnt.
Experten plädieren deshalb für die gesetzliche Einfüh-
rung der Jodprophylaxe mit Hilfe von jodiertem Kochsalz.
Solange hierfür noch keine gesetzliche Grundlage existiert,
sollen alle Ärzte an der Aufklärung der Bevölkerung aktiv
teilnehmen, das jodierte Kochsalz freiwillig zu benutzen.
Mit Jodid angereichertes Kochsalz enthält 15–25 μg/g, d.h.
bei einem täglichen Salzverbrauch von 5 g beträgt die Jo-
didzufuhr 75–125 μg. Es besteht auch keine Gefahr einer
jodinduzierten Überfunktion der Schilddrüse, die erst bei
täglichen Dosen von mehr als 500 μg (4 mmol) auftritt.
22.2.9 Chrom
! Chrom verbessert die Glucosetoleranz.
Über die biochemische Funktion von Chrom ist bisher nur
wenig bekannt. Bei Ratten, die chromarm ernährt werden,
tritt eine Beeinträchtigung der Glucosetoleranz (7 Kap. 16.1.3)
auf, die sich durch Chromgaben wieder beheben lässt. Es
wurde spekuliert, dass ein chromhaltiger Glucosetoleranz-
faktor existiert; dieser konnte aber bisher nicht isoliert
werden. Tierexperimenteller Chrommangel führt zu Wachs-
tumsstörungen und Beeinträchtigungen des Glucose-, Fett-
und Proteinstoffwechsels. Beim Menschen werden Störun-
gen der Glucosetoleranz beobachtet.
! Chrom kann zur Markierung von Erythrozyten verwen-
det werden.
Chrom wird nur in geringem Ausmaß resorbiert, wobei die
Resorption von sechswertigem Chrom besser als die von
dreiwertigem ist.
4 Das resorbierte sechswertige Chromanion tritt durch
die Erythrozytenmembran und bindet an den Globin-
anteil des Hämoglobins
4 Dagegen kann das dreiwertige Chromkation nicht die
Erythrozytenmembran durchdringen und bindet an
β-Globulin und Transferrin
Diese Beobachtungen führten zur Entwicklung von Metho-
den, mit denen durch Chrommarkierung die Lebensdauer
von Erythrozyten und Plasmaproteinen bestimmt werden
kann. Die Chromausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem
Urin, in kleinen Mengen auch mit der Galle, durch den
Darm und die Haut. Über die Chromverteilung in Ge-
weben ist nur wenig bekannt. Interessanterweise nimmt
 676 Kapitel 22 · Spurenelemente
der Chromgehalt des Organismus [normal etwa 6 mg
(115 μmol)] – im Gegensatz zu den meisten anderen Spu-
renelementen – mit zunehmendem Alter ab.
22
22.2.10 Selen
! Selen ist als Selenocystein Bestandteil von Proteinen.
Beim Menschen sind mindestens 30 Selenoproteine be-
kannt: dazu gehören die Familien der Glutathion-Peroxida-
sen (GPX), Thioredoxin-Reduktasen und Thyroxin-Dejo-
dasen (7 Kap. 27.2.6). In diesen kommt Selen als Selenocy-
stein vor, das bei physiologischem pH-Wert vollständig
ionisiert ist und damit als sehr effektiver Redox-Katalysa-
tor wirkt.
Die Biosynthese von Selenocystein unterscheidet sich
von der aller anderen Aminosäuren. Zunächst wird die
für den Einbau von Selenocystein in Proteine benötigte
tRNAsec mit der Aminosäure Serin beladen, sodass Ser-
tRNAsec entsteht. Dieses wird in einer weiteren, komplexen
Reaktion unter Verwendung von Selenphosphat in Sec-
tRNAsec umgewandelt und in Selenoproteine eingebaut. Bei
der Biosynthese der Selenoproteine verwendet Sec-tRNAsec
das Codon UGA, welches normalerweise als Stopcodon
dient (7 Kap. 9.1.2). Beispiele für Selenoenzyme sind:
4 Die Glutathionperoxidasen sind wichtige Bestandteile
des antioxidativen Schutzsystems aller Zellen, kommen
aber auch im Extrazellulärraum vor (GPX 3) (. Abb.
22.13). Ihre besondere Bedeutung liegt in der Eliminie-
rung von Lipidperoxiden, die durch Protonierung von
organischen Dioxyl-Radikalen entstehen (7 Kap. 15.3).
Das Enzym kommt in verschiedenen Isoformen (GPX
1–6) vor, von denen einige mit durch Peroxidation ge-
schädigten Membranphospholipiden, andere dagegen
mit oxidierten Lipiden in Lipoproteinen reagieren
4 Thioredoxin-Reduktasen sind Proteine, die Thiol-Di-
sulfid- Austauschreaktionen katalysieren. Sie spielen
z.B. für die Ribonucleotidreduktase (7 Kap. 19.1.3), aber
auch für die Ausbildung von Disulfidbrücken bei der
Proteinfaltung eine wichtige Rolle
4 Thyroxin-Dejodasen katalysieren die Entfernung von
Jod aus der 5- bzw. 5’-Position von Thyroxin und spie-
len somit eine wichtige Rolle bei Biosynthese und Ab-
bau der Schilddrüsenhormone in verschiedenen Gewe-
ben (7 Kap. 27.2.6)
! Selen besitzt eine relativ geringe therapeutische Breite.
Die Resorption von Selen wird durch die Wertigkeit und
Verbindung, in der es vorliegt (gute bei Natrium-Selenit,
schlechter bei Selenocystein und Selenmethionin), sowie
die Menge des zugeführten Elements bestimmt. Im Blut
erfolgt der Transport durch die Bindung an Plasmaproteine
(Selenoprotein P), wonach Selen in alle Gewebe einschließ-
lich Knochen, Haare, Erythrozyten und Leukozyten ge-
. Abb. 22.13. Funktion der Glutathionperoxidase bei der Elimi-
nierung von Lipidperoxiden. Die Glutathionperoxidase reduziert
organische Peroxide, z.B. Lipidperoxide. Für die Glutathionregenerie-
rung wird als Hilfsenzym die Glutathion-Reduktase benötigt, für die
NADPH+/Regenerierung beispielsweise die Glucose-6-phosphatdehy-
drogenase. GSH Glutathion, reduziert; GS-SG Glutathiondisulfid
langt. Am höchsten sind die Selenkonzentrationen in der
Schilddrüse, darauf folgen Nierenrinde, Pankreas, Hypo-
physe und Leber. Ausgeschieden wird Selen mit den Faeces,
dem Urin und mit der Ausatmungsluft. Die Deutsche Ge-
sellschaft für Ernährung empfiehlt eine tägliche Selenzu-
fuhr von 100 μg, die jedoch mit den mit der Nahrung auf-
genommenen Mengen nicht gedeckt wird. Nahrungsmittel
mit hohem Selengehalt sind Eigelb, Fisch und Fleisch. Selen
besitzt im Vergleich zu anderen Spurenelementen eine rela-
tiv geringe therapeutische Breite, da bereits ab der zehn-
fach empfohlenen Tagesdosis toxische Wirkungen auf-
treten.
! Selenmangel beeinträchtigt die Schilddrüsenfunktion.
Da Selen essentieller Bestandteil eines wichtigen Enzyms
des Schilddrüsenhormonstoffwechsels ist, führt ein Selen-
mangel zur Beeinträchtigung der Bildung von Trijodthyro-
nin. Auf der anderen Seite hemmt die orale Verabreichung
von Selen die Produktion von Autoantikörpern gegen die
Thyreoperoxidase (7 Kap. 7.4.2). Wie die Schädigung der
Herz- und Skelettmuskulatur zustande kommt, die bei
den in China endemischen Selenmangelerkrankungen
(Keshan- und Kashin-Beckkrankheit) beobachtet wird, ist
noch unklar. Selenmangel wird auch als Folge langandau-
ernder parenteraler Ernährung und bei Malabsorptionen
beobachtet.
Da Selen immunmodulierende Wirkungen aufweist,
wird die Gabe von Selen zur Krebsprophylaxe und Unter-
stützung von Tumortherapien propagiert.
22.2.11 Cadmium
! Cadmium gehört zu den in geringen Mengen toxischen
Spurenelementen.
Bisher sind keine cadmiumenthaltenden Metallenzyme be-
schrieben worden. In Leber, Nieren und anderen Organen
des Menschen findet sich eine Familie von Proteinen, die
Cadmium und Zink binden und als Metallothioneine be-
22.2 · Die einzelnen Spurenelemente
zeichnet werden. Metallothionein enthält 20 Cysteinylreste
(bei insgesamt 62 Aminosäuren). Es bindet 7 Atome Cad-
mium und/oder Zink pro Proteinmolekül. Daneben wer-
den auch Kupfer und Quecksilber gebunden. Da Cadmi-
umionen die Biosynthese des Metallothioneins aktivieren,
wird diesem Protein eine Funktion bei der Bindung über-
schüssiger Cadmiummengen zugeschrieben. Dabei werden
die schädlichen Cadmiumionen durch die Bindung an das
Protein eingekapselt und nur sehr langsam wieder ausge-
schieden. Daneben induzieren auch
4 andere Metalle wie Zink, Kupfer oder Wismut
4 Hormone (Cortisol, Adrenalin) und
4 Cytokine (Interleukin-1, Interleukin-6)
die Metallothioneinsynthese, d.h. das Protein wird im Rah-
men einer allgemeinen Stressantwort vermehrt gebildet.
! Der Stoffwechsel des Cadmiums interferiert mit dem
ähnlicher Metalle.
Über Aufnahme und Ausscheidung von Cadmium liegen
bisher keine gesicherten Erkenntnisse vor. Der Gesamtbe-
stand des Organismus an Cadmium beträgt etwa 30 mg
(270 μmol), davon findet sich 1/3 in den Nieren und etwa
4 mg (36 μmol) in der Leber (Metallothionein), der Rest in
Pankreas, Milz, Placenta und Milchdrüsen. Cadmium be-
einflusst aufgrund seiner chemischen Ähnlichkeit den
Stoffwechsel von Zink, Kupfer und anderen Metallen.
! Cadmium ist ein Kumulationsgift.
Im Tierexperiment ist Cadmium – wahrscheinlich auch
aufgrund seiner zink- und kupferantagonistischen Wir-
kung – toxisch: Beschrieben wurden kardiovaskuläre Er-
krankungen (Bluthochdruck), Nierenleiden, Hodennekro-
se, Fehlgeburten und angeborene Missbildungen. In Japan
trat Ende der 50er Jahre eine cadmium-induzierte tödliche
Krankheit auf, die durch Decalcifikation der Skelettkno-
chen und Frakturen (Itai-Itai-Krankheit) gekennzeichnet
war. Nach epidemiologischen Studien sind in Gebieten mit
hohem Cadmiumgehalt der Luft (Industrieabgase) Todes-
fälle an hypertonischen, kardiovaskulären Leiden signifi-
kant höher, da das Metall offenbar in die Nahrungskette
gelangt. Cadmiumverbindungen werden auch für Dekors
von Porzellan- und Keramikgeschirr verwendet. Dieses
Cadmium kann von der Geschirrglasur beim Kochen abge-
geben werden, sich im Magen mit der Salzsäure zum gif-
tigen Cadmiumchlorid umsetzen und in den Organismus
eintreten. Da Cadmium im Meerwasser enthalten ist, neh-
men z.B. auch Miesmuscheln, die pro Stunde bis zu 40 l
Wasser filtern, dieses Schwermetall auf. Von allzu häufigem
Verzehr von Muscheln wird deshalb abgeraten. Cadmium
ist ein typisches Kumulationsgift, das erst nach Jahren oder
Jahrzehnten manifeste Organschäden hervorruft. Zielor-
gan sind die Nieren, in denen es aufgrund seiner langen
Halbwertszeit angereichert und praktisch nicht mehr aus-
geschieden wird.
677 22
22.2.12 Blei
Blei ist in Pflanzen und Böden weit verbreitet. In den Men-
schen gelangt es über Nahrungsmittel, die praktisch nicht
mehr bleifrei sind, und die Atemluft. In der Bundesrepublik
beträgt die tägliche Bleizufuhr mit der Nahrung etwa 250 μg
(1,2 μmol). Dazu kommt das mit der Atemluft aufgenomme-
ne Blei, dessen Menge dank der Verwendung bleifreier Kraft-
stoffe seit 1970 auf etwa ein Zehntel zurückgegangen ist.
Dem entsprechend sind auch die Bleispiegel im Blut zurück-
gegangen und liegen jetzt bei etwa 33 μg/l (0,15 μmol/l) bei
Kindern und 45,3 μg/l (0,21 μmol/l) bei Erwachsenen. Als
Grenzwert, ab dem mit gesundheitlichen Schädigungen zu
rechnen ist, gelten Werte über 150 μg/l (0,7 μmol/l). Die Wir-
kung von Blei kommt durch Bindung an Sulfhydrylgruppen
von Enzymen und Struktur-Proteinen zustande. Viele der
toxischen Wirkungen dieses zweiwertigen Kations beruhen
zudem auf seiner Ähnlichkeit mit Calcium, dessen Effekte es
hemmen oder auch imitieren kann. Die wichtigsten toxi-
schen Wirkungen spielen sich am Gehirn und peripheren
Nervensystem ab. Da die δ-ALA-Dehydratase, ein Schlüsse-
lenzym der Porphyrinbiosynthese (7 Kap. 20.1.2), durch Blei
gehemmt wird, ist die Ausscheidung von δ-Aminolävulinat
in den Urin ein wichtiger Indikator einer Bleivergiftung.
Die Bleiausscheidung aus dem Organismus erfolgt über
die Nieren, ein Teil des Bleis wird auch im Knochen gespei-
chert.
Die akute Bleivergiftung (hohe Blut-Bleispiegel verur-
sacht durch bleihaltiges Geschirr, bestimmte Kosmetika) ist
durch Anämie (Beeinträchtigung der Porphyrinsynthese
verursacht Hämoglobinmangel), Koliken, Lähmungen und
Bewusstseinseinschränkungen gekennzeichnet. Die Be-
handlung der Vergiftung erfolgt mit Komplexbildnern, die
Blei zur Ausscheidung in den Urin mobilisieren.
22.2.13 Quecksilber
Quecksilber wird industriell als Katalysator verwendet. Mit
Abwässern in Seen und Flüsse gelangtes metallisches
Quecksilber wird von Mikroorganismen in Dimethyl-
quecksilber überführt, das über den Fischverzehr in den
Menschen gelangt. Aufgrund seiner Lipidlöslichkeit (hy-
drophobe Methylgruppen!) kann es die Blut-Hirn-Schran-
ke passieren und damit im ZNS akkumulieren. Quecksilber
ist zu etwa 50% in dem Zahnfüllmaterial Amalgam enthal-
ten (der Rest besteht aus einer Mischung von Silber, Zinn,
Kupfer und Zink). Amalgamfüllungen setzen kontinuier-
lich kleine Mengen Quecksilberdampf frei, der durch Na-
sen- und Mundschleimhäute und alveolar resorbiert wird.
Wie Dimethylquecksilber kann Quecksilber-Dampf in das
Gehirn gelangen, wo es zu der toxischen Form Hg2+ oxi-
diert wird, die – wie Blei – an Thiolgruppen bindet. Damit
trägt Amalgam wesentlich zur Quecksilberbelastung des
Menschen bei.
 678 Kapitel 22 · Spurenelemente
In Kürze
5 Zink ist Cofaktor von mehr als 300 Enzymen. Dazu ge-
hören Metalloproteinasen, die Komponenten der ex-
22 trazellulären Matrix abbauen, und Transkriptionsfak-
toren. Ein Zinkmangel, der z.B. bei parenteraler Ernäh-
rung oder Resorptionsstörungen auftritt, kann die
Immunantwort beeinträchtigen
5 Fluorid besitzt eine kariesprotektive Wirkung und
wirkt durch Einbau in die anorganische Substanz im
Knochen der Osteoporose entgegen
5 Jodid ist obligater Bestandteil der Schilddrüsenhor-
mone, sodass in Jodmangelgebieten wie Deutschland
Literatur
Übersichtsarbeiten
Aschner JL, Aschner M (2005) Nutritional aspects of manganese home-
ostasis. Mol Aspects Med 26:353–362
Bertinato J, L’Abbe MR (2004) Maintaining copper homeostasis: regula-
tion of copper trafficking proteins in response to copper deficiency
or overload. J Nutr Biochem 15:316–322
Beckett GJ, Arthur JR (2005) Selenium and endocrine systems. J Endo-
crin 184:455–465
Cazzola M (2005) Role of Ferritin and ferroportin genes in unexplained
hyperferritinaemia. Best Practice & Research Haematology 18:251–
263
Eide DJ (2004) The SLC39 family of metal ion transporters. Pflügers
Arch – Eur J Physiol 447:796–800
Ferenci P (2004) Pathophysiology and clinical features of Wilson disease.
Metabolic Brain Dis 19:229–239
Fleming RE, Bacon B (2005) Iron homeostasis. New Engl J Med 352:1741–
1744
Ford D (2004) Intestinal and placental zinc transport pathways. Proc
Nutr Soc 63:21–29
Ganz T, Nemeth E (2006) Iron imports. IV. Hepcidin and regulation of
body iron metabolism. Am J Physiol Gastrointest Liver. Physiol 290:
G199–G203
Harris ED (2003) Basic and clinical aspects of Copper. Crit Rev Clin lab Sci
40:547–586
Hellwig E, Lennon AM (2004) Systemic versus topical fluoride. Caries Res
38:258–262
Hentze MW, Muckenthaler MU, Andrews NC (2004) Balancing acts:
Molecular control of mammalian iron metabolism. Cell 117:285–
297
Miret S, Simpson RJ, McKie AT (2003) Physiology and molecular biology
of dietary iron absorption. Annu Rev Nutr 23:283–301
Mangelzustände häufig zu einer Beeinträchtigung der
Schilddrüsenfunktion führen
5 Chrom soll die Glucosetoleranz verbessern und Selen
ist Bestandteil antioxidativer Schutzsysteme
5 Einige Spurenelemente, die vom Menschen nicht be-
nötigt werden, sind bereits in geringen Mengen schäd-
lich. Dazu gehören Cadmium, Blei und Quecksilber,
die bei chronischer Exposition im Körper akkumulieren
und dadurch toxisch wirken
Mutter J, Naumann J, Walach H, Daschner F (2005) Amalgam: eine
Risikobewertung unter Berücksichtigung der neuen Literatur bis
2005. Gesundheitswesen 67:204–216
Needleman H (2005) Lead poisoning. Annu Rev Med 55:209–222
Petrides PE, Beutler E (2002) Molecular and clinical aspects of human
iron metabolism. Blood Cells Mol & Dis 29:296–573
Petris MJ (2004) The SLC31 (Ctr) copper transporter family. Pflugers Arch
– Eur J Physiol 447:752–755
Pietrangelo A (2004) Medical Progress: Hereditary hemochromatosis –
a new look at an old disease: New Engl J Med 350:2383–2397
Prohaska JR, Gybina AA (2004) Intracellular copper transport in mam-
mals. J Nutr 134:1003–1006
Roetto A, Camaschella C (2005) New Insights into iron homeostasis
through the study of non-HFE hereditary haemochromatosis. Best
Pract & Res Haematology 18:235–250
Safaei R, Howell SB (2005) Copper transporters regulalute the cellular
pharmacology and sensivity to Pt drugs. Crit Revs Onc/Hem 53:13–
23
Selverstone Valentine J, Doucette PA, Zittin Potter S (2005) Copper zinc
superoxide dismutase and amyotrophic lateral sclerosis. Annu Rev
Biochem 74:563–593
Zimmer S, Jahn K-R, Roxane Barthel C (2003) Empfehlungen zur Karies-
prophylaxe mit Fluorid. Prophylaxe Impuls 7:11–17
Monographien
Kritzinger EE, Wright BE (1985) Auge und Allgemeinkrankheiten. 1. Auf-
lage. Springer, Berlin Heidelberg New York
Testa U (2002) Proteins of Iron metabolism. CRC Press, Boca Rato
Links im Netz
7 www.lehrbuch-medizin.de/biochemie