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24 Binde- und Stützgewebe


Rainer Deutzmann, Leena Bruckner-Tuderman, Peter Bruckner

24.1 Zusammensetzung der extrazellulären Matrix (ECM) – 716

24.2 Kollagene – 716


24.2.1 Fibrilläre Kollagene – 716
24.2.2 Nichtfibrilläre Kollagene – 722
24.2.3 Angeborene Erkrankungen des Kollagen-Stoffwechsels – 723

24.3 Elastische Fasern – 724

24.4 Proteoglykane – 727


24.4.1 Aggrecan – 728
24.4.2 Kleine leucinreiche Proteoglykane – 728
24.4.3 Membrangebundene Proteoglykane – 729

24.5 Nichtkollagene, zelladhäsive Glycoproteine – 730


24.5.1 Fibronectin – 731
24.5.2 Laminine – 732
24.5.3 Integrine – 733

24.6 Abbau der extrazellulären Matrix – 736

24.7 Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems – 737


24.7.1 Die extrazelluläre Matrix von Knorpel und Knochen – 737
24.7.2 Synthese von Knochen und Knorpel durch Chondrozyten
und Osteoblasten – 738
24.7.3 Differenzierung von Osteoklasten und Abbau und Umbau von Knochen
und Knorpel – 742
24.7.4 Regulation des Knochenwachstums bis zur Pubertät – 744
24.7.5 Homöostase des Skelettsystems – 744
24.7.6 Osteoporose und Regulation des Knochenumbaus durch Cytokine
und Steroidhormone – 745
24.7.7 Knochenerkrankungen – 746

24.8 Biochemie der Haut – 747


24.8.1 Aufbau und Funktionen der Haut – 747
24.8.2 Die Epidermis – 748
24.8.3 Die dermo-epidermale Junktionszone – 749
24.8.4 Die Dermis – 749
24.8.5 Pathobiochemie der Haut – 751

Literatur – 754
716 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

> > Einleitung

Das Bindegewebe durchzieht den gesamten Organismus. Um den vielfältigen Aufgaben als Gerüst- und Stützsubstanz gerecht
zu werden, kommt es in den unterschiedlichsten Ausprägungen vor. Dazu gehören feste Strukturen wie Knorpel, Sehnen und
Bänder, aber auch das aus locker gepackten fibrillären Strukturen bestehende interstitielle Bindegewebe, das den Extrazellulär-
raum ausfüllt und Organe umgibt. Das Bindegewebe ist aber weit mehr als nur das strukturgebende Element des Körpers. Eine
Vielzahl von extrazellulären Matrix-Molekülen binden über spezifische Rezeptoren an Zellen und beeinflussen Wachstum, Dif-
ferenzierung und Funktion fast aller Zellen des Körpers. Eindrucksvoll konnte dies an Mäusen gezeigt werden, bei denen Rezep-
toren oder deren extrazelluläre Liganden inaktiviert waren. Im Extremfall kam es nicht einmal zur Ausbildung des zweiblättrigen
24 Keimblatts.
Aufgrund des komplexen Aufbaus und der ubiquitären Verteilung ist das Bindegewebe an zahlreichen Krankheiten beteiligt.
Dazu gehören angeborene Störungen, die auf Defekten in Genen für Strukturproteine oder Zelladhäsionsmoleküle beruhen.
Darüber hinaus spielt das Bindegewebe eine entscheidende Rolle bei vielen atrophisierenden und fibrosierenden Prozessen.
Pathologische Veränderungen treten bei entzündlichen Reaktionen wie den rheumatischen Erkrankungen auf. Auch die Metas-
tasierung von Tumoren wird vom Bindegewebe beeinflusst.

24.1 Zusammensetzung der extra- bekanntesten Moleküle dieser Gruppe sind die Lami-
zellulären Matrix (ECM) nine und das Fibronectin

Die verschiedenen Formen des Bindegewebes leiten sich


vom embryonalen Bindegewebe, dem Mesenchym ab. Die 24.2 Kollagene
Bindegewebszellen im engeren Sinne sind die Fibroblas-
ten/ Fibrozyten. Abkömmlinge sind die Chondroblasten/ ! Kollagene sind Moleküle, die aus Polypeptidketten mit
Chondrozyten des Knorpels und die Osteoblasten/Osteo- vielfach wiederholten Gly-X-Y-Sequenzmotiven beste-
zyten des Knochens. Diese Zelltypen synthetisieren den hen, die sich zu tripelhelicalen Strukturen zusammen-
größten Teil der extrazellulären Matrix, jedoch produzieren lagern. Durch Kombination von tripelhelicalen und
auch Epithel- und Endothelzellen sowie glatte Muskelzellen globulären Domänen entsteht eine Vielzahl von Pro-
eine Reihe von extrazellulären Matrix-Molekülen, insbe- teinen mit unterschiedlichen Eigenschaften.
sondere die meisten Bestandteile der Basalmembran. Die
von den verschiedenen Zelltypen sezernierten Proteine Das gemeinsame Strukturmerkmal aller Kollagene sind
können in vier Gruppen eingeteilt werden: starre stabförmige Abschnitte, die eine tripelhelicale Kon-
4 Kollagene. Sie stellen quantitativ die bedeutendsten formation (7 Kap. 3.3.2) besitzen. Diese Konformation ist
Proteine des Organismus dar und sind die strukturge- durch monoton wiederholte Triplet Sequenzen aus Gly-X-
benden Proteine von Haut, Sehnen, Bändern sowie der Y bedingt, wobei X und Y häufig Prolin und Hydroxyprolin
organischen Grundsubstanz von Hartgeweben und der sind. Ferner tritt in Y-Position bisweilen das für Querver-
Basalmembranen netzungen wichtige Hydroxylysin auf (7 u.).
4 Elastin. Dieses Protein verleiht Strukturen elastische Zur Zeit sind wenigstens 40 verschiedene Kollagen-
Eigenschaften, z.B. in der Aortenwand ketten sequenziert, die zu 27 distinkten trimeren Kollagen-
4 Proteoglykane. Diese Proteinklasse ist wesentlich molekülen assemblieren können. Dabei unterscheiden sich
durch ihren Kohlenhydratanteil definiert. Durch An- die einzelnen Kollagentypen strukturell in der Länge der
heften von sauren repetitiven Disaccharid-Einheiten tripelhelicalen Abschnitte, kurzen Unterbrechungen in der
(7 Kap. 2.1.4) stellen sie Polyanionen dar und sind Tripelhelix und/oder in der Existenz zusätzlicher globulärer
sowohl für die Schaffung von elastischen wasserge- Domänen. Durch die Kombination dieser Module und
füllten Kompartimenten (z.B. Knorpel) notwendig als Merkmale erhalten die Kollagene ihre spezifischen bio-
auch für die Regulation der Kollagenfibrillen-Bildung. logischen Eigenschaften. Einige Vertreter der Familie sind
Proteoglykane sind als Zelloberflächen-assoziierte in . Tab. 24.1 aufgelistet.
Co-Rezeptoren essentiell (z.B. Kooperation von Syn-
decanen mit Integrinen, Beteiligung verschiedener
Heparansulfatproteoglykane an Bindung/Rezeptor- 24.2.1 Fibrilläre Kollagene
Präsentation von Wnt und Hedgehog, FGF-α TGFE-
Proteinen) ! Die fibrillären Kollagene sind die Hauptkollagene des
4 nichtkollagene Glycoproteine. Die Gruppe der nicht- Bindegewebes von Haut, Knochen, Knorpel, Sehnen
kollagenen Glycoproteine umfasst eine Vielzahl von und Bändern und besitzen charakteristische Faserstruk-
Molekülen, die für die Zellfunktion essentiell sind. Die turen.
24.2 · Kollagene
717 24

. Tabelle 24.1. Kollagen-Typen (Auswahl) und repräsentative Expressionsorte


Typ typische Molekül- typisches Vorkommen charakteristische Merkmale
Zusammensetzung
Fibrillen-bildende Kollagene
I [D1(I)]2 D2(I) Haut, Knochen, Sehnen, Bänder häufigstes Kollagen, bildet besonders zugfeste Fibrillen
II [D1(II)]3 Knorpel, Glaskörper häufigstes Knorpelkollagen
III [D1(III)]3 dehnbare Gewebe wie Haut, Vorkommen zumeist zusammen mit Typ-I-Kollagen
Gefäße
V [D1(V)]2D3(V) Haut, Cornea, Nebenkomponente, zusammen mit Typ-I-Kollagen exprimiert
XI D1(XI)D2(XI)D2(XI), Knorpel, Glaskörper Nebenkomponente, zusammen mit Typ-II-Kollagen exprimiert
[D1(XI)]2D2(V)
Basalmembrankollagene
IV [D1(IV)]2D2(IV) fast alle Basalmembranen flächiges Netzwerk,
Hauptstrukturprotein der Basalmembran
D3(IV)D4(IV)D ,V) Nierenglomeruli
[D5(IV)]2D6(IV) Bowmannsche Kapsel
+ [D1(IV)]2D2(IV)
Multiplexine, Basalmembran-assoziierte Kollagene
XV [D1(XV)]3 vor allem vaskuläre und epitheliale C-terminales Fragment hemmt Angiogenese
Basalmembranen
XVIII [D1(XVIII)]3 C-terminales Fragment (=Endostatin) hemmt Angiogenese,
Mutationen führen zur Erblindung
Fibrillen-assoziierte(FACIT) Kollagene
IX D1(IX)D2(IX)D3(IX) mit Typ II-Kollagen assoziiert knock-out-Mäuse entwickeln Arthrose
XII [D1(XII)]3 hauptsächlich mit Typ I-Kollagen Bindung an ECM-Moleküle (Proteogykane),
assoziiert Regulation der Fibrillenbildung / Modifikation der Interaktion
XIV [D1(XIV)]3
zwischen Fibrillen (?)
Netzwerk-bildende Kollagene
VIII [D1(VIII)2] D2(VIII) Endothel, Descemet Membran
(Auge) Bildung hexagonaler Netzwerke

X [D1(X)]3 hypertrophierender Knorpel


Transmembrankollagene
XIII [D1(XIII)]3 breite Gewebsverteilung Zell-Zell- und Zell-Matrix-Verankerung
XVII [D1(XVII)]3 Hemidesmosomen der Haut Adhäsion von Keratinozyten an die Basalmembran,
Mutationen führen zur Epidermolysis bullosa junctionalis
Sonstige
VI D1(VI)D2(VI)D3(VI) ubiquitär bildet Mikrofibrillen
VII [D1(VII)]3 Anker-Fibrillen exprimiert an der Dermis-Epidermis-Grenze, Verankerung der Ba-
salmembran im interstitiellen Bindegewebe

Die wichtigsten fibrillären Kollagene sind die in . Tab. 24.1 zen, während sie in der Haut (vor allem Typ-I- und Typ-III-
aufgelisteten »klassischen« Typen I, II, III, V, und XI. Die Kollagen) kreuz und quer liegen, um eine Dehnung in alle
Aufgabe der fibrillären Kollagene ist die Bildung von festen Richtungen zu ermöglichen. Knorpel hingegen besitzt
Fasern, die Druck- oder Zugbelastungen aushalten. Im dünnere Fasern (überwiegend Typ-II-Kollagen), die ein
Elektronenmikroskop lassen sie einen Aufbau aus quer dreidimensionales auf Druckbelastung ausgelegtes Netz-
gestreift erscheinenden Fibrillen mit einer Periodizität werk ausbilden. Diese morphologischen Befunde beruhen
von 67 nm erkennen (. Abb. 24.1, . Abb. 24.4), jedoch auf unterschiedlichen Eigenschaften der Polypetidketten
sind Anordnung und Dicke in verschiedenen Geweben und Zusammenwirken mit Fibrillendicke-regulierenden
recht unterschiedlich (. Abb. 24.1). Die dreidimensionalen Proteinen.
Strukturen sind den Anforderungen entsprechend opti- Die Polypeptidketten der fibrillären Kollagene besitzen
miert. In Sehnen z.B., die überwiegend Typ-I-Kollagen ent- homologe Aminosäuresequenzen und nahezu identische
halten, sind alle Fibrillen parallel angeordnet, sodass sie Domänen-Strukturen (. Abb. 24.2). Das charakteristische
maximale Stabilität in Richtung einer Zugbelastung besit- Strukturmerkmal ist eine große zentrale Domäne. Sie be-
718 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

nur noch teilweise vorhanden sind. Zusätzlich besitzen die


Ketten noch eine Prä-Sequenz zur Translokation ins endo-
plasmatische Retikulum.

Biosynthese der fibrillären Kollagene am Beispiel


von Typ-I-Kollagen

! In der Zelle wird Prokollagen gebildet, das charakteris-


tische Hydroxylierungen von Prolinen und Lysin auf-
weist.
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Intrazelluläre Biosyntheseschritte. Die Kollagenketten
werden am rauen endoplasmatischen Retikulum (RER) ge-
bildet. Die Synthese erfolgt in das Lumen des RER, wobei
die Signalsequenz (Präsequenz) abgespalten wird. Etwa
50% der Proline und einige Prozent der Lysine werden in
der Y-Position des Gly-X-Y-Triplets hydroxyliert (. Abb.
24.3a). Untersuchungen haben gezeigt, dass tripelhelicale
Abschnitte keine Substrate der Prolyl-Hydroxylase oder
Lysyl-Hydroxylase darstellen, sodass diese Modifikationen
vor der Faltung zum Prokollagen abgeschlossen sein müs-
sen. Die beiden Propeptide bilden im ER intramolekulare
Disulfidbrücken, das C-Propeptid wird zusätzlich noch mit
N-glycosidisch gebundenen Zuckerresten derivatisiert. An
die hydroxylierten Lysine werden häufig noch O-glycosi-
disch verknüpfte Disaccharide aus Galactose und Glucose
(-O-Gal-Glc) angehängt.
Anschließend assemblieren drei Polypeptidketten zum
Prokollagen-Molekül. Dieser Prozess wird durch Aneinan-
. Abb. 24.1a,b. Transmissionselektronenmikroskopische Aufnah- derlagerung der C-terminalen Pro-Domänen eingeleitet.
men. a Kollagen-Mikrofibrillen aus Rattenschwanzsehnen. b Epiphysen- Die Struktur dieser Domänen legt fest, ob Homo- oder
knorpel des Hühnerembryos
Heterotrimere gebildet werden, da nur bestimmte Assozia-
tionen stabil sind. Danach faltet sich die Tripel-Helix vom
steht aus einer tripelhelicalen Domäne von 340 Gly-X-Y- C-terminalen zum N-terminalen Ende hin (. Abb. 24.3a).
repeats in ununterbrochener Reihenfolge, welche von zwei Das entstehende Prokollagen ist das Endprodukt der intra-
etwa 20 Aminosäuren langen nichttripelhelicalen Telopep- zellulären Biosyntheseabschnitte.
tiden flankiert ist. Diese Telopeptide sind für die Ausbil-
dung von Quervernetzungen essentiell. Neu synthetisierte ! Die Hydroxylgruppen der Hydroxyproline bilden Was-
Kollagenmoleküle enthalten noch zusätzliche Domänen an serstoffbrücken zwischen den benachbarten Polypep-
den Enden, das N-Propetid bzw. C-Propeptid, die je nach tidketten, sodass die Tripelhelix bei physiologischen
Kollagentyp im reifen Molekül jedoch nicht mehr oder Temperaturen stabil ist.

. Abb. 24.2. Schematische Darstellung der Struktur der Polypep- die Spaltstellen für die N- und C-Propeptidasen sind durch Pfeile
tidkette von fibrillären Kollagenen am Beispiel der α1(III)-Kette. gekennzeichnet. Die Zahlen geben die Anzahl der Aminosäuren in
Die »tripelhelicalen« Bereiche, d.h. die Bereiche, die mit zwei weiteren den einzelnen Domänen an
Kollagenketten eine Tripelhelix ausbilden, sind hellblau dargestellt,
24.2 · Kollagene
719 24

. Abb. 24.3a–c. Biosynthese und Sekretion der fibrillären Kolla-


gene. a Intrazelluläre Schritte: 1 cotranslationale Hydroxylierung von
Prolin- und Lysin-Resten; 2 Glycosylierung einzelner Hydoxylysin-
Reste; 3 Freisetzung der Polypeptidkette mit disulfidverbrückten und
N-glycosylierten Propeptiden; 4 Zusammenlagerung dreier Polypep-
tidketten über die C-Propeptide und Beginn der Tripelhelix-Bildung;
5 Bildung des fertigen tripelhelicalen Prokollagen-Moleküls. b Extra-
zelluläre Schritte. 1 Abspaltung der Propeptide; 2 Aggregation zu
Mikrofibrillen; 3 covalente Quervernetzung. c Schematische Darstel-
lung der Fusion von Kollagen-Molekülen in extrazellulären Komparti-
menten des Fibroblasten

falten und daher abgebaut werden. Durch die Hydroxylie-


rung wird der Schmelzpunkt jedoch auf über 40°C he-
raufgesetzt. Die Hydroxylierung ist Vitamin-C abhängig
(7 23.3.1). Das Auftreten von Skorbut bei Vitamin-C-
Mangel ist im Wesentlichen durch das Fehlen von neu
gebildetem Kollagen bedingt.

Extrazelluläre Biosyntheseschritte. Im Extrazellulärraum,


z.T. in Einbuchtungen der Plasmamembran (. Abb. 24.3c),
erfolgt die Abspaltung der N- und C-Propeptide durch
die Aminopropeptidase und die Carboxypropeptidase,
und die tripelhelicalen Moleküle lagern sich zu langen Fi-
brillen aneinander (. Abb. 24.3b).
! Die Assemblierung von Kollagen wird durch die charak-
teristische Verteilung von hydrophoben und polaren
geladenen Aminosäuren gelenkt.

Die miteinander wechselwirkenden Aminosäuren sind in


vier homologen, je 67 nm langen Regionen (D1–D4) ange-
ordnet (. Abb. 24.4). Daher lagern sich die Moleküle je-
weils um 67 nm versetzt (»D-stagger«=67 nm) aneinander,
um maximale hydrophobe und elektrostatische Wechsel-
wirkungen mit den Nachbarmolekülen zu erreichen. Diese
Anordnung erklärt auch die elektronenmikroskopisch zu
beobachtende Querstreifung. In regulären Abständen von
67 nm treten Lücken zwischen aufeinander folgenden Kol-
lagenmolekülen auf, in die der Farbstoff bei Negativstaining
eingelagert wird.
Die Hydroxylierung ist absolut essentiell für die Struktur-
! Die Kollagenfibrillen werden zur Stabilisierung
funktion des Kollagens. Kollagene mit wenig Hydroxypro-
miteinander quervernetzt.
lin, wie sie bei vielen in kaltem Wasser lebenden Organis-
men vorkommen, besitzen Schmelzpunkte (= Temperatur, Die Quervernetzungen bilden sich zwischen Lysinen/
bei der sich die Tripelhelix wieder entfaltet) unter 37 °C. Sie Hydroxylysinen im N-terminalen Telopeptid und dem be-
würden sich bei der Biosynthese im Menschen also nicht nachbarten Bereich der Tripelhelix mit entsprechenden
720 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

. Abb. 24.4a–c. Zustandekommen der


Querstreifung von Kollagen-Fibrillen.
a Kollagen-Moleküle lagern sich um je
67 nm versetzt (= D-stagger) aneinander.
Dabei entstehen in periodischen Abstän-
den Lücken. b In diese Lücken wird Phos-
phowolframsäure bei Negativ-Staining
eingelagert und bewirkt die Dunkelfär-
bung der Fibrillen bei Betrachtung im
Elektronenmikroskop. c Elektronenmikros-
kopische Aufnahme mit Negativkontrast
24

. Abb. 24.5a–d. Grundlegende Quervernetzungsreaktionen zwischen H-Aminogruppen von Lysinen und der Aldehyd-Gruppen
zwischen Lysin- und Allysin-Resten von Kollagen-Polypeptid- von Allysinen. c Stabilisierung von Schiff’schen Basen durch Amadori-
ketten. a Bildung von Allysin durch Oxidation von Lysinresten in der Umlagerung im Falle einer Quervernetzung zwischen hydroxylierten
Peptidkette durch Lysyloxidase b Bildung von Schiff’schen Basen Lysinen/Allysinen. d Aldol-Kondensation zweier Allysin-Reste

Resten im C-terminalen Telopeptid und dem davor liegen- Base. Durch die Amadori-Umlagerung kann dieses Pro-
den Teil der Tripelhelix. Voraussetzung für die Ausbildung dukt zu einem nicht mehr säureempfindlichen Produkt
der Crosslinks ist die Oxidation eines Teils der Lysin/ umgelagert werden (. Abb. 24.5c). Daneben sind aber auch
Hydroxylysinreste zu Allysin (. Abb. 24.5a) durch das erheblich kompliziertere Reaktionen beobachtet worden,
kupferabhängige Enzym Lysyloxidase. Im einfachsten Fall bei denen drei Aminosäuren unter Ausbildung von Pyri-
kondensiert ein Allysin mit einem Lysin zu einer Schiff ’schen din-Derivaten beteiligt sind.
24.2 · Kollagene
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! Prokollagen wird in extrazellulären Kompartimenten während die Fibrillen der Haut aus den Kollagen-Typen-I
von Fibroblasten prozessiert und zu Fibrillen aneinan- und –III aufgebaut sind. Knorpel hingegen enthält Misch-
der gelagert. fibrillen aus Typ–II und Typ-XI. Typ-XI-Kollagen ist zwar
nur eine Nebenkomponente (5–10%), aber notwendig, da-
Die intrazellulär synthetisierten Prokollagen-Moleküle mit sich überhaupt Fibrillen bilden können.
werden nicht einfach in den Extrazellulärraum sezerniert,
! Wichtige, die Fibrillendicke regulierende Faktoren sind
vielmehr findet die Prozessierung und Bildung fibrillärer
Mischung verschiedener Kollagentypen, Interaktion
Segmente in extrazellulären Kompartimenten des Fibro-
mit Proteoglykanen und Fibrillen assoziierten (FACIT)-
blasten statt. Wie in . Abb. 24.3c angedeutet, reichen Ein-
Kollagenen.
buchtungen bis tief in den Fibroblasten hinein. Sekreto-
rische Vakuolen mit Prokollagen fusionieren miteinander Die verschiedenen Kollagentypen unterscheiden sich von
und mit der Zellmembran, sodass lange, enge Kanäle ent- Hause aus in der maximal erreichbaren Fibrillendicke.
stehen, in denen die Fibrillenbildung abläuft. Im Extra- Wenigstens teilweise beruht dies darauf, dass bei den Kol-
zellulärraum erfolgt dann eine Aneinanderlagerung der lagenen Typ-III, Typ-V und Typ-XI die N-terminalen
fibrillären Segmente, begleitet von Zusammenlagerung zu Propeptide nur zum Teil abgespalten werden, und so die
Bündeln, die gewebsspezifisch zu weiteren Lagen organi- Fibrillenbildung sterisch inhibieren. Es konnte außerdem
siert werden können (. Abb. 24.1). gezeigt werden, dass die Fibrillenbildung durch das kleine
Proteoglykan Decorin (7 Kap. 24.4.2) reguliert wird. Die Be-
Dicke und Zusammensetzung von Kollagen- deutung der FACIT-Kollagene wird im nächsten Abschnitt
fibrillen behandelt.
! Fibroblasten können Kollagenfibrillen organisieren.
! Natürlich vorkommende Fibrillen sind in der Regel
Mischfibrillen. Werden in einer Petrischale Fibroblasten in einem Netz-
werk aus lockeren Kollagen-Molekülen kultiviert, wird
Da die tripelhelicalen Abschnitte der verschiedenen Kol- dieses Kollagen-Gel bis auf einen kleinen Bruchteil des
lagentypen die gleiche Länge besitzen, können sie in die Ausgangsvolumens kontrahiert (. Abb. 24.6). Fibroblasten
gleiche Fibrille eingebaut werden. So bestehen Fibrillen der können über Integrin-Rezeptoren in der Plasmamembran
Cornea z.B. aus einer Mischung von Typ-I- und Typ-V- sezernierte Kollagene binden und bündeln. Solche Prozesse
Kollagen. Sehnen enthalten fast ausschließlich Typ-I-Kol- dürften unter anderem auch für die Kontraktion von Wund-
lagen, mit geringen Beimischungen der Typen-III und –V, rändern essentiell sein.

. Abb. 24.6a–d. Kontraktion von


Kollagen-Gelen durch Fibroblasten.
Fibroblasten wurden in Petrischalen
in Kollagen-Gele eingebettet, die vier
Fixpunkte aus Polystyrol enthielten.
Anfangs zufällig verteilte Kollagen-
moleküle werden durch die Fibroblas-
ten ausgerichtet und gebündelt.
Die Abbildung zeigt das Fortschreiten
der Kontraktion. a Nach 36 Stunden;
b nach 48 Stunden; c nach 3 Tagen;
d nach 14 Tagen (ein Fixpunkt wurde a b
bei der Kontraktion herausgerissen).
(Aus Stopak u. Harris 1982. Stopak D,
Harris AK (1982) Connective Tissue
Morphogenesis by Fibroblast Traction.
Developmental Biol 90:383–398)

c d
722 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

24.2.2 Nichtfibrilläre Kollagene

! Die nichtfibrillären Kollagene bilden eine Vielzahl ver-


schiedener Strukturen mit unterschiedlichen Aufgaben.

Im Gegensatz zu den fibrillären Kollagenen bilden die üb-


rigen Kollagene eine sehr heterogene Gruppe. Einige Struk-
turen, die weiter unten noch diskutiert werden, sind in
. Abb. 24.7 dargestellt. Die tripelhelicalen Segmente sind
24 von unterschiedlicher Länge und z.T. durch längere nicht-
tripelhelicale Segmente unterbrochen, die die Moleküle
flexibler machen. Ein weiteres Kennzeichen ist die Gegen-
wart von zahlreichen nichtkollagenen Domänen. z.B. ent-
hält das Kollagen-Typ-VI zahlreiche Kopien von Domänen,
die Sequenzabschnitten des von-Willebrand-Faktors ho-
molog sind, während Kollagen-Typ-VII eine Anzahl von
Fibronectin-Typ-III-Domänen enthält. Die für die fibril-
lären Kollagene typische Prozessierung von Propeptiden
findet meist nicht statt. Wichtige nichtfibrilläre Kollagene
sind:
4 FACIT-Kollagene (fibril associated collagens with inter-
rupted triple helices). Diese Gruppe umfasst neben den
in . Tab. 24.1 aufgeführten Kollagenen Typ-IX, -XII
und -XIV noch eine Reihe weiterer, z.T. noch nicht nä-
her charakterisierter Kollagene (XVI, XIX bis XXIII).
Für Kollagen Typ-IX wurde gezeigt, dass es in regelmä-
ßigen Abständen als monomeres Protein an die Ober-
fläche von Kollagen-Typ-II-Fibrillen bindet (. Abb.
24.7e). Der größte Teil des Moleküls ist an der Typ-II-
Fibrille fixiert, während der N-terminale Teil, der in
einer nichtkollagenen globulären Domäne endet, von
der Fibrille wegzeigt. Zusätzlich trägt Kollagen-Typ-IX
häufig noch eine Chondroitinsulfat-Proteoglykan-
Seitenkette, sodass die Oberfläche der Kollagen-II-
Fibrille einen hydrophilen Charakter aufweist. Inte-
ressanterweise erkrankten Mäuse mit inaktiviertem . Abb. 24.7a–e. Schematische Darstellung der Struktur einiger
Kollagen-IX-Gen im Alter von einigen Monaten an Ar- ausgewählter nichtfibrillärer Kollagene. a Kollagen Typ IV (NC1 =
throse, sodass Kollagen IX dem Gelenkknorpel sozu- C-terminale nicht-kollagene Domäne; 7 S = N-terminale Quervernet-
sagen als Gelenkschmiermittel eine hydrophile Ober- zungsdomäne); b Kollagen Typ VI; c Kollagen Typ VII; d Kollagen Typ X,
e Kollagen Typ IX
fläche verleiht, die ihn vor mechanischer Abnutzung
schützt
4 Die beiden Kollagene Typ-XII und Typ-XIV hingegen 4 Kollagen-Typ-IV. stellt die Hauptstrukturkomponente
sind überwiegend mit Typ-I-Kollagen-Fibrillen assozi- der Basalmembran dar und ist für alle tierischen Viel-
iert. Sie besitzen eine ähnliche Struktur, bestehend aus zeller lebenswichtig. Es besitzt eine fast 400 nm lange
einer C-terminalen, Kollagen-bindenden Domäne, und tripelhelicale Domäne und zusätzlich eine globuläre
eine große nichtkollagene N-terminale Domäne mit der Domäne (NC1) am C-terminalen Ende. Durch zahl-
Fähigkeit an Proteoglykan-Seitenketten und andere reiche, nur wenige Aminosäuren lange Unterbre-
ECM-Moleküle zu binden. Man nimmt an, dass die chungen der Tripelhelix ist das Molekül flexibler als
Funktion der beiden Kollagene darin besteht, Wechsel- die fibrillären Kollagene. Kollagen Typ IV bildet ein
wirkungen mit anderen extrazellulären Matrix-Mole- flächiges Netzwerk: Durch covalente Verknüpfungen
külen einzugehen um so mitzuhelfen, den Aufbau der über die C-terminalen globulären Domänen werden
ECM-Struktur zu regulieren. Weiterhin wird eine Rolle Dimere gebildet, die lateral miteinander aggregieren
bei der Regulation der Fibrillenbildung diskutiert, da können. Zusätzlich können vier Moleküle über die
Anlagerung an die Oberfläche einer Fibrille ein weiteres N-terminalen Abschnitte der Tripelhelix (sog. 7S-Do-
Dickenwachstum inhibieren könnte mäne) aggregieren, sodass eine Struktur entsteht, wie
24.2 · Kollagene
723 24

sie in . Abb. 24.7a dargestellt ist. Insgesamt existieren 24.2.3 Angeborene Erkrankungen
sechs verschiedene D-Ketten. In den meisten Basal- des Kollagen-Stoffwechsels
membranen hat Kollagen IV die Zusammensetzung
[D1(IV)2D2(IV)], in einigen Basalmembranen findet Störungen der Kollagen-Expression können auf unter-
man jedoch auch andere Kombinationen (. Tab. 24.1). schiedlichen Ebenen auftreten:
So enthalten die Basalmembranen der Glomeruli über- 4 Störung der Regulation einzelner Gene, wodurch die
wiegend Moleküle der Zusammensetzung [D3(IV) gewebsspezifische Zusammensetzung der einzelnen
D4(IV)D5(IV)], die funktionell nicht durch die D1 und Kollagen-Typen verändert wird
D2-Ketten ersetzt werden können, wie die Analyse von 4 Mutationen von Kollagenen und Enzymen für die
Gendefekten zeigt (7 u.) posttranslationalen Modifikationen. Dies führt meist
4 Mit Basalmembranen assoziiert sind die beiden homo- zu Defekten in der makromolekularen Organisation des
logen Kollagene Typ-XV und Typ-XVIII. Sie kommen Kollagens und somit zur Veränderung der biomecha-
in den epithelialen und endothelialen Basalmembranen nischen Eigenschaften, die letztlich für die klinischen
einer Reihe von Geweben vor. Ca. 20 kDa große Spalt- Symptome verantwortlich sind
produkte der C-terminalen Domäne (Endostatin im
Falle von Col-XVIII) hemmen die Angiogenese. Mu- Osteogenesis imperfecta (OI). Die Erkrankung beruht auf
tationen im Gen für Col-XVIII führen aus noch unbe- einer Synthesestörung von Kollagen I. Betroffen sind alle
kannten Gründen zur Makuladegeneration im Auge Kollagen-reichen Organe, dominant ist jedoch der Kno-
4 Kollagen-Typ-VI ist ein in den meisten interstitiellen chen-Phänotyp (wiederholte, zu schweren Skelettdeforma-
Bindegeweben vorkommendes Kollagen. Es ist der tionen führende Knochenbrüche bei Belastung). Man un-
Hauptbestandteil der gebänderten Mikrofibrillen terscheidet verschiedene Formen der OI, die schwerste
(. Abb. 24.7b). Diese Strukturen werden in völlig ande- Form führt zum Tod im Mutterleib oder kurz nach der Ge-
rer Art und Weise als die Fibrillen der Kollagene I-III burt. Über 200 verschiedene Mutationen sind beschrieben,
und V gebildet. Zunächst lagern sich zwei monomere darunter Deletionen, Insertionen und Spleiß-Variationen.
Moleküle antiparallel zu Dimeren zusammen, die wei- Die meisten Mutationen bestehen in einer Substitution von
ter zu Tetrameren aggregieren. Diese Tetramere poly- Glycinen im Gly-X-Y-Triplet. Dies kann zur Folge haben,
merisieren schließlich über die globulären Enden dass die Tripelhelix-Bildung verlangsamt wird oder sich
4 Kollagen-Typ-VII verankert die Basalmembran von überhaupt nicht mehr falten kann, sodass die Ketten im
Plattenepithelien mit Ankerplatten im darunter liegen- Fibroblasten abgebaut werden. Andere Mutationen verur-
den Gewebestroma. Nach Abspaltung einer C-termi- sachen Knicke in der Tripelhelix und interferieren so mit
nalen, 30 kDa großen globulären Domäne bildet Kol- dem Wachstum der Fibrillen.
lagen VII antiparallele Dimere, die zu Bündeln aggre-
gieren Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS). Das Ehlers-Danlos-Syn-
4 Kollagen-Typ-X wird nur in hypertrophierendem drom ist durch Überdehnbarkeit der Haut und Überstreck-
Knorpel exprimiert und stellt daher ein wichtiges barkeit der Gelenke charakterisiert. Trotz der relativ ein-
Markerprotein dar. Das monomere Molekül besitzt die heitlichen Symptomatik liegen der Erkrankung sehr hete-
Form einer Hantel und polymerisiert zu einem hexa- rogene Ursachen zugrunde, und man unterscheidet neun
gonalen Netzwerk. Ähnlich aufgebaut ist Kollagen verschiedene Typen, z.B.:
VIII, das aber eine breitere Verteilung besitzt, und vor 4 Typ-IV beruht auf Defekten in der Kollagen-III-Syn-
allem in der Descemet-Membran und in der subendo- these. Da Blutgefäße, besonders die großen Arterien,
thelialen Matrix prominent ist einen hohen Anteil an Kollagen-III besitzen, besteht
4 Transmembrankollagene. Nicht alle Kollagene werden Neigung zu Gefäßrupturen
sezerniert, einige besitzen Transmembrandomänen 4 Typ-V beruht auf einer defekten Lysyloxidase, sodass
(Typen XIII, XVII, XXIII, XXV). Eine Funktion der die Quervernetzung von Kollagen gestört ist. Da dieses
Transmembrankollagene ist die Stabilisierung von Enzym Kupfer-abhängig ist, treten ähnliche Effekte
Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen. Kollagen- auch beim Mencke-Syndrom, einer Resorptionsstörung
Typ-XVII ist ein Bestandteil der Hemidesmosomen von Kupfer, auf
und bindet an Laminin und D6-Integrin, Mutationen 4 Typ-VI beruht ebenfalls auf einer Störung der Querver-
führen zu schweren Erkrankungen (Epidermolysis bul- netzung von Kollagenfibrillen, in diesem Fall jedoch
losa junctionalis, 7 u.). Eine interessante Eigenschaft aufgrund einer defekten Lysylhydroxylase
von Kollagen Typ-XXV ist die Bindung an Alzheimer 4 Typ-VII beruht auf einer gestörten Abspaltung der
Amyloid-Plaques Propeptide, indem entweder die Peptidasen inaktiv
oder wenig aktiv sind oder die Erkennungsstelle für die
Proteasen mutiert ist
724 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

Alports-Syndrom. Das Alports-Syndrom stellt eine pro- dysplasien, die zu Zwergwuchs, Gelenkdeformationen
gressive Erbkrankheit dar, die durch Mutationen in den D3-, oder anderen Skelettfehlbildungen führen können, da es
D4-, besonders aber der D-Kette des Typ-IV-Kollagens aufgrund von Kollagen-II-Synthesestörungen zu Stö-
verursacht wird. Die Folge ist eine Verschlechterung der Nie- rungen in der Knorpelbildung und damit zu Störungen
renfunktion mit Hämaturie und Proteinurie aufgrund von der enchondralen Ossifikation kommt. Mutationen des
Strukturveränderungen der glomerulären Basalmembran. Typ X-Kollagens sind die Ursache für die Chondrodys-
Zusätzlich ist die Erkrankung durch Innenohrschwerhörigkeit plasia metaphysaria vom Typ Schmid, klinische Symp-
und Augenveränderungen gekennzeichnet. tome sind Verkürzung der Gliedmaßen und verkrümmte
Beine.
24 Chondrodysplasien. Eine Vielzahl von Mutationen im Epidermolysis bullosa dystrophica beruht auf De-
Kollagen-II-Gen korreliert mit einer Reihe von Chondro- fekten des Kollagens Typ VII (7 Kap. 24.8.5)

In Kürze
Kollagene sind die wichtigsten Strukturproteine des Kör- – Abspaltung der N- und C-Propeptide in extrazellulä-
pers, inzwischen sind wenigstens 27 verschiedene Typen ren Kompartimenten und Assemblierung zu größeren
bekannt. Einheiten
Alle Kollagen-Moleküle bestehen aus drei Polypeptid- – Bildung von Fibrillen und Stabilisierung durch Quer-
ketten. Gemeinsames Strukturmerkmal sind vielfach wie- vernetzung (zwischen Lysin und Allysin) im Extrazel-
derholte Gly-X-Y-Sequenzen, wobei X und Y häufig Prolin lulärraum
und Hydroxyprolin darstellen. Hydroyxprolin erhöht den – Organisation der Fibrillen durch Fibroblasten
Schmelzpunkt der Tripelhelix auf über 40°C. Die Hydroxy- 4 Fibrillen-assoziierte Kollagene modifizieren die Oberflä-
lierung von Prolin und Lysin ist Vitamin-C abhängig. Wei- chen von Fibrillen. So verleiht das Kollagen Typ IX den
tere für Kollagen typische modifizierte Aminosäuren sind Typ-II-Fibrillen des Knorpels den hydrophilen Charakter
Hydroxylysin und Allysin. (wichtig für die Gelenkfunktion)
4 Die größte Gruppe innerhalb der Kollagene sind die 4 Viele Kollagene bilden keine Fibrillen und sind nicht mit
fibrillären Kollagene (Typ-I, -II, -III, -V, und -XI), die Fibrillen assoziiert. Ein besonders wichtiger Vertreter
gebänderte Fibrillen bilden (z.B. in Sehnen, Bändern, dieser Gruppe ist das Typ-IV-Kollagen, ein essentieller
Haut und Knorpel). Sie kommen überwiegend in Bestandteil aller Basalmembranen
Form von Mischfibrillen vor.
Defekte in den Kollagen-Genen führen zu einer Reihe von
Die komplexe Biosynthese der fibrillären Kollagene Erkrankungen wie Osteogenesis imperfecta und Ehlers-
lässt sich in mehrere Abschnitte unterteilen: Danlos-Syndrom (Mutationen bzw. Defekte in der Prozes-
– intrazelluläre Schritte: Biosynthese am RER, cotrans- sierung von Typ-I-Kollagen), Alports Syndrom (Defekte im
lationale Hydroxylierung, Assemblierung der drei Typ-IV-Kollagen), Chondrodysplasien (Defekte im Typ-II-
Polypeptidketten zu Prokollagen Kollagen).

24.3 Elastische Fasern (MAGPs), Emiline und Fibuline. Diese Proteine sind für die
Bildung der korrekten Architektur der elastischen Fasern
Aufgrund ihrer starren Tripelhelix sind die Kollagene nur wichtig (7 u.).
bedingt geeignet, Strukturen (z.B. Wände der großen Arte-
! Elastin verleiht den Geweben elastische Eigenschaften.
rien, Lunge) elastische Eigenschaften zu verleihen. Dafür
haben die Vertebraten spezielle elastische Fasern entwickelt, Elastin ist ein unlösliches, quervernetztes Polymer aus mo-
die je nach Gewebetyp in morphologisch unterscheidbaren nomeren Tropoelastin-Untereinheiten. Dieses 70 kDa
Netzwerken vorkommen. große Protein setzt sich zum großen Teil aus alternierenden
Die elastischen Fasern bestehen aus einem Kern aus hydrophoben Bereichen und D-helicalen Quervernet-
Elastin, der in elektronenmikroskopischen Aufnahmen zungs-Domänen zusammen (. Abb. 24.9a).
keine Struktur aufweist und daher »amorph« genannt wird. Die hydrophoben Bereiche sind reich an Glycin, Ala-
Der Elastin-Kern wird von einem Mantel aus Mikrofibril- nin, Valin und Prolin. Sie besitzen einen hohen Anteil an
len umgeben. Letztere bestehen aus Fibrillin-Molekülen, E-Faltblatt-Strukturen und E-Turns. Diese Strukturen kön-
an denen Elastin während der Biosynthese der elastischen nen in mehreren, leicht ineinander überführbaren Konfor-
Fasern polymerisiert (7 u. und . Abb. 24.8). Zusätzlich mationen vorliegen, besitzen also eine hohe Flexibilität. In
enthalten die elastischen Fasern noch eine Reihe weiterer dieser Hinsicht ist Tropoelastin ein atypisches Protein, denn
Proteine, wie z.B. Mikrofibrillen-assoziierte Glycoproteine normalerweise liegen die hydrophoben Domänen im Inne-
24.3 · Elastische Fasern
725 24

. Abb. 24.8a,b. Architektur und Biosynthese elastischer Fasern. Mikrofibrillen zum Rand (3). b Elektronenmikroskopische Aufnahme
a Fibrillin-Moleküle (rot) assemblieren an der Zelloberfläche und reifen nach Rotations-Kegelbedampfung von Fibrillen aus Fibrillin. Der Strich
zu Mikrofibrillen (1), danach werden Tropelastinmoleküle (grün) an entspricht 100 nm. (Aus Ren ZX 1991. Ren ZX et al. (1991) An Analysis
die Mikrofibrillen angelagert und durch Lysyloxidase quervernetzt (2). by Rotary Shadowing of the Structure of the Mammalian Vitreous
Die Polymere aus Elastin wachsen später zusammen und drängen die Humor and Zonular Apparatus. J Struct Biol 106:57–63)

ren des Proteins verborgen und besitzen eine feste, kom- hülle kann sich wieder statistisch orientieren (= Entropie-
pakte Struktur. Eine zweite atypische Eigenschaft besteht zunahme), sodass eine elastische Rückstellkraft resultiert.
darin, dass die hydrophoben Bereiche des Tropoelastins Die Quervernetzungsdomänen enthalten 40 Lysin-
von einem Wassermantel umgeben sind. Diese Hydrati- Reste, von denen etwa 35 durch Lysyloxidase zu Allysin
sierung wird als wesentlich für das elastische Verhalten oxidiert werden, nach dem gleichen Mechanismus wie bei
erachtet: Bei Dehnung der Peptidkette werden mehr hy- Kollagen (s.o). Die Mehrzahl der Allysinreste bildet Cross-
drophobe Seitenketten der Aminosäuren dem Wasser links mit verbliebenen Lysinresten. Dabei entstehen z.T. die
ausgesetzt, sodass das Wasser eine geordnetere Struktur gleichen Produkte wie beim Kollagen, zusätzlich werden
(= Entropieabnahme) einnehmen muss (wie bei der Grenz- aber auch elastinspezifische ringförmige Moleküle wie
fläche zu einem Öltröpfchen). Wenn die Zugbelastung Desmosin und Isodesmosin aufgebaut (. Abb. 24.9b).
nachlässt, können die hydrophoben Seitenketten wieder Die Quervernetzungen erfolgen intra- und intermole-
stärker miteinander interagieren, die geordnete Hydrat- kular. Dabei entsteht ein hochelastisches, inertes Polymer,
726 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

24

. Abb. 24.9a,b. Tropoelastin. a Schematische Darstellung der schen. b Struktur der durch Kondensation von vier Lysin-/Allysinresten
Proteinstruktur, bestehend aus alternierenden hydrophoben Domä- entstehenden, Elastin-spezifischen Desmosin- und Isodesmosinmole-
nen und Quervernetzungsdomänen. Jede Domäne wird von einem küle. Für Desmosin ist angedeutet wie die vier Moleküle interagieren
separaten Exon kodiert. Die Nummerierung orientiert sich am Tropo- müssen, um die ringförmige Struktur aufzubauen
elastin des Rindes, die Exons 34 u. 35 fehlen beim Protein des Men-

das bei einem gesunden Menschen zeitlebens erhalten Fibrillin. Fibrillin besitzt eine Molekülmasse von etwa
bleibt. Über die Anordnung und Struktur des Tropoelastins 350 kDa und existiert in mindestens drei Isoformen. Wäh-
im Polymer ist noch nicht viel bekannt. Schon eine Struk- rend Elastin nur bei Vertebraten vorkommt, werden Fibril-
turanalyse von monomerem Tropoelastin durch 2D-Kern- line auch von allen Invertebraten gebildet, sind also evo-
resonanzspektroskopie oder Röntgenbeugung war auf- lutionär viel älter. Fibrillin-Monomere polymerisieren zu
grund seiner Flexibilität bisher nicht möglich. charakteristischen Filamenten (. Abb. 24.8b). Die Assemb-
Wegen des Fehlens von Strukturdaten ist bisher keine lierung der Monomeren und Reifung der Filamente zu
exakte Beschreibung des elastischen Verhaltens möglich. den Fibrillen mit den typischen, periodischen Verdickun-
Daher wurden verschiedene Modelle entwickelt, darunter gen wird durch transiente Bindung der Monomeren an
eines, das den gleichen Mechanismus wie bei der Gummi- die Zelloberfläche und Interaktion mit Proteinen wie den
elastizität annimmt. Allgemein akzeptiert ist jedoch ledig- Mikrofibrillen-assoziierten Glykoproteinen gefördert.
lich die Vorstellung, dass die Elastizität durch Entropie- Mikrofibrillen aus Fibrillin besitzen bereits für sich
änderungen bei der Dehnung bedingt ist, in Überein- alleine elastische Eigenschaften und kommen in geringem
stimmung mit dem oben beschriebenen Verhalten der Umfang als eigenständige Strukturen im Organismus vor,
hydrophoben Domänen. z.B. in den Zonulafasern des Auges. In der Regel sind sie
aber mit Elastin assoziiert.
! Mikrofibrillen aus Fibrillin sind für die Funktion der Defekte im Gen für Fibrillin-1 sind die Ursache des
elastischen Fasern unentbehrlich. Marfan-Syndroms (7 Kap. 24.8.5). Das Marfan-Syndrom
24.4 · Proteoglykane
727 24

ist durch Hochwuchs, Arachnodaktylie und Linsenverän- dass die Tropoelastinmoleküle durch Bindung an Mikro-
derungen gekennzeichnet. Entscheidend für den Verlauf fibrillen eine Konformation einnehmen, in der die zu ver-
der Krankheit sind jedoch Störungen in den Gefäßwänden. netzenden Lysine/Allysine in der richtigen Position für die
Es kommt zur Bildung von Aneurysmen und zu Aortenrup- Quervernetzung durch Lysyloxidase liegen. Wie neueste
turen. Untersuchungen gezeigt haben sind für die Assemblierung
Eine der historischen Persönlichkeiten, die an Marfan- des Elastins noch weitere Proteine wie die Emiline und
Syndrom litten, war wahrscheinlich der amerikanische Prä- Fibuline erforderlich. Auf molekularer Ebene sind diese
sident Abraham Lincoln. Prozesse allerdings erst unzureichend charakterisiert.
Elastische Fasern werden hauptsächlich während der
Biosynthese der elastischen Fasern. Zunächst entstehen Wachstumsphase der Organe angelegt, später nur noch in
Mikrofibrillen, die später mit Elastin zusammenwachsen, begrenztem Umfang. Dies erklärt, warum bei degenerativen
das die Hauptkomponente in den ausgereiften elastischen oder entzündlichen Reaktionen, bei denen Elastin durch
Fasern darstellt (. Abb. 24.8), der Elastinanteil ist allerdings z.B. von Leukozyten gebildete Elastasen degradiert wird, die
von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich. Man nimmt an, elastischen Eigenschaften weitgehend verloren gehen.

In Kürze
Elastische Fasern erlauben eine reversible Dehnung und Lysin/Allysin, dabei entstehen u.a. die Elastin-spezifi-
Kontraktion. schen Produkte Desmosin und Isodesmosin
Elastische Fasern sind im Wesentlichen aus Elastin 4 Fibrillin bildet Mikrofibrillen, die für die Organisation
und Fibrillin aufgebaut: des Elastins notwendig sind
4 Elastin ist ein Polymer, das durch Quervernetzung
von monomeren Tropoelastin-Einheiten entsteht. Defekte im Gen für Fibrillin-1 führen zum Marfan-Syn-
Die Quervernetzung erfolgt wie beim Kollagen über drom.

24.4 Proteoglykane 5 Umwandlung von N-Acetylglucosamin in Glucose-


N-Sulfat und
! Proteoglykane sind eine heterogene Gruppe von Pro- 5 Isomerisierung von Glucuronsäure zu Iduronsäure
teinen, die durch Glycosaminoglykan(GAG)-Seitenket-
ten, modifiziert sind. Da diese Modifikationen nur sporadisch innerhalb der
Ketten erfolgen, ergibt sich ein komplexes Produktspek-
Proteoglykane sind ubiquitäre Zelloberflächen- und Extra- trum.
zelluläre-Matrix-Proteine. Im Unterschied zu den meisten 4 Vielzahl von Proteingerüsten. Die Core-Proteine der
Proteinen, die aufgrund ihrer Aminosäuresequenz in ver- Proteoglykane werden von mehr als einhundert Genen
schiedene Familien eingeteilt werden, sind die Proteoglyka- kodiert. Die Größe der Polypeptidketten reicht von
ne durch covalent mit dem Proteingerüst verknüpfte Gly- etwa 10 kDa bis über 400 kDa, sie besitzen daher eine
cosaminoglykan-Seitenketten (GAG) definiert. Diese stellen große Strukturvielfalt
nichtverzweigte Polymere aus repetitiven Disaccharid-
einheiten dar und werden entsprechend der Struktur der Viele Funktionen der Proteoglykane lassen sich mit den
Grundbausteine in Chondroitinsulfat, Keratansulfat, biophysikalischen Eigenschaften, dem polaren Charakter
Dermatansulfat und Heparansulfat unterteilt. Zur Dar- und der negativen Ladungen durch Uron- und Sulfonsäuren
stellung der Strukturen und Biosynthese dieser Kohlen- der Glykanketten, erklären. Aufgrund der negativen Ladun-
hydrate sei auf 7 Kap. 2.14, und 7 Kap. 17.3.5, verwiesen, gen stellen Proteoglykane eine Filtrationsbarriere in den
wo diese Themen bereits diskutiert worden sind. Die Gly- Glomeruli der Niere dar. Das Heparansulfat-Proteoglykan
cosaminoglykan-Seitenketten können Größen von einigen Perlecan verhindert, vermutlich zusammen mit anderen
10 kDa besitzen und so die Eigenschaften des Proteins be- Proteoglykanen, den Durchtritt anionischer Serumproteine
stimmen. in den Urin. Eine weitere Funktion ist die Bildung wasser-
Proteoglykane zeigen eine fast unüberschaubare Struk- gefüllter Kompartimente, z.B. im Knorpel. Die GAG-Ket-
tur-Vielfalt (. Tabelle 24.2). Diese ist durch zwei Faktoren ten besitzen je nach Typ eine bis vier Sulfatgruppen pro
bedingt: Disaccharid-Einheit, was eine Ladungsdichte von 1–5 La-
4 Modifikation der Glykane. Die Modifikationen um- dungen pro nm ergibt. Die Sulfatreste sind bei physio-
fassen: logischen pH-Werten voll ionisiert, die fixierten negativen
5 Anheftung von O-Sulfat-Resten an verschiedenen Ladungen ziehen Gegenionen an, vor allem Na+- und Ca2+-
Positionen Ionen. Die hohe lokale Ionenkonzentration verursacht
728 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

. Tabelle 24.2. Übersicht über wichtige Proteoglykane (Auswahl)


Proteoglykan Core-Protein Typ u. Anzahl Vorkommen/Funktion
(kDa)a der GAG-Kettenb
Basalmembran-Proteoglykane
Perlecan 400–470 HS/CS (3) Integraler Bestandteil der Basalmembran, Filtrationsbarriere
Agrin 225 HS (3) Aggregation von Acetylcholin-Rezeptoren
Hyalectanec
Aggrecan 220–250 CS/KS (~130) Knorpel, Bildung eines hydratisierten Gels
24 Versican 180–370 CS (~20) Stroma, hydratisiertes Gel, Modulation v. Zell-Matrix-Interaktionen
Kleine leuzinreiche Proteoglykane
Decorin 36 CS/DS (1) Bindung an Kollagen I, Rolle in der Fibrillen-Bildung, Bindung
an TGFβ
Fibromodulin 42 KS (4) Bindung an Kollagen I,
Rolle in der Fibrillen-Bildung
Membrangebundene Proteoglykane
Betaglykan 100–110 HS/CS (2) Bindung von TGFβ
Syndecane 20–45 HS/CS (3) FGF-Bindung, Zelladhäsion
a
Die Variationen in den Größen ergeben sich durch Spezies-Unterschiede und alternatives Spleißen.
b
Art und Anzahl der angehefteten Glycosaminoglykan (GAG)-Seitenketten können von Zelltyp zu Zelltyp variieren. HS = Heparansulfat;
CS = Chondroitinsulfat; KS = Keratansulfat; Hya = Hyaluronsäure.
c
Komplexe mit Hyaluronsäure und Link-Proteinen.

einen osmotisch bedingten Wassereinstrom aus den um- weist (. Abb. 24.10b). Aggrecan kommt im Knorpel nicht
liegenden Regionen. Das Ausmaß hängt stark von der isoliert vor, sondern bildet riesige Aggregate mit Hyalu-
Konzentration ab, die in verschiedenen Kompartimenten ronsäure (. Abb. 24.10a), die selbst schon ein ungewöhn-
sehr unterschiedlich ist. Im Knorpel etwa beträgt die extra- lich großes lineares Polymer aus bis zu 25000 Disaccharid-
zelluläre Na+ -Konzentration 250–350 mM und die Os- einheiten von Glucuronsäure und N-Acetyl-Glucosamin
molalität 350–450 mosm, verglichen mit etwa 290 mosm darstellt (7 Kap. 2.1.4). Die nichtcovalente Bindung an
der normalen Extrazellulärflüssigkeit. Hyaluronsäure wird durch die N-terminale globuläre
Mit solchen Funktionen sind die Proteoglykane aber Domäne des Aggrecans vermittelt und durch ein kleines
nur unzureichend charakterisiert. Sie sind darüber hinaus Protein, das so genannte Link-Protein, stabilisiert. Muta-
von Bedeutung als Corezeptoren für Wachstumsfakto- tionen, die zu einem nichtfunktionellen Protein führen,
ren, als Modulatoren der Zell-Zell- und Zell-Matrix- sind letal. Embryonen von Hühnchen und Maus zeigen eine
Interaktion und bei der Regulation der Aktivität eini- stark verminderte Knorpelbildung und damit auch eine
ger Proteasen (Heparin-Thrombin-Antithrombin III) gestörte Knochenbildung. Unmittelbar letal ist vermutlich
(7 Kap. 29.5.3). der Kollaps der Luftröhre. Ein ähnlicher Phänotyp tritt bei
Mangel an Sulfattransferasen auf, weil durch Fehlen der
sulfatierten Zucker die Ladungskonzentration erniedrigt
24.4.1 Aggrecan ist und so die Bildung eines hyperosmotischen (7 o.), rever-
sibel deformierbaren Gels verhindert wird.
! Aggrecan ist ein lebensnotwendiger Knorpelbaustein. Ein strukturell mit Aggrecan verwandtes großes Pro-
Es ist essentiell für die Funktion des Knorpels als druck- teoglykan ist das in vielen extrazellulären Matrices vorkom-
elastische Struktur. mende Versican. Dieses Proteoglykan schafft ebenfalls
eine lockere hydratisierte Matrix. Darüber hinaus kann es
Aggrecan ist das wichtigste Proteoglykan des Knorpels. auch Prozesse wie Zellwanderung und -Proliferation be-
Das Core-Protein hat eine Größe von etwa 250 kDa. Die einflussen.
N- und C-terminalen Bereiche bilden globuläre Domänen,
der Mittelteil hingegen besitzt eine elongierte Struktur, die
mit etwa 30 Keratansulfat- und ungefähr 100 (!) Chon- 24.4.2 Kleine leucinreiche Proteoglykane
droitinsulfat-Seitenketten substituiert ist, sodass das kom-
plette Protein eine Molekülmasse von etwa 3 MDa besitzt ! Proteoglykane wie Decorin, Biglykan und Fibromodulin
und eine hohe Konzentration an negativen Ladungen auf- regulieren die Kollagen-Fibrillenbildung.
24.4 · Proteoglykane
729 24

. Abb. 24.10a,b. Schematische Darstellung der Aggregate des über ihre N-terminale globuläre Domäne an Hyaluronsäure. Die Bin-
Proteoglykans Aggrecan mit Hyaluronsäure. a Aggrecan bindet dung wird durch ein sog. Link-Protein verstärkt. KS = Keratansulfat;
in vielen Kopien entlang des Hyaluronsäure-Fadens und schafft so ein CS = Chondroitinsulfat
wässriges, elastisches Kompartiment. b Aggrecan-Moleküle binden

Die kleinen leucinreichen Proteoglykane besitzen etwa Heparansulfat-Seitenkette, die für eine hochaffine Bindung
40 kDa große core-Proteine mit einer N-terminalen, die noch ein spezielles Sulfatierungsmuster besitzt, bindet
Glycosaminoglykan-Seitenketten tragenden Domäne, zwei Ligand-Rezeptor-Komplexe und hält sie so in der
gefolgt von einer Domäne, die aus leucinreichen repeats richtigen Konformation, dass die intrazelluläre Tyrosin-
besteht. Eine wichtige Funktion dieser Proteine ist die kinase-Aktivität des FGF-Rezeptors, eines typischen Tyro-
Organisation von Kollagenfibrillen. Decorin bindet mit sinkinase-Rezeptors (7 25.7) durch Autophosphorylierung
seinem core-Protein an die Gap-Region (. Abb. 24.4) von aktiviert werden kann. Neben FGF sind eine Reihe anderer
Kollagen-Fibrillen, während die Glycosaminoglykan-Sei- Wachstum und Differenzierung regulierender Faktoren
tenkette nach außen gerichtet ist. Dies erschwert die wei- (TGFE, Wnt, Hedgehog) auf zellgebundene Proteoglykane
tere Anlagerung von Kollagenmolekülen, verhindert die als Cofaktoren angewiesen. Dies können entweder Mem-
laterale Fusion von Fibrillen und fördert so die korrekte branproteine sein wie Betaglykan und die Syndecane,
Fibrillenbildung. Entsprechend besitzen Decorin-Knock- oder über einen Lipidanker befestigte Moleküle wie Gly-
out-Mäuse eine gestörte Kollagen-Fibrillen-Morphologie pican. Betaglykan bildet über sein core-Protein mit TGFE
und die Haut zeigt eine deutlich reduzierte mechanische (7 Kap. 25.1.3, 25.7.2) einen Komplex, der mit dem TGF-
Belastbarkeit. Rezeptor interagiert. Die Aktivierung von Wachstumsfak-
toren durch Syndecane und Glypicane hingegen erfordert
die Interaktion mit den Heparansulfatketten.
24.4.3 Membrangebundene Proteo- Nicht nur Zelloberflächenproteine binden Wachs-
glykane tumsfaktoren, sondern auch einige sezernierte Proteo-
glykane. Seit langem ist z.B. der wachstumshemmende
! Viele membrangebundene Proteoglykane sind Corezep- Effekt von Heparin bekannt. Dieser dürfte darauf be-
toren für Wachstumsfaktoren. ruhen, dass Proteoglykane in der extrazellulären Matrix
mit Heparin um die Bindung der Wachstumsfaktoren kon-
Zellkulturuntersuchungen aus den frühen 90er Jahren kurrieren und so die Konzentration an freien Cytokinen
hatten gezeigt, dass die Wirkung von FGF (Fibroblasten- regulieren. Andererseits werden auf diese Weise Wachs-
Wachstumsfaktor, 7 Kap. 25.1.3) in Abwesenheit von He- tumsfaktoren in der ECM gespeichert und können bei Be-
paransulfat drastisch reduziert ist. Röntgenstrukturanalysen darf durch Hydrolyse der Bindungspartner wieder freige-
haben inzwischen die molekulare Ursache geklärt. Eine setzt werden.
730 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

In Kürze
Proteoglykane sind eine heterogene Gruppe von Pro- Viele Funktionen der Proteoglykane ergeben sich aus den
teinen, die mit Glycosaminoglykan-Seitenketten substitu- biophysikalischen Eigenschaften der negativ geladenen
iert sind. Zuckerketten, z.B.:
Glycosaminoglykane sind aufgrund von sulfatierten 4 Filtrationsbarriere in den Glomeruli (z.B. durch Perlecan)
Zuckern und Uronsäuren stark negativ geladen. Man 4 wassergefüllte hydrophile Kompartimente (z.B. durch
unterscheidet 4 Klassen: Hyaluronsäure und Aggrecan im Knorpel)
4 Chondroitinsulfat
4 Keratansulfat Einige Proteoglykane (wie Decorin) sind wichtig bei der
24 4 Dermatansulfat Regulation der Kollagen-Fibrillenbildung.
4 Heparansulfat/Heparin Einige membrangebundene Proteoglykane (z.B. Syn-
decane) sind Corezeptoren für Wachstumsfaktoren (FGF,
TGFβ) oder für die Zelladhäsion.

24.5 Nichtkollagene, zelladhäsive allem die Integrine (7 u.). Je nach Substrat werden die Zel-
Glycoproteine len zur Wanderung angeregt, haften fest oder versuchen
sogar, das Substrat zu meiden. Bei der Gastrulation z.B.
Die extrazelluläre Matrix besitzt nicht nur Strukturfunkti- wandern die Mesoderm-Zellen über eine Schicht aus Fibro-
onen, sondern sie reguliert auch zelluläre Funktionen. nectin (7 u.), das gleichsam als Leitschiene für die Zellen
dient. Zellwanderungen sind auch im adulten Organismus
! Die extrazelluläre Matrix dient als Substrat für Zell-
z.B. im Falle der Fibroblasten und in pathologischen Situa-
Adhäsion und -Wanderung.
tionen wie der Wundheilung oder Rekrutierungen von
Mit Ausnahme einiger hämatopoetischer Zellen sind alle Leukozyten zu Entzündungsherden erforderlich.
Zellen des Organismus ständig an Substrate wie die Basal-
membran oder das lockere Bindegewebe gebunden, die ! Die extrazelluläre Matrix beeinflusst Zellfunktion, Zell-
Bindung erfolgt über spezifische zelluläre Rezeptoren, vor differenzierung, Zellproliferation und Apoptose.

. Tabelle 24.3. Matrix-Glycoproteine, die Zellfunktionen beeinflussen (Auswahl)


Protein(-Typ) biologische Wirkungen (Auswahl)
matricellular proteins
Proteine, die Zellrezeptoren, ECM-Moleküle, Zytokine und Proteasen binden; Modulatoren der Zell-Matrix-Interaktion; wegen der Vielzahl
möglicher Interaktionen unterschiedliche Wirkung an verschiedenen Geweben möglich, Beispiele:
SPARC* (= BM40, knock-out-Phänotyp: Linsentrübung, erhöhte Adipogenese, Störung der Kollagen-Fibrillenbildung.
Osteonectin)
Thrombospondine Aktivierung von TGFE, Regulation der Kollagenfibrillenbildung, Regulation der Angiogenese,
Plättchenaggregation
Tenascin-C, -X, -R, -Y, -W hohe Expression während der Gewebsbildung in der Embryonalentwicklung, Reexpression während Wund-
heilung und Tumorbildung. Bei Ausfall: geringe neurologische Defekte (TN-C, -R), erhöhte Aktivität an MMPs
und verstärkte Tumor-Metastasierung (TN-X)
Osteopontin Regulation der Calcifizierung, Bindung an Hydroxyapatit
bone sialoprotein Regulation der Calcifizierung, Bindung an Hydroxyapatit
zelladhäsive Proteine
Vitronectin Vorkommen im Blut und in der ECM, beteiligt an der Regulation der Blutgerinnung und dem proteolytischen Ab-
bau der ECM, bindet mehrere Integrine, vor allem DvE3 (Modulation von Zellwanderung, Angiogenese)
Fibronectin wichtigstes Zelladhäsionsmolekül in der ECM, Einzelheiten s. Text
Laminine wichtigstes Zelladhäsionsmolekül der Basalmembran, Einzelheiten s. Text
Agrin Basalmembranprotein, verschiedene Spleißvarianten mit unterschiedlichen Aktivitäten;
notwendig für die Differenzierung der neuromuskulären Synapse (Aggregation der Acetylcholin-Rezeptoren),
knock-out letal
* SPARC = secreted protein acidic and rich in cysteine
24.5 · Nichtkollagene, zelladhäsive Glycoproteine
731 24

Zellen müssen in der richtigen Umgebung angesiedelt 24.5.1 Fibronectin


sein und die richtige Polarität (apikal-basale Polarität bei
Epithelzellen) besitzen, um ihre korrekten Funktionen aus- Fibronectin ist ein Heterodimer aus zwei etwa 230 kDa
zuüben. Dies erfordert die Ausbildung spezifischer Zell- großen Polypeptidketten, die nahe am C-terminalen Ende
Zell- und Zell-Matrix-Kontakte. Die wichtigsten Rezep- durch Disulfidbrücken zusammen gehalten werden
toren für extrazelluläre Matrixmoleküle sind die Integrine, (. Abb. 24.11). Durch alternatives »Spleißen« der RNA
ihre Aktivierung ermöglicht in vielen Fällen erst, dass eines einzigen Gens entstehen Moleküle mit unterschied-
Wachstumsfaktoren/Hormone ihre Wirkung entfalten (Sy- lichen Eigenschaften.
nergismus). Darüber hinaus beeinflussen ECM-Moleküle 4 In der Leber wird die als lösliches Plasma-Fibronectin
über Rezeptoren wie die Integrine aber auch direkt die Gen- bezeichnete Spleißvariante synthetisiert. Das Protein
expression. liegt im Plasma in einer Konzentration von ca. 300 mg/l
Man kennt inzwischen eine große Anzahl von ECM- vor und spielt eine wichtige Rolle bei der Wundheilung.
Molekülen, die eine regulatorische Funktion ausüben, eini- Bei der Blutgerinnung wird Fibronectin in das Fibrin-
ge sind in . Tab. 24.3 aufgelistet. Aus der Vielfalt an Fak- Gerinnsel eingebaut, sodass der Blutpfropf nicht nur die
toren sollen im Folgenden die beiden wichtigsten Zell- defekte Stelle verschließt, sondern gleichzeitig auch ein
adhäsionsproteine, das Fibronectin und die Laminine, Zelladhäsionsmolekül enthält, das von Keratinozyten,
vorgestellt werden. Im Anschluss werden die Integrine, die Fibroblasten und Zellen des Immunsystems erkannt
wichtigste ECM-Rezeptor-Familie besprochen. wird, umso gleichzeitig die Regeneration zu stimulieren
4 Fibroblasten hingegen bilden eine andere Spleißvariante
(unlösliches Fibronectin), die in die extrazelluläre

. Abb. 24.11a,b. Struktur von Fibronectin. a Schematische Dar- werden können. Entlang der Polypeptidkette befinden sich verschie-
stellung des modularen Aufbaus einer Fibronectin Untereinheit. dene Bindungsregionen für weitere ECM- und Zelloberflächen-Mole-
Die Polypeptidkette (MG ca. 230 kDa) besteht aus einer Vielzahl von küle. b Elektronenmikroskopische Aufnahme (Rotary Shadowing
40–90 Aminosäuren langen Domänen, die aufgrund ihrer Homologie Verfahren) einzelner Fibronectin-Moleküle. Zwei Polypeptidketten
in drei verschiedene Strukturtypen (Typ-I, Typ-II, Typ-III) eingeteilt werden über C-terminale Disulfidbrücken verknüpft. (Aufnahme von
werden. EDA, EDB und IIICS sind Module, die alternativ gespleißt J. Engel, Basel)
732 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

die Mesodermzellen über eine Matrix aus Fibronectin-


molekülen) und die mutanten Embryonen zeigen drama-
tische Störungen in der Morphogenese mesodermaler
Organe (Fehlen stimulierender Signale durch Integrin-ver-
mittelte Signaltransduktion).

24.5.2 Laminine

24 ! Multiple Isoformen verleihen Basalmembranen organ-


spezifische Funktionen.

Während sich die Fibronectine aus einem Gen durch alter-


natives Spleißen ableiten und in der ECM deponiert wer-
den, stellen die Laminine eine Multigen-Familie dar und
werden in Basalmembranen eingebaut. Die Laminine sind
Heterotrimere, bestehend aus je einer D-, E- und J-Kette.
Bisher sind fünf D-, vierE- und dreiJ-Ketten bekannt, die
zu mehr als einem Dutzend verschiedener Lamininvarian-
ten assembliert werden können. Die Mehrzahl der Mole-
küle besitzt eine asymmetrische kreuzförmige Struktur aus
drei kurzen und einem langen Arm (. Abb. 24.13). Einige
Moleküle besitzen jedoch verkürzte Ketten und zeigen da-
her abweichende Formen. Laminine stellen die nichtkolla-
. Abb. 24.12. Auswirkung der Inaktivierung des Fibronectin- gene Hauptkomponente in allen Basalmembranen dar. Sie
Gens auf die Embryonalentwicklung der Maus. Homozygote (–/–)
polymerisieren über die drei terminalen Domänen der drei
Mäuse zeigen im Vergleich zu normal aussehenden heterozygoten
(+/–) Mäusen eine stark verkürzte anteriore/posteriore Achse. Somiten
kurzen Arme zu einem Netzwerk, das über linker-Proteine
fehlen sowie differenzierte Strukturen im kaudalen Bereich, die Kopf- wie das Nidogen mit dem Gerüst des Kollagens Typ IV ver-
falte ist fehlgebildet (Pfeil). Die Aufnahme wurde im Entwicklungssta- knüpft ist. Zusätzlich sind in die Basalmembran noch das
dium E8.5 (Tag 8.5 nach Coitus) gemacht. H Herz; Al Allantois; S Somit. Heparansulfatproteoglykan Perlecan und andere Glycos-
(George EL, Georges-Labouesse EN, Patel-King RS, Rayburn H, Hynes
aminoglykane eingelagert, an die Laminin mit seiner Hepa-
RO (1993) Defects in mesoderm, neural tube and vascular develop-
ment in mouse embryos lacking fibronectin. Development 119:1079–
rinbindungsstelle am Ende des langen Arms binden kann.
1091) Die Laminine werden entwicklungs- und organspezi-
fisch exprimiert. Laminin-1 (D1E1J1) ist vorwiegend in em-
bryonalen Basalmembranen zu finden. Laminin-2 (D2E1J1)
Matrix in Form von unlöslichen Fibrillen eingelagert ist die dominierende Isoform in Muskel und peripheren
wird. Dieses Fibronectin besitzt eine Brückenfunktion Nerven, neuromuskuläre Synapsen hingegen enthalten La-
zwischen Kollagenfibrillen und anderen ECM-Mole- minin-4 (D1E2J1). In den Basalmembranen der Haut findet
külen, es dient als Adhäsionsmolekül für verschiedene sich Laminin-5 (D3E3J3), in vielen epithelialen Basalmem-
Zellen, und reguliert dadurch Wanderung und Diffe- branen ist Laminin-10 (D5E1J1) die dominierende Isoform.
renzierung
! Die einzelnen Laminin-Isoformen können sich funktio-
nell nicht gegenseitig ersetzen. Der Ausfall jeder der
Den verschiedenen biologischen Funktionen entsprechend
bisher untersuchten Lamininketten erzeugt schwerste
besitzt Fibronectin eine Reihe von spezifischen Bindungs-
Defekte oder ist embryonal letal.
stellen für extrazelluläre Proteine (Fibrin, Heparin, Kolla-
gen) und je nach Spleißvariante eine oder mehrere Zellbin- So führt z.B. das Fehlen der D2-Kette zur Muskeldystrophie,
dungsregionen. Letztere binden an Integrine in der Plas- das Fehlen der E2-Kette zur Blockierung der neuromus-
mamembran der adhärierenden Zellen und lösen so eine kulären Signalübertragung, da die Schwannschen Zellen
Signaltransduktionkette aus. Der wichtigste Fibronectin- entlang der veränderten Basalmembran in den synaptischen
Rezeptor ist das D5E1-Integrin (7 Kap. 24.5.3). Spalt hineinwachsen. Inaktivierung des Gens der in fast
Die Bedeutung der Fibronectin-vermittelten Zell- allen Isoformen vorkommenden J1-Kette ist bereits im
Matrix-Interaktion für den Organismus zeigt am deut- frühen Blastocysten-Stadium letal. Diese Ergebnisse zeigen,
lichsten die Tatsache, dass die Inaktivierung des Fibro- wie wichtig die korrekte Proteinzusammensetzung der
nectin-Gens embryonal letal ist (. Abb. 24.12): Die Gastru- Basalmembran für die Entwicklung und die Funktion der
lation ist gehemmt (bei der normale Gastrulation wandern adhärierenden Zellen ist.
24.5 · Nichtkollagene, zelladhäsive Glycoproteine
733 24

. Abb. 24.13a,b. Typische Struktur von Lamininen, dargestellt migen Domänen (I–VI). Die stäbchenförmigen Domänen der kurzen
am Beispiel von Laminin-1. a Elektronenmikroskopische Aufnahme Arme sind aus einer Vielzahl je acht Cystein-Reste enthaltender
(nach Rotary Shadowing) von Laminin-1 aus einem Maus-Tumor. LE-Module (EGF-ähnliche Lamininmodule) aufgebaut. Der Stab des
b Schematische Darstellung des Aufbaus der kreuzförmigen Struktur langen Arms besitzt eine coiled-coil Struktur. Zusätzlich enthält die
aus drei unterschiedlichen Polypeptidketten mit Molekulargewichten D1-Kette noch eine große C-terminale globuläre Domäne. Einige
zwischen 220 und 440 kDa. Alle drei Ketten zeigen einen homologen wichtige biologisch aktive Regionen sind in der Abbildung gekenn-
Aufbau aus sechs unterschiedlichen globulären und stäbchenför- zeichnet. G-Domäne = globuläre, C-terminale Domäne)

24.5.3 Integrine E-Ketten besitzen nämlich ein unvollständig koordiniertes


Kation, in der Regel Mg2+, die Koordination wird durch
Man kennt eine Reihe von zellulären Rezeptoren, die ECM- Bindung eines Aspartat-Rests des Liganden vervollständigt
Proteine binden, darunter die vor allem als Corezeptoren (. Abb. 24.14a). Für einige Integrine ist die Erkennung der
agierenden membrangebundenen Proteoglykane und das Tripeptidsequenz Arg-Gly-Asp (so genannte RGD-Se-
Dystroglykan (7 Kap. 30.2.3). Die am besten untersuchten quenz) für die Bindung des Liganden ausreichend. Meist
und universellsten Rezeptoren stellen jedoch die Integrine werden aber komplexere Proteinstrukturen des Liganden
dar (. Abb. 24.14). erkannt, die mit beiden Integrin-Untereinheiten wechsel-
wirken.
! Integrine sind die größte Rezeptorfamilie für ECM-
Nicht alle Integrine sind Rezeptoren für ECM-Mole-
Moleküle.
küle. So ist zum Beispiel DIIb/E3 der wichtigste Rezeptor
Alle Integrine sind heterodimere, aus einer D- und einer auf Blutplättchen für Fibrinogen (7 Kap. 29.5.2) und E2-In-
E-Untereinheit bestehende Transmembranproteine. Beide tegrine vermitteln die Interaktion von Lymphozyten mit
Ketten sind nichtcovalent miteinander assoziiert und be- Endothelzellen, z.B. bei der Extravasation an Entzündungs-
sitzen Molmassen im Bereich zwischen 100 und 200 kDa. herden (7 Kap. 34.6.1).
Es gibt wenigstens 18D-Ketten und 8E-Ketten. Aus der Integrine sind bidirektionale Rezeptoren. Viele Inte-
Vielzahl der theoretisch möglichen Kombinationen werden grin-Rezeptoren liegen normalerweise in einer inaktiven
jedoch nur 24 verschiedene Integrine gebildet. Die Rezep- Konformation vor, wie z.B. der Plättchenrezeptor DIIb/E3.
toren für ECM-Moleküle sind meist Heterodimere aus der Erst bei Aktivierung der Thrombozyten nach Gefäßver-
E1-Kette mit verschiedenen D-Ketten. So ist α2β1 ein Kol- letzungen (u.a. durch Bindung von subendothelialem Kol-
lagen-Rezeptor, α5β1 ein Fibronectin-Rezeptor und α6β1 lagen an das ständig aktive D2E1-Integrin) wird der Rezep-
ein typischer Laminin-Rezeptor. tor über eine intrazelluläre Signaltransduktionskette in die
Die Integrine müssen eine Vielzahl von Liganden er- bindungskompetente Konformation überführt (inside-out-
kennen. Eine Gemeinsamkeit ist, dass die Liganden einen signaling). Die bedarfsabhängige Aktivierung von DIIb/E3
Aspartat-Rest in der Bindungsregion enthalten müssen. Die verhindert in diesem Falle eine unkontrollierte Blutgerin-
734 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

C
24

. Abb. 24.14a,b. Struktur und Signaltransduktion der Integrine. Ligandenbindungsregion der E-Untereinheit enthält ein zweiwertiges
a Schematische Darstellung der Struktur eines Integrins, bestehend Kation (Mg2+), das einen Aspartatrest in der Bindungsregion des
aus einer D- und einer E-Untereinheit. An der Ligandenbindung sind Liganden bindet. b Schematische Darstellung der durch Aktivierung
die N-terminalen Domänen beider Untereinheiten beteiligt, die der Integrine ausgelösten Signalwege. (Einzelheiten 7 Text)

. Tabelle 24.4. Effekte von Mutationen in Ingegrin-Genen auf


nung. Demgegenüber ist das outside-in-signaling der nor-
die Mausentwicklung (Beispiele) male Signalübertragungsweg von außen in die Zelle.
Integrin- Phänotyp ! Integrine erfüllen lebensnotwendige Aufgaben.
Untereinheit
α3 Perinatal letal, Defekte in der Nierenentwicklung
Inaktivierung der Gene für einzelne Integrin-Unterein-
heiten verursacht in den meisten Fällen einen charakteris-
α4 Embryonal letal, Defekte in der Plazenta- und
Herzentwicklung
tischen Phänotyp (. Tabelle 24.4). Die Befunde reichen von
Letalität im Blastocystenstadium (7 u.) bis hin zu relativ
α5 Embryonal letal, Defekte in der Mesoderm-Bil-
milden Effekten wie dem Fehlen der Peyerschen Plaques.
dung
α6 Perinatal letal, Hautablösung ! Integrine organisieren das Cytoskelett und aktivieren
α7 Lebensfähig, Entwicklung einer Muskeldystro- eine Vielzahl von Signaltransduktionswegen.
phie
Die Integrine besitzen nur kurze cytoplasmatische Domä-
α8 Perinatal letal, Fehlbildung der Nieren nen, die keinerlei eigene enzymatische Aktivitäten aufwei-
αv Perinatal letal, Rupturen von Gefäßen sen. Entsprechend läuft die Signaltransduktion auch anders
β1 Letal, Degeneration der Inneren Zellmasse der ab als bei »konventionellen« Rezeptoren. Die cytoplasma-
Blastocyste tischen Domänen dienen als Anker für die Assemblierung
β7 Fehlen von Lymphozyten im Darmbereich von Multiprotein-Komplexen. Die wichtigsten Reaktionen
sind in . Abb. 26.14b zusammengefasst:
4 Adhärieren Zellen an immobilisierte Moleküle in der
ECM, lagern sich die vorher mehr oder weniger frei in
der Membran diffusiblen Integrine an den Kontaktstel-
len zusammen. Über Linker-Proteine wie Vinculin und
Talin werden Verbindungen zu Aktin-Filamenten her-
24.5 · Nichtkollagene, zelladhäsive Glycoproteine
735 24

Fasern gespannt werden, was z.B. bei der Zellwande-


rung wichtig ist, aber auch beim Aufbau der Zellarchi-
tektur
4 Die Bildung von Strukturen wie der Stressfasern er-
fordert 1) Anheften von Aktin(-Myosin)-Filamenten
an Integrine, 2) Neubildung von Aktinfilamenten, und
3) Straffen der Filamente. Diese komplexen Prozesse
werden von kleinen G-Proteinen aus der Rho-Familie
reguliert, die zu den Kontaktstellen rekrutiert und
dort durch Guaninnukleotid-Austauschfaktoren GEFs
(7 Kap. 25.4.4) aktiviert werden
4 Durch ähnliche Mechanismen werden bei wandernden
Zellen die etwas kleineren fokalen Komplexe gebildet,
von denen aus die Aktinfasern zu Strukturen wie Lamel-
lipodien und Filopodien organisiert werden
4 In die Fokal-Kontakte werden weitere Signalmoleküle
eingelagert (. Abb. 24.14b). Darunter sind Tyrosin-
kinasen der Src- Familie und die focal-adhesion-
Kinase (FAK). Letztere kommt nur in Fokal-Kontak-
ten vor, und ihre Aktivierung ist strikt an die Bildung
solcher Adhäsionsplaques gekoppelt. Diese Kinasen
können Tyrosinreste von Proteinen in den Adhäsions-
plaques phosphorylieren. An diese binden (über SH2-
Domänen) Adapter-Proteine, die häufig mehrere
SH2- und SH3-Domänen enthalten und so eine Reihe
. Abb. 24.15. Nachweis erhöhter Tyrosin-Phosphorylierung in
von Signaltransduktionsprozessen initiieren können
Fokal-Kontakten durch Doppel-Immunfluoreszenz. Fluoreszein-
markiertes Phalloidin (Grünfärbung) und Rhodamin-konjugierte (7 Kap. 25.4.2)
Antikörper (Rotfärbung) wurden benutzt, um Aktinfilamente bzw. 4 In Epithelzellen der Haut und einigen anderen Epithe-
Phospho-Tyrosin-Reste in Proteinen anzufärben. An den Fokal-Kon- lien wird die stabile Verankerung und Signaltransduk-
takten treffen Rot- und Grünfärbung zusammen, sodass eine Orange- tion durch einen zweiten Mechanismus, der Bildung
färbung eintritt. (Aus Burridge K et al. 1992. Burridge K et al. (1992)
von Hemidesmosomen über das D6E4-Integrin (7 Kap.
Signals from Focal Adhesions. Curr Biol 2:537-539)
24.8.4), bewerkstelligt

Dieses etwas ungewöhnliche Zusammenspiel der Rekru-


gestellt. Es kommt also sowohl zur cluster-Bildung der tierung von Signaltransduktionsmolekülen und der Wir-
Rezeptoren als auch der Aktin-Filamente. Dieser Pro- kungen auf das Cytoskelett resultiert in folgender Beson-
zess führt zur Ausbildung der so genannten Fokal- derheit der Signaltransduktion:
Kontakte (focal adhesions): Dies sind Aggregate von
! Typisch für Integrine ist die Kopplung der Signaltrans-
Integrinen mit Cytoskelett-Linkerproteinen und Signal-
duktion an ein organisiertes Cytoskelett.
transduktionsproteinen (7 u.), die sich lichtmikrosko-
pisch (!) darstellen lassen. . Abb. 24.15 zeigt als Beispiel Diese Kopplung soll vermutlich sicherstellen, dass eine
einen Fibroblasten, bei dem die focal adhesions mit Zelle nur in dem richtigen Kontext funktioniert. Beispiels-
einem Rhodamin-gekoppelten, gegen phosphorylierte weise sollten Epithelzellen nur im Zellverband, d.h. adhä-
Tyrosinreste gerichteten Antikörper sichtbar gemacht riert an der Basalmembran und im Kontakt zu den Nach-
wurden (Rotfärbung, in focal adhesions werden Tyrosin- barzellen funktionieren. Losgelöst und vielleicht in der
kinasen aktiviert, 7 u.). Zusätzlich wurden Aktinfasern Blutbahn an einen fremden Ort verfrachtet, sollten sie hin-
mit einem Phalloidin-gekoppelten zweiten Antikörper gegen ihre Funktion einstellen.
sichtbar gemacht (Grünfärbung, Phalloidin ist ein ak- Der Integrin-vermittelte Kontakt zur Basalmembran ist
tinbindendes Toxin des weißen Knollenblätterpilzes). essenziell für die Ausbildung der korrekten Zellarchitektur
Man erkennt, dass ein großer Teil der Aktinfasern in und der Zellpolarität. Wird dieser Kontakt verhindert, de-
den focal adhesions endet. Die Aktinfasern bilden dicke generiert die Zelle. Das eindruckvollste Beispiel ist sicher-
Bündel, die straff aufgespannt erscheinen. Diese Fasern lich die Degeneration des Embryos, wenn die Integrin-
werden Stressfasern genannt. Sie enthalten nicht nur abhängige Ausbildung der Basalmembran zwischen dem
Aktin, sondern auch Myosin. Wie beim glatten Muskel primitiven Ekto- und Endoderm unterbleibt. Es kommt
können diese Fasern daher verkürzt werden, sodass die nicht zur Bildung des zweiblättrigen Keimblatts!
736 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

Auch weitere durch Integrine stimulierte Reaktion proteine Ras aktivieren. Die Zellen müssen adhärent
lassen sich mit der Annahme, dass ein priming der Zelle sein, damit die Wachstumsfaktoren wirken können. In
durch Integrin-abhängige Zelladhäsion erforderlich ist, Suspension teilen sich nichttransformierte Zellen
erklären: nicht
4 Integrine wirken synergistisch mit Wachstumsfak- 4 Integrine sind permissiv für die Zelldifferenzierung.
toren. Einige Integrine können ebenso wie Wachs- In einigen Zelltypen bewirkt die Adhäsion Austritt aus
tumsfaktoren (7 Kap. 25.4.3) über SH2/SH3-Adapter- dem Zellzyklus und Differenzierung

In Kürze

24 Nichtkollagene Glycoproteine der ECM wie Fibronectin Laminine sind


und Laminin sind wichtige Mediatoren 4 obligatorische Bestandteile der Basalmembran und
4 von Zelladhäsion und -wanderung und 4 werden gewebs- und entwicklungsspezifisch ex-
4 beeinflussen Zellfunktion, -differenzierung und primiert
-proliferation
Der Ausfall der verschiedenen Iso-Formen hat einen
Fibronectin kommt in zahlreichen Spleiß-Varianten vor. charakteristischen, oft letalen Phänotyp.
Es bindet Integrine
4 sowohl an andere ECM-Moleküle wie Kollagen und 4 sind die wichtigsten Zelloberflächen-Rezeptoren
Heparin als auch für ECM-Moleküle
4 über Integrine an Zellen 4 bilden eine große Familie von heterodimeren Mole-
külen aus je einer D- und einer E-Kette
Im adulten Organismus ist Fibronectin von Bedeutung 4 können in verschiedenen Kombinationen unter-
4 bei der Wundheilung und schiedliche Liganden binden
4 der Regulation der Aktivität von (Bindegewebs-)- 4 binden an die ECM, was für die Ausbildung der Fokal-
Zellen Kontakte wichtig ist. Dabei organisieren Integrine das
Aktin-Cytoskelett, führen zur Aktivierung von Protein-
Während der Embryonalentwicklung ist Fibronectin kinasen und beeinflussen dadurch Signaltransduk-
u.a. essentiell für die Bildung mesodermaler Strukturen. tionswege und den Funktionszustand der Zellen
Laminine stellen eine große Molekülfamilie aus drei
Polypeptidketten dar, die meisten Moleküle besitzen Inaktivierung von Integrin-Genen verursacht schwerste
eine typische kreuzförmige Struktur. Schäden.

24.6 Abbau der extrazellulären Matrix durch Spaltung von Fibrin bekannt (7 Kap. 29.5.3), sind
aber auch an Umbauprozessen der ECM beteiligt.
Die extrazelluläre Matrix des Erwachsenen besitzt in der Plasmin ist in der Lage, verschiedene ECM-Proteine
Regel einen recht geringen Stoffumsatz. So werden ca. 2–3% wie Fibronectin und Laminin zu verdauen. Eine Beson-
des Hautkollagens täglich erneuert, im gesunden Gelenk- derheit von uPA besteht darin, dass durch Bindung an
knorpel beträgt die Halbwertszeit viele Jahre. In bestimmten den Zelloberflächen-Rezeptor uPAR gezielt die ECM
Situationen sind jedoch ein schneller Abbau bzw. Umbau in der direkten Umgebung dieser Zelle verdaut werden
erforderlich. Großflächige Umstrukturierungen finden z.B. kann, z.B. bei der Extravasation von Leukozyten.
bei der Rückbildung des Uterus nach der Geburt und bei 4 Die Matrix-Metallo-Proteinasen (MMPs) stellen eine
der Wundheilung statt, während lokal eng begrenzte Ab- Familie von inzwischen über 20 Zink-abhängigen
bauprozesse beim Durchtritt von weißen Blutkörperchen Proteasen dar (. Tabelle 24.5), die entweder sezerniert
aus der Blutbahn ins Interstitium erfolgen. Der Abbau von werden oder in der Membran verankert sind. Alle En-
ECM-Molekülen wird durch spezifische Proteasen vermit- zyme besitzen eine konservierte Protease-Domäne, in
telt. Einige davon sind Serinproteasen, die meisten gehören der drei Histidin-Reste das Zinkatom im katalytischen
jedoch zur Familie der Metalloproteinasen: Zentrum komplexieren. Zusätzlich finden sich bei den
4 Zwei für den Abbau der ECM wichtige Serinproteasen meisten Mitgliedern noch eine oder mehrere C-termi-
sind tPA (tissue-type-plasminogen activator) und uPA nale Domänen, die für Substraterkennung und -bin-
(urokinase-type-plasminogen-activator). Beide wandeln dung wichtig sind.
durch Spaltung einer einzigen Peptidbindung Plas-
minogen in Plasmin um. Plasminogen/Plasmin sind ! Die Matrix-Metallo-Proteinasen werden als inaktive Pro-
wegen ihrer Rolle bei der Auflösung von Blutgerinnseln Formen (Zymogene) gebildet.
24.7 · Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems
737 24

. Tabelle 24.5. Matrix-Metalloproteinasen und ihre Substrate (Auswahl) Col = Kollagen


Enzym Alternative Namen Typische Substrate
Kollagenasen
MMP-1 Kollagenase-1, Fibroblasten-Kollagenase Col I, II, III, VII, X, Pro-MMP-2 u.-9
MMP-8 Kollagenase-2, Neutrophilen-Kollagenase Col I, II, III, Aggrecan
MMP-13 Kollagenase-3 Col I, II, III, Aggrecan
Gelatinasen
MMP-2 Gelatinase A Gelatine, Col IV, Col I, V, X, Elastin, Aggrecan, Link-Protein
MMP-9 Gelatinase B Gelatine, Col IV, Col V, XI, Elastin, Aggrecan, Link-Protein
Stromelysine
MMP-3 Sromelysin-1, Proteo-glykanase Kollagene u. nichtkollagene ECM-Proteine,
Pro-MMP-1,-8,-9,-13, E-Cadherin, L-Selektin,
Inaktivierung v. Protease-Inhibitoren
MMP-10 Stromelysin-2 ähnlich wie MMP-3, schwächer aktiv als MMP-3
Membran-MMPs
MMP-14 MT1-MMP Col I, II, III, Fibronectin, Laminin, Proteoglykane
MMP-16 MT3-MMP Pro-MMP-2
Sonstige
MMP-7 Matrilysin, PUMP-1 ECM-Proteine, Pro-MMP-1,-2 u.-9
MMP-12 Metalloelastase Elastin und weitere ECM-Moleküle
MMP-20 Enamelysin Amelogenin

Die Pro-Form enthält eine N-terminale Domäne, die Pro- Eine überschießende Reaktion würde leicht zu einer Ge-
Domäne, die das katalytische Zentrum blockiert. Die Akti- webszerstörung führen. Daher erfolgt die Aktivierung lokal
vierung der Protease erfolgt durch proteolytische Ab- begrenzt an der Zelloberfläche von Fibroblasten. Gelatinase
spaltung des Propeptids im Extrazellulärraum. Lediglich wird bei Bedarf durch die membranständige MT1-MMP
Stromelysin-3 und die membrangebundenen MMPs aktiviert, die gleichzeitig einen Rezeptor für das aktive
(MT-MMPs) werden bereits im Golgi-Apparat aktiviert. Enzym darstellt. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von
Inhibitoren der MMPs, die TIMP (tissue inhibitors of metal-
! Die Matrix-Metallo-Proteinasen besitzen zum Teil eine
loproteinases) genannt werden. Normalerweise herrscht ein
sehr hohe Substratspezifität.
fein reguliertes Gleichgewicht zwischen den MMPs und
Die Kollagenasen MMP-1, -8 und -13 spalten die fibril- TIMPs. Störungen des Gleichgewichts führen zu einem er-
lären Kollagene I–III, nicht aber Kollagen-Typ-IV. Die Spal- höhten Kollagenabbau (z.B. bei Metastasierungen) oder zu
tung erfolgt an einer einzigen Gly-Ile/Leu-Bindung. Die erniedrigtem Kollagenabbau (Fibrose).
Tripelhelix der Fragmente ist thermisch nicht mehr so
stabil und kann von anderen Proteasen, darunter die eben-
falls zu den MMPs gehörenden Gelatinasen (MMP-2 und 24.7 Biochemie und Pathobiochemie
MMP-9), weiter verdaut werden. Letztere vermögen auch des Skelettsystems
das Typ-IV-Kollagen in zwei Fragmente zu zerlegen.
Die Bedeutung der MMPs wurde in jüngerer Zeit auch 24.7.1 Die extrazelluläre Matrix von
durch Ausschalten der entsprechenden Gene in Mäusen Knorpel und Knochen
offenbar. So können Makrophagen von Mäusen, denen
MMP-12 fehlt, weder in vitro noch in vivo durch die Basal- Knorpel. Knorpel findet sich an den Stellen, wo flexible,
membran penetrieren. MMP-9 defiziente Mäuse zeigen druckresistente Strukturen benötigt werden. Er hat als Ge-
verzögertes Wachstum der langen Knochen mit abnorm lenkknorpel und Zwischenwirbelscheibe mechanische Auf-
verdickter Wachstumszone, was auf eine Verzögerung des gaben. Darüber hinaus ist Knorpel die Vorstufe für die
Abbaus der knorpeligen ECM bei der indirekten Ossifika- durch indirekte Ossifikation entstehenden Knochen. Die
tion zurückzuführen ist (s.u.). extrazelluläre Matrix des Knorpels wird von Chondrozyten
gebildet, die von ihren eigenen Syntheseprodukten einge-
! Die Aktivität von MMPs und Serinproteasen wird strikt schlossen werden, sodass sie nur noch durch Diffusion von
reguliert. außen ernährt werden können, denn Knorpel ist nicht
738 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

vaskularisiert. Die Knorpelmatrix stellt im Wesentlichen klasten. Fehlen dieser Proteine äußert sich u.a. in einer
ein faserverstärktes Gel dar. Der Gelcharakter ist durch erhöhten Knochenbrüchigkeit und einer verlangsamten
polyanionische Aggregate aus Hyaluronsäure mit Proteo- Heilung von Knochenbrüchen. Osteopontin und bone-
glykanen (Aggrecan) bedingt (7 Kap. 2.1.4, 24.4.1), die zu sialoprotein sind integrinbindende, phosphorylierte und
hohen osmotischen Drücken führen. Daher besitzt Knorpel sulfatierte Glycoproteine, denen aufgrund ihrer Fähigkeit
die Fähigkeit anzuschwellen, der Wasseranteil beträgt etwa Hydroxylapatit zu binden eine Funktion in der Mineralisie-
70–80%. Dieses Gel wird durch quervernetzte Fibrillen aus rung zugeschrieben wird. Wichtig für die Ossifikation sind
Kollagen-Typ-II in Form gehalten. Dieses Kollagen ist das auch Proteine mit Vitamin-K abhängig gebildeten J-Car-
mengenmäßig dominierende Knorpelkollagen. Daneben boxy-Glutamat-Resten (= Gla), z.B. Matrix-GLA-Protein
24 findet man noch geringere Mengen der physiologisch eben- und Osteocalcin (7 Kap. 23.2.4). Mäuse mit inaktivierten
falls wichtigen Kollagene Typ-XI und Typ-IX (7 Kap. 24.2.1). Genen für Matrix-GLA-Protein und Osteocalcin zeigen
Knorpel ist meist von einem Perichondrium umgeben, dies überraschenderweise eine verstärkte (!) Knochenbildung.
trifft jedoch nicht zu für die Gelenkflächen, die Knorpel- Mäuse ohne GLA-Protein sterben in den ersten beiden
Knochen-Grenze der Gelenke und die Wachstumszone. Im Monaten nach der Geburt aufgrund einer exzessiven, ab-
Perichondrium finden sich Kollagene Typ-I, -II und -V. normalen Calzifizierung der Arterien. Trotz ihrer Fähigkeit
Zusätzlich zu den Kollagenen und Proteoglykanen enthält an Apatit zu binden, scheint also die Funktion dieser Pro-
die Korpel-Matrix noch weitere Proteine, darunter Protease- teine eher in der kontrollierten Abscheidung von Hydro-
inhibitoren und die in drei Isoformen bekannten Matri- xylapatit und der Verhinderung einer überschießenden
line (auch cartilage matrix protein genannt). Die mit den Ossifikation zu liegen.
Thrombospondinen (. Tabelle 24.3) verwandten Matriline Ein wichtiges Markerenzym für die Osteoblastenakti-
besitzen möglicherweise eine Bedeutung in der Assemblie- vität ist eine knochenspezifische alkalische Phosphatase,
rung der Knorpelmatrix oder vermitteln die Adhäsion der deren physiologische Funktion allerdings noch nicht genau
Chondrozyten an Knorpel-Matrix-Proteine. bekannt ist.

Knochen. Im Gegensatz zum Knorpel ist der Knochen gut


durchblutet und innerviert. Die eigentlichen Knochenzel- 24.7.2 Synthese von Knochen und
len sind die Knochenmatrix synthetisierenden Osteoblas- Knorpel durch Chondrozyten
ten/Osteozyten und die Knochenmatrix ab-/umbauenden und Osteoblasten
Osteoklasten. Der Knochen erfüllt mehrere Funktionen.
Zum einen ist er ein hochdifferenziertes Stützgewebe, das Chondroblasten und Osteoblasten leiten sich von me-
für die Bewegungen des Körpers und zum Schutz von senchymalen Stammzellen ab, aus denen in anderen Dif-
Organen wie dem Gehirn essentiell ist, zum anderen dient ferenzierungsprogrammen auch Fibroblasten, Myoblasten
er als Speicher für Calcium- und Phosphationen. Darüber und Adipozyten entstehen. Sie sind die beiden zentralen
hinaus beherbergt der Knochen das Knochenmark als Zelltypen, die die Knochen- und Knorpelsubstanz auf-
Stätte der Blutbildung. Das anorganische Knochenmaterial bauen.
setzt sich vorwiegend aus Calciumphosphaten zusammen,
die sehr dem Hydroxylapatit [3Ca3(PO4)2 ˜Ca(OH)2] äh- Knorpelbildung. An der Bildung der Knorpelsubstanz sind
neln. Zusammen mit 10% Wasser machen die anorga- lediglich die Chondroblasten und Chondrozyten (in Knor-
nischen Bestandteile des Knochens etwa 80% aus. Die rest- pelmatrix eingebettete Chondroblasten) beteiligt. Sie synthe-
lichen 20% entfallen auf organisches Material. Die Haupt- tisieren die charakteristischen Knorpelbestandteile wie das
komponente stellt das Kollagen-Typ-I dar, das dem Typ-II-Kollagen und Aggrecan.
Knochen die mechanische Festigkeit verleiht. Die anorga-
nische Matrix alleine ist zu brüchig, um Belastungen Stand Knochenbildung. Die Bildung des Knochens verläuft we-
zu halten, sie bildet mit dem Kollagen zusammen eine Art sentlich komplexer. Bei der direkten oder desmalen Ossi-
»Verbundwerkstoff«. Nichtkollagene Proteine machen nur fikation differenzieren mesenchymale Zellen direkt zu
etwa 10% der organischen Matrix aus, sind aber dennoch Osteoblasten. Zunächst wird eine Osteoid genannte orga-
für die Knochenentwicklung und Homöostase wichtig. Zu nische Matrix aus Kollagen Typ I, Proteoglykanen, Muci-
den nichtkollagenen Proteinen gehören Proteoglykane nen und weiteren nichtkollagenen Proteinen wie Osteo-
wie Decorin und Biglykan und Zelladhäsionsproteine wie calcin und Osteopontin abgelagert, die anschließend ver-
Fibronectin. Weiterhin enthält Knochen eine Reihe von kalkt. Die Osteoblasten werden in diese verkalkte Substanz
matrizellulären Proteinen (. Tab. 24.3) wie Tenascin, eingemauert, bleiben aber über Zellfortsätze miteinander
Thrombospondin, Osteopontin und bone sialoprotein. in Kontakt. Diese Art der Knochenbildung ist auf relativ
Diese auch in der extrazellulären Matrix von Nicht-Kno- wenige Bereiche wie z.B. die Bildung des knöchernen Schä-
chen-Gewebe weit verbreiteten Proteine unterstützen u.a. deldachs beschränkt. Die häufigste Art der Knochenbildung
die Differenzierung/Funktion von Osteoblasten und Osteo- ist die indirekte oder enchondrale Ossifikation. Einen
24.7 · Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems
739 24

. Abb. 24.16. Schematische Darstellung der enchondralen standene Markhöhle wandern Osteoblasten-Vorläuferzellen ein und
Ossifikation von Röhrenknochen. Mesenchymale Zellen (1) konden- leiten die primäre Ossifikation ein (5). Das Längenwachstum erfolgt
sieren zu einer Knorpelanlage (Knorpelblastem) (2), das Knorpelmo- an der Wachstumszone zu beiden Seiten der Markhöhle (7 auch
dell erhält eine perichondrale Knochenmanschette (3), die umschlos- . Abb. 26.17a). In späteren Entwicklungsstadien, vor allem nach der
senen Chondrozyten hypertrophieren, verkalken und gehen durch Geburt entsteht in den Epiphysen das sekundäre Ossifikationszen-
Apoptose zugrunde (4), Blutgefäße wandern ein (5) und mit ihnen trum (6, dargestellt sind zwei sekundäre Ossifikationszentren in unter-
Chondroklasten, die die Reste der Knorpelzellen abbauen. In die ent- schiedlichen Entwicklungsstadien)

Überblick gibt . Abb. 24.16. Eingeleitet wird sie durch Kon- matrix eingebettet und differenzieren zu den nicht mehr
densation von Mesenchymzellen. Während die Zellen an teilungsfähigen Osteozyten, die über ein Netzwerk von
der Peripherie das Perichondrium bilden und sich direkt Zellfortsätzen miteinander verbunden bleiben, aber kaum
zu Osteoblasten entwickeln, differenzieren die Zellen im noch Osteoid synthetisieren. Andere sterben durch Apop-
Zentrum zu Knorpelzellen. Im Gegensatz zur Chondro- tose ab.
genese bleibt die Differenzierung aber nicht auf der Stufe Auf molekularer Ebene werden Chondrogenese und
der Chondrozyten stehen, sondern sie differenzieren über Osteogenese durch eine Reihe von Faktoren reguliert, die
verschiedene Zwischenstadien zu hypertrophen Zellen, die man in zwei Gruppen unterteilen kann:
durch Apoptose zugrunde gehen. Die Hypertrophierung 4 Schlüsseltranskriptionsfaktoren. Sie bewirken die Dif-
ist durch Umschalten der Synthese von Kollagen-Typ-II ferenzierung von mesenchymalen Vorläuferzellen zu
auf Typ-X und schließlich die Mineralisierung der Knor- Chondrozyten bzw. Osteoblasten. Diese Faktoren wer-
pelmatrix gekennzeichnet. Von den hypertrophen Knor- den im Laufe der Embryonalentwicklung an entschei-
pelzellen sezerniertes VEGF (= vascular endothelial growth denden Weichenstellungen exprimiert. Sind sie nicht
factor) führt zur Vaskularisierung der mineralisierten vorhanden, wird die ganze Zell-Linie (z.B. Chondro-
Knorpelmatrix. Mit den Blutgefäßen dringen Zellen ein, die blasten) nicht gebildet. Welche Faktoren die Induktion
zu Chondroklasten werden und die Knorpelreste abbauen, dieser Transkriptionsfaktoren zum richtigen Zeitpunkt
und schließlich Osteoblasten-Progenitorzellen, die die an der richtigen Position bewirken, ist meist erst un-
endgültige Ossifikation einleiten. vollständig aufgeklärt
Die Knochenmatrix-synthetisierenden Osteoblasten 4 Parakrine Wachstumsfaktoren und Hormone. Eine
sind spezialisierte, aber noch nicht terminal differen- Übersicht ist in . Tab. 24.6 dargestellt. Im Folgenden
zierte Zellen. Einige werden schließlich in die Knochen- sind nur die wichtigsten Faktoren dargestellt
740 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

! Die wichtigsten Transkriptionsfaktoren für die Bildung tion des proximal-distalen Wachstums durch FGF8, und
von Chondrozyten und Osteoblasten sind SOX9 und legt so die Grundlagen für die Arm- und Beinentwicklung.
CBFA-1 (Runx2). In der Wachstumsfuge wirken sie antagonistisch zu den
BMPs (7 u.).
SOX-9 reguliert die frühe Differenzierung der kondensie- Störungen der FGF-Signaltransduktion sind verant-
renden Mesenchymzellen zu Knorpelzellen und die fol- wortlich für häufige erblich bedingte Fehlregulationen der
genden Differenzierungsstadien. SOX-9 stimuliert zu- Knochenbildung: Die Achondrodysplasie, die häufigste
sammen mit weiteren Mitgliedern der SOX-Familie die Form von Zwergwuchs, wird durch aktivierende Muta-
Transkription einer Reihe von Matrix-Genen, darunter tionen des FGFR-3-Rezeptors verursacht, was zu einer ver-
24 Typ-II-Kollagen und Aggrecan. frühten terminalen Differenzierung der Chondroblasten
Für die späte Differenzierung von Chondrozyten zu führt.
hypertrophen Chondrozyten übernimmt ein zweiter Trans- Die Kraniosynostose ist die vorzeitige Verknöcherung
kriptionsfaktor, CBFA-1 (= core binding factor-1), Syno- der Schädelnähte. Sie wird meist durch aktivierende Mu-
nym: Runx-2 (= runt related transcription factor-2), eine tationen des FGFR-2-Rezeptors verursacht, übermäßig
zentrale Rolle. starkes signaling durch FGF stimuliert die Differenzierung
CBFA-1 ist gleichzeitig der Schlüsseltranskriptions- von Osteoblasten.
faktor für die Differenzierung von Mesenchymzellen zu
! Ein Regelkreis aus Ihh und PTHrP kontrolliert die Länge
Osteoblasten. Ohne CBFA-1 bilden sich zwar noch die
der Zone der proliferierenden Chondrozyten in der
knorpeligen Vorläufer der Knochen, aber die Osteoblasten-
Wachstumsfuge.
Differenzierung und somit die Ossifikation unterbleiben.
CBFA-1 ist auch für die Expression von Osteoblasten-spe- Das Längenwachstum der Röhrenknochen erfolgt an den
zifischen Genen erforderlich und wurde in der Tat erstmals Wachstumsfugen und ist durch eine charakteristische Ab-
als ein die Transkription von Osteocalcin stimulierender folge ruhender, proliferierender und hypertrophierender
Faktor isoliert. Chondrozyten gekennzeichnet (. Abb. 24.17a). Die ver-
schiedenen Differenzierungsschritte müssen strikt reguliert
! Parakrin sezernierte Faktoren aus den Familien der
und koordiniert werden. Werden z.B. unter pathologischen
BMPs und FGFs besitzen eine Schlüsselfunktion bei
Bedingungen Chondrozyten zu einem vorzeitigen Über-
allen Stadien der Chondrozyten-Differenzierung.
gang von der proliferativen Phase zum hypertrophierten
Die bone morphogenetic proteins (BMPs) aus der TGFE- Zustand stimuliert, wird das Längenwachstum des Kno-
Superfamilie wurden aufgrund ihrer Fähigkeit entdeckt, chens verlangsamt, mit Zwergwuchs als Folge.
enchondrale Knochenbildung zu induzieren, wenn sie sub- Die kontrollierte Abfolge von Reifungsprozessen wird
kutan in Mäuse injiziert wurden. Die BMP-Proteine kom- durch komplexe Regelkreise gesteuert, an denen Hormone
men in zahlreichen entwicklungsspezifisch exprimierten (Wachstumshormon, IGFs, Schilddrüsenhormone, 7 u.)
Isoformen vor und binden an mehrere unterschiedliche und Wachstumsfaktoren (BMPs, FGFs, . Abb. 24.17b)
Rezeptoren. Einige Vertreter (BMP-4) sind für die Konden- beteiligt sind. Ein wichtiger Regelkreis zur Kontrolle der
sation der Mesenchymzellen wichtig, für jeden Knochen Chondrozyten-Proliferation und -Reifung wird durch in-
muss eine Anlage von aggregierten Mesenchymzellen ge- dian hedgehog (Ihh) und parathormon-related-peptide
bildet werden. Die Aggregation der Mesenchymzellen wird (PTHrP) gebildet. (. Abb. 24.17a,b).
u.a. durch Expression von Zelladhäsionsmolekülen aus der Indian hedgehog (Ihh) ist ein Mitglied der Hedgehog
Cadherin-Familie bewirkt. Außerdem halten BMPs die Familie von lokal wirkenden, sezernierten Proteinen, die
SOX-Expression aufrecht. BMPs sind auch an den weiteren nach Bindung an den Rezeptor patched den Transkriptions-
Schritten der Chondrogenese beteiligt, wobei in jedem faktor Gli (so benannt nach Mutationen die zu Glioblasto-
Stadium ein charakteristisches Muster an BMPs exprimiert men führen) aktivieren. Ihh wird in prähypertrophen und
wird. frühen hypertrophen Chondrozyten exprimiert. Es stimu-
Darüber hinaus sind BMP-Proteine auch für die Osteo- liert zum Einen die Proliferation der zum Gelenkende hin
blastenentwicklung essenziell, von der Differenzierung der gelegenen Chondrozyten (die zur späteren Markhöhle ge-
Mesenchymzellen über die Reifung der Osteoblasten bis legenen Chondrozyten sind nicht mehr teilungsfähig). Zum
hin zur Apoptose von Osteozyten. Anderen verhindert Ihh die vorzeitige Hypertrophierung
Die Fibroblastenwachstumsfaktoren (FGFs) stellen der Chondrozyten. Dieser Effekt wird indirekt über Sti-
eine Gruppe von Cytokinen dar, die mit Tyrosinkinasere- mulierung der PTHrP-Expression vermittelt (7 u.). Eine
zeptoren (FGFRs) der Targetzelle interagieren. Viele der weitere wichtige Funktion von Ihh ist die Förderung der
insgesamt 22 FGF-Gene und der vier FGF-Rezeptorgene Bildung von Osteoblasten in der primären Spongiosa und
werden in allen Stadien der Knorpel- und Knochenent- der Knochenmanschette.
wicklung exprimiert. Eine der bekanntesten Wirkungen ist Parathormon-related-peptide (PTHrP) bindet an den
die Induktion der Extremitätenknospen und die Regula- gleichen Rezeptor wie PTH und wurde in der Tat auch als
24.7 · Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems
741 24

. Abb. 24.17a,b. Interaktion von PTHrP, Ihh, BMPs und FGFs bei a biologische Wirkungen von Ihh und negative Rückkopplung zwi-
der Regulation der Chondrozytenproliferation und Reifung in der schen Ihh und PTHrP, b Darstellung des Antagonismus zwischen FGFs
Wachstumszone (spätere Epiphysenfuge, vgl. Abb. 26.16, 5 u. 6). und BPMs und Beziehung zu Ihh und PTHrP. (Einzelheiten 7 Text)

Faktor entdeckt, der die Hypercalcämie bei bestimmten trophen Chondrozyten zu terminal differenzierten Chon-
Tumoren bewirkt. Erst später wurde seine Bedeutung bei drozyten. Daher ist das Knochenwachstum vom richtigen
der Knochenentwicklung erkannt. PTHrP wird unter der Verhältnis der beiden Cytokine abhängig (. Abb. 24.17b).
Wirkung von Ihh von Perichondrium-Zellen und den frü-
! Parakrine Faktoren regulieren Chondro- und Osteo-
hen proliferativen Chondrozyten an den periartikulären
genese zusammen mit Hormonen.
Enden der langen Knochen exprimiert, der Mechanismus
ist noch nicht bekannt. PTHrP wirkt primär, indem es die An der Entwicklung und Homöostase von Knorpel/Kno-
Chondrozyten im proliferierenden Zustand hält. Wenn chengewebe sind eine Reihe von Hormonen beteiligt (. Tab.
Chondrozyten nicht mehr genügend durch durch PTHrP 24.6). PTH, Calcitonin und Dihydroxycalciferol regulieren
stimuliert werden, können sie nicht mehr zur Proliferation den Calcium-Haushalt. Die wichtigsten Hormone, die das
angeregt werden und beginnen, Ihh zu synthetisieren. Längenwachstum während der Embryonalentwicklung
Durch diesen Regelkreis wird die Länge der proliferativen und der Kindheit regulieren, sind das Wachstumshormon
Zone vorgeben (. Abb. 24.17a). Die Bedeutung des Ihh/ (GH) und die insulin-like growth factors-1, -2 (7 u.), die
PTHrP-Systems erkennt man am besten aus der Tatsache, Schilddrüsenhormone und die Glucocorticoide, während
dass Fehlen von Ihh zu schwersten Wachstumsstörungen des Heranwachsens gewinnen die Androgene und Östro-
führt: Das Wachstum der Röhrenknochen ist praktisch gene an Bedeutung. Sowohl Chondrozyten als auch Osteo-
komplett inhibiert, und es werden keine Osteoblasten ge- blasten besitzen Rezeptoren für diese Hormone. Die Bio-
bildet. chemie dieser Hormone wird im Kap. 27 besprochen. Hier
An der Wachstumsfuge müssen noch weitere Faktoren soll nur kurz die Beziehung zu den parakrinen Faktoren
aktiv werden, damit eine normale Knochenentwicklung abgegrenzt werden.
erfolgt: Auf den ersten Blick scheinen Hormone und parakrine
Faktoren redundante Funktionen in der Embryonalent-
! BMPs und FGFs sind Antagonisten bei der Regulation
wicklung und der Wachstumsphase zu besitzen, da beide
der Chondrozyten-Differenzierung in der Epiphysen-
Proliferation und Differenzierung unterstützen. Aber da
fuge.
sowohl Störungen des Hormon-Haushalts als auch Defekte
BMPs werden in proliferierenden und hypertrophierenden in der Signaltransduktion durch parakrine Wachstums-
Chondrozyten sowie im Perichondrium exprimiert. Sie faktoren zu definierten Defekten im Skelettsystem führen,
fördern die Proliferation von Chondrozyten und verzö- können sie sich offensichtlich nicht gegenseitig ersetzen.
gern/inhibieren ihre terminale Differenzierung. Sie sti- Beide Komponenten sind essenziell.
mulieren die Expression von Ihh (und umgekehrt). FGFs Einige Funktionen lassen sich klar voneinander abgren-
hingegen vermindern die Proliferation von Chondro- zen. In der Embryonalentwicklung sind morphogenetische
zyten und beschleunigen die Differenzierung von hyper- Prozesse wie Kondensation der Mesenchymzellen zu Knor-
742 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

. Tabelle 24.6. Faktoren, die das Knochenwachstum beeinflussen (Auswahl)


Faktor Effekte
Hormone
T3 erforderlich für die normale Knochenentwicklung, bei Mangel Wachstumsverlangsamung, bei Überschuss beschleu-
nigtes Knochenwachstum, fördern hypertrophe Differenzierung von Chondrozyten, Stimulierung der Transkription
von IGF und GH
Glucocorticoide Rezeptoren in proliferierenden und hypertrophierenden Chondrozyten und Osteoblasten, Osteoblastenproliferationp,
Osteoblastendifferenzierungn, Knochenmatrixproduktionp, Knochenresorptionn

24 GH IGF-Produktion (Leber)n, Wirkung an der Wachstumsfuge (Epiphysenwachstum): IGF-abhängige und unabhängige


Mechanismen, GH postnatal erforderlich, pränatal nicht essentiell
IGF’s Epiphysenwachstumn
Vitamin D Stimulierung der Knochenbildung (vor allem durch Erhöhung des Ca2+ -Spiegels), Stimulierung der Osteoblasten (we-
niger wichtig), Stimulierung von Osteoklasten
PTH Ca2+ -Mobilisierung aus dem Knochen, kurze Pulse von PTH wirken Osteoporose entgegen
Prostaglandin E2 Osteoklastengenese
Wachstumsfaktoren
Ihh produziert von postmitotischen Chondrozyten, Chondrozyten-Proliferation und -Differenzierungn, Osteoblasten-
Differenzierungn, PTHrP-Bildungn, Osteoblasten-Differenzierung im Perichondriumn, Ihh-/- Mäuse: kleine Knorpel-
Elemente, vermehrt hypertrophierender Knorpel
PTHrP Bindet an PTH-Rezeptor, Proliferation von Chondrozyten, verzögerte Hypertrophierung,
FGFs Chondrozyten: Proliferationp, terminale Differenzierungn, Osteoblasten: Regulation von Proliferation und Differen-
zierung; Effekte hängen vom Entwicklungsstadium ab
BMPs Mesenchym-Kondensationenn, Chondrozyten-Proliferationn, terminale Differenzierungp, Antagonismus zu
FGF
Interleukine Osteoklastogenese
Transkriptionsfaktoren
SOX9 Differenzierung von Vorläuferzellen zu Chondrozytenn, alle Stadien der Chondrozytendifferenzierungn, Transkription
von ECM-Proteinenn
Cbfa1 (Runx2) Differenzierung von Vorläuferzellen zu Osteoblastenn, bei Mangel abnorme Chondrozytenreifung

pelanlagen, Induktion der Extremitätenknospe primär die sulfatproteoglykan, einem essenziellen Cofaktor der FGF-
Domäne der parakrinen Faktoren (BMPs und FGFs). Auf Rezeptors (7 o.). In den meisten Fällen sind die molekularen
der anderen Seite sind Koordination von Wachstumspro- Mechanismen aber noch unbekannt.
zessen primär die Aufgabe von Hormonen, z.B. kontrolliert Die Wirkung der parakrinen Faktoren ist nicht auf die
das GH/IGF-System das proportionales Wachstum aller Wachstumsphase begrenzt. Einige Wachstumsfaktoren wie
Knochen und die Koordination mit dem Muskelwachstum. TGFβ, BMPs und FGFs werden auch im reifen Knochen ge-
Hormone koppeln auch das Wachstum an die Stoffwech- bildet und in der Knochenmatrix gespeichert. Sie spielen eine
sellage und Energieversorgung, hierbei sind die Schild- wichtige Rolle bei Umbau- und Regenerationsprozessen.
drüsenhormone und Glucocorticoide involviert.
An vielen Prozessen sind aber Hormone und parakrine
Faktoren gleichermaßen involviert (. Tab. 24.6). So regulie- 24.7.3 Differenzierung von Osteoklasten
ren T3/4, GH/IGF-1,2 auf der einen Seite und PTHrP/Ihh, und Abbau und Umbau von
BMP und FGF auf der anderen Seite zusammen die Pro- Knochen und Knorpel
liferation und Differenzierung von Chondroblasten und
Osteoblasten. Man weiß inzwischen, dass die Biosynthese Osteoklasten sind die Zellen, die die Knochensubstanz auf-
von PTHrP und dessen Rezeptor zumindest teilweise unter lösen und so für den Umbau des Skelettsystems unentbehr-
Kontrolle der Schilddrüsenhormone steht, sodass sie den lich sind (7 u.).
Regelkreis zwischen Ihh und PTHrP und somit auch die
Länge des Zone zwischen Ruheknorpel und hypertrophie- ! Im Gegensatz zu den Chondroblasten und Osteoblas-
rendem Knorpel (. Abb. 24.17a) beeinflussen. Auch stimu- ten leiten sich die Osteoklasten von Vorläuferzellen der
lieren Schilddrüsenhormone die Biosynthese von Heparan- Makrophagen ab.
24.7 · Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems
743 24

(Ligand für RANK, alternativ auch TRANCE genannt).


RANKL bindet an den Rezeptor RANK (receptor for activa-
tion of nuclear factor kappa B, auch OPGL, Osteoprotegrin-
Ligand, genannt), der auf den Osteoklasten/Makrophagen-
Vorläuferzellen exprimiert wird (. Abb. 24.18). Aktivierung
von RANK durch RANKL führt zur terminalen Differen-
zierung und Aktivierung der Makrophagen. RANKL und
RANK sind Mitglieder der Tumor-Necrosis-Factor-(TNF)-
und Tumor-Necrosis-Factor-Receptor-(TNFR)-Familie.
Wie bei diesen assoziiert RANK mit TNF-Rezeptor-assozi-
ierten Proteinen (TRAFs), die letztlich zu einer Aktivierung
von NFNB und MAP-Kinasen führen (7 Kap. 25.4.3).
Das Ausschalten der Gene für RANK oder RANKL
führt neben schwerwiegenden Störungen im Immunsystem
zur vollständigen Unterdrückung der Osteoklastogenese.
Kürzlich wurde ein Antagonist zu RANKL gefunden, OPG
(Osteoprotegrin) genannt. OPG konkurriert mit dem ei-
gentlichen Rezeptor RANK um die Bindung von RANKL,
vermag aber als frei lösliches Protein keine Signaltransduk-
tion auszulösen und inhibiert so die Wirkung von RANKL.
In Mäusen kann man durch Variation der Expression des
. Abb. 24.18. Mechanismus der Differenzierung von Osteo-
klasten aus Makrophagen-ähnlichen Vorläufern. Es werden zwei
Rezeptors RANK, des Liganden RANKL und des kompeti-
Signale benötigt: 1 direkte Interaktion von RANKL auf der Oberfläche tiven Inhibitors OPG die Osteoklasten-Bildung regulieren
von Osteoblasten/Stroma-Zellen mit dem Rezeptor RANK auf dem und alle Zustände von schwerer Osteopetrose bis zur mas-
Makrophagen; 2 Bindung M-CSF an seinen Rezeptor auf der Vorläufer- siven Osteoporose (7 Kap. 24.7.6) erzeugen. Viele Mediato-
zelle; OPG = Osteoprotegrin; Vit D = Vitamin D; PTH = Parathormon. ren wie PTH, Vitamin-D und Prostaglandine führen zu
(Einzelheiten 7 Text)
einer Erhöhung der Expression von RANKL. Daher nimmt
man an, dass dieser Weg den gemeinsamen Endpunkt für
viele Osteoklasten-aktivierende Prozesse darstellt.
Die Osteoklasten besitzen bis auf die terminale Differen-
! Osteoklasten erzeugen ein abgeschlossenes extrazel-
zierung den gleichen Differenzierungsweg wie die Makro-
luläres Kompartiment, in dem die Knochenmatrix resor-
phagen. Progenitorzellen werden über die Blutzirkulation
biert wird.
rekrutiert, durch Fusion von einkernigen Vorläufern ent-
stehen schließlich die reifen, vielkernigen Osteoklasten Der erste Schritt im Knochenabbau besteht in der Anhef-
(. Abb. 24.18). tung der Osteoklasten an die Knochenoberfläche. Dies ist
mit einer Polarisierung der Zelle verbunden. Die Plasma-
! Zwei Osteoblasten-Proteine, M-CSF und RANKL, sind
membran gegenüber der Knochenmatrix faltet sich mehr-
notwendig und hinreichend, um die Osteoklastogenese
fach ein, wodurch die resorbierende Oberfläche vergrößert
zu stimulieren.
wird, während der äußere Rand eine umlaufende dichte
Aufgrund der gleichen Abstammung ist nicht verwunder- Verbindung zwischen Knochen und Zelle aufbaut, sodass
lich, dass der Wachstumsfaktor M-CSF (macrophage colony- ein isoliertes extrazelluläres Kompartiment entsteht, in
stimulating factor), der die Proliferation und Differenzie- dem der Knochenabbau vonstatten geht (. Abb. 24.19).
rung der Makrophagen-Vorläuferzellen stimuliert, auch die Diese Abdichtung wird durch Bindung des Integrins DvE3
Osteoklastenbildung reguliert. M-CSF kann von Osteoblas- an ECM-Moleküle vermittelt. DvE3-defiziente Osteoklasten
ten gebildet werden oder auf dem Blutweg den Knochen können Knochen nur unvollständig auflösen, was mit einer
erreichen. Erhöhung der Skelettmasse und einem niedrigen Blut-Cal-
Zusätzlich ist ein direkter Kontakt zwischen Osteo- cium-Spiegel verbunden ist. Die Bedeutung der Erzeugung
blasten und Osteoklasten-Progenitorzellen zwingend eines abgeschlossenen extrazellulären Kompartimentes
erforderlich. Ohne die Anwesenheit von Osteoblasten wer- wird klar, wenn man den Mechanismus der Resorption
den keine Osteoklasten gebildet. Auf diese Weise werden betrachtet (. Abb. 24.19). Zunächst muss die anorganische
Knochenabbau und -Aufbau miteinander gekoppelt, und Knochenmatrix abgebaut werden. Dies geschieht durch
einem überschießenden Knochenabbau kann weitgehend pH-Erniedrigung in dem abgeschlossenen Raum, wo-
vorgebeugt werden. durch der Hydroxylapatit in Lösung geht. Die Ansäuerung
Osteoblasten stimulieren die Osteoklastenbildung über erfolgt ähnlich wie bei der Sezernierung von HCl im Magen
das in der Cytoplasmamembran verankerte Protein RANKL durch Sezernierung von H+-Ionen durch eine Protonen-
744 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

während der Pubertät, ebenfalls unter dem Einfluss von


Sexualhormonen.
! Die Schließung der Epiphysenfuge wird beim Mann
und der Frau durch Östrogen vermittelt.

Indiz dafür ist z.B., dass bei einem 28-jährigen Mann mit
defektem Östrogenrezeptor (ER) aber normalem Testos-
teronspiegel die Epiphysenfugen noch nicht vollständig
geschlossen waren. Ähnliche Effekte waren bei Mäusen
24 mit inaktiviertem ER-D-Östrogenrezeptor-Gen sowie bei
männlichen Ratten, bei denen durch Gabe von Aromatase-
Inhibitoren die Bildung von Östrogenen inhibiert worden
war, zu beobachten.

. Abb. 24.19. Mechanismus der Knochenresorption durch Osteo- 24.7.5 Homöostase des Skelettsystems
klasten. (Einzelheiten 7 Text)

In der Wachstumsphase steht durch die Aktivität der Hor-


ATPase, wobei die Elektroneutralität durch einen ladungs- mone und der verschiedenen Wachstums-/Differenzie-
gekoppelten Chlorid-Kanal gewahrt bleibt. Der intrazel- rungsfaktoren die Bildung neuer Knochensubstanz im
luläre pH wird durch HCO3–/Cl– Austausch auf der dem Vordergrund. Nach Beendigung des Wachstums geht das
Knochen abgewandten Seite des Osteoklasten aufrechter- Skelettsystem nicht in einen ruhenden Zustand über, son-
halten. Daraufhin wird die entmineralisierte Knochen- dern bleibt nach wie vor sehr aktiv, denn es erfolgt ein steter
matrix durch lysosomale Proteasen abgebaut, eine Schlüs- Umbau des Knochens.
selstellung nimmt dabei Kathepsin K ein. Dies ist erforderlich, da die Knochen einerseits als Cal-
cium-Speicher fungieren und bei Bedarf Calcium freige-
setzt werden muss. Zum anderen wird das Skelettsystem
24.7.4 Regulation des Knochenwachstums den mechanischen Erfordernissen angepasst, die Knochen-
bis zur Pubertät bälkchen werden in Richtung der maximalen Belastung
angeordnet, ein Prozess der noch weitestgehend unverstan-
! Die Geschwindigkeit des postnatalen Skelettwachs- den ist, aber immense physiologische Bedeutung besitzt,
tums wird durch das Wachstumshormon aus der Hypo- da sonst der Knochen bei mechanischer Belastung leicht
physe (GH) reguliert. brechen würde. Ständig wird Knochensubstanz durch die
Osteoklasten abgebaut und gleichzeitig neue Knochen-
Aktivierung von GH-Rezeptoren auf Chondrozyten der substanz durch die Osteoblasten hergestellt. Man schätzt,
Wachstumsfuge führt zur lokalen Produktion von IGF-1 dass dies im menschlichen Skelett an etwa 1 bis 2 Millionen
(7 Kap. 27.7.2), das an den IGF-Rezeptor, eine Rezeptor- Stellen gleichzeitig geschieht. Etwa alle zehn Jahre ist das
tyrosinkinase, der Chondrozten bindet. In wie weit syste- Skelettsystem einmal erneuert. Beim jungen Erwachsenen
misch in der Leber unter Einfluss von GH gebildetes IGF-1 sind Aufbau und Abbau exakt ausbalanciert, mit zuneh-
am Knochen eine Rolle spielt, ist noch umstritten. IGF-1 mendem Alter verschiebt sich das Gleichgewicht jedoch
stimuliert die Proliferation von Chondrozyten und deren zugunsten der Osteoklasten, es kommt zur Osteoporose,
Größenwachstum (= Zunahme des Zellvolumens). Zusätz- die ein großes gesundheitliches Problem darstellt, insbe-
lich scheint GH auch direkte Effekte zu besitzen, indem es sondere bei Frauen nach der Menopause.
Chondrozyten der Ruhezone zur Proliferation anregt. Ein Die Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität kann auf
Fehlen von IGF-1 führt zu Zwergwuchs, die Proportionen zwei Wegen reguliert werden. Zum einen können reife Zel-
des Skeletts bleiben dabei jedoch erhalten. len zu Knochenaufbau bzw. Knochenabbau aktiviert wer-
Im Gegensatz zum postnatalen Wachstum wird in der den. Zum anderen können Vorläuferzellen zur Proliferation
Embryonalentwicklung die Chondrozytenproliferation und Differenzierung stimuliert werden, umso mehr Zellen
vor allem durch unabhängig von GH gebildetes IGF-1 und zur Verfügung zu stellen. Beide Wege werden durch die
IGF-2 vermittelt. verschiedenen lokalen und systemischen Faktoren unter-
Für den Wachstumsschub während der Pubertät und stützt. Es ist in vielen Fällen jedoch noch unklar, auf wel-
die geschlechtsspezifische Ausprägung des Körperbaus chen Mechanismen die Wirkungen beruhen.
sind die Sexualhormone (Testosteron und Östrogen,
7 Kap. 27.5.5, 27.6.5) verantwortlich. Das Längenwachstum
der Knochen endet mit Schließung der Epiphysenfuge
24.7 · Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems
745 24
24.7.6 Osteoporose und Regulation des komplex und molekular noch nicht gut verstanden, da
Knochenumbaus durch Cytokine Osteoblasten bzw. deren Vorläuferzellen je nach Differenzie-
und Steroidhormone rungszustand und Umgebung unterschiedlich auf Sexual-
hormone ansprechen. Neben der positiven Wirkung auf die
Regulation durch Cytokine. Der Einfluss von Cytokinen Knochendichte sind die Sexualhormone, wie in Kap. 24.7.4
auf die Knochenbildung wurde aufgrund der Beobachtung dargelegt, auch für die geschlechtsspezifische Ausprägung
entdeckt, dass stimulierte Monozyten Faktoren ins Blut aus- des Knochenbaus und für die Schließung der Epiphysen-
schütten, die die Knochenresorption fördern. fugen verantwortlich.
! Cytokine stimulieren die Knochenresorption und för- ! Östrogene und Androgene verhindern ein Überschie-
dern so die Osteoporose. ßen der Osteoklastentätigkeit und wirken so antiosteo-
porotisch.
Diese Aktivität wurde Osteoklasten-aktivierender Faktor
(OAF) genannt und später als Interleukin 1 (IL-1) identi- Östrogene und Androgene inhibieren die Transkription
fiziert. In der Folgezeit wurde eine Vielzahl von weiteren einer Reihe von den Knochenabbau stimulierenden Cytoki-
Cytokinen entdeckt, die die Knochenresorption stimulie- nen (7 o.) wie IL-1, IL-6, TNF-D, CSF und Prostaglandin E2.
ren (darunter TNF-D, IL-6, IL-11, IL-15 und IL-17). Es Die Effekte werden durch die gleichzeitige Inhibition der
wurden aber auch andere Interleukine gefunden, die die Expression von Cytokin-Rezeptoren noch verstärkt, wie im
Knochenresorption inhibieren (IL-4, IL-10, IL-13, IL-18, Falle des IL-6 Rezeptors gezeigt worden ist. Zusätzlich kön-
IFN-J). TGF-E und Prostaglandine können sowohl inhi- nen Östrogene die durch RANKL vermittelte Aktivierung
bieren als auch stimulieren, je nach Funktionszustand der von Osteoklasten blockieren. Darüber hinaus kann Östro-
Zellen. Die Wirkung am Knochen von Interleukinen und gen die Apoptose von Osteoklasten fördern. Es wird ange-
anderen Cytokinen, die eigentlich aufgrund ihrer Funktion nommen, dass an diesem Prozess TGFE beteiligt ist, dessen
bei der Immunabwehr bekannt sind, wird leichter ver- Transkription im Gegensatz zu den meisten Cytokinen
ständlich, seit man weiß, dass die Osteoklasten sich von den durch Sexualhormone erhöht wird.
Makrophagen ableiten. In der Summe führen die Effekte der Sexualhormone
Die Cytokine werden teils in den Stromazellen/Osteo- daher zu einer Verminderung der Osteoklastentätigkeit
blasten, teils in den hämatopoetischen Zellen/Osteoklasten und wirken so einer Osteoporose entgegen.
exprimiert und bilden im Knochen ein komplexes Netz-
! Hohe Spiegel an Glucocorticoiden führen zur Entmine-
werk. IL-1 kann zum Beispiel durch autokrine und para-
ralisierung des Knochens.
krine Mechanismen seine eigene Biosynthese und die von
weiteren Interleukinen wie IL-6 stimulieren. Als Resultat Über die physiologische Rolle der Glucocorticoide im Kno-
der Cytokin-Wirkungen kommt es zu einer Stimulierung chenstoffwechsel weiß man noch wenig, dagegen sind die
der Proliferation, Differenzierung und Aktivierung von durch Hormonüberschuss verursachten Effekte gut unter-
Osteoklasten. Die Aktivierung der Osteoklasten kann auf sucht, wie im Falle des Cushing-Syndroms oder heute häu-
zwei verschiedenen Wegen erfolgen: figer bei Einsatz von Cortisolderivaten als Immunsuppres-
4 Cytokine können direkt an Rezeptoren auf Osteo- siva. Zielzelle der Hormonwirkung ist der Osteoblast. Die-
klasten binden und intrazelluläre Signale auslösen ser besitzt Rezeptoren für Glucocorticoide, in Osteoklasten
4 Sie können auf indirektem Wege wirken, indem die hingegen sind bisher noch keine Glucocorticoid-Rezep-
verschiedenen Interleukin-vermittelten Reaktionen in toren nachgewiesen worden. Glucocorticoide hemmen die
der Bildung von M-CSF und RANKL einmünden, die Bildung und Aktivierung von Osteoblasten und damit auch
dann wie bereits diskutiert die Osteoklasten aktivieren die Neubildung von Osteoklasten (7 Kap. 24.7.3). Zusätz-
lich ist die Apoptoserate der Osteoblasten und Osteozyten
Regulation durch Steroidhormone. Steroidhormone be- erhöht. Als Teil der entzündungshemmenden Wirkung der
sitzen einen großen Einfluss auf die Homöostase des Ske- Glucocorticoide wird die Expression von Kollagenase und
lettsystems. Von großer Bedeutung sind vor allem zwei Interleukin 6 inhibiert. Diese Effekte sollte zu einer Ver-
Gruppen von Hormonen, die Sexualhormone und die minderung des Knochenabbaus führen. Dennoch kommt
Glucocorticoide. es wegen einer verstärkten Aktivierung der vorhandenen
Osteoklasten letztlich zur Osteoporose. Ein Effekt, der da-
! Östrogene und Androgene bewirken bei Mann und
bei eine Rolle spielt, ist eine verminderte Transkription der
Frau eine positive Bilanz der Knochendichte mit verbes-
RNA für Osteoprotegrin bei gleichzeitiger Erhöhung der
serten biomechanischen Eigenschaften.
Transkription seines Liganden (7 Kap. 24.7.3).
Die Sexualhormone wirken wahrscheinlich primär an den
Osteoblasten, obwohl auch Osteoklasten Rezeptoren für
Östrogene bzw. Androgene besitzen. Die Wirkungen auf
Proliferation und Differenzierung der Osteoblasten sind
746 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

24.7.7 Knochenerkrankungen Entzündliche Knochenerkrankungen. Rheumatische Er-


krankungen sind durch Zerstörung des Gelenkknorpels
Das Skelettsystem ist einer Reihe von pathophysiologischen und eine exzessive subchondrale Knochenresorption ge-
Veränderungen unterworfen, beginnend von angeborenen kennzeichnet. In den entzündeten Regionen erhöht sich die
Fehlbildungen bis hin zu erworbenen Schädigungen durch Konzentration verschiedener Cytokine, darunter IL-1, On-
Fehlhaltung und falsche Belastung und Störungen der Kno- costatin M, IL-6, IL-13, IL-17 und PTHrP. In der rheuma-
chenhomöostase. Aufgrund der damit verbundenen lang- tischen Synovialmembran finden sich vermehrt Makro-
fristigen gesundheitlichen Beeinträchtigung sind Kno- phagen sowie aktivierte Fibroblasten und T-Zellen. Die
chenerkrankungen daher von großer volkswirtschaftlicher beiden letzteren Zelltypen exprimieren RANKL, das die
24 Bedeutung. Im Folgenden sollen einige Krankheiten im Zu- Osteoklastenbildung ohne Beteiligung von weiteren Zell-
sammenhang mit Störungen der Knochenhomöostase dar- typen stimulieren kann.
gestellt werden.
Infobox
Osteoporose. Die Verringerung der Knochenmasse ver- Knochenstoffwechsel
bunden mit einer Verschlechterung der Knochenarchitek- Seit seinem 14. Lebensjahr war der großartige Maler
tur nach dem 40sten Lebensjahr stellt ein großes gesund- Henri Toulouse-Lautrec (1864–1901) nicht mehr ge-
heitliches Problem dar, da bereits ein 10%iger Verlust an wachsen. Er blieb 1,52 m groß und wurde zu einem
Knochenmasse das Risiko eines Knochenbruchs verdop- deformierten Zwerg. Seine Beine waren die eines Kin-
pelt. Man hat abgeschätzt, dass allein in den Vereinigten des, beim Gehen war er behindert und musste einen
Staaten mehr als 25% der Frauen in der Postmenopause Stock benutzen. Er sagte: »Ich gehe schlecht wie ein
eine um 10 bis 25% reduzierte Knochendichte besitzen und Enterich.« Im Zoo stellte er vor den Pinguinen fest:
etwa 5 Millionen Frauen bereits einen Knochenbruch er- »Die watscheln ja genau wie ich!«
litten haben. Die häufigste Ursache der Osteoporose bei Sein Leiden war eine seltene Erbkrankheit der
Frauen ist der Abfall an Östrogen in der Menopause. Da Skelettentwicklung mit der Bezeichnung Pyknodysos-
Östrogene den Spiegel an Cytokinen wie IL-1, IL-6 und tose. Man weiß inzwischen, dass diese Erkrankung auf
TNF-D senken, führt ein Abfall des Östrogenspiegels na- Mutationen im Gen für Kathepsin K beruhen. Dies führt
türlich zu einer Erhöhung der Cytokinspiegel und damit zu einem gestörten Abbau der organischen Knochen-
zu verstärktem Knochenabbau. Nicht nur Frauen, sondern matrix. Die Resorptionslakunen der Osteoblasten ent-
auch Männer im fortgeschrittenen Alter leiden unter fort- halten große Mengen unverdauter Kollagenfibrillen. Es
schreitender Osteoporose, vermutlich bedingt durch einen resultiert zwar eine röntgenologisch vermehrte Kno-
Abfall an Sexualhormonen. Aber auch die Tatsache, dass chendichte, jedoch kommt es zur abnorm gesteigerten
mit fortschreitendem Alter immer weniger teilungsfähige Brüchigkeit.
fibroblastenartige Zellen vorhanden sind, dürfte eine Die Ursache von Lautrecs zwergenhafter Gestalt
wesentliche Rolle spielen. Die dritthäufigste Ursache ist war also nicht, wie oft behauptet, schlecht verheilte
inzwischen die Behandlung mit Cortison-Präparaten. Wei- Knochenbrüche, sondern eine rezessiv-autosomal
tere Ursachen sind Multiple Myelomatose, Hyperparathy- erbliche Skelettdysplasie. Der später weltberühmte
reoidismus und Hyperthyreoidismus. Maler ist im 37. Lebensjahr gestorben.

Paget-Krankheit. Diese Erkrankung betrifft etwa 3% der


über 40-jährigen Nordeuropäer und der weißen Bevölke- Therapiemöglichkeiten. Zur Behandlung der nach der
rung Nordamerikas. Die Erkrankung ist durch Verkrüm- Menopause auftretenden Osteoporose werden in erster
mung und Verdickung einzelner Röhrenknochen mit Nei- Linie Östrogene gegeben, um den Abfall des Hormonspie-
gung zu Spontanfrakturen gekennzeichnet. Die Ursache ist gels zu kompensieren. Da eine Östrogenbehandlung mit
noch nicht vollends geklärt, beruht aber vermutlich auf einem erhöhten Risiko für Unterleibskrebs verbunden ist,
einer Infektion mit Paramyxoviren, zu denen auch das wird es in Verbindung mit einem Gestagen verabreicht. In
Masernvirus gehört. In vitro konnte durch Transfektion von den letzten Jahren wurden Agenzien entwickelt, die die
Osteoklasten-Vorläuferzellen mit retroviralen Vektoren, Wirkung von Östrogen ganz oder teilweise nachahmen
die das Gen für Masern-Nukleocapsidprotein trugen, eine können, so genannte selektive Östrogen Rezeptor Modu-
Aktivierung der Expression von RANK, Aktivierung von latoren (SERMs). Der erste Vertreter dieser Substanzklasse
NFNB und erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Vitamin D war das Triphenylethylen-Derivat Tamoxifen. Mit derar-
beobachtet werden. Dafür spricht auch, dass bei einer auto- tigen Wirkstoffen wird es in der Zukunft wahrscheinlich
somal dominanten juvenilen Variante der Paget-Krankheit gelingen, die positive Wirkung von Östrogen am Knochen
aktivierende Mutationen des RANK-Gens nachgewiesen zu substituieren, ohne die negativen Effekte in Kauf neh-
wurden. men zu müssen. Eine andere Klasse von antiosteoporotisch
24.8 · Biochemie der Haut
747 24

wirkenden Substanzen sind die Bisphosphonate, in denen und hemmen so die Prenylierung und damit die Mem-
der Sauerstoff von Pyrophosphat (-O3P-O-PO3-) durch branverankerung von kleinen G-Proteinen wie Rho, Rab
eine Methylengruppe (-O3P-CH2-PO3-) mit verschiedenen und Cdc42, die für die Aktivierung und das Überleben der
Seitenketten ersetzt ist. Diese Substanzen werden von Os- Osteoklasten wichtig sind. Aufgrund ihres Wirkungsme-
teoklasten aufgenommen und wirken wahrscheinlich durch chanismus können die Bisphosphonate Knochenresorption
Inhibition der Farnesylpyrophosphatsynthase (7 Kap. 18.3.1) unabhängig von der Ursache verhindern.

In Kürze
Knorpel und Knochen besitzen eine sehr spezialisierte – sezernierte Faktoren: Bindung von M-CSF an Rezepto-
ECM: ren auf den Vorläuferzellen
4 Knorpel stellt im Wesentlichen ein elastisches – direkte Zell-Zell-Kontakte mit Osteoblasten: Inter-
hydratisiertes Gel dar, das aus riesigen Komplexen aktion des Zellmembranproteins RANKL auf Osteo-
zwischen Hyaluronsäure und dem Proteoglykan blasten mit RANK auf den Präkursorzellen
Aggrecan besteht und durch Typ II Kollagen-Fasern in
Form gehalten wird Osteoklasten bauen Knochen durch Erzeugung eines abge-
4 Knochen besitzt eine aus Hydroxyapatit aufgebaute schlossenen extrazellulären Kompartiments ab, in das HCl
ECM, die durch Kollagen Typ I-Fasern ihre Stabilität und lysosomale Enzyme sezerniert werden.
erlangt Die Homöostase des Skelettsystems erfordert eine
4 Darüber hinaus enthalten Knochen und Knorpel noch komplexe hormonelle Regulation:
eine Reihe von anderen, nichtkollagenen Proteinen, 4 Knochenwachstum unter Einfluss von Wachstumshor-
die z.T. für die Interaktion der Zellen mit der ECM von monen (GH und IGF), Schließung der Epiphysenfuge in
Bedeutung sind der Pubertät unter Einfluss von Östrogen
4 Hormone des Calcium-Stoffwechsels (PTH, Vitamin D,
Knochen- und Knorpel-spezifische Zellen sind die Chon- Calcitonin): Mineralisation und Demineralisation
drozyten, Osteoblasten/Osteozyten und die Osteoklasten. 4 Androgene und Östrogene: positive Bilanz, geschlechts-
4 Chondrozyten und Osteoblasten leiten sich von Fi- spezifische Ausprägung
broblasten ab. Die Differenzierung ist von Trans- 4 Glucocorticoide: hohe Spiegel bewirken Entmineralisie-
kriptionsfaktoren wie SOX-9 und CBFA-1 und Wachs- rung
tums-/Differenzierungsfaktoren wie Ihh und PTHrP 4 Cytokine (Interleukine): stimulieren Knochenabbau
und verschiedenen Isoformen aus den TGFE/BMP-
und FGF-Familien abhängig. Zusätzlich ist eine Reihe Das Skelettsystem ist einer Reihe von pathophysiologischen
von Hormonen (GH, IGF, T3, Glucocorticoide) invol- Veränderungen unterworfen. Am bedeutendsten sind:
viert 4 Osteoporose, besonders in der Postmenopause bei
4 Osteoklasten leiten sich von der Monozyten/Makro- Frauen
phagen-Linie ab. Die Differenzierung erfordert das 4 entzündliche Knochenerkrankungen wie Rheuma mit
Zusammenwirken zweier unterschiedlicher Signale: erhöhten Cytokin-Spiegeln

24.8 Biochemie der Haut Die Haut erfüllt folgende Funktionen:


4 Barrierefunktion gegen die Umwelt, einschließlich
24.8.1 Aufbau und Funktionen der Haut Mikroorganismen
4 Schutz vor Wasserverlust
Die Haut ist das Grenzorgan zur Umwelt. Sie besteht von 4 mechanischer Schutz gegen Traumen
außen nach innen aus drei Schichten: 4 Schutz vor physikalischen Einwirkungen, wie UV-Licht,
4 Die Epidermis ist ein vielschichtiges Plattenepithel und Hitze oder Kälte
ist Träger der Hornschicht, der äußersten, nicht mehr 4 Regulation der Körpertemperatur
vitalen Hautschicht. Sie enthält drei Hauptzelltypen, die 4 immunologische Abwehr
Keratinozyten, die Melanozyten und die immunkom- 4 Sinnesfunktionen wie Tast- und Schmerzreize
petenten Langerhans-Zellen
4 Durch eine Basalmembran von der Epidermis getrennt, Zur Erfüllung spezifischer Aufgaben weist die Haut
ist die Dermis das bindegewebige Gerüst der Haut und regionale Unterschiede auf, die sich in der Beschaffen-
gleichzeitig der vaskularisierte Versorgungsteil heit und Dimensionierung der einzelnen Schichten und
4 Die Subkutis ist ein Fettgewebspolster, das auf den Fas- der makromolekularen Zusammensetzung manifestie-
zien der darunter liegenden Muskulatur aufliegt ren.
748 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

24.8.2 Die Epidermis

Die Epidermis besteht aus Schichten von Keratinozyten


unterschiedlichen Reifungszustands (. Abb. 24.20). Diese
entstehen aus Stammzellen und machen eine Reihe von
Differenzierungsschritten durch bis sie abgeschilfert wer-
den (Desquamation). In der normalen Haut besteht ein
Gleichgewicht zwischen Proliferation und Desquamation,
was zu einer vollständigen Erneuerung in etwa 28Tagen
24 führt.
In der Epidermis stellen Keratine die Hauptbestand-
teile terminal differenzierter Strukturen dar, die schützende
Funktion aufweisen (Stratum corneum, Haare, Nägel). Sie
gehören zu einer Großfamilie mit über 50 Proteinen (K1,
K2, K3 etc.), die sich zu Cytoskelett-Filamenten mit einem
Durchmesser von 10 nm zusammenlagern, die als Inter-
mediärfilamente (IF) (7 Kap. 6.3.3) bezeichnet werden
(. Abb. 24.21). Alle Keratine besitzen eine zentrale D-heli-
cale Domäne mit 310 bis 350 Aminosäuren, die von einer
nichthelicalen Kopf- und Schwanzregion flankiert wird.
Letztere unterscheidet sich erheblich durch Länge und Zu-
sammensetzung. Die D-helicale Domäne zeichnet sich
durch eine Heptapeptid-Wiederholung aus, in der jede
erste und vierte Aminosäure hydrophob ist, und durch eine
periodische Verteilung sich abwechselnder positiver und
negativer Ladungen. Die Heptapeptid-Wiederholung wird
durch kurze Verbindungssequenzen unterbrochen. Auf-
grund der Anordnung der hydrophoben Reste bilden Kera-
tine spontan Dimere, indem sich zwei D-Helices zu einer
coiled-coil-D-Helix in Parallelanordnung umeinander win-
den. Diese assoziieren ihrerseits zu einem Tetramer in anti-
paralleler Anordnung (Protofilament). Je zwei Protofila-
mente bilden eine Protofibrille, die Grundstruktur der
10 nm Fibrille (. Abb. 24.21). Die beiden Keratinsubtypen
(I und II) unterscheiden sich durch Größe (40–57,5 kDa
bzw. 53–67 kDa) und Ladung (sauer bzw. basisch-neutral).
Dies ist insofern von Bedeutung, als Keratine immer Hete-
rodimere aus Typ I- und II-Ketten darstellen. Die Zusam-
mensetzung der keratinhaltigen Intermediärfilamente ist
Gewebsepithel-spezifisch und vom Differenzierungszu- . Abb. 24.20. Verteilung der Keratine in der Haut. K5 und K14 im
stand der Zelle abhängig. So erfolgt bei Keratinozyten im Stratum basale, K1 und K10 im Stratum spinosum, K2 e und K9 im
Rahmen der Differenzierung eine Umschaltung von Kera- Stratum granulare. Diese Keratine bilden die Intermediärfilamente, die
den Zellkern umschließen und mit den Desmosomen der Zellmem-
tin 14 (Typ I)/Keratin 5 (Typ II) auf Keratin 10 (Typ I)/Ke-
bran verbinden. Im Zuge der Differenzierung treten die Keratin-Inter-
ratin 1 (Typ II). mediärfilamente mit Filaggrin, einem Matrixprotein, zu einer hoch-
Die Intermediärfilamente lagern sich in Keratinozyten organisierten Struktur zusammen. Die Zellhülle ersetzt die Plasma-
zu einem Netzwerk zusammen. Normalerweise nimmt membran terminal differenzierter Keratinozyten. Sie besteht aus co-
diese architektonische Struktur ihren Ausgang an einem valent verknüpften Proteinen, an die Lipide gebunden sind und dem
Intermediärfilament-Matrix Komplex. Die Lipide stammen aus den
den Zellkern umschließenden Ring, zieht durch das Cyto-
lamellären Granula, aus denen sie beim Übergang zum Stratum cor-
plasma und endet an Verbindungskomplexen an der Mem- neum abgegeben werden. KPP = kleines prolinreiches Protein
bran, den Desmosomen und Hemidesmosomen (7 Kap.
6.2.6). Diese Komplexe sind für die Aufrechterhaltung der
Integrität der Epidermis entscheidend. Bei der normalen
Differenzierung werden die Keratin-Intermediärfilamente
durch Wechselwirkung mit Filaggrin, einem Matrixpro-
tein, in eine hochorganisierte Struktur überführt. Bei der
24.8 · Biochemie der Haut
749 24

. Abb. 24.21. Aufbau der Typ I-


und II-Keratine. (1A, 1B, 1B,2B
helicale Abschnitte; L1, L1–2, L2
nicht helicale Abschnitte) parallele
Anordnung zum Heterodimer, anti-
parallele Anordnung zum Protofila-
ment. Supramolekulare Assoziation
zur Protofibrille und zum Intermediär-
filament (ZF)

Differenzierung werden außerdem unter dem Einfluss der Differenzierung und Migration der basalen Keratinozyten
Transglutaminase 1 und -3 (TG1, TG3) Glutaminyl- und in der Epidermis und spielt damit eine wichtige Rolle z.B. in
Lysylreste von Proteinen covalent verknüpft, wodurch die der Wundheilung.
Plasmamembran zunehmend durch eine Zellhülle ersetzt Die supramolekularen Teilstrukturen der dermo-epi-
wird. Diese Zellhülle enthält außerdem Lipide auf ihrer Au- dermalen Junktionszone sind im Elektronenmikroskop
ßenfläche und den sog. Filament-Matrix-Komplex an ihrer darstellbar (. Abb. 24.22a). Diese enthalten die in . Abb.
Innenfläche. Die Transglutaminase K (TGK) verknüpft ein 24.22b schematisch dargestellten Makromoleküle des
membrangebundenes Protein mit Involukrin, einem Cyto- dermo-epidermalen Verankerungskomplexes, der für den
plasmaprotein. Dieses Gerüst wird durch Verknüpfung an- festen Zusammenhalt der Hautschichten essentiell ist.
derer Proteine wie Cornifinen, den kleinen prolinreichen
Proteinen (KPP) oder Lorikrin weiter verstärkt, bis die
gesamte innere Oberfläche der Zellmembran bedeckt ist. 24.8.4 Die Dermis
Die durch Filaggrin aggregierten Keratinfilamente treten
dann mit der verstärkten Proteinhülle in Verbindung. Die Dermis ist ein fibroelastisches Gewebe von hoher
Reißfestigkeit und Elastizität und gleichzeitig Träger der
versorgenden Gefäße und Nerven. Sie enthält mehrere
24.8.3 Die dermo-epidermale Junktions- Typen von diskreten fibrösen Netzwerken. Zwischen den
zone Maschen dieser Fasernetze liegen die Zellen der Dermis,
darunter die Fibroblasten, Mastzellen, Makrophagen, und
Die dermo-epidermale Junktionszone ist eine spezialisierte gelegentlich Lymphozyten.
Basalmembranzone, die für den Zusammenhalt der Epi- Zu den molekularen Komponenten der extrazellulären
dermis mit der Dermis und dadurch für die Unversehrtheit Matrix in der Dermis zählen viele Kollagene, Proteoglykane
der Haut sorgt. Sie filtriert Moleküle anhand ihrer Größe und Glycoproteine, die alle zu unlöslichen, supramoleku-
und Ladung, ermöglicht jedoch unter gewissen Umständen laren Aggregat-Netzwerken polymerisieren. Das prominen-
die Passage bestimmter Zellen, z.B. der Langerhans-Zellen teste Fibrillennetzwerk besteht aus losen, vernetzten Faser-
oder Lymphozyten. Ferner beeinflusst sie die Proliferation, bündeln aus Kollagen- und Proteoglykan-haltigen Fibrillen
750 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

24

. Abb. 24.22a,b. Elektronenmikroskopische Aufnahme der Typ XVII-haltigen Verankerungsfilamente die Lamina lucida durch-
dermo-epidermalen Junktion. a Der basale Keratinozyt (K) sitzt auf spannen. Dabei funktionieren die Transmembranproteine Integrin
einer zweischichtigen Basalmembran bestehend aus einer elektronen- D6E4 und Kollagen Typ XVII auch als Zelladhäsionsrezeptoren. Die
optisch hellen Zone, Lamina lucida (LL), und aus einer elektronen- Lamina densa, eine ultrastrukturell amorphe Schicht, ist durch Kol-
optisch dunklen Zone, Lamina densa (LD). Die intrazellulären, dunkel lagen Typ VII-haltige Verankerungsfibrillen mit dem unterliegenden
gefärbten feinen Intermediärfilamente docken an den knopfförmigen Bindegewebe verankert. Ein Verankerungskomplex mit Hemidesmo-
Hemidesmosomen (HD) ein. Die feinen Verankerungsfilamente zwi- somen, Verankerungsfilamenten und Verankerungsfibrillen ist charak-
schen den Hemidesmosomen und der Lamina densa sind kaum sicht- teristisch für die Haut und kommt in anderen Basalmembranen nicht
bar. Dagegen sind die quer gestreiften Verankerungsfibrillen (AF = vor. Mutationen in den erwähnten Proteinen führen zum vermin-
anchoring fibrils) unterhalb der Lamina densa prominent. b Schema- derten Zusammenhalt der Hautschichten und zur Blasenbildung als
tische Darstellung der molekularen Komponenten der dermo-epider- Symptom (Epidermolysis-bullosa-Gruppe). Rechts ist die Blasenbil-
malen Junktion. Die Hemidesmosomen an der Plasmamembran der dungsebene bei den verschiedenen Epidermolysis-bullosa-Formen
basalen Zelle sind Proteinaggregate, die eine Verbindung zwischen markiert (Pfeile). Die Blasenbildungsebene ist von der Lokalisation
den Keratinfilamenten und der Basalmembran sichern. Auf der intra- des betroffenen Proteins abhängig. Die entsprechenden Gendefekte
zellulären Seite vermitteln BP230 und Plectin als Linker-Proteine die sind in Tabelle 26.8 aufgelistet. EBS = Epidermolysis bullosa simplex;
Bindung zwischen den Keratinfilamenten und dem Hemidesmosom, EBJ = Epidermolysis bullosa junctionalis; EBD = Epidermolysis bullosa
während auf der extrazellulären Seite die Laminin 5- und Kollagen dystrophica
24.8 · Biochemie der Haut
751 24

(D-Periodizität: 64 nm). Außerdem finden sich elastische und bestimmter zellulärer Funktionen beteiligt. Ein wich-
Fasern, die mit perlenkettenartigen Mikrofibrillen verge- tiges multifunktionelles Glycoprotein ist Fibronectin
sellschaftet sind (7 Kap. 24.2.1, 24.3). Andere Netzwerke (7 Kap. 24.5.1). Das im Plasma in einer löslichen, globulären
werden z.B. durch Fibronectin gebildet. Schließlich kom- Form vorkommende Protein polymerisiert in der extrazel-
men auch Filamente mit einer Periodizität von 100 nm vor, lulären Matrix vieler Gewebe, u.a. in der Dermis, zu Fibril-
deren Hauptkomponente das Kollagen Typ VI ist. Die In- len, welche die Adhäsion, die Migration und die Differen-
formation für den Aufbau einer gegebenen Aggregatstruk- zierung von vielen verschiedenen Zellen regulieren.
tur ist in der Zusammensetzung der makromolekularen
Bestandteile, sowie in deren Primärstruktur enthalten und
die Polymerisierung der Fibrillen-Netzwerke ist auf mole- 24.8.5 Pathobiochemie der Haut
kularer Ebene hierarchisch und streng reguliert.
Die Dermis enthält mindestens 12 verschiedene Kol- Verhornungsstörungen. Vielfältige genetische Defekte mit
lagentypen (. Tabelle 24.1). Typische dermale Fibrillen Hautmanifestationen sind bekannt, betroffen können alle
sind immer Mischfibrillen, die mehrere Kollagentypen Hautschichten sein. Verhornungsstörungen sind die Kon-
sowie nichtkollagene Komponenten enthalten. Die charak- sequenz von Mutationen in den Genen für epidermale
teristischen, im Elektronenmikroskop sichtbaren quer ge- Strukturproteine. Zum Beispiel führen Mutationen in den
streiften Fibrillen in der Dermis enthalten als Hauptkom- Genen für Keratin 1, Keratin 10 oder Transglutaminase-1
ponente das ubiquitäre Kollagen Typ I, gemischt mit etwa (. Tabelle 24.7) zu erblichen Ichthyosen (Fischschuppen-
10–15% Typ III. Ferner finden sich geringe Mengen der krankheit). Die durch die Transglutaminase vernetzten
Kollagene Typ V, Typ XII und Typ XIV, die jedoch für die Keratinfilament-Aggregate des Stratum Corneum werden
Fibrillenorganisation essentiell sind. Der Kollagen Typ III- unter diesen Umständen nicht mehr normal gebildet und
Gehalt nimmt mit dem Alter ab. mit der Zellhülle verknüpft, was zu einer charakteristischen,
Die Kollagen Typen IV, VII, VIII, XVII und XVIII kom- grob lamellären Schuppenbildung führt.
men in den verschiedenen epithelialen und vaskulären Ba-
salmembranzonen in der Haut vor und sind dort Bestand- Bindegewebskrankheiten. Mutationen in den Genen für
teile von diskreten Suprastrukturen. die Hautkollagene, für das Elastin sowie für die Fibrilline
Die Elastizität der Haut beruht auf der Struktur der führen zu einem breiten Spektrum von erblichen Haut-
elastischen Fasern, die in verschiedenen Dermis-Schichten krankheiten oder Syndromen mit Hautbeteiligung . Tabel-
in unterschiedlicher Zusammensetzung vorkommen. Die le 24.7). Die durch Kollagenmutationen herbeigeführten
Fasern sind unterschiedlich dick und zum Teil verzweigt. molekularen Defekte zeichnen sich durch eine abnormale
Ultrastrukturell sind zwei Komponenten erkennbar, eine Struktur oder Stabilität der kollagenhaltigen Fasern und
amorphe Masse, die die dehnbare Komponente darstellt, damit eine stark erhöhte Dehnbarkeit oder verminderte
und 10–12 nm dicke Mikrofibrillen, die die elastischen Fa- Reißfestigkeit der Dermis aus. Diese Situation findet sich
sern mit dem angrenzenden Gewebe verbinden. Das amor- z.B. bei verschiedenen Formen des Ehlers-Danlos-Syn-
phe Material besteht vorwiegend aus Elastin, einem stark droms (. Abb. 24.23a). In ähnlicher Weise sind Mutationen
quervernetzten Protein, das E-Faltblatt-Elemente enthält. im Fibrillin-1-Gen die Ursache für das Marfan-Syndrom
Die mikrofibrilläre Komponente der Fasern sorgt für deren und im Fibrillin-2-Gen für die kongenitale kontraktu-
Festigkeit und Begrenzung der Dehnbarkeit, ihr Hauptbe- rale Arachnodaktylie. Elastin-Mutationen können auto-
standteil ist Fibrillin-1, ein Makromolekül, das mit anderen somal dominante Formen von Cutis laxa verursachen
Proteinen wie Fibrillin-2 zu Mikrofibrillen polymerisiert. (. Abb. 24.23b).
Zwischen den Fibrillennetzwerken ist eine amorphe
extrafibrilläre Matrix eingelagert. Deren Hauptkompo- Blasen bildende Hautkrankheiten. Ein illustratives Beispiel
nenten sind neben Wasser Proteoglykane (z.B. Versican, für die unterschiedlichen Ursachen von Hautkrankheiten
Decorin), Hyaluronan und Glycoproteine. Die extrafibril- stellen die Defekte der dermo-epidermalen Junktionszone
läre Matrix hat in der Haut nicht nur eine wichtige Füll- und dar (. Abb. 24.23c). Daran lassen sich die genetischen und
Stützfunktion, sondern ist auch biologisch aktiv. Viele erworbenen molekularen Abnormitäten einander gegen-
Glycoproteine und Proteoglykane sind wesentlich für den überstellen, bzw. miteinander korrelieren.
korrekten Aufbau der Gewebearchitektur und liefern spe- Die Epidermolysis bullosa (EB) gehört zu einer Grup-
zifische Informationen an die Zellen. Heparansulfatsei- pe von erblichen Krankheiten, bei denen durch minimale
tenketten der Proteoglykane und kleine Proteoglykane, z.B. Verletzungen Blasenbildung hervorrufen wird. Ursachen
Decorin und Biglykan, funktionieren auch als Speicher sind Mutationen in den Genen für Proteine des Veranke-
oder Modulatoren von Wachstumsfaktoren der FGF- und rungskomplexes und dadurch Verminderung des dermo-
TGFE-Familien. epidermalen Zusammenhalts. Es werden drei EB-Haupt-
Die dermalen Glycoproteine besitzen adhäsive Eigen- gruppen unterschieden: EB simplex, EB junctionalis und
schaften und sind an der Regulation der Fibrillenbildung EB dystrophica.
752 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

24

. Abb. 24.23a–c. Klinische Symptome von genetischen Haut- Syndrom (Kollagen-Typ-I-Mutation). b Schlaffe, »zu große« Haut bei
krankheiten. Mutationen in den Genen für Strukturproteine der Haut Cutis laxa (Elastin Mutation). c Blasenbildung an der Hand nach mini-
können vielfältige Symptome verursachen. Typische Beispiele sind in maler mechanischer Belastung (Kollagen Typ XVII Mutation)
a–c dargestellt. a Dünne und stark dehnbare Haut beim Ehlers-Danlos-

Im Fall der EB simplex (EBS) erfolgt die Blasenbildung Proteinstrukturen und zu ultrastrukturell rudimentären
innerhalb des Stratum basale. Abnormale Intermediärfila- Hemidesmosomen, die nicht funktionell sind. Bei der Epi-
mente sind die Folge von Mutationen in den Genen für die dermolysis bullosa dystrophica (EBD) findet die Spaltung
Keratine 5 und 14 oder Plectin. Diese Makromoleküle sind unterhalb der Lamina densa auf der Ebene der Veranke-
für den Aufbau und die Verankerung des Intermediärfila- rungsfibrillen statt. Bei der EBD sind die Verankerungs-
ment-Netzwerks der Zelle essentiell. Bei der EB junctionalis fibrillen entweder abnormal oder in ihrer Anzahl vermin-
(EBJ) tritt die Spaltbildung entlang der Lamina lucida dert. Für alle molekular identifizierten EBD-Varianten sind
aufgrund von abnormalen Verankerungsfilamenten auf. Mutationen im Gen für Kollagen Typ VII verantwortlich.
Hier sind Mutationen in den Genen für Laminin 5, D6E4- Bis heute sind zahlreiche Mutationen in den Genen
Integrin und Kollagen Typ XVII ursächlich beteiligt für die erwähnten Proteine bekannt (. Tabelle 24.8).
(. Abb. 24.23c). Die Mutationen führen zu abnormalen Null-Mutationen, die zum vollständigen Fehlen eines

. Tabelle 24.7. Erbliche Hautkrankheiten oder -symptome durch mutierte Strukturproteine. EB Epidermolysis bullosa
Protein Gen Krankheit Hautsymptome
Keratin 1 KRT1 Ichthyose Starke Schuppung und Rötung der Haut
(epidermolytische Hyperkeratose)
Keratin 10 KRT10 Ichthyose Starke Schuppung und Rötung der Haut
(epidermolytische Hyperkeratose)
Kollagen Typ I COL1A1 Ehlers-Danlos-Syndrom Typ I Schwere Form; dünne, dehnbare Haut
Ehlers-Danlos-Syndrom Typ VII A & VII B dünne, dehnbare Haut
Kollagen Typ III COL3A1 Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV Fragilität, Hämatombildung
Kollagen Typ V COL5A1 Ehlers-Danlos-Syndrom Typ I Schwere Form; dünne, dehnbare Haut
COL5A2 Ehlers-Danlos-Syndrom Typ I Schwere Form; dünne, dehnbare Haut
Kollagen Typ VI COL6A1 Ullrich-Syndrom Muskeldystrophie und teigige Haut
Kollagen Typ VII COL7A1 EB dystrophica Blasenbildung
Kollagen Typ XVII COL17A1 EB junctionalis Blasenbildung
Laminin 5 LAMA3 EB junctionalis Blasenbildung
LAMB3
LAMC2
Fibrillin 1 FBN1 Marfan-Syndrom Dünne, leicht dehnbare Haut
Elastin ELN Cutis laxa Schlaffe »zu große« Haut
24.8 · Biochemie der Haut
753 24

. Tabelle 24.8. Molekulare Grundlagen der Epidermolysis bullosa (EB)


EB-Subtyp Gen Protein Abnormale Struktur
EB simplex KRT5 Keratrin 5 Keratinfilamente
EB simplex KRT14 Keratin 14 Keratinfilamente
EB simplex-MDa PLEC1 Plectin Hemidesmosom
EB junctionalis LAMA3 Laminin 5 (α3-Kette) Verankerungsfilamente
EB junctionalis LAMB3 Laminin 5 (β3-Kette) Verankerungsfilamente
EB junctionalis LAMC2 Laminin 5 (γ2-Kette) Verankerungsfilamente
EB junctionalis COL17A1 Kollagen Typ XVII Verankerungsfilamente
EB junctionalis ITGA6 α6β4-Integrin Hemidesmosom
EB junctionalis ITGB4 α6β4-Integrin Hemidesmosom
EB dystrophica COL7A1 Kollagen Typ VII Verankerungsfibrillen
a
MD mit Muskeldystrophie. Plectin kommt in der Haut und im Muskel vor.

dieser Proteine führen, sind in der Regel mit schweren


Krankheitsbildern assoziiert. Andere Mutationen, z.B.
Aminosäuresubstitutionen oder kleine Deletionen oder
Insertionen, verursachen meistens mildere Symptome
(. Abb. 24.23c).

Autoimmunkrankheiten. Erworbene Blasen bildende Haut-


krankheiten können durch Autoantikörper verursacht
werden, die gegen Strukturproteine der dermo-epiderma-
len Junktionszone gerichtet sind. Man vermutet, dass die
Bindung der Autoantikörper zu einer Funktionsverminde-
rung der Proteine und damit zum geschwächten dermo-
epidermalen Zusammenhalt führen. Zum Beispiel kommen
beim bullösen Pemphigoid sowohl zirkulierende als auch
gewebeständige Autoantikörper gegen Kollagen Typ XVII
oder Laminin 5 vor, oder bei der Epidermolysis bullosa
acquisita Autoantikörper gegen Kollagen Typ VII. Die Auto-
antikörper können durch Immunfluoreszenzfärbung in der
Haut nachgewiesen werden (. Abb. 24.24).
. Abb. 24.24. Immunfluoreszenz-Färbung der Haut beim bullö-
sen Pemphigoid. Die Epidermis ist durch eine Blase von der Dermis
getrennt (Stern). Autoantikörper gegen Kollagen Typ XVII (grüne
Fluoreszenzfärbung, Pfeile) sind am Blasendach sichtbar. E = Epidermis;
D = Dermis

In Kürze
Die Haut ist das Grenzorgan zur Umwelt. Sie besteht aus Keratine bilden 10 nm-dicke Keratin-Intermediärfilamente:
drei Schichten: Die Assemblierung erfolgt über Dimere mit einer coiled-coil
4 Epidermis D-helicalen Struktur, die über Proteofilamente und Proteo-
4 Dermis und fibrillen zu den reifen 10 nm-Fibrillen polymerisieren.
4 Subkutis Das Stratum corneum bildet eine hochorganisierte
Struktur aus Keratin-Fibrillen, zusammen mit Filaggrin und
Dermis und Epidermis sind durch die dermo-epidermale weiteren Proteinen und Lipiden. Durch Transglutaminase 1
Junktionszone verbunden. und 3 wird das Netzwerk zur Stabilisierung extensiv quer-
Hauptbestandteil der terminal differenzierten Struk- vernetzt.
turen (Corneum, Haare, Nägel) sind die Keratine, eine Der Zusammenhalt zwischen Dermis und Epidermis
Großfamilie von etwa 40 verschiedenen Proteinen. Die wird durch eine spezialisierte Basalmembran-Region, die
6
754 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

dermo-epidermale Junktionszone, vermittelt: Hemi- Alle Hautschichten können von vielfältigen genetischen
desmosomen an der basalen Seite der Keratinozyten Defekten betroffen sein. Die bekanntesten sind:
stehen über das Integrin D6E4, Laminin-5 und das Trans- 4 Verhornungsstörungen (Ichthyosen)
membran-Kollagen XVII mit Ankerfibrillen aus Kollagen 4 Mutationen in Bindegewebsproteinen, die zu einer
VII und dem interstitiellen Bindegewebe in Verbindung. erhöhten Dehnbarkeit/verminderten Reißfestigkeit
Die Dermis ist ein fibroelastisches Gewebe mit mehre- führen (z.B. beim Marfan-Syndrom)
ren Typen von fibrösen Netzwerken aus mindestens 12 4 Blasen-bildende Krankheiten aufgrund von Defekten in
verschiedenen Kollagentypen, Proteoglykanen und Fibro- der dermo-epidermalen Junktionszone (verschiedene
24 nectin. Die Elastizität der Haut wird durch elastische Fa- Formen der Epidermolysis bullosa)
sern aus Elastin und Fibrillin gewährleistet.
Die fibrillären Strukturen sind in eine amorphe Matrix Eine der bekanntesten Autoimmunerkrankung ist das
aus Hyaluronäure und Proteoglykanen wie Versican ein- bullöse Pemphigoid, bei der Autoantikörper gegen das
gebettet. Kollagen Typ XVII gebildet werden.

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