Sie sind auf Seite 1von 22

30

30 Muskelgewebe
Dieter O. Fürst, Matthias Gautel, Petro E. Petrides

30.1 Feinstruktur der Muskulatur – 1002


30.1.1 Die quergestreifte Muskulatur – 1002
30.1.2 Die glatte Muskulatur – 1004

30.2 Die Proteine des kontraktilen Apparats – 1004


30.2.1 Myosin – 1004
30.2.2 Aktin – 1006
30.2.3 Das Cytoskelett der quergestreiften Muskelzellen – 1007

30.3 Molekularer Mechanismus der Muskelkontraktion


und -relaxation – 1009
30.3.1 Der Querbrückenzyklus – 1009
30.3.2 Kopplung zwischen Erregung und Kontraktion – 1011
30.3.3 Molekularer Mechanismus der Muskelrelaxation – 1014

30.4 Regeneration der Muskelzelle – 1015

30.5 Pathobiochemie: Angeborene und erworbene Muskel-


erkrankungen – 1017
30.5.1 Angeborene Muskelerkrankungen – 1017
30.5.2 Erworbene Muskelerkrankungen – 1021

Literatur – 1022
1002 Kapitel 30 · Muskelgewebe

> > Einleitung

Der Mensch benötigt einige 100 willkürlich schnell kontrahierbare Muskeln, um koordinierte, zielgerichtete Bewegungen
durchführen zu können. Diese Muskeln, deren Zellen eine auffällige Querstreifung aufweisen, kommen außer als Bewegungs-
apparat des Skeletts auch in Auge, Zunge, Gesicht sowie in einer spezialisierten Form als Muskulatur des Herzens vor. Es gibt
zwei zelluläre Formen von quergestreifter Muskulatur. Der Herzmuskel besteht aus einzelnen, elektrisch gekoppelten Zellen,
den Cardiomyozyten, die alle synchron kontrahieren. Skelettmuskeln bestehen dagegen aus vergleichsweise riesigen Zellen,
die jeweils ein Syncytium darstellen: aus vielen ursprünglich vorhandenen Einzelzellen bildet sich durch Zellfusionen ein lang
gestrecktes Gebilde mit außerordentlich vielen peripher liegenden Zellkernen. Die entstehenden Muskelfasern können durch
individuelle Innervation aktiviert werden.
Die glatte, vegetativ innervierte Muskulatur der Eingeweide (Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt sowie Blutgefäße)
weist dagegen keine Querstreifung auf, besteht aus einzelnen lang gestreckten Zellen, ist nicht willkürlich innerviert und kon-
trahiert wesentlich langsamer als quergestreifte Muskulatur. Die verschiedenen Muskeltypen zeichnen sich durch eine gewe-
bespezifische Ausstattung mit unterschiedlichen Isoformen kontraktiler Proteine, Regulatorproteinen, Ionenkanalproteinen
und Enzymen aus.
Viele Proteine der verschiedenen Muskelgewebe können durch Genmutationen strukturell so verändert werden, dass
Muskelerkrankungen entstehen. So führen z.B. Mutationen von Cytoskelettproteinen des Skelettmuskels zum Muskelschwund
(Dystrophie), solche von kontraktilen Proteinen und Regulatorproteinen im Herzen zu Cardiomyopathien und jene in Ionen-
kanalproteinen zu Lähmungserscheinungen der Skelettmuskulatur oder Herzrhythmusstörungen.

30.1 Feinstruktur der Muskulatur pischer Bilder war die Bedeutung dieser Bandenmuster
erklärbar (7 u.).
30.1.1 Die quergestreifte Muskulatur
! Das Sarkomer ist die funktionelle Einheit der Myofibrille.

! Der quergestreifte Muskel weist eine hierarchische Die grundlegende Baueinheit der Myofibrille ist das Sarko-
30 Organisationsstruktur auf. mer. Das Sarkomer ist ein Zylinder mit einem Durchmesser
von etwa 1500 nm und einer Länge von etwa 2500 nm
Voraussetzung für das Verständnis des Mechanismus der (2,5 Pm). Eine Längenänderung vieler oder aller Einzel-
Muskelkontraktion ist die Kenntnis der Feinstruktur der sarkomere, von denen z.B. der Bizepsmuskel etwa 10 Mio.
Muskulatur (. Abb. 30.1). Quergestreifte Muskeln in besitzt, verursacht die Verkürzung oder Verlängerung des
der Skelettmuskulatur (1 in . Abb. 30.1) setzen sich aus gesamten Muskels.
Faserbündeln (2 in . Abb. 30.1) zusammen, die noch mit Das Sarkomer wird durch die oben erwähnten Z(wi-
bloßem Auge gut erkennbar sind. Sie werden von verschie- schen)-Scheiben begrenzt, die gleichsam die Grund- und
denen Nervenfasern erregt. Die einzelnen Muskelfasern Deckplatten des Zylinders bilden. Es handelt sich hierbei um
des Bündels (3 in . Abb. 30.1) sind lange Zellen mit einem Proteinkomplexe, in denen die Filamente Aktin und Titin
Durchmesser von 10 bis 100 Pm und Längen von wenigen sowie das D-Actinin die wichtigsten Rollen spielen. In bei-
mm bis zu mehreren cm. In einigen Fällen können sie den Z-Scheiben sind je ca. 2000 parallel zur Zylinderachse
die Gesamtlänge des Muskels durchlaufen und an beiden verlaufende dünne Myofilamente aus Aktin verankert. Ent-
Enden in die bindegewebigen Sehnen übergehen. Die Mus- scheidend für den Kontraktionsmechanismus ist, dass die
kelfasern enthalten in hoher Konzentration die Proteine aus den benachbarten Sarkomeren in eine Z-Scheibe inse-
Aktin und Myosin. Diese bilden faserförmig in der rierenden dünnen Filamente entgegengesetzte Polarität be-
Längsrichtung der Muskelzelle angeordnete Komplexe, sitzen. In der Mitte der im Ruhezustand ca. 2,5 Pm langen
die als Myofibrillen bezeichnet werden und die ca. 80% Sarkomere befinden sich weitere Gerüstproteine (z.B. Myo-
des Gesamtvolumens der Zellen einnehmen. Bereits bei mesin), die in der sog. M(ittel)-Bande die ebenfalls parallel
lichtmikroskopischer Betrachtung zeigen Skelettmuskel- zur Zylinderachse angeordneten dicken Myofilamente aus
fasern eine charakteristische Querstreifung, die durch Myosin verankern (1600 nm lang, je 800 nm diesseits und
eine hochregelmäßige Anordnung des kontraktilen Ap- jenseits der zentralen M-Bande und 15 nm dick). In den
parats entsteht (. Abb. 30.2). Im Polarisationsmikroskop Überlappungszonen, die sowohl dünne als auch dicke Fila-
lassen sich anisotrope, doppelbrechende, proteinreiche mente enthalten, bietet sich im Querschnitt des Sarkomers
A-Banden und isotrope, also weniger dichte und nicht folgendes Bild: Jedes dicke Filament liegt im Mittelpunkt
doppelbrechende I-Banden, unterscheiden. Im Zentrum eines gleichseitigen Sechsecks, dessen Ecken von dünnen
der I-Bande ist noch eine schmale, stark lichtbrechende Filamenten gebildet werden (. Abb. 30.3). Jedes dünne Fila-
Struktur, die Z-Scheibe, zu erkennen (4 in . Abb. 30.1). ment besitzt 3 »dicke« Nachbarn (9 in . Abb. 30.1). Das Zah-
Erst durch die höhere Auflösung elektronen mikrosko- lenverhältnis dünner zu dicken Filamenten beträgt 2:1.
30.1 · Feinstruktur der Muskulatur
1003 30

. Abb. 30.2. Elektronenoptische Aufnahme (Längsschnitt) eines


quergestreiften Muskels. (Aufnahme von H.E. Huxley, Cambridge).
Vergrößerung 18 600:1

. Abb. 30.3. Elektronenoptische Aufnahme (Querschnitt) eines


quergestreiften Muskels. Jedes dicke Myosinfilament ist von
6 dünnen Aktinfilamenten umgeben. (Aufnahme von H.E. Huxley,
Cambridge). Vergrößerung 155 000:1

! Durch die unterschiedliche Verwendung von Muskel-


protein-isoformen entstehen unterschiedliche Myo-
fibrillentypen.

Die Proteine der Myofibrillen kommen in Isoformen vor,


die sich durch ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften
unterscheiden. Protein-Isoformen können durch Multi-
. Abb. 30.1. Die einzelnen Organisationsebenen des querge- genfamilien (mehrere Gene) oder durch alternierendes
streiften Muskels. 1 Muskel; 2 Faserbündel; 3 Muskelfaser; 4 Myo-
Spleißen (ein Gen) gebildet werden. Die Vielfalt dieser
fibrille; 5 Aufbau des Sarkomers; 6 Querschnitt durch dünne Myo-
filamente im Bereich der Z-Scheibe; 7 Querschnitt durch dicke Myo- Protein-Isoformen (zu denen noch fetale und neonatale
filamente; 8 Querschnitt durch dicke Myofilamente im Bereich der Varianten kommen) erlaubt dem menschlichen Organis-
M-Bande; 9 sich überlappende dicke und dünne Myofilamente. mus, nach dem Baukastenprinzip Muskelfasern verschie-
(Verändert nach Bloom W, Fawcett DW 1994) dener Myofibrillenstruktur für spezielle Funktionen zu
bilden und diese Strukturen veränderten Umweltanforde-
rungen (z.B. Training) durch Adaptation anzupassen. Eine
Störung dieses Systems (Maladaptation) dürfte entschei-
dend an der Entstehung von Krankheiten der Muskulatur
beteiligt sein.
1004 Kapitel 30 · Muskelgewebe

30.1.2 Die glatte Muskulatur mäßigen Strukturmustern geordnet. Aus diesem Grund
fehlt auch die Querstreifung. Die Enden der dünnen Fila-
Im Gegensatz zur quergestreiften besteht die glatte Mus- mente sind mit Hilfe sog. »dense bodies« am Cytoskelett der
kulatur aus spindelförmigen Zellen mit jeweils nur einem glatten Muskelzellen sowie an ihrer Plasmamembran be-
Kern. Glatte Muskelzellen enthalten zwar dicke und dünne festigt.
Filamente, jedoch sind diese nicht zu Sarkomeren mit regel-

In Kürze
Mehrere hundert Skelettmuskeln garantieren die koordi- formen erreicht, deren Struktur an die jeweilige Funktion
nierten Bewegungen des Knochengerüsts, die schnell angepasst ist. Funktionelle Einheit der Myofibrille ist das
oder langsam und von längerer oder kürzerer Dauer sein Sarkomer, welches die dicken und dünnen Myofilamente
können. Daneben sorgt die dauerarbeitende Herzmus- sowie Cytoskelettproteine enthält. Die Proteine der Myo-
kulatur für den Bluttransport und die glatte Muskulatur fibrillen kommen in Isoformen vor, die durch Genfamilien
in Eingeweiden und Blutgefäßen für kontraktile Prozesse oder alternierendes Spleißen gebildet werden. Durch
von langsamer Dauer. Die Vielfalt dieser unterschied- die Vielfalt dieser Protein-Isoformen entstehen Muskelfa-
lichen Muskelfaser-Phänotypen wird zum einen durch sern unterschiedlicher Zusammensetzung, die sich verän-
die Expression für den einzelnen Typ spezifischer Proteine derten Umweltanforderungen durch Adaptation anpassen
und zum anderen durch die Expression von Protein-Iso- können.

30.2 Die Proteine des kontraktilen ten dienen je nach Myosintyp der Aktivierung (glatter
Apparats Muskel) oder Feinregulation der Kontraktion (querge-
streifter Muskel). Das Myosinmolekül weist demnach
30.2.1 Myosin die Zusammensetzung (MHC)2(LC)2+2 auf

30 ! Das Myosinhexamer ist das Hauptprotein der dicken Im Muskelgewebe werden mindestens 13 unterschiedliche
Myofilamente. Gene für schwere Myosinketten exprimiert (. Tabelle 30.1),
die in zwei Clustern auf den Chromosomen 14 und 17 lie-
Die dicken Filamente bestehen als Haupt-Strukturkompo- gen. Es besteht eine fast unbegrenzte Möglichkeit, die un-
nente aus dem Myosin, einem Molekül, das einige beson- terschiedlichen schweren und leichten Ketten miteinander
dere Eigenschaften aufweist: es ist extrem asymmetrisch zu kombinieren, wodurch sich eine verwirrende Zahl mög-
gebaut und besitzt einen ca. 150 nm langen, stabförmig ge- licher Myosinmoleküle ergibt. So sind alleine mehr als 9
streckten Teil (»Schaft«) sowie an einem Ende zwei etwa verschiedene »schnelle« Myosin-Isoformen möglich, die
20 nm große »Köpfchen«. Die Fähigkeit des stabförmigen oft nebeneinander in einem Muskel vorkommen! Die ein-
Teils zur Selbstassoziation ist die Grundlage für die Bildung zelnen Isoformen unterscheiden sich erheblich voneinan-
der dicken Filamente, während die enzymatisch aktiven der hinsichtlich ihrer ATPase-Aktivität und der maximalen
Köpfchen an Aktin binden können und die in ihnen ab- lastfreien Verkürzungsgeschwindigkeit. Dadurch bietet
laufende Hydrolyse von ATP eine Konformationsänderung sich die Möglichkeit einer feinen Abstimmung der Eigen-
bewirkt, welche die molekulare Grundlage der Muskel- schaften des Myosins auf gewünschte physiologische Zu-
mechanik darstellt. stände.
Jedes Myosinmolekül mit einer Molekülmasse von ca. Um den strukturellen Bereichen der Myosinmoleküle
520 kD ist aus 6 Untereinheiten aufgebaut: spezifische biochemische Eigenschaften zuordnen zu
4 Zwei schwere Ketten (myosin heavy chain, MHC) mit können, war die gezielte Herstellung proteolytischer Frag-
einer Masse von je 220 kD bestehen etwa zur Hälfte aus mente von enormer Bedeutung. Die schwere Myosinkette
dem Schaft, während die aminoterminale Hälfte die ist an zwei Stellen besonders empfindlich gegenüber Pro-
Köpfchen aufbaut. Die stabförmigen Bereiche der teolyse:
schweren Ketten bilden eine prototypische D-helicale 4 Am Übergang vom Köpfchen zum Schaft und
»coiled-coil«-Struktur aus, in der jede 3. und 4. Position 4 ca. 90 nm vom Ende des stabförmigen Teils entfernt
von 7 (heptad-repeat) durch hydrophobe Aminosäuren
besetzt sind Dadurch lassen sich die folgenden Fragmente erhalten
4 Mit den Köpfchen assoziiert sind jeweils eine essen- (. Abb. 30.4 und . Tabelle 30.2):
tielle und eine regulatorische leichte Kette (light chain, 4 LMM (light meromyosin), der 90 nm lange carboxy-
LC), die strukturelle Ähnlichkeit zum Calcium-bin- terminale Teil des Schafts, der alleine eine Art dicker
denden Protein Calmodulin aufweisen. Die leichten Ket- Filamente aufbauen kann
30.2 · Die Proteine des kontraktilen Apparats
1005 30

. Tabelle 30.1. Nomenklatur der Myosin schweren Ketten und ihr Bezug zu bestimmten Fasertypen
Fasertyp Nomenklatur der Myosin Vorkommen in Fasertyp:
schweren Kette
Embryonal MHCemb Primäre Myotuben,
(MYH3) extraocular,
infrafusale und regenerierende extrafusale Fasern
(Muskelspindeln)
Fötal MYH4 Fötale Fasern
Neonatal MHCneo Neonatal,
(MYH8) extraocular,
M. masseter,
intrafusale und regenerierende extrafusale Fasern
(Muskelspindeln)
Schnell phasisch MHC II a II A, II AB, II DA, II C, I C
(»Typ II«) MHC II b II B, II BD, II AB
MHC II d/x II D, II BD, II DA
MHCeom Extraoculare und laryngeale Muskeln
MHC IIm (auch „superschnell“ genannt)
masticatorische Muskeln
Langsam phasisch MYH7 (cardial E) I, I C, II C
(»Typ I«) MHC ID fötales Herz
Extraocular
Diaphragma,
M. masseter,
intrafusale Fasern (Muskelspindeln)
Langsam tonisch MHC Iton Extraocular,
M. tensor tympani,
intrafusale Fasern (Muskelspindeln)
Cardial MYHCA Kardial
Glatter Muskel MYH 11 Glatte Muskulatur

. Abb. 30.4. Aufbau des Myosinhexamers aus 2 schweren und 2 Paaren von leichten Ketten
1006 Kapitel 30 · Muskelgewebe

. Tabelle 30.2. Größe und Eigenschaften proteolytischer Spaltprodukte von Myosin


Native kDa in SDS-PAGE Länge (nm) ATPase-Aktivität Actin-Bindung Bildung von
Molekülmasse Filamenten
Schwere Kette 440 220 150 + 20 (+) (+) +
Stabförmiger Teil 150 120 150 – – +
(Schaft)
LMM (150)n 75 90 – – +
HMM 340 140, 22, 17 60 + 20 + + –
S1 130 90, 22, 17 20 + + –
S2 45 45 60 – – –

4 S2 (Subfragment 2), der 60 nm lange Rest des stabför- regionalen Verteilung der Expression dieser Isoproteine
migen Teils, der alleine keine Filamente bilden kann werden auch bei der pathologischen Herzhypertrophie ge-
4 S1 (Subfragment 1), einzelne Myosinköpfchen von ca. funden.
20 nm, die eine Aktin-Bindungsstelle sowie die Fähig-
keit der ATP-Spaltung besitzen
4 HMM (heavy meromyosin), Paare von Myosinköpf- 30.2.2 Aktin
chen, die über ihre S2-Anteile zusammenhängen
! Aktin ist das Hauptprotein der dünnen Filamente.
Die Myosinmoleküle assoziieren durch elektrostatische
Wechselwirkungen ihrer stabförmigen (LMM) Anteile zu Die strukturgebende Komponente der dünnen Filamente
zylinderförmigen Filamenten (. Abb. 30.5). In quergestreif- ist das Aktin, dazu kommen als Regulatorproteine Tropo-
ten Muskeln geschieht diese Assoziation mit erstaunlicher myosin und – nur im quergestreiften Muskel – der Tropo-
Präzision, sodass wahrscheinlich jeweils genau 294 Mole- ninkomplex. Aktin ist ein annähernd globuläres Protein
30 küle ein Filament von 1,6 Pm Länge aufbauen. Die Myosin- (G-Aktin, 42 kDa Molekülmasse), das unter physiologi-
köpfchen stehen von der Oberfläche des Zylinders radial schen Bedingungen zu langen, fadenförmigen Ketten (F-
nach außen ab und bilden die im elektronenmikroskopi- Aktin) polymerisiert. Im Skelettmuskel lagern sich etwa
schen Bild sichtbaren Querbrücken, die dicke und dünne 360 G-Aktinmoleküle zu 1 Pm langen Filamenten zusam-
Filamente beim Kontraktionsvorgang verbinden. Die Mo- men. Durch eine seitlich etwas verschobene Bindung der
leküle sind in den dicken Filamenten mit den Köpfen nach Aktine aneinander ergibt sich das Bild einer Doppelhelix
beiden Seiten hin ausgerichtet, sodass in der Mitte eine aus zwei schraubig umwundenen Strängen (. Abb. 30.6).
köpfchenfreie Zone (»bare zone«) von 150 nm Breite ent-
! Tropomyosine und Troponine sind Aktin-assoziierte
steht. Dies bedeutet, dass die Myosinmoleküle in diesem
Proteine.
Bereich über ihre gesamte Länge überlappen und man nur
dort sowohl eine antiparallele als auch eine parallele Anord- In den Rinnen zwischen den Aktinketten liegen die 40 nm
nung benachbarter Moleküle antrifft. Zu den Enden hin langen, starren Tropomyosinmoleküle, von denen jedes
nimmt die Anzahl der Moleküle ab, und daher laufen die aus 2 Polypeptidketten besteht. In einem dünnen Filament
dicken Filamente spitz zu. Diese Art des Filamentaufbaus, erstreckt sich ein Tropomyosinmolekül über 7 Aktinmole-
in dem parallele, antiparallele und wieder parallele Bereiche küle, wobei auf jedem Tropomyosin zusätzlich noch der
einander abwechseln, stellt eine absolute Besonderheit in Troponinkomplex (I, C, T) sitzt. Aktin- und Myosinpro-
der Natur dar. In allen anderen bekannten makromoleku- teine verschiedener Muskelarten zeichnen sich durch das
laren Komplexen wiederholt sich eine bestimmte Anord- Vorkommen der Aminosäure 3-Methylhistidin aus.
nung der Moleküle von einem Ende zum anderen, und die Die Tropomyosine stellen eine Familie nahe verwandter
Polarität ändert sich nicht (z.B. Aktinfilamente, Mikrotu- dimerer Proteine dar, die auf unterschiedlichen Spleißva-
buli, Intermediärfilamente, Kollagenfasern, bakterielle Fla- rianten der Transkripte von vier Genen (TPM1 bis TPM4)
gellen etc.). beruhen. In allen adulten Muskeln kommen nur die von
Die Regulation der quantitativen Verteilung dieser und den langen Transkripten der TPM1- bis –3-Gene abgelei-
anderer Proteine im Muskelgewebe unterliegt dem Einfluss teten Varianten einheitlicher Länge (284 Reste) vor, alle
von Cytokinen (FGF, TGF-E, IGF-1, Myostatin) und Hor- kürzeren Molekülvarianten findet man nur in Nichtmus-
monen; so führt z.B. die vermehrte Ausschüttung von kelzellen.
Schilddrüsenhormonen zu einer Umschaltung der Synthese
von V3- zu V1-Myosin im Ventrikel und damit zu einem
Myosin mit höherer ATPase-Aktivität. Veränderungen der
30.2 · Die Proteine des kontraktilen Apparats
1007 30

. Abb. 30.5. Assoziation von Myosinhexameren zum dicken Myofilament. Die Myosinköpfe sind in 2 Bereichen (Pfeile) flexibel

30.2.3 Das Cytoskelett der quergestreiften


Muskelzellen

Zusätzlich zu den kontraktilen Myofibrillenproteinen existie-


ren im Muskel mehrere spezialisierte Cytoskelett-Domänen:
4 Das sarkomere Cytoskelett, das die Z-Scheiben und
M-Banden aufbaut, bestehend u. a. aus Titin, Myome-
sin, MyBP-C (C-Protein) und Nebulin
4 Außerhalb des Sarkomers ein Gerüst aus Intermediär-
filamenten mit Proteinen wie Desmin, Plectin, Synemin
und Paranemin, über die auch Mitochondrien, Zell-
kerne und sarkolemmale Teile organisiert werden
. Abb. 30.6. Assoziation von Aktin, Tropmyosin und dem Tropo- 4 Ein Membrancytoskelett bestehend aus Dystrophin
nin-Komplex zum dünnen Myofilament und damit assoziierten Glycoproteinen, die eine Ver-
1008 Kapitel 30 · Muskelgewebe

. Abb. 30.7. Aufbau des sarkomeren Cytoskeletts aus Titin und damit assoziierten Proteinen

bindung vom Aktin-Cytoskelett zur extrazellulären größte bekannte Polypeptid überbrückt die gesamte sym-
Matrix herstellen metrische Halbeinheit eines Sarkomers von der M-Bande
4 Hauptsächlich transversal verlaufende Zell-Matrix zur Z-Scheibe. Das Titinmolekül ist aus repetitiven, ca. 100
Kontakte, genannt Costamere, die in ihrer Zusammen- Aminosäuren großen Modulen der sog. Immunglobulin-
setzung den Fokalkontakten von Nichtmuskelzellen Superfamilie aufgebaut. Zusammen mit nicht-repetitiven
ähneln Sequenzen bilden diese hunderte spezifischer Bindungs-
stellen für Proteine wie D-Actinin, Aktin, Myosin, C-Pro-
! Titin und damit assoziierte Proteine bilden das Gerüst
tein und Myomesin. Dabei definieren sie automatisch die
der Myofibrillen.
Abstände aller Bindungspartner zueinander. Titin kann
Für die Anordnung der kontraktilen und akzessorischen also als molekularer Bauplan (»molecular ruler«) des Sar-
Proteine im Sarkomer ist das Titinmolekül von zentraler komers verstanden werden. Der Verlust des Titinmoleküls
30 Bedeutung. Dieses über 1 Pm lange, mit ca. 3000 kDa führt zum völligen Verlust der Sarkomerbildung, selbst bei

. Abb. 30.8. Schematische Darstellung der Proteinkomplexe, die Syntrophin und nNOS (DSN) wird eine direkte Anbindung an intra-
das Cytoskelett der Muskelzelle mit der extrazellulären Matrix zelluläre Signaltransduktionswege ermöglicht. Die Integrine (INTα, β)
(ECM) verbinden. Der Komplex aus Dystroglykanen (DGCα und β) stellen über mehrere Proteine der Adhäsionskontakte (FIL = Filamin,
und Sarkoglykanen (SGCα, β, γ, δ und Sarkospan S) verknüpft die AAC = α-Actinin, VPT = Vinculin, Paxillin, Talin) eine zweite Brücke von
Laminine der ECM über Dystrophin (DYS) direkt mit Aktin-Filamenten der ECM zu den Aktin-Filamenten her
(blau). Über die Interaktion des Dystrophins mit Dystrobrevin,
30.3 · Molekularer Mechanismus der Muskelkontraktion und -relaxation
1009 30

verbleibender Expression anderer sarkomerischer Proteine. Sarkolemms selbst sind zwei Proteinkomplexe verantwort-
Dies illustriert, dass so komplexe makromolekulare Syste- lich.
me wie das Sarkomer nicht alleine durch selbst-assemblie- Eine zentrale Rolle bei der Organisation des subsarko-
rende Proteinuntereinheiten gebildet werden können, son- lemmalen Cytoskeletts spielt das Dystrophin, das strukturell
dern eine zusätzliche Organisationsebene erforderlich ist. mit Spectrin und D-Actinin verwandt ist und dessen Schä-
Die mit Titin assoziierten Proteine MyBP-C (C-Protein), digung Auslöser der Duchenne-Muskeldystrophie (7 Kap.
Myomesin und M-Protein sind ebenfalls von modularem 30.5.1) ist. Das Dystrophin bindet mit seinem Aminotermi-
Aufbau und erfüllen Funktionen in der Kontraktions-Fein- nus direkt an Aktin-Filamente und weiter carboxyterminal
regulation sowie dem Aufbau des dicken Filaments (C-Pro- an einen Komplex aus mehreren Transmembran-Glycopro-
tein) und der M-Bande (Myomesin, M-Protein). Im Skelett- teinen (Dystroglykane, Sarkoglykane; . Abb. 30.8). Über die
muskel dient das ca. 700 kDa große Protein Nebulin als Dystroglykane erfolgt direkt die Bindung an Proteine der
Blaupause für die regelmäßige Länge der Aktinfilamente. Basallamina der Muskelzellen (Laminin-2, Agrin).
Dieses Proteinnetzwerk wird auch als endosarkomeres Der zweite funktionell bedeutsame Membrankomplex
Cytoskelett bezeichnet (. Abb. 30.7). sind die Costamere, Adhärenskontakte, die »rippenför-
mig« (lat. costa, Rippe) in Höhe der Z-Scheiben um die
! Proteine wie Dystrophin bilden das Membran-Cyto-
Muskelfasern verlaufen. Zentrale Proteine sind hier die
skelett der Muskelfasern.
Integrine, die als Rezeptoren des Laminins dienen. Im Zell-
Die kontraktile Kraft der Myofibrillen muss über die Zell- inneren vermitteln mehrere Fokalkontakt-Proteine (u.a.
membran auf die Muskelinsertionen übertragen werden, Vinculin, Talin, Paxillin, Filamin) die Verknüpfung mit
um durch Kontraktion der Muskelzelle schließlich zur dem Aktin-Cytoskelett (. Abb. 30.8). Es ist noch nicht
Kontraktion eines ganzen Muskels zu gelangen. Für diese geklärt, wie weit gehend die Zusammenhänge zwischen
Kraftübertragung und für die Erhaltung der Integrität des diesen beiden Proteinkomplexen sind.

In Kürze
Das Sarkomer besteht aus den dicken und den dünnen V1-Form, in den Kammern die V3-Form vor. Ihre quantita-
Filamenten sowie aus verschiedenen cytoskelettalen tive Verteilung unterliegt der Regulation durch Cytokine
Proteinen: und Hormone.
Die dicken Filamente werden primär von Myosin Die dünnen Filamente bestehen aus Aktin, dem Tropo-
gebildet. Dieses hexamere Protein besteht aus zwei ninkomplex und Tropomyosin, wobei letztere als Regulator-
schweren und vier leichten Ketten und kommt in vielen proteine wirken.
Isoformen vor, die sich hinsichtlich der ATPase-Aktivität Die wichtigsten Cytoskelettproteine des Muskels sind
und der maximalen Verkürzungsgeschwindigkeit unter- Dystrophin, Desmin, Nebulin und Titin.
scheiden. In den Vorhöfen des Herzens herrscht die

30.3 Molekularer Mechanismus (»sliding filaments«), nach der die Kontraktion auf der
der Muskelkontraktion Wechselwirkung der dicken und dünnen Filamente beruht,
und -relaxation die aneinander vorbeigleiten (. Abb. 30.9).
Um ein exzentrisches Ineinandergleiten der dicken und
30.3.1 Der Querbrückenzyklus dünnen Filamente zu verhindern, werden die A-Banden
durch ihre Verankerung über den elastischen Anteil des
! Die Muskelkontraktion kommt durch eine verstärkte Titins mit der Z-Scheibe im Sarkomer zentriert. Das Titin
Überlappung der dünnen und dicken Filamente zu- ist also für die passive Elastizität des Muskels mitverant-
stande. wortlich.
Die treibende Kraft für die aktive Kontraktion kommt
Lange Zeit war angenommen worden, dass die Muskelkon- von den Myosin-Querbrücken (also den Köpfchen der
traktion auf einem gummiartigen Zusammenziehen der Myosinmoleküle), in denen die Energie-produzierende
Myosin-Filamente beruhe. Licht- und elektronenmikro- ATPase-Aktivität und die eigentlichen sich bewegenden
skopische Untersuchungen in den Labors von A.F. Huxley Teile lokalisiert sind.
und H.E. Huxley zeigten in den 50er Jahren, dass statt des-
! Die Querbrücken der dicken Filamente ändern zyklisch
sen die Länge der Myosin- und Aktinfilamente im Verlauf
ihre räumlichen Beziehungen zu den dünnen Filamen-
der Kontraktion konstant bleibt und sich nur deren Über-
ten.
lappungsgrad ändert. Diese Arbeiten führten zur Formu-
lierung der Gleitfilament-Theorie der Muskelkontraktion
1010 Kapitel 30 · Muskelgewebe

chen dissoziieren die Köpfchen von Aktin und gehen in die


ursprüngliche Konformation über. Diese auch als Quer-
brückenzyklus bezeichnete Abfolge von
4 Bindung des Köpfchens an Aktin
4 Konformationsänderung
4 Abkopplung
4 Konformationsänderung
4 erneute Bindung an einem anderen Punkt des dünnen
Filaments

wiederholt sich zyklisch, woraus in Summe eine Verkür-


zung des Sarkomers resultiert.
Die Myosinköpfe laufen gleichsam auf den Aktinmole-
külen, wobei sie selbst auf der Stelle treten. Die Energie für
diesen Prozess stammt wie für alle wesentlichen energie-
verbrauchenden Prozesse in der Zelle aus der Hydrolyse
von ATP. Den Schlüssel zum Verständnis der Koppelung
von ATP-Hydrolyse und Konformationsänderung des
Myosins bot die Entdeckung, dass die Kopfregionen der
. Abb. 30.9. Gleitmodell der Muskelkontraktion. Durch Aneinan-
Myosinmoleküle ATPase-Aktivität aufweisen, die auch als
dervorbeigleiten der dicken und dünnen Myofilamente kommt es zur
Verkürzung des Sarkomers Myosin-ATPase bezeichnet wird.
! Die Konformationsänderung des Myosinkopfs ist die
molekulare Grundlage des Querbrückenzyklus.
Die Myosin-Querbrücken binden in einer 90°-Konforma-
tion an Aktin, gehen in eine 45°-Konformation über und Die gegenwärtige Vorstellung über den molekularen Me-
verschieben dabei die dicken gegen die dünnen Filamente. chanismus des Querbrückenzyklus (. Abb. 30.10) beruht
30 Dieser Vorgang läuft unter Spaltung von ATP zu ADP und auf der Beobachtung, dass die Bindung von ATP und die
Phosphat ab. Durch erneute Bindung von ATP an das Köpf- Freisetzung von ADP Lageveränderungen von Domänen

. Abb. 30.10. Molekulares Modell der Kraftentwicklung im Mus- senen Form dargestellt. Der Arbeitstakt, in dem die Arbeit am Aktin-
kel. Zwei Spalten im Bereich des globulären Myosinkopfs, d.h. eine filament erfolgt, wird durch die Öffnung des ATP-bindenden Spalts
ATP-Bindungsstelle (aktives Zentrum des Enzyms) und eine, die in der (aktives Zentrum des Enzyms) nach Freisetzung der Produkte der ATP-
Mitte der Aktinbindungsstelle liegt, sind in der offenen und geschlos- Hydrolyse angetrieben. (Verändert nach Rayment I, Holden HM 1994)
30.3 · Molekularer Mechanismus der Muskelkontraktion und -relaxation
1011 30

des Myosinproteins und damit eine Konformationsände- in vitro-Motilitäts-Assay (IMA) und in Experimenten mit
rung des Myosinkopfs hervorrufen, die die Grundlage der einzelnen Myosinmolekülen demonstriert werden. Im IMA
Bewegung darstellt. Man unterscheidet hierbei die eigent- gleiten Aktinfilamente in Gegenwart von ATP über Myo-
liche Motordomäne im S1-Bereich des Myosins und die sin-beschichtete Oberflächen. In Einzelmolekülexperimen-
ebenfalls in S1 lokalisierte Hebelarmdomäne (lever arm), ten kann die Funktion der molekularen Motoren weiter
die aus den Bindungsstellen der leichten Ketten und den aufgelöst werden. So scheint es nun, dass ein einziger Myo-
beiden leichten Ketten selbst besteht. sinkopf durch Hydrolyse eines ATP-Moleküls eine Bewe-
In der globulären Region des Myosinkopfs liegen zwei gung von ca. 5 nm bewirkt, wobei Kräfte im Piconewton-
Spalten, von denen eine als Substratbindungsregion für Bereich wirken. Diese Experimente erlauben nun auch
ATP dient (violett und gelb markiert in . Abb. 30.10). Die die molekulare Analyse mutierter Motorproteine, wie sie
zweite Spalte liegt im Bereich der Aktinbindungsstelle z.B. bei hereditären Herzerkrankungen (7 Kap. 30.5.1) vor-
(grün markiert in . Abb. 30.10). Während der Kraftent- kommen.
wicklung öffnen und schließen sich diese beiden Spalten.
Diese Konformationsänderungen werden von einer als
Konverterdomäne bezeichneten Region in Winkelverän- 30.3.2 Kopplung zwischen Erregung
derungen des Hebelarms umgesetzt. Das Myosinmolekül und Kontraktion
schlägt damit gewissermaßen rhythmisch mit dem Schwanz
(dem Hebelarm). Dieser Vorgang durchläuft folgende ! Calciumionen vermitteln die elektromechanische Kop-
Stadien: pelung.
4 In Abwesenheit von ATP bildet Myosin eine starke
Bindung mit Aktin aus (. Abb. 30.10, Zustand A) Durch Übertragung der Erregung vom Nerv auf den Mus-
4 Wenn ATP an das aktive Zentrum im Myosin bindet, kel an der motorischen Endplatte entsteht ein Aktions-
kommt es über eine Kommunikation mit der Aktin- potential. Dieser Erregungsprozess läuft an den äußeren
Bindungsstelle zu einer Öffnung der Spalte und damit Grenzmembranen (Sarkolemm) ab, die den extrazellulären
zu einer Schwächung der Bindung von Myosin an Aktin Raum vom Faserinneren trennen. Die Kontraktion ist da-
(Zustand B) gegen ein intrazellulärer Vorgang. Die zeitliche Koppelung
4 Nach Lösung der Bindung führt das ATP im aktiven der bioelektrischen und -mechanischen Phänomene setzt
Zentrum zu einem Verschluss der ATP-Bindungsstelle daher die Existenz eines Systems der Informationsvermitt-
(Zustand C), gleichzeitig wird es zu ADP und Pi hydro- lung von der Zelloberfläche ins Innere der kontraktilen
lysiert Fasern voraus. Calciumionen wirken dabei als Mittlersubs-
4 Daraufhin kann Myosin wieder eine schwache Bindung tanzen zwischen Membranerregung und intrazellulärer
mit Aktin ausbilden (Zustand D) Myofilamentverschiebung (elektromechanische Koppe-
4 Der Übergang in den kraftproduzierenden Zustand lung).
ist mit der Freisetzung von anorganischem Phosphat Der erste Schritt liegt in der Steigerung der Calcium-
und der Öffnung der ATP-Bindungsstelle verbunden, permeabilität der Membranen im Augenblick der Depola-
welche eine Bewegung der Kopf-Schaft-Verbindung risation. Calciumionen dringen dementsprechend während
von etwa 5 nm verursacht (Zustand E). Da Myosin fest der Dauer des Aktionspotentials (im einfachsten Fall aus
an Aktin gebunden ist, wird diese Bewegung auf das dem Extrazellulärraum) über spannungsabhängige Cal-
Aktinfilament übertragen und führt so zu einer Bewe- ciumkanäle (L-Typ-Calciumkanal, Dihydropyridinrezep-
gung. Somit wirkt die Halsregion des Myosinkopfs als tor) ins Faserinnere ein. Dort setzen sie die zur Kontraktion
schlagendes Ruder führenden Mechanismen in Gang (s.u.). Diese Kanäle wer-
4 Am Ende des Arbeitstaktes (Zustand F) wird ADP frei- den im Laufe der Depolarisierung innerhalb von Milli-
gesetzt und Myosin wieder fest an Aktin mit offener sekunden maximal aktiviert und bleiben während der
ATP-Bindungsstelle gebunden, welche zur erneuten Plateauphase des Aktionspotentials geöffnet. Dünne kon-
ATP-Aufnahme bereit ist traktile Gebilde sind durch die eindiffundierenden Calcium-
ionen ohne Schwierigkeit von der äußeren Zelloberfläche
Für eine rasche Muskelkontraktion muss eine große Zahl her aktivierbar. Bei den dickeren Fasern des Myokards oder
derartiger Zyklen ablaufen: Jedes dicke Filament verfügt der Skelettmuskulatur ist dagegen auf diese einfache Art
über 600 Myosinkopfgruppen, von denen jede etwa 5 Quer- wegen der viel weiteren Diffusionsstrecken kein rascher
brückenzyklen pro Sekunde durchmacht. Anstoß des kontraktilen Systems von der äußeren Grenz-
membran her möglich.
! In vitro-Motilitäts-Assay und Einzelmolekül-Experimente.
Bei dicken Muskelfasern erfolgt daher die elektrome-
Für die Entstehung von Kraft und Bewegung sind aus- chanische Koppelung auf folgende Weise:
schließlich die Myosin-Köpfchen, Aktin und die Hydrolyse 4 Die äußeren Zellmembranen im Bereich der Z-Schei-
von ATP erforderlich. Dies konnte eindrücklich durch den ben sind in Form transversaler Tubuli weit ins Faser-
1012 Kapitel 30 · Muskelgewebe

. Tabelle 30.3. Eigenschaften des Ryanodinrezeptors von


Skelett- bzw. Herzmuskel
Eigenschaft Skelettmuskel Herzmuskel
Molekülmasse (kDa) 560 560
Aktivierung durch
Ryanodin ++ ++
Calcium ++ (μmol) ++ (μmol)
ATP ++ ++
Acylcarnitin ++ –
cyclo-ADP-Ribose – ++
Hemmung durch
Magnesium ++ ++
Calmodulin ++ ++
. Abb. 30.11. Die transversalen Tubuli und das endoplasmati-
sche Retikulum (auch als sarkoplasmatisch bezeichnet) in einer
Muskelfaser. Parallel zu den Myofibrillen liegen Mitochondrien und ciumfreisetzung bezeichnet (conformationally coupled
Glycogengranula calcium release, CCCR)
4 Schließlich kann der Ryanodinrezeptor auch durch
innere eingestülpt (. Abb. 30.11). Im Myokard verlau- Liganden aktiviert werden. Zu diesen gehören cyclo-
fen darüber hinaus auch Längsverbindungen zwischen ADP-Ribose (7 Kap. 23.3.4),Acylcarnitin (7 Kap. 12.2.1)
den transversalen Tubuli eng parallel zu den Myofi- oder reaktive Sauerstoffspezies (ROS, 7 Kap. 15.3)
brillen
4 Zwischen den transversalen Tubuli befinden sich die Störungen des Zusammenspiels zwischen dem spannungs-
longitudinalen Strukturen des sarkoplasmatischen abhängigen Calciumkanal der Plasmamembran und dem
30 Retikulums. Seiner Funktion nach ist es als intrazel- Ryanodinrezeptor können zu schwerwiegenden Patholo-
lulärer Calciumspeicher anzusehen gien führen (7 Kap. 30.5).
4 Die transversalen Tubuli und das sarkoplasmatische Etwas anders ist dagegen die Situation bei Myokard-
Retikulum sind über synapsenartige Kontaktstellen, die fasern. Hier entspricht zwar das transversale System weit-
sog. Triaden, verknüpft. Diese bestehen aus meist zwei gehend dem der Skelettmuskulatur. Die longitudinalen
sog. terminalen Cisternen des sarkoplasmatischen endoplasmatischen Calciumspeicher sind jedoch nur rela-
Retikulums, die sich an transversalen Tubuli anlagern tiv schwach ausgebildet. Die elektromechanischen Kop-
pelungsprozesse in den Myokardfasern sind daher stark
Bei der elektromechanischen Koppelung finden an den
oben geschilderten Triaden folgende Vorgänge statt (. Abb.
30.12, . Tabelle 30.3):
4 Die mit der Erregung einhergehende Öffnung der span-
nungsabhängigen Calciumkanäle führt zu einer lokalen
Erhöhung der cytosolischen Calciumkonzentration
im Bereich der Triade. Dies löst die Aktivierung eines
auch als Ryanodinrezeptor bezeichneten ligandenak-
tivierten Calciumkanals des sarkoplasmatischen Reti-
kulums aus, was mit einer Freisetzung großer Mengen
von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in
den cytosolischen Raum einhergeht. Dieser Vorgang
wird auch als Calcium-induzierte Calciumfreisetzung
bezeichnet (calcium-induced calcium release, CICR)
4 Außerdem gibt es Hinweise dafür, dass die mit der
Depolarisierung einhergehende Konformationsände-
rung des spannungsabhängigen Calciumkanals (Dihy-
dropyridin-Rezeptor) direkt auf den Ryanodinrezep-
. Abb. 30.12. Molekulare Mechanismen bei der Aktivierung der
tor übertragen wird und so die Calciumfreisetzung aus intrazellulären Calciumfreisetzung der Muskelzelle. CS = Calse-
dem endoplasmatischen Retikulum auslöst. Dieser questrin; DHPR = Dihydropyridinrezeptor; RR = Ryanodinrezeptor.
Vorgang wird auch als konformationsabhängige Cal- (Einzelheiten 7 Text)
30.3 · Molekularer Mechanismus der Muskelkontraktion und -relaxation
1013 30

vom extrazellulären Calciumangebot abhängig und infol-


gedessen auch sehr vom Extrazellulärraum her im positiven
oder negativen Sinne beeinflussbar (z.B. durch Calcium-
antagonisten).
! Calcium aktiviert den Actomyosinkomplex nur indirekt.

Steigt die Konzentration an freien Calciumionen im Cyto-


sol von 10–8 auf 10–5 mol/l an, so kommt es im Sarkomer
zur Kontraktion. Allerdings erfolgt die aktivierende Wir-
kung der Calciumionen nicht direkt auf den Actomyosin-
komplex, sondern läuft über das sog. Troponin-Tropo-
myosin-System ab (. Abb. 30.13).
4 Das lang gestreckte Tropomyosinmolekül, welches in
der Furche des F-Aktins liegt und sich über 7 Aktin-
monomere erstreckt, blockiert in Abwesenheit von Cal-
cium die Wechselwirkung zwischen Aktin und Myosin.
. Abb. 30.13. Wechselwirkung von Aktin, Tropomyosin und
Wahrscheinlich verdeckt es die spezifischen Bindungs-
Troponin C, I und T. In Abwesenheit von Calcium verdeckt Tropomyo-
stellen für die Myosinköpfe sin die Myosinbindungsstelle (markiert in lila) am Aktinmolekül. An-
4 Durch den Troponinkomplex, der aus den 3 Unterein- lagerung von Calcium an eine spezifische Bindungsregion des Tropo-
heiten Troponin C, I und T besteht, wird seine Lage nin C führt über Konformationsänderungen der Troponine zur Frei-
auf dem F-Aktin stabilisiert. Troponin C, welches weit- gabe der Myosinbindungsstelle. Durch Abfall des Calciumspiegels
wird der ursprüngliche Zustand wieder hergestellt
gehende Strukturhomologie zum Calmodulin zeigt,
dient als Ligand für die während der Erregung frei-
gesetzten Calciumionen und macht dabei eine Kon-
formationsänderung durch. Diese wird über die Tropo-
ninuntereinheiten I und T auf das Tropomyosin wei-
tergeleitet, welches dadurch die Myosinbindungsstellen
freigibt, womit der Kontraktionsvorgang ausgelöst
werden kann

Auch in der glatten Muskelzelle von Blutgefäßen, Lun-


genepithelien, Gallenblase, Myometrium oder Harnblase
ist die Wechselwirkung zwischen den Myosinkopfgrup-
pen und dem F-Aktin Grundlage des Kontraktionspro-
zesses. Dieser kann durch Wechselwirkungen mit dem
F-Aktin oder alternativ dem Myosin reguliert werden
(. Abb. 30.14a,b):
4 Glatte Muskelzellen enthalten zwar Tropomyosin, je-
doch fehlt ihnen Troponin. Im relaxierten Zustand
bindet ein als Caldesmon bezeichnetes Protein an das
Tropomyosin des Aktins der glatten Muskelzellen und
verhindert so dessen Wechselwirkung mit dem Myosin.
Steigt die Calciumkonzentration an, binden die dann
entstehenden Ca2+-Calmodulinkomplexe an Caldes-
mon und entfernen es auf diese Weise aus seiner Bin-
dung an Aktin. Die Aktin-Myosin-Wechselwirkung
kann jetzt stattfinden
4 Eine der beiden leichten Ketten des Myosins der glatten
Muskulatur, die sog. regulatorische leichte Kette, hemmt
die für den Kontraktionsvorgang notwendige Myosin-
Aktin-Wechselwirkung. Diese Hemmung wird durch
. Abb. 30.14a,b. Regulation der Kontraktion der glatten Musku-
Phosphorylierung der regulatorischen leichten Kette
latur. a Bedeutung von Caldesmon für die Wechselwirkung des Aktins
aufgehoben. Die hierfür verantwortliche Myosin-leichte mit Myosin. b Bedeutung der Myosin-leichte Kette-Kinase (Myosin-
Kette-Kinase (myosin light chain kinase, MLCK) wird LCK = light chain kinase) für die Kontraktion der glatten Muskelzelle.
durch Calcium-Calmodulin aktiviert. Die MLCK kann (Weitere Einzelheiten 7 Text)
1014 Kapitel 30 · Muskelgewebe

u.a. durch die Proteinkinase A phosphoryliert werden 4 In der Plasmamembran lässt sich neben einer Ca2+-
und benötigt dann höhere Calcium-Calmodulin-Kon- ATPase ein Na+/Ca2+-Gegentransportsystem nach-
zentrationen für ihre Aktivierung. Dies ist die Basis für weisen. Dieser Antiporter transportiert drei Na+-Ionen
die Relaxation der glatten Muskulatur durch Aktivato- im Austausch gegen ein Ca2+-Ion in den cytosolischen
ren von E-Rezeptoren (7 Kap. 26.3.4), z.B. bei der Asth- Raum
matherapie. 4 Ein Teil des Calciums wird auch in Mitochondrien auf-
genommen. Dies dient jedoch über Calcium-empfind-
liche Dehydrogenasen hauptsächlich der Adaptation
30.3.3 Molekularer Mechanismus des oxidativen Stoffwechsels an den Energiebedarf der
der Muskelrelaxation Muskelzelle (7 Kap. 15.1.1)

! Die Muskelrelaxation ist ebenfalls ein ATP-abhängiger Insgesamt werden für diese Calciumbewegungen etwa 25%
Vorgang. der Energie der Muskelzellen aufgewendet.
Die mit der De- und Repolarisation der Plasmamem-
Grundlage der Relaxation von Muskeln ist die Senkung bran verbundenen Änderungen der transmembranären
der cytosolischen Calciumkonzentration auf Werte unter Natrium- und Calciumgradienten werden durch die mem-
10–6 mol/l. Hierfür sind v.a. drei Vorgänge wichtig: branständige Na+/K+-ATPase rückgängig gemacht. Dieses
4 Eine im sarkoplasmatischen Retikulum lokalisierte Enzym kann myokardspezifisch durch Herzglykoside ge-
Ca2+-ATPase katalysiert den ATP-abhängigen Trans- hemmt werden, die häufig zur Stärkung der Herzkraft der
port von cytosolischen Calciumionen gegen ein Kon- Patienten eingesetzt werden. Die positiv inotrope Wirkung
zentrationsgefälle in das sarkoplasmatische Retikulum. dieser Medikamente erklärt sich dadurch, dass die Hem-
Calcium wird dort durch das Protein Calsequestrin mung der Na+/K+ -ATPase zu einer Erhöhung des intrazel-
gebunden. Pro mol ATP werden 2 mol Calciumionen lulären Natriumspiegels führt. Dies hemmt den Na+/Ca2+-
aktiv transportiert. Diese Calcium-ATPase wird durch Antiporter und löst damit einen Anstieg der intrazellulären
das Protein Phospholamban gehemmt (7 u.) Calciumkonzentration aus.

30

. Abb. 30.15a,b. Regulation der cytosolischen Calciumkonzen- AC = Adenylatcyclase; CS = Calsequestrin; DHPR = Dihydropyridin-
tration im Myokard. a Mechanismen der Calciumfreisetzung in das rezeptor (spannungsabhängiger Calciumkanal); Gs = stimulierendes
und des Calciumexports aus dem Cytosol. b Effekte von E1-Agonisten G-Protein; PK A = Proteinkinase A; RR = Ryanodinrezeptor; SR = sarko-
wie Noradrenalin auf die elektromechanische Koppelung im Myokard. plasmatisches Retikulum. (Einzelheiten 7 Text)
30.4 · Regeneration der Muskelzelle
1015 30

! Neurotransmitter und Hormone regulieren den myokar- wobei eine Signaltransduktion über β1-Rezeptoren von
dialen Calciumstoffwechsel. besonderer Bedeutung ist (. Abb. 30.15b). Durch Nor-
adrenalin (Adrenalin) aktivierte E-Rezeptoren führen
Die synchron ablaufenden und sich rhythmisch wieder- über stimulierende G-Proteine zur Aktivierung der Ade-
holenden Kontraktionen des Myokards beruhen auf regel- nylatcyclase und gesteigerter cAMP-Bildung. Dieses ak-
mäßigen Oszillationen der cytosolischen Calciumkonzen- tiviert die Proteinkinase A, welche im Myokard folgende
trationen. Diese spiegeln periodisch ablaufende Ände- Phosphorylierungen auslöst, die am Zustandekommen
rungen des Verhältnisses von Calciuminflux in das und des positiv inotropen Effekts von Katecholaminen beteiligt
Calciumefflux aus dem Cytosol wieder. Die wichtigsten sind:
Mechanismen sind hierbei (. Abb. 30.15a): 4 Die Phosphorylierung des spannungsabhängigen Cal-
4 Die für die Kontraktion notwendige Erhöhung der cyto- ciumkanals führt zu einer Steigerung und Beschleu-
solischen Calciumkonzentration beruht zu etwa 30% nigung des Calciumeinstroms
auf einem Influx aus dem extrazellulären Raum und zu 4 Die Phosphorylierung des Myosin-Bindungsproteins
70% aus dem sarkoplasmatischen Retikulum C bewirkt eine Erhöhung der Kraftentwicklung
4 Die Senkung der cytosolischen Calciumkonzentration 4 Die Phosphorylierung von Troponin I löst eine Ab-
während der Relaxation erfolgt durch die sarkoplas- nahme der Calciumabhängigkeit der Kontraktion und
matische Calcium-ATPase sowie über den Na+/Ca2+- eine schnellere Relaxation aus
Antiporter. Die Calciumausschleusung durch die 4 Die Phosphorylierung von Phospholamban hebt des-
Ca2+-ATPase des Plasmalemms oder durch Aufnahme sen Hemmwirkung auf die sarkoplasmatische Ca2+-
in die Mitochondrien spielt demgegenüber nur eine ATPase auf. Infolgedessen wird Calcium vermehrt ins
geringe Rolle sarkoplasmatische Retikulum aufgenommen, was die
Relaxationszeit verkürzt und die intrazellulären Cal-
Eine lastabhängige Anpassung der Herzleistung erfolgt ciumspeicher auffüllt
im Gegensatz zum Skelettmuskel v.a. über Katecholamine,

In Kürze
Die Muskelkontraktion kommt durch ATP-abhängige übertragung vom Nerven auf die Muskulatur erfolgt über
Wechselwirkungen von Aktin und Myosin zustande. Da- Calcium-Ionen, die an Troponin C binden, wodurch Myosin-
bei verursacht die Bindung von ATP an den Myosinkopf bindungsstellen geöffnet werden, was den Kontraktionsvor-
eine Konformationsänderung, die die Bindung an Aktin gang auslöst. Bei der Muskelrelaxation wird ebenfalls ATP
schwächt und damit eine Gegenbewegung von Aktin verbraucht, da die Calciumionen vom kontraktilen System
und Myosin erlaubt (Querbrückenzyklus). Die Erregungs- entfernt werden müssen.

30.4 Regeneration der Muskelzelle Zelltypen ist für pathobiochemische Prozesse von großer
Bedeutung. Ein Beispiel ist die Akkumulation von Typ I-
Die Frage, ob und in welchem Umfang Regenerationsvor- Kollagen bei der pathologischen Myokardhypertrophie.
gänge in den verschiedenen Muskeltypen des Organismus Eine Neubildung von Muskelzellen aus den verschiedenen
ablaufen können, ist von erheblicher praktischer Bedeu- zellulären Elementen des Herzens ist offensichtlich nicht
tung, da Muskelgewebe häufig Verletzungen unterliegt. möglich, weswegen Myokardinfarkte nur narbig ausheilen.
Generell sind Cardiomyozyten und Skelettmuskelzellen In letzter Zeit ist jedoch beobachtet worden, dass eine ge-
nicht mehr teilungsfähig. Sie können sich also nur durch wisse Neubildung von Cardiomyozyten durch embryonale
Hypertrophie, d.h. Zunahme des Zellvolumens ausdehnen. oder adulte Stammzellen erfolgen kann.
In allen Muskeltypen finden sich allerdings neben Myo- Im Gegensatz zum Myokard kommen im Skelettmuskel
zyten auch stromale Zellen, sodass sich die Frage erhebt, einkernige Zellen ohne Myofibrillen vor, die als Satelliten-
inwieweit diese zur Muskelregenerierung beitragen kön- zellen bezeichnet werden. Sie sind für die Neubildung von
nen. Muskelzellen nach Muskelverletzungen verantwortlich und
Im Myokard machen die Myozyten zwar etwa 70% des liegen unter der Basalmembran der Skelettmuskelfasern,
Gewebevolumens, aber nur ein Drittel aller Zellen aus. Die wo sie nur im elektronenoptischen Bild erkennbar sind.
Nichtmyozytenfraktion besteht hauptsächlich aus Fibro- Glatte Muskelzellen besitzen nicht nur die Fähigkeit zur
blasten, glatten Gefäßmuskelzellen, Endothelzellen und Biosynthese extrazellulärer Matrixproteine (Elastin, Kolla-
Makrophagen. Sie synthetisieren u.a. das kollagene Netz- gen, Glycosaminoglykane), sondern können sich auch tei-
werk, das die Anordnung der Myozyten im Rahmen der len. Als Bestandteil von Gefäßendothelien, in denen sie
myokardialen Architektur bestimmt. Die Aktivität dieser proliferieren können, besitzen glatte Muskelzellen deshalb
1016 Kapitel 30 · Muskelgewebe

. Abb. 30.16. Signalwege, die den Muskelaufbau bzw. -abbau


regulieren. a Die Bedeutung von Calcineurin für die Genexpression
der Muskelzelle: Die Regulation der Genexpression im Muskel wird
durch komplizierte und erst teilweise verstandene Regelnetzwerke
kontrolliert. Mehrere normalerweise mitogene Signalwege über Re-
zeptortyrosinkinasen oder α1-adrenerge Rezeptoren führen zur Akti- Kinase C b Regulation des Wechselspiels aus Muskelaufbau und
30 vierung kleiner G-Proteine (Ras und Rho-Familie) und schließlich zur Muskelabbau durch FOXO-1. Bei fehlender mechanischer Aktivität,
Aktivierung von Proteinkinasen wie dem Ras-aktivierten MAP/ERK- bei Sepsis, Diabetes oder Kachexie kommt es über Abschaltung des
Weg, oder zur Aktivierung von Protein Kinase C. Durch Phosphorylie- Inositol-3-phosphat-Kinasenweg (PI3K) zu verringerter Aktivierung
rung von Transkriptionsfaktoren (NF-ATn, beispielsweise GATA-2 im der Proteinkinase PKB. Damit wird die Phosphorylierung des Trans-
Skelettmuskel oder GATA-4 im Herzmuskel) wird deren Transport in kriptionsfaktors FOXO-1 (im Herzmuskel auch FOXO-3) reduziert. Der
den Zellkern und ihre Transkriptionsaktivität kontrolliert. Durch Mus- dephosphorylierte Transkriptionsfaktor wird in den Zellkern trans-
kelaktivität oder Rezeptoraktivierung wird aus zellulären Speichern portiert und aktiviert dort die Transkription von Atrophie-fördernden
Calcium freigesetzt, wobei der Inositoltrisphosphat-Rezeptor wesent- Genen (Atrogenen) wie MuRF oder Atrogin-1 (MAFbx1). Die erhöhte
lich beteiligt ist. Durch die erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentra- Expression dieser Proteine steigert den Proteinabbau über das Ubi-
tion wird die Ca2+-abhängige Proteinphosphatase Calcineurin akti- quitin-Proteasom-System. Bei Aktivierung anaboler Signalwege, zum
viert. Sie dephosphoryliert im Cytosol den Transkriptionsfaktor Beispiel über die Insulinrezeptorkinase (Insulin RK) oder den Rezeptor
NF-ATc, der daraufhin in den Zellkern transportiert wird und zusam- des insulinartigen Wachstumsfaktors-1 (IGF-1 RK) wird PKB vermehrt
men mit den NF-ATn transkriptionell aktiv wird. αAR = α-adrenerge durch Phosphorylierung aktiviert, und über die Aktivität nachge-
Rezeptoren; RTK = Rezeptortyrosinkinasen; Raf = Ras-aktivierte Raf- schalteter Proteinkinasen wie die Glycogen-Synthase-Kinase (GSK),
Kinase; MEK = mitogen-activated protein kinase kinase; ERK = extra- mTOR und S6 Kinase (S6K) kommt es zu gesteigerter Proteinsynthese.
cellular signal regulated kinase/mitogen activated protein kinase; IP3R = Über diesen Signalweg stehen anabole und katabole Signale im
Inositol-tris-phosphat-Rezeptor; DAG = Diacylglycerin; PKC = Protein dynamischen Gleichgewicht

große Bedeutung bei der Entstehung der Arteriosklerose stimulierten Rezeptoren aktiviert werden. Auch die mecha-
und der erneuten Verengung (Restenose) der Herzkranz- nische Aktivität des Muskels selbst wirkt als wachstums-
gefäße nach Traumen wie z.B. der Ballondilatation. stimulierender Reiz.
Als zentrales signalverarbeitendes Molekül bei vielen
! Cytokine und Hormone regulieren Muskelwachstum
dieser Prozesse dient die Calcium-abhängige Proteinphos-
und Hypertrophie sowie den Muskelabbau und Atro-
phatase Calcineurin (7 Kap. 9.2.1). Sie wird u.a. durch er-
phie.
höhte intrazelluläre Calciumkonzentrationen (wie sie durch
Wachstum und Hypertrophie von Muskelzellen werden andauernde Muskelaktivierung entstehen) sowie über hor-
durch muskelspezifische wie auch pleiotrope Transkriptions- monelle Stimulierung durch Wachstumsfaktoren wie IGF-1
faktoren kontrolliert. Ihre Aktivität wird durch eine Viel- 7 Kap. 27.7.2) aktiviert. Durch ihre Phosphatase-Aktivität
zahl teilweise konvergierender Signalwege kontrolliert, die wird u.a. der Transkriptionsfaktor NF-ATc1 aktiviert und in
wiederum durch eine Reihe von Cytokin- oder hormon- den Zellkern transloziert, wo er zusammen mit anderen
30.5 · Pathobiochemie: Angeborene und erworbene Muskelerkrankungen
1017 30

myogenen Faktoren wie NF-Atc, GATA-2 und -4, MyoD (. Abb. 30.16.b). Aber auch humorale Faktoren steigern den
und MYF2 positiv auf die Transkription muskelspezifi- Abbau von Muskelproteinen, wie z.B. Cytokine der Tumor-
scher Gene wirkt (7 Kap. 16.2.3). Über die parallele Aktivie- nekrosefaktor-Familie, die bei Sepsis und Kachexie erhöht
rung pleiotroper Genexpression, v.a. über den Transkrip- sind, sowie verringerte Insulinspiegel wie bei Diabetes.
tionsfaktor NF-NB, kommt es zur Anpassung allgemeiner Die enge Beziehung zwischen Aktivität und Proteinum-
zellulärer Funktionen wie z.B. des Energiestoffwechsels satz wird wesentlich über das Ubiquitin-Proteasom-System
(. Abb. 30.16). reguliert, wobei muskelspezifische Ubiquitin-konjugie-
Als Besonderheit sowohl des Herz- wie des Skelettmus- rende Proteine (»Atrogene«) wie MuRF-1 und Atrogin-1
kels gilt, dass in diesen postmitotischen Zellen die Aktivie- die zu degradierenden Muskelproteine mit Ubiquitin
rung ansonsten mitogener Signalwege, wie z.B. der kleinen markieren und so dem Proteasom zuführen. Der Transkrip-
GTPasen Ras und Rho, oder der Tyrosinkinase Src, zur tionsfaktor FOXO-1 reguliert hierbei die erhöhte Expres-
Zelldifferenzierung und Hypertrophie anstatt zur Dediffe- sion von Atrogin-1 und MuRF, sowie die Abschaltung
renzierung und Proliferation führen. Auch die Aktivierung speziell von Sarkomerproteinen. Durch anabole Signale,
von Cytokinrezeptoren der IL-6-Familie mündet in mus- z.B. über den Insulinrezeptor und den Insulin-ähnlichen
kulärer Hypertrophie. Wachstumsfaktor IGF-1, kommt es zur Phosphorylierung
Sowohl im Herz- wie auch im Skelettmuskel ist mecha- von FOXO-1 durch die Kinase PKB, wodurch FOXO-1
nische Aktivität einer der stärksten Regulatoren des Mus- vom Zellkern ausgeschlossen und seine Funktion bei der
kelwachstums über konvergierende Signalwege. Im Ge- Expression kataboler Gene gehemmt wird. In katabolen
gensatz dazu führt mechanische Inaktivität, wie beispiels- Situationen wird durch die verminderte Phosphorylierung
weise bei Bettlägerigkeit oder bei Intensivpatienten, zum von FOXO-1 dessen Translokation in den Zellkern ermög-
raschen Abbau von Muskelproteinen und zur transkrip- licht, und damit die Expression von Atrogin-1 und MuRF
tionellen Repression ihrer Synthese (Inaktivitätsatrophie) erhöht.

In Kürze
Während der Herzmuskel ein postmitotisches Organ cium-abhängige Proteinphosphatase Calcineurin von
darstellt, das auf Schädigungen nur mit einer Fibro- zentraler Bedeutung, welche die Aktivität muskelspe-
sierung reagieren kann, können Skelett- und glatte zifischer Genexpression reguliert. Muskelabbau (Atro-
Muskelzellen durch Aktivierung von Stammzellen phie) wird durch die vermehrte Expression von Ubiqui-
(Satellitenzellen) regenerieren. Für das hypertrophische tinligasen (Atrogene) durch den Transkriptionsfaktor
Wachstum von Herz- und Skelettmuskel ist die Cal- FOXO-1 vermittelt.

30.5 Pathobiochemie: die Entwicklung neuer molekular orientierter Behand-


Angeborene und erworbene lungsansätze stehen deshalb im Zentrum der Erforschung
Muskelerkrankungen dieser Muskelerkrankungen.

Die normale Funktion der Muskeln beruht auf einem kom-


plexen Zusammenspiel des kontraktilen Apparats und des 30.5.1 Angeborene Muskelerkrankungen
Cytoskeletts mit den Membrankompartimenten, welche die
ionale Zusammensetzung des Cytoplasmas steuern. Eine ! Muskeldystrophien sind durch den fortschreitenden
übergeordnete Kontrolle üben hierbei neuronale, hormo- Schwund der Muskulatur gekennzeichnet.
nelle oder metabolische Signale aus. Demgemäß können
sich Störungen in auch nur einer der vielen beteiligten Bei Patienten mit der schweren Dystrophie vom Duchenne-
Komponenten schnell in einer Muskelerkrankung mani- Typ [beschrieben von G. Duchenne (Paris)] treten Symp-
festieren. Es gibt bisher noch keine umfassende, akzeptierte tome bereits im Alter von 2 bis 3 Jahren auf. Die Schwäche
Klassifizierung aller dieser Krankheitsbilder; . Tabelle 30.4 und Muskeldystrophie, v.a. der proximalen Muskulatur der
versucht eine Gruppierung der wichtigsten Muskelerkran- unteren Extremität (. Abb. 30.17), schreitet unaufhaltsam
kungen vorwiegend nach funktionellen Gesichtspunkten. fort, sodass die Patienten im Alter von 12 Jahren an den
Bei vielen der genannten Muskelerkrankungen erlaub- Rollstuhl gefesselt sind. Die meisten Patienten sterben im
ten die raschen Fortschritte der Molekularbiologie durch Alter von etwa 20 Jahren an Lungenkomplikationen. Bei
die Methode der positionellen Klonierung die Identifi- der von Becker (Kiel) beschriebenen Dystrophie bleiben
zierung der verantwortlichen Gene. Eine molekulare Ana- die Patienten bis etwa zum 15. Lebensjahr gehfähig.
lyse der Zusammenhänge zwischen Genmutationen und Beiden Dystrophien liegen Mutationen im Dystro-
den dadurch bedingten klinischen Manifestationen sowie phin-Gen zugrunde, einem mit 2,5 Mb und fast 80 Exons
1018 Kapitel 30 · Muskelgewebe

. Tabelle 30.4. Krankheiten der Muskulatur


Muskuläre Dystrophien
Duchenne’sche Muskeldystrophie
Becker’sche Muskeldystrophie
Emery-Dreyfuss-Muskeldystrophie
Facioscapulohumerale Dystrophie
Oculopharyngeale Muskeldystrophie
Scapulohumerale Muskeldystrophie
Pelvifemurale Muskeldystrophie
Distale Myopathien
Gliedergürtel-Muskeldystrophien
dominant
rezessiv
X-chromosomal
Congenitale Muskeldystrophien (central core,
Centronucleäre, Congenitale Muskeldystropie,
Nemaline Rod Myopathie)
Muskelerkrankungen aufgrund veränderter Erregbarkeit
des Sarcolemms
Maligne Hyperthermie
Paramyotonia Congenita
Hypokalämische periodische Paralyse
Dystrophe Myotonie . Abb. 30.17. Progressive Muskeldystrophie vom Typ Duchenne.
QT-Syndrom (Ionenkanäle) Die Patienten zeigen Hyperlordose, Scapulae alatae, vorgestreckten
Stoffwechselerkrankungen Bauch, breitbeinigen Stand, atrophische Oberschenkelmuskulatur und
Pseudohypertrophie der Waden (»Gnomenwaden«). (Aus Zöllner 1991)
Saure Maltase-Defizienz
Phosphorylase-Defizienz
Carnitin-Palmitoyltransferase-Defizienz sehr großen Gen auf dem X-Chromosom. Ein Drittel der
Erkrankungen des Fettstoffwechsels Mutationen sind de-Novo-Mutationen. Das codierte Pro-
30 Mitochondriale Krankheiten (z.B. MELAS-Syndrom)
tein ist als Cytoskelettprotein in Assoziation mit den Plas-
McArdle-Syndrom
mamembranen aller Muskel- (Herz, Gefäß, Skelett) und
Endokrine Myopathien
Fasertypen nachweisbar, weiterhin auch im zentralen und
Myopathien durch Drogen, Toxine und
Nahrungsdefizienzen
peripheren Nervensystem. In den einzelnen Geweben fin-
Muskelerkrankungen aufgrund neuronaler Krankheiten den sich mindestens 5 verschiedene Dystrophinvarianten,
und neuromuskulärer Transmissionsstörungen je nachdem, wie das primäre Transkript gespleißt wird. Bei
Denervation Duchenne-Patienten ist kein oder nur wenig Dystrophin
Spinale und Bulbospinale Muskelatrophie mit der Western-Blot Technik nachweisbar, bei Becker-
Perineuritis Patienten sind die Dystrophinmengen leicht reduziert
motor neuron disease oder die Größe des Proteins ist vermindert. Das Fehlen
Myasthenia Gravis
von Dystrophin führt zu einer Störung der Verbindung des
Entzündliche Myopathien:
subsarkolemmalen Cytoskeletts und dem Glycoprotein-
Polymyositis
Dermatomyositis
Komplex im Muskel. Dadurch wird das Sarkolemm wäh-
Acute virale Myositis rend der Muskelkontraktion geschädigt, sodass es zum
Parasitische Myositis Zelluntergang (Nekrose) kommt. Molekulare Ursache sind
Calcinosis partielle Gendeletionen, Punktmutationen oder Duplika-
Focale Myositis tionen.
Herzmuskel-Erkrankungen
Familiäre hypertrophe Kardiomyopathie ! Myotone Muskelerkrankungen zeichnen sich durch
Dilatative Kardiomyopathie eine verlangsamte Muskelrelaxation aus.
X-chromosomale Kardiomyopathie
Die myotonen Muskelerkrankungen stellen eine hetero-
Barth-Syndrom
gene Gruppe klinisch verwandter Krankheiten dar, die das
Kardiomyopathien durch hämodynamische Belastung
Weitere Muskelkrankheiten:
gemeinsame Charakteristikum der Myotonie aufweisen,
Multibrey-Syndrom (Muscle-Liver-Brain-Eye Nanism) d.h. einer verlangsamten Relaxation des Muskels nach will-
desmin-storage disease kürlicher Kontraktion (Aktionsmyotonie) oder mechani-
Calciphylaxis scher Stimulation mit einem Reflexhammer (Perkussions-
FSH-Dystrophie myotonie). Bei der klassischen Myotonie bessert sich die
Barnes-Myopathie Myotonie mit der Erwärmung der Muskulatur, während
30.5 · Pathobiochemie: Angeborene und erworbene Muskelerkrankungen
1019 30

. Abb. 30.18. Mutationen in den Domänen (D1-D4) des Natrium- lyse (hypP) und Paramyotonia congenita (PC). In rot der Spannungs-
kanalproteins (lineare Darstellung) bei hyperkaliämischer Para- sensor. (Nach Ptacek et al. 1993)

sie sich bei der paradoxen Myotonie (Paramyotonie) mit treten in einem Arginylrest im S4-Segment der Domäne 4
wiederholter Muskelkontraktion verschlechtert. Elektro- (. Abb. 30.18) auf, d.h. dem Proteinanteil, der als Span-
physiologisch ist die Myotonie durch repetitive elektrische nungssensor wirken soll. Die anderen beiden Mutationen
Aktivität von Muskelfasern charakterisiert. Die myotonen liegen zwischen den Domänen 3 und 4, d.h. der Region, die
Muskelerkrankungen können auch mit Dystrophiezeichen als Inaktivierungstor dient.
vergesellschaftet sein. Bei der kongenitalen Myotonie, deren Symptome sich
nach Muskelarbeit bessern, liegen Mutationen im Chlorid-
! Nicht-dystrophe Myotonien werden durch Mutationen
kanalgen vor (Insertionsmutanten mit nachfolgender Stö-
in Ionenkanalproteingenen verursacht.
rung der Transkription).
Zu den nicht-dystrophen Myotonien gehören die hyper-
! Maligne Hyperthermie, eine lebensbedrohliche Stö-
kaliämische periodische Paralyse (hypP), die kongenitale
rung des Calciumhaushalts des Muskels.
Paramyotonie und die kongenitale Myotonie. Patienten
mit hypP erfahren plötzlich eine schmerzlose Schwäche der Die maligne Hyperthermie (MH) bezeichnet eine Gruppe
Extremitäten, sodass sie oft nicht mehr gehen oder sich aus autosomal-dominant vererbter Funktionsvarianten des
einem Stuhl erheben können. Die Anfallsdauer unterschei- Ryanodinrezeptors, die normalerweise asymptomatisch
det sich bei den einzelnen Formen der hypP, meist kehrt sind. Es handelt sich also nicht im eigentlichen Sinne um
die normale Muskelkraft nach einigen Stunden zurück. Die eine genetische Erkrankung. Bestimmte sog. Triggersubstan-
hypP und die kongenitale Paramyotonie sind durch Muta- zen, zu denen v.a. die volatilen Anästhetika wie Halothan
tionen in der D-Untereinheit des Natriumkanalgens be- sowie bestimmte Muskelrelaxantien wie Succinylcholin ge-
dingt (. Abb. 30.18). Bei beiden Krankheiten ist die Na- hören, lösen bei den Trägern der MH-Mutationen einen
Kanalinaktivierung gestört, wenn erhöhte extrazelluläre erhöhten Ca2+-Ausstrom aus dem SR des Skelettmuskels
Kaliumkonzentrationen vorliegen. Die Mutationen treten aus. Die stark erhöhten intrazellulären Ca2+-Konzentra-
im S5-Segment (. Abb. 30.18) der Domäne 2 und dem tionen lösen an den sarkomerischen Proteinen, v.a. dem
S6-Segment der Domäne 4 auf. Obwohl sie damit nicht in Ca-regulierenden System des dünnen Filaments, eine supra-
der Verbindung zwischen den Domänen 3 und 4 liegen, maximale Aktivierung und daraus resultierend einen stark
die das Inaktivierungstor des Natriumkanals bilden, sind erhöhten ATP-Umsatz des Myosins aus. Als Folge entstehen
diese Mutationen wie das Tor im Bereich der cytosolischen ein Hypermetabolismus im Muskel und ein schneller,
Oberfläche des Kanals lokalisiert. Wie beide Mutationen dramatischer Temperaturanstieg auf weit über 40°C. Ohne
dieselbe hypP verursachen können, ist noch unklar. raschen Entzug des Triggers und Blockade des Ryanodin-
Eine gestörte Inaktivierung des Natrium-Kanals liegt rezeptors kann die MH tödlich enden.
auch bei der kongenitalen Paramyotonie (Paramyotonia
congenita, PC) vor. Klinische Symptome werden bei Ab- ! Dystrophe Myotonien entstehen durch die Vermeh-
kühlung des Muskels hervorgerufen. Zwei der Mutationen rung von Triplett-Repeats in einem Proteinkinase-Gen.
1020 Kapitel 30 · Muskelgewebe

Diese Dystrophien sind die häufigsten im Erwachsenen-


alter und sind durch Muskelschwund und Myotonie sowie
Erregungsleitungsstörungen im Herzen charakterisiert. Bei
den Patienten ist ein Gen auf Chromosom 19 (q13.3) be-
troffen, das für eine Serin-Threonin-spezifische cyclo-
AMP-abhängige Proteinkinase codiert, die Ionenkanal-
proteine phosphoryliert und so ihre Funktion moduliert.
Von Mutationen ist jedoch nicht der codierende Teil be-
troffen, sondern das Triplett CTG, das normalerweise in
5 bis 35 Kopien am 3c-Ende des Proteinkinasegens vorliegt
(triplett-repeats). Bei Patienten mit milden Formen der Er-
krankung ist die Zahl dieses Tripletts auf mehr als 50, bei
denen mit schwerer Manifestation auf über 2000 erhöht.
Die Schwere der Erkrankung nimmt normalerweise mit der
Übertragung auf die nächste Generation zu (Antizipation). a
Das bedeutet gleichzeitig eine Zunahme der Repeats. Auf
der anderen Seite sind einzelne Familien beschrieben wor-
den, bei denen mit der Übertragung auf die nächste Gene-
ration eine Abnahme der Repeats und damit der Manifes-
tationen der Erkrankung einhergeht.
! Die familiäre hypertrophe Cardiomyopathie wird durch
Mutationen in verschiedenen Sarkomerproteinen her-
vorgerufen.

Diese Cardiomyopathie ist pathologisch-anatomisch durch


eine Massenzunahme im Bereich des interventrikulären
30 Septums (. Abb. 30.19), durch das Auftreten einer unge-
ordneten Myofibrillenstruktur und sekundär vermehr-
ter interstitieller Fibrose gekennzeichnet. Die Krank-
heit kann milde verlaufen, ist aber auch die häufigste
Ursache des plötzlichen Herztodes bei Kindern und
b
jungen Er wachsenen. Alle bisher bekannten Gendefekte
betreffen sarkomerische Proteine. Auch diese Erkrankung
weist eine molekulare Heterogenität auf, da z.B. Muta-
tionen
4 im Myosin-E-Schwerketten-Gen
4 aber auch im Troponin-T-Gen oder
4 im Tropomyosingen (die für Proteine der dünnen Myo-
filamente codieren) oder auch
4 im MyBP-C Gen (das für ein Protein der dicken Myofi-
lamente codiert) oder auch

die Cardiomyopathie hervorrufen können.


Bisher wurden bei Familienuntersuchungen mehr als
20 verschiedene Punktmutationen im Myosin-E-Schwer-
ketten-Gen nachgewiesen, die meist zu einer Änderung der c
Polarität der betroffenen Aminosäure führen. Auffälliger- . Abb. 30.19a–c. Hypertrophe Kardiomyopathie. a Hypertrophie
weise sind die meisten Mutationen auf den Kopfbereich des linken Ventrikels und des Kammerseptums als Kardinalzeichen.
des Myosins beschränkt. Wie diese Punktmutationen im b Histologisches Korrelat: Bündel hypertrophierter Zellen in unregel-
E-Myosingen zur Cardiomyopathie führen, ist noch unklar, mäßiger Anordnung. c Radiologisches Korrelat: links-ventrikuläre
Betonung des Herzschattens
da nicht alle im Bereich der ATPase-Domäne oder in den
Aktin- und leichte Myosinketten-bindenden Domänen lie-
gen. Möglicherweise bedingen die Myosinmutanten eine
Störung entweder der strukturellen Integrität der Sarko-
mere, der Wechselwirkung mit regulatorischen Proteinen
30.5 · Pathobiochemie: Angeborene und erworbene Muskelerkrankungen
1021 30

oder der funktionellen Wechselwirkungen zwischen den bisher bekannt ist, wie Gendefekt, Mitochondrienverän-
Myofilamenten (ähnlich wie bei Ehlers-Danlos-Syndrom). derung und Zellschädigung zusammenhängen.
Die Art der Mutationen ist mit der Schwere der Erkrankung
korreliert, d.h. isopolare Mutationen sind mit einer höheren ! Repolarisationsstörungen durch mutierte Ionenkanäle
Lebenserwartung verbunden. begünstigen Herzrhythmusstörungen.

! Patienten mit Glycogenspeicherkrankheiten klagen


Herzrhythmusstörungen machen etwa 10% aller natür-
über vorzeitig auftretende körperliche Ermüdbar-
lichen Todesfälle aus. Zu den angeborenen Ursachen gehört
keit.
das QT-Syndrom (Verlängerung der QT-Zeit im EKG), das
Dem McArdle-Syndrom liegt ein vollständiger Defekt der bei jungen, ansonst gesunden Menschen einen abrupt ein-
Glycogenphosphorylase des Muskels zugrunde, wodurch setzenden Bewusstseinsverlust (Synkope), Krämpfe und
sich der Glycogengehalt des Muskels auf mehr als das plötzlichen Tod aufgrund von ventrikulären Herzrhyth-
zehnfache der Norm erhöht. Da das Muskelglycogen bei musstörungen hervorrufen kann. Viele Menschen mit
körperlicher Belastung nicht abgebaut werden kann, re- QT-Syndrom haben ein verlängertes QT-Intervall im EKG,
sultieren eine vorzeitig auftretende körperliche Ermüd- was für eine gestörte Repolarisation spricht. Ähnlich wie
barkeit und Muskelschwäche, die bei schwerer Belastung bei der familiären hypertrophen Cardiomyopathie sind
zu Lähmungserscheinungen führen kann. Durch eine Be- auch beim QT-Syndrom die molekularen Ursachen hetero-
einträchtigung der Permeabilität der Muskelmembran gen: Mutationen in Genen für Kalium- (KVLQT1 bzw.
treten die Kreatinkinase und Myoglobin in das Blutplasma HERG) oder Natriumkanalproteine (SCN5A) können das
über. Die Unfähigkeit Glycogen zu mobilisieren verur- QT-Syndrom verursachen.
sacht einen sekundären Pyruvatmangel, demzufolge die
Patienten von der Verfügbarkeit alternativer Substrate wie
freier Fettsäuren für ihren oxidativen Stoffwechsel wäh- 30.5.2 Erworbene Muskelerkrankungen
rend der Muskeltätigkeit abhängig sind. Die Krankheit
ist auf molekularer Ebene heterogen, d.h. 90% der Patienten Änderungen des Stoffwechsels und der Expression ver-
weisen eine AUG-Stopcodon-Mutation (Codon 49 im schiedener Gene in der Muskulatur treten als Folge von
Exon 1), die übrigen verschiedene Aminosäuresubstitu- Änderungen der Schilddrüsen- und Nebennierenrinden-
tionen auf. funktion auf. Trijodthyronin reguliert z.B. die Expression
von Myosin-Isoformen, der Na+/K+-ATPase und der sarko-
! Mutationen in Genen der mitochondrialen DNA können
plasmatischen Ca2+-ATPase.
Muskelerkrankungen verursachen.
Die durch hämodynamische Belastung entstehende
Mitochondrien enthalten ihre eigene zirkuläre DNA (in Cardiomyopathie stellt ein wichtiges klinisches Problem
5 Kopien) mit einer Länge von etwa 16 kb für insgesamt dar. Gegenstand der molekular orientierten Herzfor-
37 Gene. Diese Gene tragen die Information für 12 tRNAs, schung ist die Aufdeckung der Mechanismen, die für die
zwei rRNAs und 13 Polypeptide, die Bestandteile der At- Änderungen der Genexpression verantwortlich sind, die
mungskette und der oxidativen Phosphorylierung sind als Reaktion des Myokards auf Volumenbelastung, Ischä-
(verschiedene Untereinheiten der Komplexe I, II, IV und mie oder Infarkt auftreten. Im Myokard sind die Poly-
V). Eine der mitochondrialen Myopathien ist das MELAS- peptidwachstumsfaktoren TGF-E und verschiedene FGFs
Syndrom (Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Lac- nachweisbar. Diese dürften an der Änderung der Ex-
tat-Azidose und Schlaganfällen), das durch Krampfanfälle, pression von Struktur- und Enzymproteinen (Myosin,
migräneartige Kopfschmerzen, Lactat-Azidose, gelegent- Aktin) und von Ionenkanalproteinen, an der Aktivierung
liches Erbrechen und rezidivierende Schlaganfällen (die von Fibroblasten mit konsekutiver Typ-I-Kollagenak-
zu Muskellähmungen führen) gekennzeichnet ist. Bei Pa- kumulation und von Fibrose entscheidend beteiligt
tienten mit MELAS-Syndrom sind Punktmutationen im sein. Daneben hemmt Bradykinin die Proliferation von
Gen für die Leucin-tRNA beschrieben worden, die zu einer Fibroblasten, wohingegen Angiotensin-II diese stimu-
Mitochondrienschwellung führen, ohne dass im Einzelnen liert.
1022 Kapitel 30 · Muskelgewebe

In Kürze
Molekularbiologische Methoden haben es ermöglicht, die bei Gesunden normalerweise in etwa 5–35 Kopien am
erstmalig die molekularen Ursachen einzelner Muskel- nichttranslatierten 3c-Ende des Gens vorliegen. Bei Patien-
erkrankungen zu erkennen. ten ist in Korrelation zum klinischen Schweregrad die Zahl
Muskeldystrophien sind durch den fortschreitenden der Tripletts auf 50 bis zu 2000 erhöht.
Schwund der Muskulatur gekennzeichnet. Mit Hilfe der Hypertrophe Cardiomyopathien werden durch Muta-
positionellen Klonierung ist es gelungen, Mutationen tionen in verschiedenen Sarkomerproteinen (Myosin-β-
im Gen für das Cytoskelettprotein Dystrophin bei der Schwereketten, Myosin-Leichtketten, Troponin-T, Tropo-
Duchenne-Muskeldystrophie als verantwortliches Gen myosin, MyBP-C) verursacht. Die molekulare Heterogenität
zu identifizieren. reflektiert die unterschiedliche klinische Ausprägung der
Bei den myotonen Muskelerkrankungen führen Muta- Erkrankung, d.h. insbesondere auch das Risiko eines plötz-
tionen in Kanalproteinen für Natrium- bzw. Chloridionen lichen Herztods.
zu den klinischen Symptomen der verlangsamten Relaxa- Die durch hämodynamische Belastungen entstehen-
tion des Muskels nach willkürlicher Kontraktion. den Cardiomyopathien sind die häufigsten und sehr schwer-
Bei den dystrophen Myotonien treten Muskel- wiegenden erworbenen Muskelerkrankungen. Pathobio-
schwund und Myotonien gleichzeitig auf. Bei diesen Pa- chemisch steht die Erforschung der Ursachen der für die
tienten ist ein Gen für eine Proteinkinase mutiert, die veränderten strukturellen und funktionellen Eigenschaften
Ionenkanalproteine phosphoryliert (Myotonien). Von der des Myokards verantwortliche Genexpression im Vorder-
Mutation sind Triplett- (CTG-) Wiederholungen betroffen, grund.

Literatur Holmes KC, Geeves MA (2000) The structural basis of muscle contrac-
tion. Phil Trans Roy Soc Lond B 355:419–431
Bücher und Monographien Huxley HE (1969) The Mechanism of Muscular Contraction. Science
Engel A, Franzini-Armstrong C (eds.) (1994) Myology (2 Bände). 2.Aufl., 164:1356–1366
McGraw-Hill Inc., New York Mackrill JJ (1999) Protein-protein interactions in intracellular Ca2+-
30 Kreis T, Vale R (eds.) (1999) Guidebook to Cytoskeletal and Motor Pro- release channel function. Biochem J 337:345–361
teins. Oxford University Press, Oxford Meissner G (1994) Ryanodine Receptor/Ca2+ release channels and their
Pette D, Fürst DO (eds.) (1999) The Third Filament System. Rev. Physiol. regulation by endogenous effectors. Annu Rev Physiol 56:485–508
Biochem. Pharmacol. 138. Springer Verlag, Berlin Heidelberg New Pette D, Staron RS (1997) Mammalian skeletal muscle fiber type tran-
York sitions. Int Rev Cytol 170:143–223
Zöllner N (1991) Innere Medizin. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg Ptacek LJ et al. (1993) Genetics and physiology of the myotonic muscle
New York disorders. New Engl J Med 328:482–489
Rayment I, Holden HM (1994) The three-dimensional structure of a
Original- und Übersichtsarbeiten molecular motor. TIBS 19:129–134
Berchtold MW, Brinkmeier H, Müntener M (2000) Calcium Ion in Schiaffino, S. and Serrano, A. (2002) Calcineurin signaling and neural
Skeletal Muscle: Its Crucial Role for Muscle Function, Plasticity, and control of skeletal muscle fiber type and size. Trends Pharmacol
Disease. Physiological Reviews 80:1215–1265 Sci 23:569–575
Bers DM (2000) Calcium Fluxes Involved in Control of Cardiac Myocyte Steinberg SF (1999) The Molecular Basis for Distinct E-Adrenergic
Contraction. Circ Res 87:275–281 Receptor Subtype Actions in Cardiomyocytes. Circ Res 85:1101–
Bloom W, Fawcett DW (1994) Textbook of Histology. Saunders, Philadel- 1111
phia Towbin JA (1998) The role of cytoskeletal proteins in cardiomyopathies.
Campbell KP (1995) Three muscular dystrophies: loss of cytoskeleton – Curr Opin Cell Biol 10:131–139
extracellular matrix linkage. Cell 80:675–679 Winegrad S (1999) Cardiac Myosin Binding Protein C. Circ Res 84:1117–
Crabtree GR (2001) Calcium, Calcineurin, and the Control of Transcrip- 1126
tion. J Biol Chem 276:2313–2316
Glass DJ (2005) Skeletal muscle hypertrophy and atrophy signaling Links im Netz
pathways. Int J Biochem Cell Biol 37:1974–1984 7 www.lehrbuch-medizin.de/biochemie