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Internist 2011 · 52:1422–1428 DOI 10.1007/s00108-011-2926-0 Online publiziert: 19. November 2011 © Springer-Verlag 2011

Schwerpunktherausgeber

H. Haller, Hannover

Die idiopathische Lungenfibrose („idiopathic pulmonary fibrosis“, IPF) ist eine Erkrankung mit sehr schlech- ter Prognose, die ungünstiger ist als bei vielen Krebserkrankungen. Zahl- reiche antifibrotische Medikamente wurden in den letzten Jahren zur Be- handlung der IPF geprüft. Mit Aus- nahme von N-Acteylcystein und Pir- fenidon konnte für keine dieser Subs- tanzen eine Wirksamkeit nachgewie- sen werden. Mit Pirfenidon steht nun erstmals ein zugelassenes Präparat zur Behandlung von Erwachsenen mit leichter bis mittelschwerer IPF zur Verfügung.

Zahlreiche interstitielle Lungenerkran- kungen können zu einer Lungenfibro- se führen. Dazu zählen Krankheiten mit primär entzündlicher Genese wie z. B. die exogen allergische Alveolitis, Lungenfib- rosen bei Kollagenosen, toxische Arznei- mittelreaktionen oder der Lungenbefall im Rahmen einer Sarkoidose. Im Folgen- den konzentriert sich dieser Beitrag auf die idiopathische Lungenfibrose (IPF), bei der sich die medikamentöse Behandlung bisher auf den Off-label-Einsatz von Subs- tanzen beschränkte – mit meist unbefrie- digenden Ergebnissen. Die IPF ist eine seltene, chronisch-pro- grediente und letztendlich tödlich verlau- fende Erkrankung. Die mittlere Lebens- erwartung nach Diagnose beträgt nur 2–5 Jahre, die 5-Jahres-Überlebensrate nur etwa 20% [20, 29]. In Deutschland sind etwa 20.000 Patienten betroffen, überwiegend im älteren Lebensalter von über 60 Jahren [17]. Die führenden klini-

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Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie?

U. Costabel · F. Bonella Abteilung Pneumologie/Allergologie, Ruhrlandklinik – Universitätsklinik, Essen

Therapie der Lungenfibrose

Neue Substanzen, neue Interventionen

schen Symptome sind trockener Husten und eine zunehmende Belastungs-, spä- ter auch Ruhedyspnoe mit entsprechen- der Einschränkung der körperlichen Leis- tungsfähigkeit und Lebensqualität.

> Die 5-Jahres-Überlebens- rate der idiopathischen Lungenfibrose beträgt nur etwa 20%

Eine Verlangsamung oder ein Aufhalten der Krankheitsprogression, die sich am besten am Lungenfunktionsverlust erfas- sen lässt, gilt als Beweis der Wirksamkeit einer Therapie. Mehrere Studien zeigten, dass die Geschwindigkeit des Verlusts an forcierter Vitalkapazität (FVC) ein wich- tiger Prädiktor für die 1-Jahres-Mortalität ist [22]. Nimmt die FVC (in % des Soll- werts) in 6 Monaten um absolut 5–10% ab, verdoppelt sich die Mortalität, bei einer Abnahme um über 10% verfünffacht sie sich sogar [8]. Daher ist diese Zielgröße auch ein geeigneter Endpunkt für Studien zur Therapie der IPF und wird inzwischen auch von Zulassungsbehörden als Surro- gatmarker für das Überleben akzeptiert.

Pathogenese

In den pathogenetischen Überlegungen zur IPF hat sich in den letzten Jahren das Konzept der „gestörten Wundheilung“ durchgesetzt. Inflammatorische Vorgän- ge spielen höchstens sekundär eine Rolle. Nach heutigem Verständnis kommt es im Bereich des Alveolarepithels zur repe- titiven Schädigung von Pneumozyten. Ein gestörter Metabolismus der Typ-II-Pneu-

mozyten führt zur vorzeitigen Apoptose dieser Zellen [26, 29]. Typ-II-Pneumo- zyten sind fähig, profibrotische Zytoki- ne (z. B. Transforming Growth Factor β) freizusetzen, unter deren Einfluss sich die alveolären Epithelzellen in Fibroblasten umwandeln können (Stichwort Epithel- Mesenchym-Transformation). Die Fibro- blasten werden aktiviert und vermehren sich vor Ort. Zum anderen werden auch vermehrt zirkulierende Fibrozyten an- gelockt und wandern in die Lungen ein. Das Hauptgewicht zur Entstehung der Lungenfibrose scheint auf der Prolifera- tion ortsständiger Lungenfibroblasten mit konsekutiv gesteigerter Kollagensynthese zu liegen. Neue Medikamente zur Thera- pie der IPF sollten daher in der Lage sein, diese Fibroblastenproliferation und -akti- vierung zu hemmen.

Therapeutische Ansätze

Antiinflammatorische Therapie

Die Evidenz für eine antiinflammatori- sche Therapie mit Prednison und Aza- thioprin oder Cylcophosphamid ist ge- ring. Mit jedem dieser beiden Medika- mente wurde jeweils nur eine kontrollier- te Studie durchgeführt – und diese mit kleinen Fallzahlen und in einer Zeit, als die IPF noch nicht so stringent wie heu- te definiert wurde, sodass vermutlich auch Patienten mit anderen Lungenfi- brosen, z. B. mit nichtspezifischer inter- stitieller Pneumonie (NSIP) oder desqua- mativer interstitieller Pneumonie, einge- schlossen waren. Beide Studien zeigten nur einen Trend im Hinblick auf die Ver-

Abb. 1 7 Abnahme von Vi- talkapazität und CO-Diffu- sionskapazität (DL CO ) in der IFIGENIA-Studie. (Adaptiert nach [7], %pred % Sollwert)

0,1 2 0 0,0 –2 Acetylcystein –0,1 Acetylcystein –4 Placebo –6 Placebo –0,2 –8 –0,3
0,1
2
0
0,0
–2
Acetylcystein
–0,1
Acetylcystein
–4
Placebo
–6
Placebo
–0,2
–8
–0,3
–10
0
6
12
0
6
12
Monate
Monate
2
0,5
0
–2
0,0
–4
Acetylcystein
Acetylcystein
–6
–0,5
Placebo
Placebo
–8
–1,0
–10
0
6
12
0
6
12
Monate
Monate
DLco
Vitalkapazität
(mmol/min/kPa)
(l)
DLco
Vitalkapazität
(% pred)
(% pred)

langsamung des Lungenfunktionsverlusts und der Überlebenszeit [10, 23]. In der unlängst aktualisierten Leitlinie zur Dia- gnostik und Therapie der IPF unter Be- teiligung mehrerer internationaler Fach- gesellschaften wird daher einstimmig von einer Therapie mit Prednison allein oder Prednison in Kombination mit Azathio- prin oder Cyclophosphamid abgeraten

[22].

Im Gegensatz zur IPF wird bei Erkran- kungen mit entzündlicher Komponente eine primär antiinflammatorische Thera- pie auch weiterhin empfohlen. Hierzu ge- hören z. B. die zelluläre Form der NSIP, die kryptogen organisierende Pneumo- nie, die chronisch eosinophile Pneumo- nie, medikamentös induzierte Lungenfi- brosen, Lungenfibrosen bei Kollagenosen und bei Granulomatosen.

Antioxidative Therapie

Im alveolären Mikromilieu findet sich bei IPF ein Überschuss an reaktiven Sauer- stoffspezies und ein Mangel an Antioxi- danzien, insbesondere Glutathion. Der gesteigerte oxidative Stress trägt zur Schä- digung des Alveolarepithels und der da- raus resultierenden Fibroblastenaktivie- rung bei [2, 15]. Das Präparat N-Acetyl- cystein (NAC) steigert als Cysteinliefe- rant die Glutathionsynthese. Eine Hoch- dosistherapie mit NAC normalisiert die bei IPF reduzierten Glutathionspiegel in der bronchoalveolären Lavage [16].

Bei der IFIGENIA-Studie handelt es sich um eine doppelblinde, randomi- sierte, placebokontrollierte, multizen- trische Studie, die den Effekt einer Hochdosistherapie mit NAC (3-mal 600 mg täglich) gegenüber Placebo bei IPF-Patienten verglich, die alle zusätz- lich mit Prednison und Azathioprin be- handelt wurden [7]. Nach 12 Monaten zeigte sich ein signifikanter Effekt der NAC-Therapie auf die primären End- punkte, Vitalkapazität und CO-Diffu- sionskapazität. Bei den mit NAC be- handelten Patienten konnte der Abfall der Vitalkapazität um 68% im Vergleich zu Placebo gebremst werden. Ein ver- gleichbarer Effekt fand sich auf die CO- Diffusionskapazität ( .  Abb. 1 ). Keine eindeutige Antwort lieferte diese Studie auf die Frage, ob NAC allein oder nur in Kombination mit Prednison und Aza- thioprin wirkt. Die Verträglichkeit der Therapie war gut, die gastrointestinalen Nebenwirkun- gen (Übelkeit, Völlegefühl, Diarrhö) wa- ren nach Absetzen voll reversibel. In einer weiteren exploratorischen Analyse der IFIGENIA-Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit weniger stark fortge- schrittener Lungenfibrose stärker von der Therapie profitierten als Patienten im spä- ten Stadium [3]. In den USA wird gegenwärtig eine zweite NAC-Studie bei IPF durchgeführt. In dieser PANTHER-IPF-Studie werden in 3 Armen Placebo, NAC als Monothera-

Abb. 2 7 Struktur von Pirfenidon

H 3 C N O
H 3 C
N
O

pie sowie NAC in Kombination mit Pred- nison und Azathioprin verglichen. Kürz- lich wurde aufgrund einer Interimsana- lyse nach Einschluss von 238 der geplan- ten 390 Patienten der Prednison/Azathio- prin/NAC-Arm dieser Studie wegen Si- cherheitsbedenken vorzeitig beendet. Die beiden anderen Studienarme (NAC allein und Placebo) werden fortgeführt. Bislang konnte Patienten mit IPF, die eine medikamentöse Behandlung wün- schen, nach der Leitlinie der British Tho- racic Society die Tripeltherapie mit nied- rig dosiertem Prednison (Anfangsdosis 20 mg, monatliche Reduktion auf 15 mg und schließlich auf 10 mg) in Kombina- tion mit Azathioprin (100 bis 150 mg) und NAC (3-mal 600 mg) empfohlen werden [4]. Es ist nun zu erwarten, dass Patien- ten sich angesichts der neuen Datenlage gegen die Einleitung der Tripeltherapie entscheiden werden.

Antifibrotische Therapie

In den letzten Jahren wurden einige neu- ere antifibrotische Medikamente in Pha- se-II/III-Studien im Hinblick auf ihre kli-

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Der   Internist   12   ·   2011   1423

Zusammenfassung · Abstract

Internist 2011 · 52:1422–1428 © Springer-Verlag 2011

DOI 10.1007/s00108-011-2926-0

U. Costabel · F. Bonella

Therapie der Lungenfibrose. Neue Substanzen, neue Interventionen

Zusammenfassung Die idiopathische Lungenfibrose ist eine chronisch-progrediente Erkrankung mit schlechter Prognose. In der IFIGENIA-Studie wurde gezeigt, dass eine antioxidative Thera- pie mit N-Acetylcystein gegenüber Placebo bei Patienten, die alle zusätzlich mit Predni- son und Azathioprin behandelt wurden, nach 12 Monaten den Lungenfunktionsverlust sig- nifikant verlangsamt. Zahlreiche weitere Me- dikamente wurden kürzlich in großen multi- zentrischen placebokontrollierten Therapie- studien geprüft. Etanercept, Interferon-γ, Bo- sentan, Ambrisentan, Imatinib und Sildena- fil erwiesen sich als unwirksam. Der antifi- brotische Wirkstoff Pirfenidon wurde als ers- tes Medikament in der Europäischen Union zur Behandlung von Erwachsenen mit leich-

ter bis mittelschwerer idiopathischer Lungen- fibrose zugelassen. Basis der Zulassung sind die Ergebnisse von insgesamt 4 randomisier- ten placebokontrollierten Studien mit mehr als 1100 Patienten. Pirfenidon verlangsamt die Geschwindigkeit des Lungenfunktions- verlusts und verlängert das progressions- freie Überleben. Bei den Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Hautre- aktionen einschließlich einer möglichen Pho- tosensibilisierung und selten erhöhte Leber- werte zu beachten.

Schlüsselwörter Idiopathische Lungenfibrose · Fibroblasten · N-Acetylcystein · Pirfenidon · Antifibrotische Therapie

Treatment of pulmonary fibrosis. New substances and new interventions

Abstract Idiopathic pulmonary fibrosis is a chron- ic progressive lung disease with poor prog- nosis. The IFIGENIA trial showed that antiox- idative therapy with N-acetylcysteine ver- sus placebo for patients under treatment with prednisone plus azathioprine signifi- cantly slowed the deterioration of pulmonary function after 12 months. A number of other drugs have recently been evaluated in large multicenter placebo-controlled trials. Etan- ercept, interferon-γ, bosentan, ambrisentan, imatinib, and sildenafil did not show effica- cy. The antifibrotic active ingredient pirfeni- done is the first drug approved for the treat- ment of adult patients with mild to moderate

idiopathic pulmonary fibrosis in the Europe- an Union. Approval was based on the results of 4 randomized, placebo-controlled clinical trials including more than 1,100 patients. Pir- fenidone slowed the decline in lung function and reduced the risk of disease progression. Side effects include gastrointestinal discom- fort, skin reactions, including photosensitivi- ty, and rarely increased liver enzymes.

Keywords Idiopathic pulmonary fibrosis · Fibroblasts · N-acetylcysteine · Pirfenidone · Antifibrotic therapy

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nische Wirksamkeit bei Patienten mit IPF geprüft (.  Tab. 1; [5]). Die erste dieser Substanzen war Inter- feron-γ-1b [11]. Sowohl eine erste Studie mit 330 Patienten als auch eine zweite mit 826 Patienten waren im Hinblick auf die primären Endpunkte negativ. In der zwei- ten Studie war dies die Überlebenszeit. Bei mangelnder Wirksamkeit und erheblichen Nebenwirkungen (Fieber und grippeähn- liche Symptome nach Injektion) ist eine Interferon-γ-Therapie nicht zu empfehlen. Der duale Endothelin-1-Rezeptoran- tagonist Bosentan wurde ebenfalls in 2 Studien geprüft. In der ersten Studie mit 158 Patienten (BUILD-I-Studie) zeig- te sich im primären Endpunkt, der 6-Mi- nuten-Gehstrecke, kein Unterschied im Vergleich zu Placebo [12]. Die zweite Stu- die mit 616 Patienten (BUILD-III), wel- che ausschließlich Patienten mit minima- ler Honigwabenbildung in der High-Re- solution-Computertomographie und mit chirurgischer Lungenbiopsie einschloss, war ebenfalls negativ im Hinblick auf den primären Endpunkt (Zeit bis zur Krank- heitsprogression; [13]). Kürzlich wurden 2 Studien mit Am- brisentan, einem selektiven Endothelin- A-Rezeptorantagonisten, wegen Unwirk- samkeit vorzeitig abgebrochen. Eine der beiden Studien (ARTEMIS-IPF) unter- suchte die Wirkung auf die Progression der Lungenfibrose, die andere Studie (AR- TEMIS-PH) auf die sekundäre pulmona- le Hypertonie. Der Tumornekrosefaktor-α-Antagonist Etanercept wurde in einer kleineren Stu- die mit nur 88 Patienten geprüft und zeig- te keinen signifikanten Effekt auf einen zu- sammengesetzten Lungenfunktionsend- punkt [21]. Da die Studie jedoch keine ge- nügende Power aufwies und ein positiver Trend bezüglich der Abnahme der FVC feststellbar war, ist die Rolle von Etanercept in der Therapie der IPF noch nicht endgül- tig geklärt und eine weitere größere Phase- III-Studie wäre zu begrüßen. Kürzlich wurde der Tyrosinkinasein- hibitor Imatinib bei Patienten mit IPF ge- prüft, ebenfalls mit negativem Ausgang [6]. Auch Sildenafil zeigte in einer Stu- die, die Patienten mit fortgeschrittener Lungenfibrose rekrutierte, keinen Unter- schied auf den primären Endpunkt, die 6-Minuten-Gehstrecke [30].

Pirfenidon

Pirfenidon, ein modifiziertes Phenyl- pyridon ( .  Abb. 2 ), dessen molekula- rer Wirkungsmechanismus noch nicht bekannt ist, stellt eine neue Therapie- option bei IPF dar. In verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Modellen ließen sich antifibrotische und antiinflamma- torische Wirkungen nachweisen, u. a. eine Abnahme der Fibroblastenprolife- ration, eine Hemmung der Produktion fibroseassoziierter Proteine und Zyto- kine sowie eine Reduktion der gestei- gerten Biosynthese und Akkumulation von extrazellulärer Matrix [25]. Pirfe- nidon hemmt die bleomycininduzier- te Lungenfibrose im Tiermodell sowohl bei prophylaktischer als auch therapeu- tischer Anwendung [19]. Darüber hin- aus hemmt Pirfenidon in Zellkulturen proinflammatorische Zytokine wie Tu- mornekrosefaktor-α und reduziert auch den gesteigerten oxidativen Stress. Pirfenidon wurde Ende Februar 2011 als erstes und bislang einziges Medi- kament in der Europäischen Union zur Behandlung von Erwachsenen mit leichter bis mittelschwerer IPF zugelas- sen. Basis der Zulassung sind die Er- gebnisse von insgesamt 4 randomisier- ten placebokontrollierten Studien mit mehr als 1100 Patienten. Eine erste japanische, doppelblin- de, placebokontrollierte Phase-II-Studie (n=107) wurde nach 9 Monaten wegen häufigeren Auftretens akuter Exazerba- tionen in der Placebogruppe vorzeitig ab- gebrochen. Dabei fand sich bereits nach 9 Monaten ein signifikanter Vorteil von Pirfenidon im Hinblick auf einen sekun- dären Endpunkt, die Abnahme der Vital- kapazität [1]. Im Anschluss an diese Stu- die wurde eine japanische Phase-III-Stu- die mit 267 Patienten durchgeführt [28]. Der primäre Endpunkt, die Abnahme der Vitalkapazität nach 52 Wochen, be- trug in der Placebogruppe 160 ml, in der Hochdosispirfenidongruppe nur 90 ml (p=0,042). Auch der sekundäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (entweder Abnahme der VK um 10% oder Tod) war mit Pirfenidon signifikant besser als mit Placebo (p=0,028). Als häufigste Neben- wirkung wurde bei 51% der Patienten eine Photosensibilisierung beobachtet. Auf der

Tab. 1   Neuere klinische Studien bei idiopathischer Lungenfibrose. (Adaptiert nach [5])

Studie

Substanz (Wirkungsmechanis- Patienten   Primärer Endpunkt

Ergebnis

mus)

(n)

IFIGENIA [7]

NAC (antioxidativ)

155

ΔVC, ΔD CO

Positiv

NCT0063869

Etanercept (TNF-Hemmer)

88

ΔFVC, ΔD CO , alveolär- arterieller O 2 -Gradient

Negativ

[21]

INSPIRE [11]

Interferon-γ-1b (antifibrotisch)

826

Überleben

Negativ

BUILD-1 [12]

Bosentan (Endothelinrezepto- rantagonist)

158

6-Minuten-Gehstrecke

Negativ

BUILD-3 [13]

Bosentan (Endothelinrezepto- rantagonist)

616

Progressionsfreies Über-

Negativ

leben

ARTEMIS-IPF

Ambrisentan (Endothelinrezep- torantagonist)

660

Krankheitsprogression

Negativ

oder Tod

ARTEMIS-PH

Ambrisentan (Endothelinrezep- torantagonist)

40

6-Minuten-Gehstrecke

Negativ

NCT00131274

Imatinib (Tyrosinkinasehem- mer)

119

Krankheitsprogression

Negativ

[6]

oder Tod

STEP-IPF [30]

Sildenafil (PD5-Hemmer)

180

6-Minuten-Gehstrecke

Negativ

Shionogi Phase III [28]

Pirfenidon (antifibrotisch)

267

ΔVC

Positiv

PIPF 004 (CAPA- CITY 2) [18]

Pirfenidon (antifibrotisch)

435

ΔFVC % Sollwert

Positiv

PIPF 006 (CAPA- CITY 1) [18]

Pirfenidon (antifibrotisch)

344

ΔFVC % Sollwert

Negativ

TOMORROW

BIBF-1120 (Tripeltyrosinkinase- hemmer)

432

ΔFVC ml/Jahr

Positiv

NAC N-Acetylcystein, TNF Tumornekrosefaktor, PD5 Phosphodiesterase 5, VC Vitalkapazität, D CO CO-Diffusions- kapazität, FVC forcierte Vitalkapazität.

Grundlage dieser beiden Studien wurde Pirfenidon in Japan bereits im Jahre 2008 zur Therapie der IPF zugelassen. In Europa und in Nordamerika wur- den im CAPACITY-Programm 2 fast identisch angelegte, doppelblinde, place- bokontrollierte Phase-III-Studien (Stu- die 004 und 006) durchgeführt, in die Patienten mit leichter bis mittelschwerer IPF aufgenommen wurden (FVC ≥ 50%; CO-Diffusionskapazität ≥ 35%; [18]). Der einzige Unterschied zwischen den beiden Studien war, dass in Studie 004 (n=435) 2 Pirfenidondosen geprüft wur- den (2403 mg oder 1197 mg), in Studie 006 (n=344) nur die hohe Dosis.

> Pirfenidon ist als einziges Medikament in der Europäischen Union zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose zugelassen

Der primäre Endpunkt, die Abnahme der FVC nach 72 Wochen und auch al- le sekundären Endpunkte waren in bei- den Studien identisch. Die Tagesdosis von 2403 mg entsprach der in den japa-

Tab. 2   Unerwünschte Ereignisse unter 

Pirfenidon. (Adaptiert nach [18])

 
 

Pirfenidon   Placebo 

(n=345)

(n=347)

Übelkeit

36

17

Hautausschlag

32

12

Dyspepsie

19

7

Schwindel

18

10

Erbrechen

14

4

Photosensibilisierung

12

2

Appetitverlust

11

4

Aufgeführt sind die Raten unerwünschter Ereignisse in Prozent, die in den Studien 004 und 006 unter Pirfenidon (2403 mg/Tag) mindestens 1,5-mal so häufig waren wie unter Placebo und in mindestens einer Gruppe bei >10% der Patienten auftraten.

nischen Studien verwendeten Tagesdosis von 1800 mg unter Berücksichtigung des unterschiedlichen Körpergewichts. In Studie 004 war die Abnahme der FVC unter 2403 mg Pirfenidon pro Tag signifikant geringer als unter Place- bo (8,0% vs. 12,4% Sollwert). Der Unter- schied war bereits nach 24 Wochen signi- fikant und konnte bis Woche 72 beobach- tet werden. In Studie 006 waren von Wo- che 24 bis Woche 48 ebenfalls signifikante

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Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie?

0 –2 –4 –6 –8 –10 –12 Pirfenidon 2403 mg/Tag (n = 345) Placebo (n
0
–2
–4
–6
–8
–10
–12
Pirfenidon 2403 mg/Tag (n = 345)
Placebo (n = 345)
–14
0
12
24
36
48
60
72
Mittlere Änderung der forcierten Vitalkapazität (% pred)

Wochen

Unterschiede zu Gunsten von Pirfenidon erkennbar, aber nicht mehr in Woche 72. Eine exploratorische Analyse der gepool- ten Daten beider Studien zeigte eben- falls eine signifikante Verlangsamung der FVC-Abnahme unter Pirfenidon gegen- über Placebo (.  Abb. 3). Zusätzlich fan- den sich auch signifikante Unterschiede in der 6-Minuten-Gehstrecke und im pro- gressionsfreien Überleben (definiert als Tod, Abnahme der FVC ≥ 10% oder der CO-Diffusionskapazität ≥ 15%). Ein FVC- Abfall von mehr als 10% fand sich nur bei 21% der Patienten unter Pirfenidon, aber bei 31% unter Placebo. Eine Metaanalyse aller 3 Phase-III- Studien in einem Cochrane-Review zeig- te, dass Pirfenidon das Risiko der Krank- heitsprogression signifikant um 30% ver- ringert (Hazard-Ratio 0,70; 95%-Konfi- denzintervall 0,56–0,88; p=0,002; [27]). Die Gesamtsterblichkeit in den Studien 004 und 006 war unter Behandlung mit 2403 mg Pirfenidon pro Tag geringer als mit Placebo (6% vs. 8%), jedoch nicht si- gnifikant. Die IPF-assoziierte Mortali- tät war unter Pirfenidon mit 3% signifi- kant niedriger als unter Placebo mit 7%

(p=0,03).

Pirfenidon war im Allgemeinen gut verträglich. Schwerwiegende Nebenwir- kungen traten ähnlich häufig wie unter Placebo auf. Leichtere Nebenwirkungen waren häufiger unter Pirfenidon als unter Placebo zu beobachten, zwangen in den Studien jedoch selten zum Abbruch der Medikation (.  Tab. 2). Im Vordergrund standen gastrointestinale Beschwerden

blast Growth Factor potent hemmt. Die- se Wachstumsfaktoren sind an der Entste- hung einer Lungenfibrose beteiligt. Die TOMORROW-Studie war eine doppelblinde, placebokontrollierte Pha- se-II-Studie zur Beurteilung der Wirkung und Sicherheit von oralem BIBF-1120 bei Patienten mit leichter bis mittelgradi- ger IPF [24]. Insgesamt 432 Patienten er- hielten eine von 4 möglichen Dosierun- gen des Prüfpräparats (50 mg, 100 mg, 200 mg oder 300 mg täglich) oder Place- bo. In der höchsten Dosis von 300 mg täg- lich reduzierte BIBF-1120 die Rate der Ab- nahme der FVC um 68% gegenüber Pla- cebo (0,06 l/Jahr mit BIBF-1120; 0,19 l/ Jahr mit Placebo). Sekundäre Endpunkte belegten ebenfalls eine Wirksamkeit von BIBF-1120. Die Rate der akuten Exazer- bationen betrug nur 2% unter BIBF-1120 gegenüber 14% in der Placebogruppe (p=0,02). Die Lebensqualität verschlech- terte sich mit BIBF-1120 langsamer als unter Placebo (p <0,01). Die häufigsten Nebenwirkungen unter BIBF-1120 waren Durchfall, Übelkeit, Er- brechen, Abdominalschmerzen und re- versible Anstiege der Leberwerte. Die gas- trointestinalen Nebenwirkungen führten in der mit 300 mg BIBF-1120 behandel- ten Gruppe häufiger zum vorzeitigen Ab- setzen als in der Placebogruppe. Falls sich diese Ergebnisse in 2 soeben begonnenen Phase-III-Studien bestätigten sollten, wä- re mit BIBF-1120 möglicherweise in naher Zukunft eine weitere wirksame Substanz für die Therapie der IPF verfügbar.

> Möglicherweise ist mit BIBF-1120 in naher Zukunft eine weitere wirksame Substanz verfügbar

Eine weitere interessante Substanz ist der CCL-2-Antagonist CNTO-888. CCL-2 („chemokine C-C motif ligand 2“) ist ein Chemokin, welches Fibrozyten in die Lungen lockt und Fibroblasten aktiviert. Darüber hinaus wird auch die Angioge- nese gefördert. CNT0-888 ist ein mono- klonaler Antikörper gegen CCL-2, der in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie bei 120 Patienten mit IPF geprüft wird. Der primäre Endpunkt ist die Abnahme der FVC nach 52 Wochen. Die Ergebnis-

Abb. 3 9 Exploratori- sche Analyse der ge- poolten Daten von Studie 004 und 006 im CAPACITY-Programm:

Abnahme der forcier-

ten Vitalkapazität vom Ausgangswert. (Adap- tiert nach [18])

und Hautreaktionen, in einzelnen Fällen wurden auch erhöhte Leberwerte beob- achtet, weshalb die Leberwerte während einer Therapie mit Pirfenidon regelmäßig kontrolliert werden sollten. Auch sollten Patienten auf die mögliche Photosensibili- sierung hingewiesen werden und eine di- rekte Sonneneinstrahlung sowie Solarien meiden. Beim Aufenthalt im Freien soll- ten Sonnenschutzmittel mit ausreichend hohem Lichtschutzfaktor benutzt werden. Zu beachten ist, dass Pirfenidon aus- schließlich zur Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer IPF zuge- lassen ist. Bei schwerer und fortgeschrit- tener IPF wird das Medikament derzeit nicht empfohlen. Aktuell kann auch kei- ne Off-label-Indikation bei anderen Ar- ten von Lungenfibrosen empfohlen wer- den, wie fibrotischer NSIP, Lungenfibro- se bei allergischer Alveolitis oder bei Kol- lagenosen. Hier sollten aus unserer Sicht zunächst entsprechende Studien durch- geführt werden. Das Präparat wird aufti- triert bis zu einer Dosis von 3-mal 3 Kap- seln à 267 mg täglich, unter Beachtung von Unverträglichkeiten und Kontrollen der Leberwerte. Die Therapie sollte von einem Spezialisten, der Erfahrung in der Betreuung von IPF-Patienten hat, einge- leitet und überwacht werden.

Neue Entwicklungen

BIBF-1120 ist ein intrazellulärer Tyrosin- kinaseinhibitor, der die Rezeptoren von Platelet-derived Growth Factor, Vascular Endothelial Growth Factor sowie Fibro-

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se dieser Studie werden im Jahr 2012 er- wartet.

Therapeutisches Management

Stellt man die beiden therapeutischen Optionen der antioxidativen Therapie mit NAC und der antifibrotischen The- rapie mit Pirfenidon einander gegenüber, so ergibt sich für NAC eine schwächere Evidenzlage, da nur eine randomisierte, placebokontrollierte Studie existiert. Das unterschiedliche Nebenwirkungspro- fil muss aber auch beachtet werden. Da- her sollten alle therapeutischen Optionen, einschließlich der Teilnahme an einer Therapiestudie, mit dem Patienten einge- hend besprochen und diskutiert werden. Mit dem Patienten abgestimmt, kann dann eine individuelle Entscheidung über das therapeutische Vorgehen getroffen werden (Studienteilnahme, Pirfenidon, NAC). Eine Studienteilnahme oder Pirfe- nidon kommen zur Zeit allerdings nur für Patienten mit leichter bis mittelschwerer IPF in Betracht. Bei Patienten mit leichter IPF, nur geringen Symptomen und weitge- hend fehlenden Funktionseinschränkun- gen kann auch mit der Therapie unter re- gelmäßigen Verlaufskontrollen (etwa al- le 3 Monate) zunächst zugewartet werden. Patienten, die mit dem einen oder anderen Therapieregime behandelt werden, kön- nen bei weiterer Progredienz auf die ande- re Therapieoption umgestellt werden.

> Frühzeitig sollte an die Listung zur Lungentrans- plantation gedacht werden

Neben der IPF-spezifischen Pharma- kotherapie sollte bei allen Patienten, bei denen keine Ausschlusskriterien vorlie- gen, frühzeitig an die Listung zur Lun- gentransplantation gedacht werden (. Tab. 3). Internationale Leitlinien emp- fehlen, dass Patienten mit IPF, die jünger als 65 Jahre alt sind, zur Lungentransplan- tation evaluiert werden sollten, wenn die CO-Diffusionskapazität unter 40% des Sollwerts beträgt und/oder die FVC sich innerhalb von 6 Monaten um mehr als 10% des Sollwerts verschlechtert [9, 22]. Nach Lungentransplantation haben auch IPF-Patienten eine 5-Jahres-Überlebens- rate von 60%.

Tab. 3   Pharmakologische und nichtpharmakologische Therapie der idiopathischen  

Lungenfibrose (IPF, adaptiert nach [14])

 

Therapeutische Maßnahme

Wirkungsmechanismus

IPF-Leitlinien-

 

Empfehlung [22]

Empfohlen für ausgewählte Patienten

 

Lungentransplantation

Substitution der fibrotischen Lunge

Stark positiv

Sauerstofftherapie

Behebung der Hypoxämie

Stark positiv

Pulmonale Rehabilitation

Muskeltraining

Schwach positiv

Acetylcysteinmonotherapie

Antioxidativ

Schwach negativ

Pirfenidon

Antifibrotisch, antientzündlich, antioxidativ

Schwach negativ

Nicht empfohlen

Antikoagulanz a

Gerinnungshemmung

Schwach negativ

Bosentan

Endothelinrezeptorantagonist

Stark negativ

Kortikosteroidmonotherapie

Antientzündlich

Stark negativ

Kortikosteroid und Immun- modulanzien

Antientzündlich

Stark negativ

Kortikosteroid plus Azathio- prin plus Acetylcystein b

Antientzündlich und antioxidativ

Schwach negativ

Colchicin

Hemmung von Fibroblastenproliferation und Kollagensynthese

Stark negativ

Cyclosporin A

Immunsuppressiv

Stark negativ

Etanercept

Tumornekrosefaktor-α-Hemmung

Stark negativ

Interferon γ

Antifibrotisch und immunmodulierend

Stark negativ

Invasive Beatmung

Unterstützung/Ersatz der Atempumpe

Schwach negativ

Stark positive Empfehlung Ärzte sollten diese therapeutische Maßnahme bei den meisten Patienten an- wenden. Stark negative Empfehlung Ärzte sollten diese therapeutische Maßnahme bei den meisten Pa- tienten nicht anwenden. Schwach negative Empfehlung Ärzte sollten diese therapeutische Maßnahme bei der Mehrzahl der Patienten nicht anwenden, sie kann aber bei vielen Patienten nützlich sein; die Therapie muss individualisiert werden. a Kürzlich wurde eine NIH-gesponsorte Phase-III-Studie mit Warfarin vs. Placebo wegen Unwirksamkeit ab- gebrochen. b Kürzlich wurde der Tripeltherapiearm einer NIH-gesponsorten Studie (PANTHER-Studie) wegen Sicherheitsbedenken vorzeitig beendet.

Als supportive Maßnahme ist bei Pa- tienten mit Hypoxämie in Ruhe und/oder Belastung in jedem Fall eine Sauerstoff- therapie indiziert, zur symptomatischen Besserung der Luftnot und zur Steige- rung der Lebensqualität. Dadurch kann sich die körperliche Belastbarkeit verbes- sern. Günstig wirkt sich auch eine geziel- te pulmonale Rehabilitation mit Ausdau- ertraining zur Kräftigung der Muskulatur aus [9, 14]. Bei vielen Patienten steht trocke- ner Husten im Vordergrund. Nach Aus- schluss eines bei IPF gehäuft vorkom- menden gastroösophagealen Reflux, der mit Protonenpumpeninhibitoren behan- delt werden sollte, sind Hustenblocker, zunächst Kodein und falls unwirksam, auch stärkere Opioide einzusetzen. Ran- domisierte klinische Studien zum Husten bei IPF existieren nicht. Opioide können auch zur Dämpfung der Atemnot als Pal- liativmaßnahmen bei Patienten mit fort-

geschrittener IPF und Ruhedyspnoe trotz hoch dosierter Sauerstoffapplikation ver- abreicht werden [14]. Eine medikamentö- se Behandlung der sekundären pulmona- len Hypertonie bei IPF wird nicht emp- fohlen [22]. Die akute Exazerbation der IPF stellt eine gravierende Komplikation im Ver- lauf dar, bei der im allgemeinen hoch do- siert Kortikosteroide (z. B. 500–1000 mg Methylprednisolon i. v. täglich über 3 Ta- ge hinweg, danach rasche Reduktion) ver- abreicht werden. An einigen Zentren wird auch eine Cyclophospamidpulsthera- pie (z. B. 500–1000 mg i. v. in 2 bis 4 Wo- chen Abständen) zur Behandlung dieser Komplikation durchgeführt. Trotz dieser Maßnahmen ist die Sterblichkeit an aku- ter Exazerbation hoch. Von einer invasi- ven Beatmung sollte bei Patienten mit IPF und akuter Exazerbation oder respirato- rischem Versagen aus anderen Gründen Abstand genommen werden [9, 22].

Der   Internist   12   ·   2011

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Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie?

Fazit für die Praxis

 
 
 
 

7 Die  idiopathische Lungenfibrose  hat  eine schlechte  Prognose  mit einer 5-Jah - res-Überlebensrate  von nur  etwa 20%.  Bislang  ist  die  medikamentöse Thera - pie  unbefriedigend.

7 Im  Vordergrund  der  Pathogenese steht eine Proliferation  ortsständiger  Lun - genfibroblasten,  die sich durch  eine antiinflammatorische Therapie nicht be - einflussen  lässt.

7 In  den  letzten  Jahren  wurden neue Therapieansätze  in aussagekräftigen Stu - dien  geprüft. Aktuell können  3 Therapieoptionen  empfohlen  werden:

z

  Studienteilnahme,

z

  Pirfenidon  (als   einziges   antifibrotisches  Medikament  zur  Therapie   der  idio - pathischen   Lungenfibrose   kürzlich   zugelassen)  oder

z

  N-Acetylcystein.

7 Frühzeitig  sollte  bei  Patienten,  die  hierfür in Frage  kommen, an  eine  Listung  zur Lungentransplantation gedacht  werden.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. U. Costabel Abteilung Pneumologie/ Allergologie, Ruhrlandklinik – Universitätsklinik Tüschener Weg 40, 45239 Essen ulrich.costabel@ruhrlandklinik. uk-essen.de

40, 45239 Essen ulrich.costabel@ruhrlandklinik. uk-essen.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an,

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass er in den letzten 5 Jahren Beraterhono- rare für IPF-Studien von den Firmen Actelion, Boeh- ringer Ingelheim, Centocor, Gilead und Intermune er- halten hat. F. Bonella gibt an, dass kein Interessenkon- flikt besteht.

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