TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE

I GENERALITES: 1.1. Dfinition :

La tuberculose est une maladie infectieuse transmission interhumaine, volutive, tropisme respiratoire prdominant, souvent due aux mycobactries du complexe tuberculosis.

1.2. Intrts :
Prs de 1/3 de la population mondiale (environ 2 milliards), est infect par le BK : - 8 millions dveloppent une TB volutive/an. - 2 millions en meurent. Plus de 90% des dcs surviennent dans les PED o 75% des cas concernent les sujets conomiquement productif (15 45 ans). La tuberculose fait perdre en moyenne 3 4 mois de travail un adulte, soit une perte de 20 30 % du revenu annuel. La co-infection par le VIH accrot le risque de dvelopper la tuberculose. Paralllement, le dveloppement des rsistances multiples, d la mauvaise conduite thrapeutique, pose un problme proccupant. LOMS a dclar en 1993 que la lutte antituberculeuse tait une urgence mondiale. La tuberculose est une maladie curable par les moyens actuellement disponibles. Le traitement correct permet non seulement de gurir les malades atteints mais galement dinterrompre la transmission des germes aux personnes saines. Les principes thrapeutiques font partie de la stratgie de prise en charge de la tuberculose prconise par lOMS. Le risque de cration de souches rsistantes justifie les 4 principes fondamentaux du traitement standardis : le choix initial dune association thrapeutique. le traitement prolong. le choix dassociations mdicamenteuses fixes. le contrle assidu de lobservance. La prvention repose sur : Dpistage des cas contacts. BCG. Traitement correct des nouveaux cas TPM+.

1.3. Rappels: 1.3.1. Rappel historique :

Au cours de lhistoire, pour le traitement de la tuberculose :

- les mdecins archaques recouraient la prire et lincantation, souvent avec

un rituel religieux et magique. On implorait galement les Saints Gurisseurs , et on attribuait aux Rois un pouvoir "de toucher" capable de gurir les maladies.

- Ds lAntiquit, et pendant le Moyen-ge et la Renaissance, dinnombrables

mdications dorigine vgtale, animale ou minrale ont t essayes : le rgime lact a atteint sa plus grande vogue la Renaissance. les purgatifs, les diurtiques, les opiacs ont joui dune faveur prolonge. lamlioration de ltat des tuberculeux : 19e sicle, apparition des premiers tablissements spciaux sanatorium . 1882, elle consistait la cration des pneumothorax, pour provoquer laffaissement du poumon et obliger les cavernes se fermer. Au bout de 8 15 jours, il fallait rinsuffler de nouveau, et cela durait pendant 4 ans en moyenne. impossible. La technique consiste couper des portions de ctes. Ainsi prive dune partie de son "armature" la paroi thoracique seffondre sur le poumon qui se rtracte de lui-mme.

- Le changement dair a toujours t considr comme une condition ncessaire

- La collapsothrapie : a t ralise la premire fois par Carlo FORLANINI en

- La thoracoplastie : pratique lorsque le pneumothorax chouait ou tait

- 1944 : Waksman dcouvre la streptomycine. - 1945: P.A.S et 1re utilisation antituberculeuse de streptomycine. - 1952: INH . Ce qui a permis de rduire l'ampleur de la maladie et le nombre
de dcs.

1.3.2. Rappel bactriologique :

Caractristiques du BK: BAAR. Arobie strict. Immobile. Acapsul. Non sporul. Multiplication lente : en moyenne toutes les 20h. Trois types de mycobactries : Mycobacterium tuberculosis (BK) +++.

 Mycobacterium bovis. Mycobacterium africanum. Trois populations bacillaires : Extracellulaires (film liquidien de surface des cavits) : - Population : 108 bacilles/foyer. - Multiplication active : toutes les 20 heures. - pH neutre. Extracellulaires (foyers caseux solides) : - Population : 104 105 bacilles/foyer. - Multiplication lente voire intermittente. - pH neutre. Intracellulaires (macrophages) : - Population : 104 105 bacilles/foyer. - Multiplication trs lente. - PH acide. - Rechutes. Prsence de mutants rsistants avant le traitement = Rsistance primaire. Par phnomne de mutation chromosomique si la population bacillaire est importante (cavernes+++) Caractristiques de cette mutation : - Spontane : Survient sans contact antrieur avec les antituberculeux, ou traitement pendant moins de 15 jours. - Rare et spcifique: R: 1/108. H et S: 1/103. Z: 1/104 - Hrditaire: Transmise tous les bacilles issus de la multiplication du mutant rsistant. Do lintrt de lassociation dantituberculeux.

II TRAITEMENT CURATIF : 2.1. Buts :

gurir le malade. supprimer le contage. viter et/ou traiter les complications. viter les rechutes. viter la slection de bacilles rsistants.

2.2. Moyens : 2.2.1. Mesures hygino-dittiques :

- alimentation suffisante et quilibre hypercalorique & hyper protidique.

- arrt de lintoxication alcoolo tabagique.

2.2.2. Antituberculeux : 2.2.2.1. Antituberculeux de premire ligne : a. Antituberculeux majeurs ou bactricides : ISONIAZIDE : (rimifon*) abrviation commune : INH ou H.
Gnralits : L'isoniazide ou hydrazide de l'acide isonicotinique, exerce un puissant effet bactricide sur les bacilles tuberculeux au moment o ils se rpliquent. L'INH est actif sur les bacilles des cavernes et un moindre degr sur les bacilles intramacrophagiques. Il n'a pas d'activit sur les bacilles du casum solide. Pharmacocintique : LINH est rapidement absorb au niveau du tube digestif, le pic srique est atteint en 1 2 heures. Et aux doses utilises le taux plasmatique est 40 60 fois > CMI. Il diffuse facilement dans tous les liquides et tissus organiques. Sa demie vie se situe entre moins d'une heure et plus de 3 heures selon la vitesse dactylation hpatique qui est dtermine gntiquement avec des sujets actyleurs lents ou rapides (intrt de linhemie pour lajustement des doses). Il est en grande partie excrt dans les urines au bout de 24 heures sous forme de mtabolites inactifs. Galnique : - comprims 50 et 150 mg. - Solution injectable 26 mg/ml en ampoule de 2 ml. - poudre pour traitement local. Posologie : 5 mg/kg/j, sans dpasser 300 mg/j. Effets indsirables : Troubles neurologiques : neuropathie priphrique, rarement nvrite optique, psychose toxique et convulsions gnralises.

Toxicit hpatique : simple lvation des transaminases ou hpatite mdicamenteuse dose dpendante. La cytolyse est potentialise par la prise dalcool et surtout lassociation INH+RMP. Les autres complications sont bien plus rares, mme si leur liste est impressionnante : ractions dhypersensibilit (urticaire, fivre, hyperosinophilie, choc anaphylactique), lupus induit (rgressif larrt du traitement), syndrome paule-main, arthralgie, arthrite, anomalies hmatologiques (agranulocytose, thrombopnie, anmie microcytaire), gyncomastie, effet antabuse, scheresse de la bouche.

Interactions mdicamenteuses : L'INH tend provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de la phnytone et de la carbamazpine en inhibant leur mtabolisme hpatique. L'hydroxyde d'aluminium empche l'absorption de l'INH. Contre-indications : Hypersensibilit connue. Maladie hpatique volutive.

RIFAMPICINE : (Rifadine*, Rimactan*) abrviation commune : RMP ou R.

Gnralits : Il s'agit d'un driv semi synthtique de la rifamycine, Antibiotique macrocyclique complexe qui inhibe la synthse dARN chez un large ventail de microbes pathognes. La RMP est le seul antituberculeux actif sur toutes les populations de BK et notamment sur ceux des cavernes, du casum solide et sur les bacilles intramacrophagiques. Pharmacocintique : Aprs administration orale, la RMP est rapidement absorbe au niveau du tube digestif, le pic srique apparat 2 4 heures plus tard. Et aux doses utilises les taux plasmatiques sont 50 100 fois > CMI. La RPM diffuse dans tous les tissus et liquides organiques. Sa demie vie est denviron 2 3 heures. Elle est en grande partie recycle dans la circulation entro-hpatique, et les mtabolites actifs forms par

dsactylation au niveau du foie sont par la suite excrts par le rein (20%), bile et selles (80%).

Galnique : - glules ou comprim 15O et 300 mg. - Forme injectable IV : flacons 600 mg. Posologie : 10 mg/kg/j, sans dpasser 600 mg/j. Effets indsirables : Une intolrance digestive grave oblige parfois interrompre le traitement. Cytolyse hpatique : souvent transitoire et sans signification clinique. Une hpatite dose dpendante et potentiellement mortelle peut se produire. Phnomnes immuno-allergiques (thrombopnie, anmie hmolytique, insuffisance rnale aigue par nphropathie tubulaire interstitielle). Sobservent surtout lors des prises discontinues du mdicament. La RMP colore les excrtas (larmes, urines, sperme) en rouge orange. Interactions mdicamenteuses : La RMP est un inducteur des enzymes hpatiques : augmente lhpatotoxicit de lINH. augmente le catabolisme de certains mdicaments mtaboliss par le foie, notamment des corticodes, des hypoglycmiants, des anticoagulants oraux, de la phnytone, de la cimtidine, de la quinidine, de la ciclosporine, des glucosides digitaliques,des benzodiazpines et les barbituriques, des anesthsiques gnraux, et des contraceptifs strodiens il faut donc conseiller aux patientes d'utiliser une mthode contraceptive non hormonale pendant le traitement et pendant au moins un mois la suite de celui-ci. Contre-indications : Hypersensibilit connue. Dysfonctionnement hpatique. Porphyrie.

 PYRAZINAMIDE (pyrilene*) abrviation commune : PZA ou Z.

Gnralits : Il s'agit d'un analogue de synthse du nicotinamide. Il est uniquement actif sur les bacilles intramacrophagiques et son activit bactricide ce niveau est forte, dtruisant les bacilles quiescents pouvant rester plusieurs annes dans les macrophages. Il vite donc les rechutes. Pharmacocintique: Il est facilement absorb par la voie digestive et diffuse rapidement dans tous les tissus et liquides organiques. Le pic srique est atteint au bout de 2 heures et sa demi vie plasmatique est d'environ 10 heures. Le PZA est principalement mtabolis dans le foie et excrt en grande partie dans les urines. Galnique : comprime 500 mg. Posologie : 30 mg/kg/j. sans dpasser 2 g/j. Effets indsirables : Hpatotoxicit dose-dpendante : cytolyse, ictre, rarement hpatite fulminante. Hyperuricmie souvent asymptomatique. Parfois se manifeste par des arthralgies notamment de l'paule, qui cdent facilement aux analgsiques courants. Rarement elle entrane la goutte ncessitant un traitement par l'allopurinol. Une photosensibilisation peut aussi s'observer en cas d'exposition au soleil. Contre-indications : Hypersensibilit connue. Insuffisance hpatique grave.

 STREPTOMYCINE : abrviation commune SM ou S.

Gnralits : Il s'agit d'un antibiotique de la famille des aminosides driv de Streptomyces griseus. Elle est bactricide pour les BK extracellulaires dont elle inhibe la synthse protique. Pharmacocintique : La SM n'est pas absorbe par voie digestive, mais lorsqu'elle est administre par injection IM, elle atteint le pic srique en 1 heure, diffuse rapidement dans le compartiment extracellulaire de la plupart des tissus et atteint des concentrations bactricides, notamment dans les cavernes tuberculeuses. Normalement, elle atteint difficilement le LCR, mais la pntration augmente en cas d'inflammation des mninges. Sa demie vie est denviron 2 3 heures. Elle est excrte sous forme inchange dans les urines. Galnique : ampoule de 1 g en poudre. Posologie : 15 20 mg/kg/j, sans dpasser 1 g/j et la dose cumule ne devrait pas dpasser 120 g. Effets indsirables : Atteinte de la 8me paire crnienne : Lsions vestibulaires : vertiges, ataxie, nystagmus. Lsions cochlaires : surdit totale, bilatrale, dfinitive, inappareillable. Nphrotoxicit tubulo interstitielle, habituellement rversible. L'anmie hmolytique, l'anmie aplasique, l'agranulocytose, la thrombopnie et les ractions lupodes sont rares. Interactions mdicamenteuses : Ne pas administrer d'autres mdicaments ototoxiques ou nphrotoxiques en mme temps que la SM, notamment d'autres antibiotiques de la famille des aminosides, de

l'amphotricine B, des cphalosporines, du cisplatine, de la ciclosporine, de l'acide tacrynique, du furosmide et de la vancomycine. La streptomycine peut potentialiser l'effet des inhibiteurs neuromusculaires administrs lors d'une anesthsie. Contre-indication : Grossesse. Insuffisance rnale.

b- Antituberculeux mineurs ou bactriostatiques: ETHAMBUTOL (myambutol*, dexambutol*) abrviation commune: EMB ou E.

Gnralits L'EMB est un driv de lthylne diamine. Bactriostatique sur les BK se multipliant dans les cavernes et dans les macrophages . Pharmacocintique : Il est facilement absorb par voie digestive. Le pic srique est atteint en 2 4 heures. Il diffuse facilement dans tous les tissus. Sa demie vie est denviron 3 4 heures. L'EMB est excrt dans les urines sous forme inchanges et sous forme de mtabolites inactifs. Galnique : Dexambutol* : comprims 250 et 500 mg. Myambutol* : comprims 100 et 400 mg. Posologie : 20 25 mg/kg/j. sans dpasser 2 g/j.

Effets indsirables : La principale complication est ophtalmologique, avec la nvrite optique rtrobulbaire se manifestant initialement par un trouble de la vision des couleurs (dyschromatopsie) puis par une baisse de lacuit visuelle. Ces troubles sont rversibles au dbut, mais pouvant voluer vers la ccit si le traitement na pas t interrompu. Neuropathies priphriques.

Goutte. Interactions mdicamenteuses : Topiques gastro-intestinaux : espacer la prise d'au moins 2 heures aprs la prise d'thambutol. Contre-indications : Hypersensibilit connue. Nvrite optique prexistante, quelle qu'en soit l'tiologie. Inaptitude signaler d'ventuels troubles visuels (par exemple, enfants trop jeunes). Clairance de la cratinine infrieure 50 ml/minute.

c. associations a doses fixes :

INH + EMB : - cp. 150 mg + 400 mg INH + RMP (rifinah*) : - cp. 150 mg + 300mg - cp. 75 mg + 150 mg - cp. 150 mg + 150 mg (3fois/sem) - cp. 30 mg + 60 mg INH + RMP + PZA (rifater*): - cp. 75 mg + 150 mg + 400 mg - cp. 150 mg + 150 mg + 500 mg (3 fois/sem) INH + RMP + PZA + EMB: -cp. 75 mg + 150 mg + 400 mg + 275 mg. Avantages des associations fixes : Cots moins importants Moins de mdicaments prendre. Simplicit demploi. Plus grande compliance du malade. Moins derreurs de prescriptions. Inconvnients des associations fixes : Ajustement des posologies difficiles. Modifications thrapeutiques non aises si effets indsirables.

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2.2.2.2. Antituberculeux de seconde ligne : AMINOSIDES : Kanamycine (Kanamytrex*) : abrviation commune KAN.
- Inhibe la synthse protique bactrienne. - Posologie : 15 mg/kg/j. - Bactricide (CM1 de 0,5 2 ng/ml). - Diffuse dans les espaces extracellulaires des concentrations Efficaces, dans le srum, les urines, les liquides pleuraux, pritonaux et synoviaux. - limine par le rein. - effets secondaires : cochlo-vestibulaires et rnaux. - Rsistance croise avec streptomycine.

Amikacine (amukin*): abrviation commune AMK.

- Posologie : 7,5 mg/kg/j.

ACIDE PARAMINOSALICYLIQUE : abrviation commune PAS :

- Bactriostatique. - Activit trs spcifique contre M. tuberculosis . - Apres absorption digestive, pic srique 2 heures - CM1 de 0,1 1 kg/ml. - Demi-vie est denviron 1 heure. - Elimination rnale 80 %. - Galnique : comprims 500 mg et 1g. - Posologie : 150 mg/kg/j. - Effets secondaires : digestifs (anorexie, nauses, pigastralgies, douleurs abdominales, diarrhes), allergies (fivre, malaise, ruption), hmatologiques, surcharge sode.

RIFABUTINE (Mycobutin*): abrviation commune RIB.

- Driv de la rifamycine. - Trs actif contre M. tuberculosis.

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- Galnique : glule de 150 mg. - Posologie: 5 mg/kg/j. - Mmes types deffets secondaires que les autres rifamycine.

CYCLOSERINE (Seromycin*) : abrviation commune CYC.

- Bactriostatique. - Rapidement absorbe, le pic srique observ 3-4 heures. - Elimination rnale. - Galnique : glules 250 mg. - Posologie : 15 20 mg/kg/j en 2 prises. - effets indsirables : neuropsychiques (excitation, dpression, anxit, confusion, vertiges pilepsie). Epidermolyse.

POLYPEPTIDES : Viomycine : abrviation commune VM.

- Inhibe la synthse protique de M. Tuberculosis. - CM1 de 3 10 ng/ml. - Labsorption, la distribution et lexcrtion de la VM sont comparables celles des aminosides. - Linjection IM de 25 50 mg/kg induit une concentration plasmatique maximale en 2 heures. - Rsistance croise avec capreomycine. - Les effets secondaires : sont plus frquents quavec les aminosides : allergies, atteintes rnales et de la 8 me paire crnienne.

Capreomycine (Capastat*) : abrviation commune (CM).

- Proprits pharmacologiques comparables celles de la VM. - Administre par voie IM. - CM1 varie de 1 2 ug/ml. - Posologie : 20 mg/kg/j. - Peut avoir des rsistances croises avec la KM. - Effets secondaires : auditifs, rnaux et allergiques.

CLOFAZIMINE : abrviation commune CFZ.

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- Agit en se liant IADN bactrienne. - Absorbe par voie orale et saccumule dans les tissus. - Galnique : comprime 50 et 100 mg. - Posologie : 15 mg/kg/j chez ladulte. - Effets secondaires gastro-intestinaux (entrite osinophilique), une pigmentation rouge de la corne, de la rtine et de la peau, une ichtyose.

FLUOROQUINOLONES :
Drivs fluors de lacide nalidixique. rapidement absorbes par voie digestive, et diffusant largement dans lorganisme, notamment dans les macrophages. Leur usage dans le traitement de la tuberculose nest pas codifi. les effets secondaires : augmentent avec la posologie et son principalement digestifs (nauses, vomissements, diarrhes, douleurs abdominales), neurologiques (cphales, agitation, insomnies, vertiges) et allergiques (ruption, photosensibilisation, anaphylaxie).

ciprofloxacine (Ciproxine*) : abrviation commune CFX.

Galnique : Comprims 250, 500 et 750 mg. Solution pour perfusion 2 mg/1 ml Posologie : 8 mg/kg/j

ofloxacine (Tarivid*) : abrviation commune OFX.

Galnique : Comprims 200 et 400 mg. Ampoule de 200 mg/40 ml. Posologie : 5 7 mg/kg/j.

sparfloxacine : abrviation commune SFX :

Galnique: Comprims 200 mg. Posologie : 3 4 mg/kg/j.

levofloxacine (tavanic*): abrviation commune LFL.

Galnique : comprims 250 et 500 mg. Flacon pour perfusion 100 ml de 5mg/ml. Posologie : 10 20 mg/kg/j.

Moxifloxacine (proflox*), (avelox*)

Galnique : comprims 400 mg. Flacon pour perfusion 400 mg/250 ml.

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2.2.3. Autres moyens : Chirurgie:

Recours dans le cadre de la prise en charge des complications tardives : - hydrocphalie. - squelles invalidantes: dcortication, pneumonectomie. - greffe aspergillaire. - pricardite constrictive. - atteintes neurologiques du mal de pott.

Corticothrapie. Vitaminothrapie B6 : pyridoxine la posologie de 10 40 mg/jour. Kinsithrapie respiratoire. Immobilisation articulaire (corsets). 2.3. Indications : 2.3.1. Bilan pr thrapeutique :
Interrogatoire, examen physique, paraclinique. NFS avec taux des plaquettes. Bilan hpatique : transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine et gamma GT. Bilan rnal : cratinmie et uricmie. Glycmie jeun. Examen ophtalmologique si EMB (campimtrie - Vision des couleurs acuit visuelle, PEV chez lenfant). Audiogramme si streptomycine. Srologie VIH : souhaitable aprs accord du patient. 14

Le traitement antituberculeux peut se concevoir parfaitement en ambulatoire. LHOSPITALISATION : est non obligatoire et non ncessaire Toute fois elle peut tre indique dans certaines circonstances : * TB importante, contagieuse. * Comorbidits mdicales ou psychiques importantes. * Prise mdicamenteuse incertaine. * Hmoptysies++, panchements pleuraux mal tolrs.

2.3.2. Traitement curatif par les antituberculeux: 2.3.2.1. Principes du traitement :

Prise unique quotidienne, heure fixe, habituellement par voie orale distance de tout repas ou prise mdicamenteuse ( heure avant le petit djeuner). Dure suffisamment longue voire prolonge. Association de plusieurs antituberculeux : - viter la slection de mutants rsistants. - action sur les diffrentes populations de BK. Bien expliquer au patient pour une bonne observance. Adaptation des posologies selon les fonctions rnales et hpatiques.

2.3.2.2. Pratique du traitement :

Depuis que lOMS a repris son rle directeur dans la lutte antituberculeuse lchelle mondiale, en 1990. Elle a mis en place, en collaboration avec les pays membres, des programmes nationaux de lutte antituberculeuse appropris. Plusieurs protocoles de traitements efficaces, proposs par lOMS, ont t valids. Le choix de lassociation mdicamenteuse et du schma thrapeutique est troitement li aux caractristiques du cas traiter. Les caractristiques permettant didentifier la catgorie de traitement dun cas donn sont: Le site de la tuberculose, pulmonaire ou extra-pulmonaire : 15

- La tuberculose est dite pulmonaire lorsquelle touche le parenchyme pulmonaire. - Lpanchement pleural, la tuberculose ganglionnaire hilaire ou mdiastinale sont assimils une tuberculose extrapulmonaire, mme si latteinte reste intrathoracique. - Un patient prsentant une atteinte pulmonaire et extrapulmonaire constitue un cas de tuberculose pulmonaire. - En cas datteinte de plusieurs sites extrapulmonaires, lorgane le plus svrement atteint dfinit le site de la maladie. La svrit de la maladie : Elle dpend du lieu anatomique dont latteinte reprsente: un risque vital (par ex. le pricarde) et/ou un risque de handicap secondaire svre (par ex. tuberculose spinale ou mninge). Les formes extra-pulmonaires svres sont: la mningite, la tuberculose miliaire, la pricardite, la pritonite, lpanchement pleural bilatral, la tuberculose vertbrale, intestinale et gnito-urinaire. La prsence ou non de mycobactries du groupe M. tuberculosis la Culture : - Une tuberculose est dfinie comme certaine par la prsence en culture de mycobactries appartenant au groupe M. tubeculosis. Dans les cas o la culture nest pas possible ou pas encore disponible, la prsence de BAAR lexamen microscopique, associe des signes cliniques et/ou radiologiques compatibles avec une tuberculose et la dcision de traitement dun clinicien dfinissent galement la maladie. - Une tuberculose est considre comme probable si la prsentation clinique et radiologique est assez caractristique pour quune dcision de traitement soit prise, mme si lexamen direct et la culture sont ngatifs. Lhistoire dun traitement antrieur : - Un nouveau cas : correspond un patient qui na jamais reu de traitement mdicamenteux pour une tuberculose ou qui a pris des mdicaments antituberculeux pour une dure infrieure 4 semaines. - Une rechute : est un cas qui a t dclar guri aprs un traitement antituberculeux complet et qui redevient positif lexamen microbiologique aprs la fin du traitement. - Un chec thrapeutique : est un cas qui reste ou redevient bacillaire au 5 me mois du traitement. - La reprise aprs interruption : correspond un cas o le traitement a t interrompu pendant 2 mois ou plus avant la fin du traitement. - Une tuberculose chronique : est dfinie par la persistance de bacilles aprs un retraitement entirement supervis. Il sagit habituellement de cas multirsistant.

a. Catgorisation des patients (OMS 2003) :

Catgorie I : - Nouveaux cas de tuberculose frottis positifs.

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- Nouveaux cas de tuberculose frottis ngatif avec lsions parenchymateuses tendues. - Nouveaux cas de tuberculose extra pulmonaire grave. Catgorie II: - Rechute. - Echec thrapeutique. - Reprise aprs interruption. Catgorie III : - Nouveaux cas de tuberculose pulmonaire frottis ngatif (autres que ceux de la catgorie I). - Nouveaux cas de tuberculose extra pulmonaire dans les formes moins graves que ceux dcrits dans la catgorie I (ganglionnaire, cutane, osseuse). Catgorie IV : - Cas chroniques.

b. Codification des schmas thrapeutiques :

Exemple 1: 2 SHRZ/6 HE. Phase initiale : 2 mois. Traitement quotidien avec streptomycine (S), isoniazide (H), rifampicine (R) et pyrazinamide (Z). Phase dentretien : 6 mois. Traitement quotidien avec isoniazide (H) et thambutol (E). Exemple 2: 2 SHRZ/4 H3R3. Phase initiale : 2 mois. Traitement quotidien avec streptomycine (S), isoniazide (H), rifampicine (R), et pyrazinamide (P). Phase dentretien : 4 mois Prise trihebdomadaire dINH et RMP.

c. Schmas thrapeutiques :
Catgorie I : 2 RHZE/4 RH ou 2 RHZE/6 EH. Mningite : 2 RHZS/4 RH ou 2 RHZS/6 EH Catgorie II : 2 RHZES /1 RHZE/ 5 RHE

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Catgorie III 2 RHZE/4 RH 2 RHZ/4 RH

: ou ou 2 RHZE/6 EH 2 RHZ/6 EH

Catgorie IV : (Rsistances+++). Monorsistance : Rsistance lgard dun seul mdicament antituberculeux. Polyrsistance : Rsistance lgard dau moins deux mdicaments antituberculeux, sans autre prcision. Multirsistance : Rsistance au moins lgard de 2 antituberculeux majeurs, lINH et la RMP, Cest la forme la plus redoutable de polyrsistance. Multirsistance primaire : Rsistance qui concerne les germes dun patient contamin par des bacilles rsistants demble, et qui na jamais t trait par chimiothrapie. Multirsistance acquise ou secondaire : Rsistance qui concerne les germes isols chez des sujets pralablement traits (pendant au moins un mois) par des mdicaments antituberculeux. Elle rsulte dun traitement inadquat, de dosages insuffisants, dinterruptions thrapeutiques. Ultrarsistance : Elle survient quand les bactries tuberculeuses sont rsistantes au moins lINH , la RMP, n'importe quelle fluoroquinolone, et au moins un des 3 mdicaments injectables de 2me ligne (capreomycine, kanamycine, amikacine). Rsistance naturelle : Rsistance de toutes les souches dune espce lgard dun antibiotique donn (par exemple : rsistance de M. bovis au PZA). Rsistance additionnelle : Extension de la rsistance acquise un nouveau mdicament par suite de ladjonction isole de ce dernier un rgime dantibiotiques inoprant. Rsistance croise : Rsistance des germes un ou plusieurs antibiotiques dcoulant de leur rsistance un autre antibiotique: elle est souvent due un mme mcanisme daction des divers produits appartenant la mme classe chimique (par exemple, rsistance croise entre les diverses rifamycines, entre aminoglycosides, etc.).

Schmas thrapeutiques en cas de tuberculose multirsistante :

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 Rsultat de lantibiogramme non encore connu : On administre empiriquement 4 mdicaments supposs actifs en cas de faible suspicion de multirsistance et 5 mdicaments en cas de forte suspicion.

Rsultats de lantibiogramme connu : - Monorsistance confirme pour INH, RMP ou EMB : La plupart du temps, il suffit au cours de la phase initiale de prescrire les 3 mdicaments de premire ligne encore actifs. En cas de lsions tendues, de dficience immunitaire et de rechute, il est nanmoins souhaitable dassocier une fluoroquinolone (ou AMK) ces 3 produits. 2 mdicaments actifs sont suffisants pendant la phase de continuation. Une dure totale du traitement de 9 mois est le plus souvent suffisante. En gnral, la phase de continuation doit tre prolonge .la phase initiale peut tre clture aprs 2 mois. - Polyrsistance confirme sans multirsistance : On administre pendant la phase initiale au moins 3 mdicaments supposs actifs parmi lesquels le PZA. Comme mdicaments de 2 me ligne, lon donne la prfrence aux fluroquinolones et/ou lAMK. Lorsque les donnes de lantibiogramme largi sont disponibles, le traitement est adapt en cas de ncessit, tant entendu que pendant la phase initiale on administre au moins 3 mdicaments confirms comme actifs et 2 pendant la phase de continuation. Une dure totale du traitement de 18 mois est le plus souvent suffisante On ne peut passer la phase de continuation que lorsque le rsultat de lantibiogramme largi est connu et que lvolution clinique et bactriologique est favorable. - RMP + EMB : 3 HZ + Moxifloxacine + Aminoside/ 9 H+Moxi. - INH + EMB : 3 RZ + Moxifloxacine + Aminoside/ 6 R + Moxi. - En cas de multirsistance confirme : Dans la phase initiale, dans lattente de lantibiogramme largi, il y a lieu dadministrer au moins 4 mdicaments supposs actifs. En cas de reprise de traitement ou de formes tendues de tuberculose, il faut mme prescrire 5 antituberculeux supposs actifs.

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Le PZA fera toujours partie du schma thrapeutique car les rsultats des tests de sensibilit in vitro sont mal transposables en clinique et les rsistances acquises peu frquentes. LEMB est inclus dans le rgime mdicamenteux lorsque les souches y sont sensibles. Ladjonction de lINH est justifiable dans la phase initiale car, mme en cas de rsistance dmontre cet antibiotique, un pourcentage variable de germes y est encore sensible au dbut du traitement. Parmi les mdicaments de 2me ligne, on donnera toujours la prfrence aux produits les plus actifs et les moins toxiques et, en cas de rechute, ceux qui nont pas t administrs antrieurement. Lorsque le rsultat de lantibiogramme largi est connu, lassociation mdicamenteuse sera adapte si ncessaire, tant entendu quen cas de MR, il faut toujours administrer au moins 4 produits actifs dans la phase initiale et 3 dans la phase de continuation. En prsence dune volution dfavorable, cest une erreur dajouter lun aprs lautre de nouveaux produits au schma antrieur. Cette politique entranerait le dveloppement progressif dune rsistance additionnelle pour chacun des mdicaments ajouts sparment. En cas de MR, la phase initiale et la phase de continuation doivent toutes deux tre nettement prolonges. La phase initiale ne peut tre clture que si les rsultats de lantibiogramme largi sont connus et dmontrent que le patient a reu 3 antituberculeux actifs. En outre, il faut que lvolution clinique soit favorable et quau moins 6 bacilloscopies, espaces dau moins 3 jours, soient conscutivement ngatives. En gnral, la dure de la phase initiale est de 6 mois et celle de la phase dentretion est de 12 18 mois. - Rsistance RMP + INH : Phase initiale : PZA + EMB + FQ**+ AMK (+ TA)*** Phase de continuation : PZA + EMB + FQ** - Rsistance RMP + INH + ETH : Phase initiale : PZA + FQ**+ AMK + TA *** (+ CYC) Phase de continuation : PZA + FQ** + TA***

2.3.2.3. Situations thrapeutiques particulires : a. Maladie hpatique :

Le PZA ne devrait pas tre prescrit. INH, RMP, plus 1 ou 2 mdicaments non hpatotoxiques tels que S ou EMB peuvent tre utiliss pour une dure totale de 9 mois.

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En cas dhpatite aigu associe : la combinaison S et EMB pour une dure maximale de 3 mois est une association possible si le traitement de la tuberculose ne peut tre diffr. Le patient peut ensuite recevoir INH et RMP pour 6 mois. 3SE/6RH.

b. Insuffisance rnale :
S et EMB sont excrts par les reins, les doses devraient tre rduites en fonction de la clairance de la cratinine : - clairance de la cratinine > 30 ml/min, le traitement antituberculeux standard est recommand ; lEMB tant utilis dans la fourchette basse de posologie (15 mg/kg) - clairance < 30 ml/min il est recommand de rduire la posologie d EMB (7-10 mg/kg/j), de rduire celle du PZA (15 mg/kg/j) et de INH (3-4 mg/kg/j) Chez les patients dialyss : il est recommand dadministrer le traitement 3 fois par semaine, aprs chaque dialyse. LEMB ne sera utilis que chez les sujets bacillifres et la posologie de 10 mg/kg/j aprs chaque dialyse. La posologie unitaire de RMP et de PZA est inchange, la posologie unitaire dINH est de 3 4 mg/kg/j. Des dosages sriques sont recommands.

c. Grossesse et allaitement :
Grossesse : La tuberculose chez la femme enceinte peut tre traite par lassociation INH, RMP, EMB. Bien que traversant la barrire placentaire, ces mdicaments sont dpourvus daction tratogne, aux doses habituelles. Par contre, les FQ, la SM et la KM, en passant la barrire placentaire, sont une menace otovestibulaire pour lenfant et ne doivent pas tre utilises. Allaitement : LINH, la RMP passent largement dans le lait maternel, sans consquences pour lenfant. LEMB, par contre, nest pas scrt dans le lait, mais la SM y est retrouve. Lallaitement artificiel est impratif en cas de prise de PZA et de thioamides.

d. Tuberculose de lenfant :
Le traitement recommand est lassociation INH, RMP et PZA. Lutilisation de lEMB est rserve aux cas riches en bacilles ou suspect dtre bacilles rsistants. Chez lenfant de moins de 2 ans, il est recommand dadministrer lINH la posologie de 10 mg/kg/j 21

e. Sujets gs :
Rien de particulier, sinon une tolrance au traitement plus difficile, en particulier lors de la mise en route du traitement. Vigilance toute particulire sur la toxicit hpatique de lINH.

f. Patients VIH+ :
Un grand nombre dinteractions mdicamenteuses avec les anti-rtroviraux justifie une prise en charge toute particulire en milieu spcialis. VIH+TB ayant dbut un traitement par saquinavir ou ritonavir et quelque soit le taux de CD4 : Passer lindinavir et remplacer rifampicine par rifabutine. VIH+ avec diagnostic rcent de tuberculose, CD4 > 200 et nayant pas encore reu dinhibiteurs de protase : sabstenir dintroduire les inhibiteurs de protase tant que les 2 mois (ou 6 mois) de traitement la RMP ne sont pas termins. Les autres medicaments antirtroviraux (analogues nuclosidiques et inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase inverse) peuvent tre utiliss pendant les 6 mois de traitement. VIH+ avec diagnostic rcent de tuberculose, CD4 < 200 et nayant pas encore reu dinhibiteur de protase. 3 options : a) dbuter par 2 mois detraitement quadruple contenant RMP, suivis de 4 7 mois de traitement par INH et rifabutine, lindinavir tant ajout aprs les 2 premiers mois. b) commencer lindinavir en mme temps que le schma antituberculeux, mais utiliser la rifabutine au lieu de RMP pendant les 2 mois de traitement quadruple, et continuer ensuite avec rifabutine et INH pendant les 4 7 derniers mois. c) commencer par 2 mois dun traitement quadruple contenant de la RMP, suivis dun traitement de 10 mois par une association triple sans RMP, lindinavir tant instaur aprs les 2 premiers mois.

2.3.3. Autres moyens thrapeutiques : a. corticothrapie :

Indique dans les cas graves de tuberculose crbrale ou mninge accompagns de signes dhypertension intracrnienne au dbut du traitement ainsi que dans les tuberculoses bronchiques stnosantes, notamment chez lenfant, et dans la pricardite. 22

Elle na pas fait ses preuves en cas de pleursie tuberculeuse. Chez ces malades justifiant une corticothrapie au long cours, il est recommand daugmenter les doses des corticodes de 30 50 % du fait de linduction enzymatique induite par la rifampicine.

b. Drainage pleural :
Indiqu en cas dpanchement pleural important afin dviter des squelles fonctionnelles.

c. Supplmentation en pyridoxine (vitamine B6) :

Recommande pour limiter la toxicit neurologique de lINH chez le patient dnutri. Surtout indiqu en cas de grossesse, HIV, alcoolisme, malnutrition, diabte, maladie hpatique chronique

d. Traitement orthopdique :
Immobilisation pltre, arthrodse, corset Savre ncessaire pour le traitement de certaines localisations de la tuberculose notamment vertbrale ou osseuse ou squelles de la maladie.

2.4. Surveillance-volution-pronostic : 2.4.1. Surveillance de la maladie :

Clinique: toutes les 2 semaines pendant la phase initiale puis 1 fois par mois au minimum jusqu la fin du traitement. Amlioration des symptmes (SF, SG, SP) : en 2 semaines Contagiosit : nulle en 2 semaines. Rx thorax : nest pas indispensable. Il est recommand de leffectuer: avant le traitement la fin de la priode initiale (aprs 2 mois de traitement) en fin de traitement (fin du 6me mois). Les modalits volutives sont : Rsorption des infiltrats avec attnuation premire des opacits les plus floues. Disparition des nodules aprs plusieurs mois ou leurs calcifications en quelques annes de faon inconstante. Tendance la rtraction des cavernes.

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 Fibrose rtractile en rgle localise un sommet et sans grande consquence fonctionnelle. Bactriologie++: Donner 2 chantillons de crachats. a. nouveaux cas de TPM+ (catgorie I) : Contrle: fin 2me mois, au 5me mois, et au dernier mois du traitement. Si Frottis ngatifs: Preuve de progrs satisfaisants. Si Frottis positif au 2me mois: CAT: Prolonger la phase initiale dun 3 me mois. Puis Contrle fin 3me mois et quelque soit le rsultat passer phase dentretien. Si frottis toujours positif la fin du 5 me mois, dclarer un chec thrapeutique : passer la catgorie II, puis faire culture + Antibiogramme avant la mise en route du traitement. b. Catgorie II : Contrle : fin 3me mois, au 5me mois et fin du traitement. Si frottis positif la fin 3me mois, prolonger RHZE dun mois. Si frottis positif la fin 4me mois, faire culture + antibiogramme et commencer la phase dentretien. Si antibiogramme absent, poursuivre le traitement jusqu la fin. Si antibiogramme montre une rsistance au moins 2 des 3 mdicaments utiliss pour la phase dentretien, passer aux antituberculeux de 2 me ligne. Si frottis positif la fin du 5me mois : chec du retraitement. c. TPM- : Le poids est un indicateur utile des progrs du traitement. Frottis fin 2me mois pour 2 raisons: suivre la progression de la maladie, et dpister un faux ngatif initial. Si le patient est diagnostiqu au dbut TPM- et trait dans la catgorie III donne des frottis positif (2 frottis au minimum) la fin 2 me mois, le placer catgorie II et le traiter comme tel. - Explication : le traitement initial est considr comme un chec. - NB : Cas dexception car un TPM+ est dclar chec seulement au plus tt fin 5 me mois d. Rsistances : Bacilloscopies au moins 1fois/semaine jusqu 6 examens ngatifs, espacs dau moins 3 jours. Cultures chaque mois pendant la phase disolement puis tous les 2 mois.

2.4.2. Surveillance thrapeutique :

Sassurer de la prise effective des mdicaments (DOT : direct observed Treatment) Consultations: Effets secondaires des mdicaments.

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PARACLINIQUE oriente par les signes dappel : Biologie : - Transaminases: 2 fois le 1er mois puis tous les 2 mois. - Cratinmie. - Uricmie : Pas darrt de PZA si goutte. - NFS plaquettes 8me jour puis tous les 2 mois. - Proposer une srologie HIV. Bilan ophtalmologique : avant le traitement, le 2me mois puis 1fois/mois; vision des couleurs, acuit et champ visuel. Chez lenfant : PEV. Bilan ORL : audiogramme si SM.

PEC DES EFFETS SECONDAIRES DES ANTITUBERCULEUX: Hpatotoxicite :

Eliminer dabord les autres causes dhpatite (cause infectieuse +++). Les mdicaments les plus hpatotoxiques : PZA INH rarement RMP. - Si augmentation asymptomatique des transaminases, jusqu 3 5 fois la normale, cela ne ncessite gnralement pas linterruption du traitement. Mais si llvation est suprieure 5 fois (selon lOMS, jusqu 10 fois la normale), le traitement devrait tre interrompu jusqu normalisation des tests hpatiques. Le mme schma thrapeutique peut en gnral tre rintroduit progressivement, en commenant par le moins hpatotoxique jusqu introduction de tous les antituberculeux. - Si hpatite avec ictre clinique : interruption des antituberculeux, puis attendre la disparition de lictre et la normalisation des enzymes hpatiques. Sil est impossible de doser les enzymes hpatiques, on conseille alors dattendre 2 semaines aprs la disparition de lictre avant de reprendre le traitement antituberculeux. - En cas dhpatite mdicamenteuse svre symptomatique : linterruption est dfinitive et on suggre un traitement quotidien empirique comprenant 3 mdicaments sans toxicit hpatique (SM, quinolone et EMB) pendant 2 mois, suivi dune bithrapie orale pendant 10 mois, complt si possible par ladministration prudente de RMP au cours des 2 premiers mois.

Raction cutans :
Si le patient se plaint de prurit sans lsion cutane visible, un traitement symptomatique par antihistaminique sans modification thrapeutique est propos.

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 En prsence de lsion cutane visible, les mdicaments antituberculeux devraient tre tous interrompus et rintroduits sparment aprs disparition des lsions cutanes. La probabilit deffets secondaires cutans est variable (probabilit par ordre croissant : INH, RMP, PZA, EMB, SM). La rintroduction devrait tre progressive sur trois jours pour chacun des mdicaments.

Troubles cochlo-vestibulaires:
Arrter la SM et remplacer par lEMB

Troubles visuels : arrter lEMB 2.4.3. Pronostic :

Facteurs pronostiques : Terrain : Niveau social et psychologique. Existence dune pathologie associe. Age : Polypathologie du sujet g rendant dlicat le traitement. Sensibilit des souches. Qualit du traitement : Facteur pronostique essentiel.

2.5. Rsultats :
Si tuberculose bacilles sensibles : Dcouverte prcoce : gurison sans squelles. Dcouverte tardive : gurison possible avec squelles. Taux global dchecs thrapeutiques et de rechutes est plus lev avec 2 RHZE/6EH (11 %) quavec 2 RHZE/4RH (5 %).

III- TRAITEMENT PREVENTIF :

La prvention est individuelle et collective.

3.1. La prvention primaire :

Le prvention de la tuberculose passe par : - Prvention de la transmission, et lenqute autour des cas de tuberculose contagieuse. - Vaccination par le BCG - Respect de dispositions lgales (dclaration obligatoire de la maladie).

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3.1.1. Prvention de la transmission : a. valuation du risque de transmission :

Elle repose sur l'valuation de 3 types d'lments qui doivent tre passs en revue systmatiquement : - le cas contagieux et ses caractristiques. - l'environnement. - le type de contacts entre le cas et son entourage. Le cas contagieux et ses caractristiques : La prsence de B.A.A.R lexamen direct est le signe d'une contagiosit maximale. Examen microscopique direct ngatif, avec prsence de bacilles tuberculeux la culture est un signe de contagiosit potentielle mais rduite. En cas de ngativit de l'examen microscopique direct et de la culture, la contagiosit peut tre considre comme ngligeable. La contagiosit devient nulle gnralement moins de 2 semaines aprs le dbut d'un traitement efficace et bien conduit. La multirsistance allonge la priode de contagiosit et augmente de ce fait le risque de transmission. Les autres facteurs qui influencent sur le risque de transmission sont : La prsence dune caverne pulmonaire : forme trs riche en bacilles. La laryngite tuberculeuse. Lintensit et la dure de la toux. Lenvironnement : Un lieu ferm partag par le malade contagieux et son entourage : Laration. Le type de contacts antre le cas et son entourage : Contact troit : personnes habitant sous le mme toit ou personnes partageant la mme pice pendant de nombreuses heures par jour. Contact rgulier : personnes partageant rgulirement le mme lieu ferm. Contact occasionnel : personnes partageant occasionnellement le mme lieu ferm.

b. Mesures ncessaires pour sopposer la transmission :

- Identification des personnes pouvant tre des sources d'infection et les traiter pour interrompre la chane de transmission. - Crachoir avec fermeture tanche +eau de Javel. - mouchoir devant la bouche et le nez au moment de la toux pour les sujets bacilliferes. - Port de masque : personnel soignant. - chimioprophylaxie primaire chez les sujets fragiles (enfant < 4 ans non vaccin au BCG, VIH, sujets gs) en contact avec un sujet contagieux. INH 3 mois, prolong de 3 mois supplmentaires si lIDRT devient (+).

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3.1.2. Vaccination par le BCG (Bacille de Calmette et Gurin) :

Le BCG est une souche vivante attnue de bacille tuberculeux bovin qui existe sous formes fraches (validit 8 15 jours) et lyophilise (validit 12 mois) qui doit tre conserve +4 C et labri de la lumire. Lefficacit de la vaccination avec le BCG se limite la protection contre lvolution mortelle de la tuberculose, particulirement la mningite tuberculeuse et la maladie dissmine (miliaire). Leffet protecteur, qui se vrifie surtout chez le nourrisson, est moindre chez lenfant plus g, pour devenir minime chez ladulte. La dure de la protection est gnralement estime 15 ans. Technique : - Linjection doit tre strictement intradermique et de prfrence dans la rgion du muscle deltode. - Habituellement, le vaccin est appliqu sur le bras gauche. - Selon le producteur, la dose administrer peut tre diffrente selon lge (se reporter la notice demballage). - Une lsion suintante est couramment observe au site dinjection dans un dlai de 2 4 semaines aprs la vaccination. Il suffit de la couvrir avec un pansement sec. Test tuberculinique avant la vaccination : Chez lenfant de moins de 12 mois, un test tuberculinique ne doit pas tre pratiqu avant la vaccination par le BCG. Test tuberculinique aprs la vaccination : Labsence de corrlation entre leffet protecteur du BCG et le rsultat du test tuberculinique postvaccinal rend la pratique de ce dernier inutile et son rsultat illusoire. Administration du BCG en mme temps que dautres vaccinations : Aucune interaction nest connue entre la vaccination simultane par BCG et dautres vaccins. Indications: La vaccination par le BCG est recommande chez les nouveaux-ns et les enfants de moins de 12 mois. La revaccination par BCG na aucune utilit dmontre et par consquent nest pas indique. Contre-indications (rares) :

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. Maladie infectieuse. . Lsion cutane suintante. . Dficit immunitaire congnital ou acquis (SIDA). . Maladies auto-immunes volutives. Complications vaccinales : Adnite locorgionale avec risque de fistulisation. Exceptionnellement une bcgite, surtout en cas dimmunodficience.

3.2. Prvention secondaire :

Traitement correcte des cas confirms de tuberculose afin dviter la survenue de complications.

3.3. Prvention tertiaire :

Traitement des squelles de la tuberculose.

IV. CONCLUSION :
Affection frquente. Recrudescence avec VIH. PEC ncessite coopration du malade. Non respect rgles de prescription entrane rsistances. Traitement des resistances: cot, disponibilit des produits, dure du traitement. Requiert du domaine du spcialiste. Prvention +++

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