TRIPTANES, FARMACOS ANTIMIGRAOSOS, AGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5-HT 1B/D

Migraa o Jaqueca Se entiende por migraa, la aparicin de una cefalea idioptica de localizacin unilateral, presentacin paroxstica y carcter recurrente, que puede asociarse a nauseas e hipersensibilidad frente a la luz, el ruido y otros estmulos. En ocasiones, la migraa se presenta en forma de dolor bilateral de presentacin recurrente, que puede ser diagnosticado incorrectamente de sinusitis o cefalea de tensin; por lo que, en principio, cualquier dolor de cabeza grave y de carcter recurrente debera considerarse de carcter migraoso.

FISIOPATOLOGIA DE LA MIGRAA La migraa es una enfermedad primaria del sistema nervioso central, puede ser considerada una respuesta peculiar a una variedad de estmulos, y determinada genticamente, como ocurre con mayor evidencia en la migraa con aura. Estudios recientes puntualizan que la migraa podra ser una canalopata, con cambios que ocurren en la corteza y el tronco cerebral (TC). El dolor de cabeza y los sntomas asociados actualmente estn siendo explicados por la activacin del sistema trigeminal-vascular (STV). Los mecanismos de produccin y el desarrollo de la crisis de migraa son complejos. El reconocimiento de cambios vasomotores en su desarrollo fue ya remotamente intuido y posteriormente demostrado. Sin embargo, una teora basada en una hiptesis patognica de carcter puramente vascular nunca ha sido suficiente para explicar las secuencias que se producen durante el ataque de migraa. Por otro lado, una perspectiva que contemple la situacin desde la ptica exclusiva de una fenomenologa puramente celular neuronal, no resiste tampoco la evidencia de los cambios que se producen en el flujo sanguneo local a nivel de la corteza cerebral. Se podra intentar explicar todo el proceso con un

planteamiento del STV como pieza clave en la modulacin del dolor de cabeza, en el que participan el mecanismo neuronal y vascular Los mecanismos del dolor de cabeza en la migraa pueden ser comprendidos precisando en primer lugar el tipo de dolor que se produce. El dolor puede ser clasificado en 3 tipos: nociceptivo, neuroptico e idioptico. El dolor nociceptivo es el ms comn y resulta de lesiones tisulares, como por ejemplo trauma, en estos casos la droga de eleccin son los opioides. El dolor neuroptico resulta de patologa del sistema nervioso central o perifrico, como por ejemplo neuropata o dolor talmico. En contraste en la migraa el dolor es idioptico, sin lesin tisular ni patologa detectable, los mecanismos obviamente son diferentes y la respuesta teraputica es diferente En la migraa los primeros niveles de estimulacin de dolor ocurren en el nervio trigmino y luego en los nervios cervicales C2 y C3, que son responsables del dolor de cabeza, cara y parte superior del cuello. En algunos pacientes se produce dolor cervical asociado, donde el espasmo muscular es el responsable. Sin embargo, la activacin del STV es el mecanismo primario del dolor en la migraa donde la serotonina cumple un rol preponderante Los vasos sanguneos piales y durales, los grandes vasos del cerebro, senos venosos y la duramadre son suplidos abundantemente por ramas simpticas y parasimpticas

trigeminales, los mismos que poseen receptores presinpticos 5-HT 1D, y postsinpticos 5-HT 1B.

Existen diversas teoras sobre la migraa: Teora vascular Migraas pueden comenzar cuando los vasos sanguneos en el cerebro contraer y expandir de forma inapropiada. Esto puede comenzar en el lbulo occipital, en el fondo del cerebro, como el espasmo de las arterias. La reduccin del flujo de sangre en el lbulo occipital desencadena el aura que algunas

personas que tienen migraas experimentan porque la corteza visual se encuentra en la zona occipital.

Teora de serotonina Serotonina es un neurotransmisor, o "comunicacin qumica" que transmite mensajes entre las clulas nerviosas. Ayuda al Estado de nimo de control, sensacin de dolor, comportamiento sexual, sueo, as como dilatacin y constriccin de los vasos sanguneos, entre otras cosas. Niveles bajos de serotonina en el cerebro pueden conducir a un proceso de constriccin y dilatacin de los vasos sanguneos que desencadenar una migraa. La fisiopatologa actual de la migraa se basa en la presencia simultnea de mltiples vas entre las que se encuentran factores genticos (mutaciones en el gen CACNA1A en el cromosoma 19 en los canales P/Q de calcio, mutaciones en el NaK-ATPasa en el cromosoma 1), predisposicin ambiental (genero femenino, estrs sicosocial, cambios biomecnicos y alcohol), alteraciones neurofisiolgicas y bioqumicas centrales y perifricas como la activacin de terminales nerviosas perifricas del nervio trigmino, el desencadenamiento de depresin cortical diseminada, la liberacin de neurotransmisores tales como el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC) y el xido ntrico que llevan a la aparicin de inflamacin neurognica, vasodilatacin y finalmente fenmenosde sensibilizacin perifrica y central. Los triptanes, agonistas 5HT1B/1D, constituyen actualmente la terapia abortiva ms importante y se encuentran en el mercado siete productos diferentes (sumatriptn, naratriptn, zolmitriptn, eletriptn, almotriptn, frovatriptn, y rizatriptn).

SEROTONINA GENERALIDADES La serotonina es un neurotransmisor q se encuentra en varios regiones del sistema nervioso central ,e un medicamento que fomenta la agregacin plaquetaria (SNC) . se encuentra en grandes concentraciones en las clulas enterocromafines de todo ell tubo digestivo las plaquetas y regiones especificas del SNC . Aunque implicadas en la formacin de diversos procesos fisiolgicos y en su mal funcionamiento ,aun no han podido definirse los sitios precisos ni los modos de accin de la 5-HT ,y sigue siendo difcil de entender . en gran parte estas ambigedades talves sean consecuencia del gran numero de subtipos de receptores 5-HT . La disponibilidad de receptores clonados permitir la clonacin de frmacos selectivos de subtipo ,lo mismo que mas conocimiento sobre las diversas acciones a nivel molcula. FUNCIONES La Serotonina tiene efecto modulador general e inhibidor de la conducta, influye sobre casi todas las funciones cerebrales, inhibiendo en forma directa o por estimulacin del GABA. De este modo regula la timia, el sueo, actividad sexual, apetito, ritmos circadianos, funciones neuroendocrinas, temperatura corporal, dolor, actividad motora y funciones cognitivas:

Regulacin del sueo: La Serotonina es el mediador responsable de las fases III y IV del sueo lento. El ritmo sueo vigilia esta regulado por el balance adrenrgico-serotoninrgico, y la disminucin de la latencia REM, caracterstica de los estados depresivos es debida a un desbalance serotoninrgico-colinrgico. Regulacin de la actividad sexual: La Serotonina presenta un efecto inhibitorio sobre la liberacin hipotalmica de gonadotrofinas con la consecuente disminucin de la respuesta sexual normal. La disminucin farmacolgica de la Serotonina directa o por competitividad aminrgica facilita la conducta sexual. Regulacin de las funciones neuroendocrinas: La Serotonina es uno de los principales neurotransmisores del ncleo supraquiasmtico hipotalmico del cual depende la sincronizacin de los ritmos circadianos endgenos de todo el organismo. Influye tambin en la regulacin inhibitoria o estimuladora de los factores peptidrgicos de los ejes hipotlamo-hipfiso-perifricos. Regulacin termo-nociceptiva: La Serotonina produce un efecto dual sobre la termia segn sea el receptor estimulado. El 5TH1 produce hipotermia y el 5HT2 hipertermia. En el sueo de ondas lentas se produce el pico mnimo de temperatura coincidente con la aparicin del pico mximo de secrecin

de hormona del crecimiento. La Serotonina es un neuromodulador nociceptivo importante. Los agonistas producen analgesia en animales de laboratorio, siendo bien conocido el efecto antlgico de los antidepresivos tricclicos.

SINTESIS

Va para la Biosntesis de Serotonina a partir del Triptfano.

En el cuerpo, la serotonina es sintetizada desde el aminocido triptfano en una va metablica corta que involucra dos enzimas: triptfano hidroxilasa (TPH) y una L-aminocido aromtico descarboxilasa (DDC). La reaccin mediada por TPH es una etapa limitante en la va. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la naturaleza: TPH1, encontrada en varios tejidos, y la TPH2, que es una isoforma cerebro-especfica. Hay evidencia de polimorfismos genticos en ambos tipos influenciando susceptiblidad a la ansiedad y la depresin. Tambin hay evidencia de cmo las hormonas ovricas pueden afectar la expresin de la TPH en varias especies, sugiriendo un posible mecanismo para la "depresin postparto" y el sndrome de estrs premenstrual.

La serotonina ingerida por va oral no pasa dentro de las vas serotoninrgicas del sistema nervioso central porque sta no cruza la barrera hematoenceflica. Sin embargo, el triptfano y sus metabolitos 5-Hidroxitriptfano(5-HTP), con los cuales la serotonina es sintetizada, pueden y cruzan la barrera hematoenceflica. Estos agentes estn disponibles como suplementos dietarios y pueden ser agentes serotoninrgicos efectivos. Un producto del clivaje es el cido 5-hidroxindolactico (5 HIAA), el cual es excretado en la orina. Algunas veces, la Serotonina y el 5 HIAA son producidos en cantidades excesivas por ciertos tumores o cnceres, y los niveles de tales sustancias puede ser medida en orina para verificar la presencia de dichas patologas.

TRIPTANES El sumatriptan surgio del primer mtodo basado en experimentos para identificar un tratamiento nuevo para la migraa y para perfeccionarlo. En 1972, Humphey et al iniciaron un proyecto a largo plazo dirigido a identificar nuevos frmacos teraputicos en el tratamiento de la migraa. El objetico de este proyecto fue crear vasoconstrictores selectivos de la circulacin extracraneal con base en las teoras de la causa de la migraa prevaleciendo a principios del decenio de 1970. Humphrey se enfocaron en la identificacin de receptores de 5-HT en la vasculatura cartida con base en las pruebas de que la eficacia de los frmacos contra migraa tradicionales, como la ergotamina, se derivaba de su capacidad para inducir vasoconstriccin de las anastomosis arteriovenosas carotideas, probablemente por medio de sus efectos sobre receptores de 5-HT. La sntesis de muchos ana logos de la triptamina nuevos fue seguida por el establecimiento de

sus acciones sobre preparaciones vasculares in vitro y en animales intactos. El sumatriptan, sintetizado por primera vez en 1984, contrajo con potencia la vena safena aislada de perros, un vaso que se crea contenia el nuevo receptor de la 5HT localizado en la circulacin carotidea. En 1992 se comenz la distribucin comercial del sumatriptan para el empleo en humanos en Estados Unidos y desde esa fecha se aprob el uso de otros triptanes para la misma poblacin clnica. Triptanes: Son Frmacos usados para combatir la migraa y aliviar el dolor. Bioqumicamente son agonistas serotoninrgicos de los receptores 5-HT 1B/D. Mecanismo de accin: La importancia relativa de la disfuncin vascular y neurolgica en la jaqueca sigue siendo controvertida; por consiguiente, el mecanismo de la eficacia de los agonistas de 5HT1B y 5HT1D en la jaqueca aun no se resuelve. Una hiptesis implica la capacidad que tienen estos receptores para provocar contraccin de los vasos sanguneos intracraneales, incluidas las anastomosis arteriovenosas. De acuerdo con un modelo fisiopatolgico importante de jaqueca, una serie de

acontecimientos desconocidos provoca la dilatacin anormal de las anastomosis arteriovenosas carotideas en la cabeza y desviacin de la sangre arterial de la cartida, generando isquemia e hipoxia cerebral. Con base en este modelo, el frmaco efectivo contra la jaqueca cerrara estas desviaciones y restablecera la circulacin cerebral. De hecho, la ergotamina, la dihidroergotamina y el sumatriptan comparten el potencial para producir este efecto vascular con una especificidad farmacolgica que refleja los efectos de estos frmacos sobre los receptores 5HT1B y 5HT1D. Otra hiptesis sobre la importancia de uno o ms receptores 5HT 1 en la fisiopatologa de la jaqueca relaciona el hecho de que tanto los receptores 5HT 1B como los 5HT 1D sirven como auto receptores pre

sinpticos, modulando la liberacin del neurotransmisor a partir de las terminaciones neuronales. Los agonista de los receptores 5HT1 pueden bloquear la liberacin de neuropptidos pro inflamatorios a traves de las terminaciones

nerviosas en el espacio perivascular, lo que explicara su eficacia en el tratamiento agudo de la jaqueca. Farmacocinetica: Absorcin, distribucin y excrecin. Cuando se administra por va

subcutnea el sumatriptan alcanza su concentracin plasmtica mxima en aproximadamente doce minutos. Despus de su administracin oral alcanza su concentracin plasmtica en 1 o 2 horas. Su biodisponibilidad despus de su administracin subcutnea es de aproximadamente el 97%; despus de su administracin por va oral o en aerosol nasal es de solo del 14 al 17%. La semivida de eliminacin es de aproximadamente 1 a 2 horas. El sumatriptan se metaboliza principalmente por medio de la MAO-A y sus metablitos se secretan en la orina. El zolmitriptan alcanza su concentracin plasmtica mxima en 1.5 a 2 horas despus de su administracin oral. Si biodisponibilidad es entonces de aproximadamente el 40%, el zolmitriptan se convierte a un metablitos Ndesmetilado activo que tiene ms afinidad por los receptores 5HT1B y 5HT1D que el frmaco original. Tanto el metablitos como el frmaco original tienen una semivida de 2 a 3 horas. El Naratriptan administrado por la va oral alcanza su concentracin plasmtica mxima en 2 a 3 horas y su biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 70%. Es el segundo triptano con accin ms prolongada con una semivida de aproximadamente 6 horas. Cerca del 50% de la dosis administrado de naratriptan se excreta inalterada en la orina y aproximadamente el 30% se excreta en formas de producto de oxidacin por medio de los citocromos P. La biodisponibilidad del rizatriptan es de aproximadamente 45% y alcanza su concentracin plasmtica mxima en 1 a 1.5 horas despus de su ingestin oral. Existe una presentacin oral que se absorbe ms lentamente con lo que alcanza su concentracin plasmtica mxima entre 1.6 y 2.5 horas despus de su

administracin. La principal va metablica del rizatriptan es la desanimacin oxidativa por medio de la MAO-A. La unin de los triptanos a las protenas plasmticas varia

aproximadamente 14% (sumatriptan y rizatriptan) a 85% (Ltriptan).

Caracteristicas farmacolgicas de los triptanes. SUMATRIPTN: farmacocinticamente se caracteriza por una absorcin rpida por va oral, con una biodisponibilidad baja, alrededor del 15 por ciento. Su absorcin no se ve afectada por la ingestin concomitante de alimentos. Presenta baja unin a las protenas (1,4-21 por ciento), su vida media es de 2,5 horas; y no cruza la barrera hematoenceflica. El pico mximo de dosis lo alcanza 1 a 2,3 horas despus de la administracin oral; el 80 por ciento de la concentracin se logra 45 minutos despus del consumo oral. Despus de la administracin subcutnea, el sumatriptn alcanza una biodisponibilidad del 96 por ciento y un pico mximo de accin en 0,17-0,23 horas. La va nasal permite lograr una absorcin ms rpida con un pico mximo de accin en 1-1,5 horas y una biodisponibilidad similar a la de la va oral. El sumatriptn es metabolizado por la enzima monoamino-oxidasa A (MAOA) en un 80 por ciento. La eliminacin se hace por va renal en el 60 por ciento, en tanto que el 40 por ciento se excreta por las heces. Slo 3 por ciento del medicamento no se metaboliza y no cruza la barrera hematoenceflica intacta. Los efectos adversos ms frecuentes son malestar/fatiga (2-5 por ciento), rigidez de cuello (2 por ciento), mareo/vrtigo (2 por ciento), nuseas/vmito (2 por ciento), debilidad (2 por ciento) y sensacin de pesadez y opresin (2 por ciento). Con la va nasal se han reportado trastornos del gusto en el 12 por ciento. Se recomienda administrarlo por va subcutnea, oral o en spray nasal. Por va subcutnea se puede utilizar inicialmente a una dosis de 6 mg, que de ser necesario se puede repetir dos a cuatro horas ms tarde, sin exceder los 12 mg en 24 horas. Para el tratamiento oral, se recomienda una dosis inicial de 50-100 mg

que se puede repetir a las 2-4 horas; sin exceder los 200 mg en 24 horas y en pacientes con enfermedad heptica la dosis no debe ser mayor de 50 mg.

NARATRIPTN: farmacocinticamente presenta una biodisponibilidad de 63-74 por ciento; el ndice de unin a las protenas es de 28-31 por ciento, y se metaboliza en el hgado a travs de las isoenzimas citocromo P4540 CYP1A2. El pico mximo de accin se logra en dos horas, y su vida media es de 3-6 horas. El naratriptn cruza la barrera hematoenceflica, y se elimina en un 60 por ciento a travs del rin, 50 por ciento sin metabolizar y 30 por ciento en forma de metabolitos. Por este motivo, los individuos con enfermedad renal o heptica deben recibir dosis ms bajas de naratriptn. Al parecer los efectos adversos observados en los estudios clnicos no son diferentes a los encontrados en el grupo placebo. El naratriptn est disponible en tabletas de 2,5 mg. En el momento de la crisis se pueden administrar 2,5 mg por va oral, y en caso de ser necesario repetir esta dosis a las 2-4 horas; sin exceder los 5 mg en 24 horas.

ZOLMITRIPTN: farmacocinticamente muestra una adecuada absorcin oral aproximadamente del 40 por ciento, que no se ve afectada por la ingestin concomitante de alimentos. Alcanza concentraciones del 75 por ciento en la hora posterior a su ingestin. Su vida media es de 2,5-3 horas. Es metabolizado por el sistema enzimtico de las MAO a travs del sistema P450, con lo que se obtiene un metabolito seis veces ms activo, llamado N-desmetil-zolmitriptn, y dos metabolitos inactivos todos los cuales son metabolizados por las MAO-A. Una sexta parte de la depuracin del zolmitriptn se realiza por va renal. Cruza la barrera hematoenceflica intacta, tiene una baja unin a protenas cercana al 25 por ciento y se elimina a travs de la orina en el 64 por ciento, y por las heces en un 27 por ciento. Los efectos adversos ms frecuentes son: parestesias (6-8 por ciento), astenia (3-10 por ciento), mareo (8 por ciento), somnolencia (6-8 por ciento), nuseas (6-9 por ciento) y sntomas precordiales (3-4 por ciento).

El zolmitriptn se encuentra disponible en tabletas de 2,5 y 5 mg, y en spray nasal de 5 mg. Se sugiere administrar una dosis inicial de 2,5 mg en el momento del ataque, y en caso de requerirse una segunda dosis se sugiere administrarla despus de dos horas; la dosis mxima en 24 horas no debe sobrepasar los 15 mg y en pacientes con enfermedad heptica no debe ser mayor de 5 mg. Tambin se pueden suministrar 5 mg en spray nasal en el momento de la crisis, que se pueden repetir dos a cuatro horas mas tarde.

ELEPTRIPTAN: farmacocinticamente muestra una adecuada absorcin con una biodisponibilidad del 50 por ciento, alcanza concentraciones mximas a la hora y media, y su vida media es de aproximadamente 4-5 horas. El eletriptn es metabolizado se metaboliza a travs de las isoenzimas CYP1A2 y es eliminado del sistema nervioso central a travs de la bomba de glicoproteina P. Debido a todos estos factores puede presentar altas interacciones farmacolgicas. Slo el 13 por ciento del medicamento se elimina en las heces sin metabolizar. El eletriptn no se debe administrar durante las primeras 72 horas posteriores al uso de macrlidos, antimicticos o antirretrovirales. Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia son: astenia (5,9-16 por ciento), mareo (4,1-6,7 por ciento), somnolencia (4,1-7,1 por ciento), nuseas (4,6-5,5 por ciento), parestesias (3,2-6,3 por ciento) y sntomas precordiales (1,4-6,3 por ciento). El eletriptn est disponible en tabletas de 40 a 80 mg. En caso de crisis se recomienda administrar inicialmente 40 mg, que se pueden repetir dos a cuatro horas despus de la primera dosis. La dosis mxima al da es de 80 a 120 mg.

RIZATRIPTN: farmacocinticamente muestra una absorcin oral del 90 por ciento, presenta metabolismo de primer paso en el hgado, biodisponibilidad del 47 por ciento, unin a protenas plasmticas del 14 por ciento y una vida media de 1,5-2,2 horas. El rizatriptn es metabolizado en el hgado va MAO-A y es excretado por secrecin tubular renal en el 14-34 por ciento, en donde es posible obtener entre 14-26 por ciento del medicamento sin metabolizar y el 25 por ciento por las heces. Es importante resaltar que los individuos tratados con propanolol

deben recibir menores dosis del medicamento. Los efectos adversos ms frecuentes son: mareo, somnolencia, fatiga/astenia y nuseas en menos del 10 por ciento de los individuos, todos ellos son transitorios y de intensidad leve a moderada. El rizatriptn se encuentra disponible en tabletas de 5 y 10 mg. Se recomienda administrar dosis bajas de 5 mg a los pacientes que reciben simultneamente tratamiento con propanolol. Se sugiere iniciar el tratamiento con 5 mg en el momento de la crisis, que se pueden repetir dos a cuatro horas mas tarde, con una dosis mxima en 24 horas de 10-15 mg.

ALMOTRIPTN: tiene una biodisponibilidad del 80 por ciento. El pico mximo de accin se presenta a las 2,5 horas y su vida media es de 3,1 horas. El almotriptn es metabolizado a travs de MAO-A y CYP2D6 y CYP3A4. Se elimina principalmente por va heptica. Sin embargo, hasta el 35-45 por ciento del medicamento se elimina sin metabolizar por va renal. Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia son: mareo (2,5-6,4 por ciento), parestesias (2,26,4 por ciento), nuseas (3,2-6,4 por ciento), enrojecimiento facial (3,2-6,4 por ciento), somnolencia (1,3 por ciento), y fatiga (1 por ciento).

FROVATRIPTN: tiene una biodisponibilidad del 29,6 por ciento. El pico mximo de accin se presenta a las 3 horas y su vida media es de 25,7 horas. El frovatriptn sufre metabolismo heptico a travs de las isoenzimas CYP1A2 y al parecer es almacenado en los eritrocitos, lo que explicara su larga vida media. Se elimina por va renal en un 33 por ciento. Los efectos adversos ms frecuentes son mareo (8 por ciento), parestesias (4 por ciento), cefalea (4 por ciento), nuseas (6 por ciento), dispepsia (2 por ciento), boca seca (3 por ciento), fatiga (5 por ciento), sntomas precordiales (2 por ciento), dolor muscular (3 por ciento) y enrojecimiento facial (4 por ciento). Se puede concluir que de los tratamientos orales, el rizatriptn y el eletriptn presentan las mayores tasas de efectividad y el naratriptn la menor. El rizatriptn produce una respuesta muy consistente, y los menores ndices de

recurrencia se presentan con el eletriptn y el naratriptn. El rizatriptn y el eletriptn presentan las mayores tasas de control del dolor durante 24 horas, mientras que el naratriptn produce la menor respuesta. Sin embargo se debe destacar que el naratriptn tiene el mejor perfil de efectos adversos. Al comparar la respuesta con la del placebo, el sumatriptn subcutneo es el ms rpido, seguido por el eletriptn 40 mg, el sumatriptn 50-100 mg, el sumatriptn en spray nasal 20 mg, el zolmitriptn oral 2,5-5 mg, y el rizatriptn 10 mg. De otro lado, al comparar entre s la administracin de los triptanes, el rizatriptn acta ms rpidamente que el sumatriptn, el sumatriptn nasal ms que el sumatriptn oral, y el zolmitriptn nasal ms que el zolmitriptn oral.

Contraindicacines Mujeres lactantes Consumo de tripatanes junto con ergotamina