Susana Otero 6 pginas

Dr. Feliu

BQ.27 BIOQUMICA DE LA DIABETES

Es una enfermedad crnica del metabolismo caracterizada por una deficiente accin de la insulina. Tiene una prevalencia muy elevada en la poblacin (6-8%). Con el tiempo llega a producir retinopata, nefropata, neuropata y riesgo aumentado de aterosclerosis. Recuerdo histrico: ( yo no me molestara mucho en leerlo......) - Papiro Ebers - Areteo de Capadocia (30-90 a.d.c.). Empleo el trmino diabetes por primera vez, significa pasar a traves. - 1889: Minkowski y Von Mehring. Realizan la primera pancreatectoma produciendo una diabetes en el paciente. - 1921: Banting y Best. Logran aislar los primeros extractos pancreticos, ligando el conducto exocrino con lo que se atrofia el pancreas exocrino. - 1922. Se emplean los extractos pancreticos para el tratamiento de la DM. - 1952. Sanger logra la secuenciacin de la insulina - 1959 Yalow y Bergson miden la insulina por radioinmunoensayo. - 1967 Steiner aisla la proinsulina. - 1965 Sntesis qumica de la insulina en China. - Goeddel (sntesis biolgica) - 1985 Ulrrich (clonaje del receptor) Clasificacin de la Diabetes: - Espontneas: DMI DMII - Secundarias a: Enf. Pancretica Alteracin hormonal (existencia en plasma de hormonas con accin antiinsulina: cushing, vipoma, feocromocitoma, acromegalia, glucagonoma..) Frmacos ( algunos diurticos, pesticidas vacuo) Sndromes genticos ( Ataxia Frideric, acantosis ngricans) - Tipo III (Alteracin del test de tolerancia a la glucosa al ao el 5% desarrollarn DM). - Diabetes gestacional Recuerdo de la accin metablica de la insulina: Hidratos de carbono A nivel heptico Importante captacin de glucosa tras ingesta de los 100gr de glucosa ingeridos tras test de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) , 60 gr van al hgado. (El transporte de glucosa en hgado es insuln- independiente, Rec GLUT 2). La insulina produce: Aumenta niveles de glucokinasa (gk) fosfo-fructo-kinasa 1 y 2 (PFK) y piruvatokinasa, favoreciendo as la glucolisis Promueve la glucogenognesis por activacin de la glucgeno sintetasa.
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Disminuye los niveles de fosfoenol piruvato carboxikinasa (PEPCK), fructosa bifosfatasa 1 (FBPasa-1) y glucosa 6 fosfatasa (G6Pasa) reducindo as la gluconeognesis. Antagoniza la accin del glucagn y epinefrina.

A nivel muscular Promueve el paso de glucosa al interior del msculo aumentando los niveles del transportador Glut-4. Promueve la glucolisis y gluconeognesis En tej. adiposo Aumenta el paso de glucosa al adipocito (Glut-4) y promueve la glucolisis. El piruvato generado pasa a la va lipognica. Lpidos En tej. adiposo - disminuye lipolisis : - Aumenta lipognesis: TG lipasa glucolisis glucosa 3 fosfato acetil Co A carboxilasa - Aumenta niveles de lipoprotein-lipasa (LPL) (dficit insulina: dism LDL: hgado graso) A nivel heptico Aumenta lipognesis aumenta VLDL LPL disminuye la vida media de quilomicrones y VLDL Disminuye la cetognesis mediante: Disminucin de aporte de ac. Grasos libres al hgado ( lipolisis) Disminucin de carnitina y CAT-I ( transporte de ac. Grasos al hgado) Aumenta Malonil-CoA que inhibe a CAT-I Aminocidos En msculo: Aumenta su captacin promoviendo la sntesis protica y reduciendo la proteolisis. Mecanismo global de accin de la insulina y su patologa Como vimos antes, la diabetes es un enfermedad metablica consecuencia de un dficit de accin de insulina. El fallo en la accin de la insulina se puede dar en cualquiera de los siguientes niveles: Sntesis Secrecin Unin al receptor Generacin de seal Accin metablica 1. Defectos de sntesis Pancreatectoma Citolisis insular Txicos (aloxana, vacuor) Viral (hiptesis) Autoinmune (DR3/DR4, HLA II)
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Sntesis anormal Hiperproinsulinemis Insulinopatas Procesamiento anormal

En c.n. el procesamiento de la proinsulina insulina se realiza gracias a la accin de la enzimas prohormona convertasa 1 y 2 ( PC1 y PC2) y a la carboxipeptidasa H (CPH) siguiendo una de las dos vas siguientes (la primera es la ms frecuente, ver dibujo pag. 4 trasparencias).
Proinsulina 32-33 split proinsulina CPH

PC1 (Arg/Arg)

des-31,32 proinsulina insulina+ PC2 (Lys/Arg)+CPH peptC

La PC1 corta la proinsulina a la altura de los aminocidos Arg/Arg, a continuacin la CPH libera ambos aminocidos quedando des-31,32 proinsulina. Sobre sta actan simultneamente PC2 (corta a la altura de aa Lys/Arg) y CPH que libera Lys/Arg. El resutado es insulina + peptido C.
Proinsulia 65-66 split proinsulina CPH

PC2 (Lys/Arg)

des-64,65 proinsulina insulina+ PC1(Arg/Arg)+CPH peptC

En este caso acta primero CP2 y se invierte el orden de liberacin de aminocidos. En el procesamiento podemos tener los siguientes defectos: Mutacin de los genes que codifican los enzimas PC1 y/o PC2 Defecto de la coordinacin de expresin de PC1 Defecto posttraducional (targeting) Aumento demandas secretoras: rpida exocitosis de insulina, no da tiempo al procesamiento.

2. Defectos de secreccin de insulina En c.n.la sntesis de insulina se hace bajo el control: por nutrientes (glucosa) neural vago y agonistas: aumentan secreccin simptico y agonistas: disminuyen secreccin hormonal. Incretina: hormona que aumenta la liberacin de insulina como respuesta a glucosa administrada por va oral. Se piensa que esta incretina es el GLP-1 (glucagn like peptid ). Est en estudio la posibilidad de que participen: gastrina, colecistokinina, secretina, VIP, GIP...

El proceso de exocitosos de insulina desde la clula pancretica, como respuesta a la seal de la glucosa, se hace siguiendo los siguientes pasos: 1 la glucosa penetra en la clula pancretica a travs del transportador Glut-2. Este transporte depende de la concentracin de glucosa en plasma. 2 En el citoplasma celular la glucoquinasa acta pasando glucosa a glucosa -6fosfato. sta entra en la va catablica glucoltica. 3 El ATP generado en la fase anterior va a actuar cerrando los canales de K+ de la membrana celular, con lo que aumentar su concentracin intracelular y se despolarizar el citoplasma.

4 la despolarizacin del citoplasma (junto con el diacil glicerol DAG- resultante de la glucolisis anterior) va a condicionar la activacin de proten kinasas (PKC) y la consecuente apertura de canales de Ca++. 5 El aumento de la concentracin de calcio citoplasmtica es decisivo para la exocitosis de la insulina preformada. (Este esquema de la pag.5 de las trasparencias de clase es un poco ms complejo, pero l se centro en los puntos anteriores). En la secreccin de insulina pordemos tener los siguientes defectos: *Ausencia de secreccin. Diabetes tipo I *Fallos en la secreccin + resistencia perifrica : Diabetes tipo II. Los fallos en secreccin se pueden dar en cualquiera de los niveles explicados anteriormente: Mutacin en el receptor Glut-2. Se ha visto en ratones transgnicos db/db Mutaciones en el DNA mitocondrial que genera fallos en los siguientes enzimas: Glucokinasa (17 mutaciones) responsable del 5-6% de la diabetes MODY Glucosa-6-fosfatasa FAD- glucosa 6 fosfato deshidrogenasa Mutacin en el tRNA mitocondrial que codifica para leucina, produce problemas en la generacin de ATP y esta relacionado con el MELAS: sndrome caracterizado por mutacin RNA mitocondrial, encefalopata, acidosis lctica y sordera. Mutacin en los canales de K+ ATP dependientes. Ratones db/db. Fallos en la modulacin del Ca intracelular y protenas contrctiles. Ratones db/db y spiny mice.

En relacin con la secrecin de insulina se estn estudiando los siguientes pptidos posiblemente diabetognicos (disminuyen secrecin de insulina): Pptido SS (14aa). Secretado en las clulas D del islote pancretico. Galanina (29aa) Pancreatostatina (49aa). Similar a la cromagranina del hgado con accin antiinsulnica. Amilina (37aa). Similar al pptido relacionado con calcitonina. En los animales transgnicos que sobreexpresan amilina, no se ha visto diabetes hasta el momento.

3. Defectos en la circulacin de insulina en plasma. Se debe bsicamente a la existencia de anticuerpos antiinsulina, ms frecuente con la insulina derivada del cerdo. Actualmente, con la forma recombinante, esto ya no es un problema. 4. Defectos en la unin al receptor En c.n. la unin de la insulina con su receptor desencadena la activacin de tirosn kinasas (principalmente MAP-2 kinasa y ISPK II) que fosforilan las tirosinas de la parte intracelular del receptor. Esta fosforilacin produce autoactivacin del receptor e inicia la cascada de sealizacin intracelular. Despus el complejo receptor-insulina es endocitado. El ph cido del endosoma hace que el complejo se disocie. El receptor puede degradarse en un lisosoma reciclarse para volver a la membrana (ver dibujito pag. 6 trasparencias).
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En todo el proceso anterior podemos tener mutaciones en los siguientes niveles: No sntesis del receptor Fallo en el transporte del receptor a la membrana (en c.n. se hace en vesculas del ap. de golgi) Falta de afinidad de insulina por su receptor. Falta de sealizacin transmembrana (fosforilacin-tyr kinasas) Fallo en el proceso de endocitosis y degradacin reciclaje del receptor.

5. Dianas de la sealizacin intracelular Enzimas moduladas por insulina: Glucosa sintasa Glucosa Fosforilasa PDH Acetil CoA carboxilasa - Fosfodiesterasa - ATP citratoliasa - Fosforilasa kinasa - Glucosa transp.

Coger tablas de taquilla Dijo que este tema posiblemente caer en el examen (bastante en serio)