ANEMIA FERROPRIVA

A anemia por deficincia de ferro considerada a deficincia nutricional mais prevalente em todo mundo. Pode causar a reduo da capacidade de trabalho em adultos e impactar no desenvolvimento mental e motor em crianas e adolescentes. Principais causas: Em adultos: Ingesto insuficiente de ferro: dieta vegetariana desbalanceada, baixo nvel socioeconmico. Perda de sangue crnica: perodos menstruais intensos, doenas crnicas que envolvam sangramento (lceras, plipos ou tumores intestinais), hemorragias decorrentes de traumatismos. Aumento das necessidades dirias: gestao, amamentao, crescimento na adolescncia, exerccios competitivos. Em crianas: Prematuridade e baixo peso ao nascer. Ingesto insuficiente de ferro; amamentao exclusiva aps os 6 meses de idade, introduo do leite de vaca, como principal alimentao, antes dos 12 meses, ausncia ou baixa ingesto de carne, alta ingesta de leite de vaca. Alm das causas citadas, a deficincia de transporte e/ou absoro de ferro podem contribuir com o aparecimento da anemia. Patogenia e apresentao clnica: A deficincia de ferro caracteriza por depleo progressiva dos estoques de ferro do organismo podendo ser dividida em trs estgios distintos: Estgio 1: Depleo dos estoques de ferro. Neste estgio, os nveis de hemoglobina esto normais e os nveis de ferritina esto baixos. Estgio 2: Eritropoese ineficaz. Tanto os nveis de ferritina como de hemoglobina apresentam-se diminudos. Estgio 3: Anemia. Os nveis de hemoglobina esto to baixos que o sangue incapaz de oxigenar suficientemente as clulas. Os principais sintomas incluem palidez severa, fadiga e taquipnia. A citomorfologia dos glbulos vermelhos apresentam-se microcticas e hipocrmicas. Com os estoques de ferro deficientes, a hemoglobinizao do eritrcito comprometida levando o organismo a um estado de hipxia. As clulas justaglomerulares do rim, sensveis baixa tenso de oxignio, produzem a eritropoietina que estimula os precursores eritrides na medula ssea aumentando sua produo. Como o departamento de reproduo (responsvel pelas divises mitticas dependentes da presena de cido flico e vit. B12) est normal, ocorrer hiperplasia da srie eritride com aumento das divises mitticas e presena de clulas microcticas. O departamento de maturao (responsvel pela hemoglobinizao da clula e, portanto na participao do ferro) est deficiente resultando em hemoblobinizao anormal e presena de eritrcitos hipocrmicos. DIAGNSTICO LABORATORIAL O diagnstico laboratorial da anemia ferropriva realizado atravs do hemograma e confirmado atravs de testes bioqumicos para avaliar os nveis de ferro e ferritina. A extenso sangunea mostra glbulos vermelhos microcticos e hipocrmicos, o grau de microcitose e hipocromia varia com a gravidade da anemia. Pode-se observar presena de ovalcitos e hemcias em alvo (codcitos ou leptcitos). Os ndices hematimtricos; VCM, HCM e CHCM esto baixos. O RDW est aumentado. O nmero de reticulcitos baixo ou normal (eritropoese ineficaz), mas aumenta aps o tratamento com suprimento de ferro. O ferro srico est diminudo. O teste diagnstico mais adequado a dosagem de ferritina srica. Pacientes com uma concentrao baixa de ferritina (<25 ng/mL) apresentam alta probabilidade de estarem com deficincia de ferro. Outra alterao laboratorial que ocorre o aumento da transferrina, protena carreadora do ferro. A quantidade de ferro disponvel para se ligar a estas molculas est reduzida causando uma diminuio da saturao da transferrina (% da relao do ferro srico e a capacidade total de ligao do ferro) e um aumento na capacidade de ligao total do ferro (TIBC). Outras anemias cursam tambm com microcitose e hipocromia, portanto faz-se necessrio o diagnstico diferencial. A anemia das doenas crnicas (infeco ou inflamao), anemia sideroblstica e talassemias, so exemplos comuns e diferenciam-se da anemia ferropriva por apresentarem os estoques de ferro (ferritina) aumentados ou normais. TRATAMENTO A terapia diettica no tem valor algum quando empregada na correo da anemia ferropriva, devido baixa biodisponibilidade do +2 ferro nos alimentos. Em compensao, os preparados contendo ferro em sua forma ferrosa (Fe ) so prontamente absorvidos pelo TGI. A dose recomendada para a correo da anemia ferropriva de 60mg de ferro elementar (o que equivale a 300mg de sulfato ferroso) trs a quatro vezes ao dia. A absoro do sulfato ferroso melhor quando administrado de estmago vazio. 1-2h antes das refeies, de preferncia associado vitamina C ou ao suco de laranja. Os efeitos colaterais gastrointestinais do ferro oral so bem conhecidos e incluem nuseas, vmitos, desconforto epigstico e diarreia.

ANEMIA MEGALOBLSTICA
Constituem anemias decorrentes da deficincia dos fatores de reproduo da eritropoese (folato ou vit. B12). Principais causas da deficincia de folato: Dieta pobre; pacientes idosos; gestaes repetidas; alcoolismo; sndrome de m absoro (sprue); medicamentos antagonistas de folato (metotrexate); medicamentos anticonvulsivantes (barbitricos); requerimento endgeno aumentado (anemias hemolticas, leucemias). Principais causas da deficincia de vitamina B12: Deficincia de absoro ((ausncia de FI fator intrnseco= anemia perniciosa), gastrectomia, cirurgia baritrica); difilobotrase; deficincia de protenas de transporte (transcobalamina); dieta pobre (vegetarianos); medicamentos anticonvulsivantes e quimioterpicos. Patogenia e apresentao clnica: A anemia megaloblstica ocorre devido deficincia de folato e/ou vitamina B12 fatores importantes para sntese de DNA e responsveis na eritropoese, pelo departamento de reproduo. A deficincia de cido flico mais comum e est geralmente associada ingesto inadequada, gravidez ou cirrose heptica, a deficincia de B12 relaciona-se na maioria dos casos com alterao da absoro.

A deficincia de sntese do DNA acarreta retardamento na maturao do ncleo das clulas. A eritropoese ocorre com menor numero de divises mitticas, e como estas tem funo de diminuir o tamanho e aumentar o nmero de clulas, encontraremos menor nmero de glbulos vermelhos e clulas macrocticas no sangue perifrico. A sntese de RNA e a maturao do citoplasma no so afetadas resultando geralmente em policromasia (glbulos vermelhos de colorao azul acinzentada) ou hipercromia relativa. Nestes casos a queda do nmero de glbulos predomina sobre a queda da taxa de hemoglobina, fator agravante para percepo do quadro anmico, pois os sintomas tpicos (palidez, cansao) tendem a aparecer tardiamente. A deficincia de vitamina B12 ou folato pode ocorrer por longos perodos antes do aparecimento de qualquer sinal ou sintoma clnico, desencadeando uma deficincia crnica que, se mantida, pode levar a manifestaes neuropsiquitricas irreversveis, atravs de provvel acelerao da desmielinizao neuronal. Sua manifestao varia de estados mais brandos at condies muito severas. De maneira geral, esta desordem se manifesta por um quadro clssico caracterizado por anemia megaloblstica associada a sintomas neurolgicos com frequente aparecimento da trade fraqueza, glossite e parestesias. DIAGNSTICO LABORATORIAL A anlise do esfregao de sangue perifrico mostra: Anisocitose, predominando a macrocitose (com macrcitos geralmente ovais); policromasia; presena de neutrfilos 3 hipersegmentados (pleocaricitos); corpsculos de Howell-Jolly e/ou anis de Cabot; leucopenia (2000 a 4000/mm ) e presena de 3 bastonetes gigantes; plaquetopenia. (50000 a 150000/mm ). O VCM e o RDW esto aumentados, o HCM e CHCM ligeiramente aumentados ou normais. Observa-se reticulopenia absoluta e assincronia de maturao ncleo-citoplasmtica na medula ssea (as alteraes megaloblsticas ocorrem em todas as sries hematopoticas). Devido eritropoese ineficaz e o ndice de morte dos precursores eritropoticos (hemlise) na medula ssea, testes como dosagem de LDH1 e LDH2 (lactato desidrogenase do eritrcito) e bilirrubina tm importncia no diagnstico. O diagnstico confirmatrio pode ser realizado a partir do doseamento srico da vit. B12 e do cido flico, sendo o ltimo tambm dosado no eritrcito. Utilizam-se tambm como diagnstico os valores sricos ou urinrios de homocistena e de cido metilmalnico, dois componentes da via metablica da cobalamina. Nveis elevados de cido metimalnico tambm podem ser causados por deficincia de vitamina B12 e vitamina B6 ou a presena de defeitos genticos afetando uma ou mais das enzimas envolvidas nos processos metablicos de converso da homocistena. TRATAMENTO Na grande maioria dos pacientes com deficincia de cobalamina o problema est na m absoro dessa vitamina. Assim, a via de administrao tradicional a parenteral. A vitamina B12 prescrita sob a forma de cianocobalamina ou hidroxicobalamina. A deficincia de folato tratada com terapia de reposio, na dose usual de 1-5mg/dia por via oral. Se o problema estiver na absoro, doses de at 15mg/ dia podem ser utilizadas sendo rara a necessidade do folato parenteral.

ANEMIA PERNICIOSA
A anemia perniciosa (doena de Addison- Biermer) uma doena autoimune, com destruio imune das clulas parietais da mucosa gstrica. A destruio das clulas parietais resulta na baixa produo de cido clordrico e fator intrnseco necessrio para a absoro da vitamina B12 (fator extrnseco). Pode estar associada a outras doenas autoimunes, como tireoidite, vitiligo, hipoparatireoidismo e doena de Addison. Na criana: A anemia perniciosa na criana pode ser devida a: Doena autoimune Produo deficiente de transcobalamina II. A primeira uma forma semelhante do adulto e associada a outras doenas autoimunes. A segunda uma doena carter autossmico recessivo, com produo alterada, quantitativa ou qualitativa, da transcobalamina II sem evidncia de mecanismo imune. Em ambas encontra-se a anemia megaloblstica e dosagem baixa de vitamina B12. O quadro clnico se instala lenta e progressivamente. A sintomatologia varivel, dependendo o grau de anemia. mais comum na idade adulta, depois dos 50 anos. O diagnstico, s vezes, feito pelo quadro clnico de anemia intensa, com palidez, fraqueza, dispneia, presena de quelite, glossite (lngua lisa ou careca), temperatura pouco elevada sem processo infeccioso e sintomas de neuropatia perifrica, leve ictercia, sufuses hemorrgicas. No exame fsico, comum hepatoesplenomegalia discreta. DIAGNSTICO LABORATORIAL Muitas vezes, o diagnstico da anemia perniciosa feito antes de se estabelecer o quadro clnico devido ao encontro de macrocitose, no exame de sangue perifrico, em pessoas de idade entre 40 e 60 anos. Nos casos sintomticos, alm do quadro clnico sugestivo encontra-se anemia macroctica, leupenia e plaquetopenia. A medula ssea mostra megaloblastose e clulas de Tmepka-Brown (metamielcitos de grande tamanho). Deve-se dosar a vitamina B12 e fazer o teste de Shilling. Este consiste em se administrar a vit. B12 radioativa por via oral e dosar a quantidade absorvida. Em seguida repete-se a administrao da vit. B12 marcada e ligada ao fator intrnseco (FI). Na anemia perniciosa no h absoro da vitamina B12 isolada, mas ocorre absoro normal da vitamina B12 ligada ao FI. TRATAMENTO O tratamento feito pela administrao da vitamina B12 por via parenteral. A dose suficiente de 2 a 5 g de cianocobalamina ou hidroxicobalamina para corrigir a megaloblastose. O esquema teraputico consiste em se fazer 100 g por via muscular diariamente por duas a trs semanas. A manuteno do tratamento se faz com as doses de 1000 g por semana durante um ms e depois a mesma dose cada ms, sempre usando via muscular. Na deficincia congnita de transcobalamina II, deve-se fazer o tratamento continuado com vitamina B12 por toda vida.

ANEMIA DE DOENA CRNICA

A ADC constitui uma sndrome clnica caracterizada por anemia leve ou moderada que persiste por mais de um ou dois meses e frequentemente acompanha doenas infecciosas, inflamatrias, traumticas e neoplsicas. Tem como aspecto peculiar a combinao de um quadro bioqumico caracterizado pela baixa concentrao de ferro no soro apesar das abundantes quantidades de ferro nos depsitos de armazenamento dos macrfagos. Etiologia e patogenia: Pelo menos trs mecanismos diferentes contribuem para ADC: Diminuio da sobrevida dos glbulos vermelhos: Neste caso o processo inflamatrio/infeccioso associado anemia leva a um estado de hiperatividade do sistema mononuclear fagocitrio que contribui para remoo precoce dos eritrcitos circulantes e uma diminuio da sobrevida de destes para 80 a 90 dias. Resposta medular inadequada: A liberao de citocinas inflamatrias (IL-1, IL-6, TNF, e IFN) pelos macrfagos ativados atua inibindo a proliferao dos precursores eritrocitrios e a produo de eritropoietina causando supresso da eritropoese. Distrbio do metabolismo do ferro: Caractersticas demonstram um bloqueio na reutilizao do ferro que permanenece na forma de depsito. Tal fato est associado ao aumento da sntese de lactoferrina promovido pela IL-1. A lactoferrina se liga ao ferro com maior avidez que a transferrina principalmente em pH baixo sendo captada e retida pelos macrfago dificultando a mobilizao do ferro de depsito e consequentemente a eritropoese. DIAGNSTICO LABORATORIAL O hemograma mostra anemia leve ou moderada com hematcrito geralmente entre 25 e 35%. Os eritrcitos so na maioria dos casos normocticos e normocrmicos, podendo ser observada microcitose e hipocromia. Tipicamente os reticulcitos esto normais ou reduzidos. A gravidade da anemia est correlacionada atividade da doena de base. A leucocitose e aumento do VHS (velocidade de hemossedimentao) tambm podem estar presentes. O perfil do ferro crusa com: ferro srico, capacidade total de ligao do ferro e saturao de transferrina baixos, receptor solvel da tranferrina normal, ferro medular alto e ferritina plasmtica aumentada. Outros achados laboratoriais incluem aumento das protenas de fase aguda como fibrinognio, ceruloplasmina, haptoglobina, protena C reativa, C3 e protena amilide A. TRATAMENTO Como geralmente a ADC leve ou no mximo moderada, o tratamento deve enfocar apenas a doena base. Nos casos incomuns de anemia grave (hematcrito < 25%), afastando-se a ferropenia e outras causas de anemia, o tratamento deve ser realizado com eritropoietina recombinante, de modo a evitar as hemotransfuses repetidas. A resposta costuma ser muito boa. Lembramos que o tratamento com eritropoietina deve ser acompanhado de reposio de ferro parenteral, pois aumenta importantemente seu consumo.

ANEMIA SIDEROBLSTICA
A anemia sideroblstica representa um grupo de desordens heterognicas que possuem em comum, alm da anemia, depsitos de ferro nas mitocndrias dos eritroblastos. Essas desordens so causadas por um distrbio da sntese do grupamento heme, sem haver carncia de ferro. Deficincias enzimticas ou defeitos mitocondriais podem prejudicar a sntese do heme. Consequentemente ocorre prejuzo na sntese de hemoglobina, causando anemia e hipocromia; e acmulo de ferro na mitocndria. A anemia sideroblstica pode ser hereditria ou adquirida. A forma hereditria pode ser causada por herana ligada ao X, herana autossmica dominante ou sndrome de Pearson. J a forma adquirida pode ser idioptica pura, associada mielodisplasia, doenas mieloproliferativas e quimioterapia, alcoolismo, drogas, deficincia de cobre e hipotermia. DIAGNSTICO LABORATORIAL O paciente apresenta juntamente com a anemia, microcitose e hipocromia, um dismorfismo eritrocitrio. Como h um estmulo absoro intestinal de ferro, ele se acumula no organismo, com isso h aumento do ferro srico com ferritina srica normal ou alta. Deve-se suspeitar de anemia sideroblstica quando houver hipocromia (hemcias pouco coradas pelo ferro) com ferro srico (sanguneo) alto, saturao de transferrina e ferritina elevadas. Essas alteraes tambm podem ocorrer nas talassemias, devendo ser realizado uma eletroforese de hemoglobina para diferenciar as causas. O diagnstico de anemia sideroblstica s confirmado atravs do mielograma, quando encontrado mais de 15% de eritroblastos do tipo sideroblastos em anel. TRATAMENTO O tratamento inicial objetiva tratar a anemia e corrigir ou prevenir a hemocromatose. A anemia hereditria, na grande maioria dos casos, tratada com reposio de doses suprafisiolgicas de piridoxina (vitamina B6), na dose entre 100-200mg/dia durante 3 meses. A anemia adquirida idioptica no costuma responder a nenhum tratamento. Pacientes com baixa necessidade de hemotransfuses e nveis sricos de eritropoetina abaixo de 200U/ml respondem administrao de eritropoetina recombinante. O paciente com hemocromatose deve ser acompanhado pela dosagem da ferritina srica. Se estiver maior que 500ng/ml e anemia leve, est indicada a flebotomia repetida para reduzir o ferro corporal. Porm, se a anemia for moderada ou grave, est indicado o quelante de ferro desferoxamina, por via parenteral. A esplenectomia (remoo cirrgica do bao) contraindicada pelo alto risco de eventos tromboemblicos no ps-operatrio.

HEMOGLOBINOPATIAS
ANEMIA FALCIFORME OU DREPANOCITOSE
A doena falciforme uma hemoglobinopatia hereditria comum que ocorre primariamente em indivduos de ascendncia africana. A hemoglobina uma protena tetramrica composta por dois pares de cadeias de globina, cada uma com seu prprio grupo heme. Eritrcitos adultos normais contm principalmente HbA (22), juntamente com pequenas quantidades de HbA2 (22) e hemoglobina fetal (HbF;22). A doena falciforme causada por uma mutao pontual no sexto cdon da -globina que provoca a substituio de um resduo de glutamato por um resduo de valina. As propriedades fisioqumicas anormais da resultante hemoglobina falciforme (HbS) so responsveis pela doena. As molculas de HbS sofrem polimerizao quando desoxigenadas. Inicialmente o citosol eritrocitrio convertido de um lquido de fluxo livre para um gel viscoso medida que so formados agregados de HbS. Com a desoxigenao contnua, as molculas de HbS agregadas so montadas em fibras em formas de agulhas longas no interior dos eritrcitos, produzindo uma forma distorcida em forma de foice ou de folha de azevinho. A presena de HbS subjacente s principais manifestaes patolgicas: (1) crise hemoltica, (2) crise vaso-oclusiva (3)crise aplstica e (3) leso de tecidos. Crise hemoltica: reflete uma anemia intensa decorrente da hemlise. A sequestrao sbita de sangue pelo bao ocorre principalmente em crianas com desidratao ou acidose metablica, caracteriza-se por choque hipovolmico e esplenomegalia. Os mltiplos infartos esplnicos podem levar a hipoesplenia ou a uma autoesplenectomia nos pacientes com a doena. Crise vaso-oclusiva: ocasionada pela obstruo dos vasos sanguneos devido ao acmulo de eritrcitos falcizados causando leso tecidual. O paciente apresenta dores abdominais, sseas e articulares acompanhadas de febre e ictercia. Estas crises podem ser precipitadas pr infeces, desidratao e estresse. Crise aplstica: associada geralmente a uma infeco caracteriza-se por insuficincia da medula ssea devido hiperatividade compensadora exibindo um quadro anmico grave acompanhado de reticulopenia. DIAGNSTICO LABORATORIAL A triagem pode ser feita atravs do teste de solubilidade (ditionito de sdio) ou de falcizao (metabisulfito de sdio). Estes exames esto baseados na mistura de uma amostra de sangue comum reagente que consome oxignio, induzindo o afoiamento. O hemograma normalmente revela anemia na maioria das vezes normocrmica e normoctica, alm de sinais indiretos de hemlise caracterizados por hiperbilirrubinemia e reticulocitose. Geralmente observa-se leucocitose com neutrofilia moderada no necessariamente relacionada infeco e trombocitose. A plaquetopenia pode ocorrer em quadros de sequestro esplnico. O esfregao de sangue mostra anisopoiquilocitose com clulas afoiadas e policromasia, podendo aparecer eritroblastos em diferentes graus de maturao. A eletroforese de hemoglobina em agarose com pH alcalino estabelece o diagnstico diferencial. Pacientes com anemia falciforme (homozigotos) apresentam cerca de 2 a 20% de Hb F e 2 a 4% de Hb A2. O restante Hb S. A Hb A1 no detectada a menos que o paciente tenha sido transfundido nos ltimos meses. TRATAMENTO No h tratamento especfico para a doena falciforme, porm medidas gerais e preventivas no sentido de minimizar as consequncias da anemia crnica, crises de falcizao e susceptibilidade s infeces so fundamentais na teraputica destes pacientes. Estas medidas incluem boa nutrio, profilaxia, diagnstico e teraputica precoce, manuteno de boa hidratao e evitar condies climticas adversas. As transfuses de sangue devem ser evitadas e utilizadas em casos de falncia cardaca, nas crises aplsticas ou em acidente vascular cerebral. O uso de antibiticos e anti-inflamatrios podem amenizar as dores e os quadros infecciosos. Drogas como a hidroxiuria (HU) tm sido utilizadas com a finalidade de aumentar a produo de Hb F em pacientes com anemia falciforme, apresentando resultados promissores. Os anlogos do butirato tambm so utilizados como agentes estimuladores da expresso do gene gama da globulina. O uso destas drogas questionvel, pois apesar do efeito benfico com aumento da Hb F, estas alm de efeitos colaterais, podem tambm predispor o paciente a uma neoplasia. O transplante de medula ssea alognico pode ser indicado, utilizando como doador um irmo compatvel que no seja afetado pela doena. ESTIGMA FALCIFORME OU TRAO FALCMICO uma condio presente em indivduos portadores da doena falciforme, ou seja, o defeito gentico se caracteriza pela presena da HbS na forma heterozigota (HbA/HbS). O portador no apresenta alteraes clnicas e hematolgicas evidentes. A Hbs em concentraes inferiores a 50% nos eritrcitos, no cristaliza in vivo, o risco de falcizao pequeno, as crises nestes indivduos podem ocorrer em situaes onde a tenso de oxignio muito baixa a exemplo de voos em cabines no pressurizadas, anemias extensas e casos de anestesia geral no perodo de hipxia. O estigma apresenta anomalia globular sem expresso clnica e, portanto no dever doar sangue; em casos de matrimnio onde ambos os pais so heterozigotos, dever ser feito um aconselhamento gentico, evitando problemas futuros. DIAGNSTICO LABORATORIAL Uma grande variedade de testes qualitativos e quantitativos permite a deteco da Hb AS. Entre os testes qualitativos, est o teste de solubilidade, no qual as hemcias so lisadas e a Hb S reduzida pelo ditionito de sdio; por ser insolvel, ela forma polmeros de deoxi-Hb S com esse reagente e turva a soluo, enquanto que as solues contendo outras hemoglobinas permanecem. Outro teste qualitativo o de falcizao, este teste utiliza o metabissulfito de sdio como substncia redutora, a qual em contato comas hemcias extrai o oxignio, levando as hemcias com Hb S a assumir o formato de foice, verificado pela observao das hemcias ao microscpio. Vrios outros testes so comercializados na forma de kit, entre eles o teste de gel-centrifugao, que se baseia no mesmo princpio da falcizao in vitro, utiliza agente redutor e carto com gel que retm as he mcias falcizadas, ficando estas suspensas no microtubo aps a centrifugao.

TALASSEMIAS
As talassemias constituem um grupo heterogneo de desordens moleculares que refletem uma sntese diminuda de hemoglobina. A maioria dos defeitos reside na substituio de uma nica base do DNA resultando na deficincia de transcrio do RNA ou em um RNA mensageiro instvel. O defeito gentico pode envolver 5 processos: Uma mutao na regio do intron (local do gene que no codificado) acarretando uma alterao na quebra (slicing) do RNA total para RNA mensageiro diminuindo sua produo. Uma mutao na regio promotora diminuindo a expresso do gene da globina. Depleo total ou parcial do gene resultante de um defeito no crossing over. Uma mutao na regio terminal da cadeia adicionando aminocidos e instabilizando a molcula. Uma mutao do tipo nonsense inserindo um cdon terminal precoce durante a sntese da cadeia polipeptdica. Em todos os casos ocorre diminuio da sntese de uma das cadeias de globina ( ou ), as demais cadeias com sntese normal, no encontram seus pares e formam tetrmeros geralmente instveis que precipitam no interior da clula formando os corpsculos de Heinz. Os corpsculos de Heinz constituem alteraes estruturais dos glbulos vermelhos que se ligam ao citoesqueleto da membrana provocando hemlise extravascular atravs da ligao de antgenos especficos e remoo pelo sistema mononuclear fagocitrio SMF. A hemlise acarreta uma anemia de grau intenso devido a menor quantidade de hemoglobina disponvel, consequentemente ocorre hiperplasia medular que resulta na presena de clulas jovens (reticulcitos e eritroblastos) circulantes e expanso do tecido eritride associada deformaes sseas.

-TALASSEMIAS
-Talassemia major
A talassemia homozigtica pode ser dividida em + (deficincia acentuada da produo de cadeias ) e (ausncia de produo de cadeias ). A patogenia consiste na formao de tetrmeros instveis de cadeias a que precipitam e induzem a hemlise. No existindo cadeias , no encontramos HbA (2 2), com exceo dos casos onde a deficincia parcial e o padro eletrofortico caracteriza-se por aumento dos nveis de HbF (22) entre 40 e 90%. A HbA2 (2 2) pode estar normal ou ligeiramente aumentada. A anemia severa e do tipo microctica e hipocrmica com VCM e HCM baixos. A morfologia eritrocitria se caracteriza pelo achado de anisocitose, clulas em alvo, policromasia, pontilhado basfilo e eritroblastos. O exame fsico revela alteraes revela alteraes sseas, como a osteoporose e protuberncia do crnio. Hepatomegalia e esplenomegalia so frequentes e o indivduo geralmente apresenta ictercia. Para garantir a sobrevivncia dos pacientes necessrio o uso de transfuses regulares desde a infncia, com a finalidade de manter os nveis de hemoglobina adequados, reduzir as deformidades sseas e esplenomegalia. Tratando-se de indivduos poli transfundidos e com hemlise frequente, o uso de quelantes de ferro deve ser indicado para evitar a hemocromatose.

-Talassemia minor
Os pacientes so geralmente assintomticos e o diagnstico pode ser feito de modo casual. A concentrao da hemoglobina varia de 10 a 13g/dL e o nmero de glbulos vermelhos discretamente elevado caracterizando uma policitemia hipocrmico. O VCM est entre 61 e 73fL (microcitose), o HCM entre 20 e 24 pg (hipocromia), e podem ser observados eritrcitos com pontilhado basfilo; portanto embora sem expresso clnica, existe anomalia globular. A HbA2 est aumentada variando de 3 a 7% podendo ou no existir discreto aumento de HbF. Por apresentarem uma discreta anemia so por vezes diagnosticados erroneamente como deficincia de ferro. O pontilhado basfilo, quando observado, relevante, pois no aparece na anemia ferropriva. Porm para tal observao, o sangue no deve ser conservado com EDTA antes da extenso da lmina.

-TALASSEMIAS
Hidropisia Fetal
A forma mais grave de -talassemia causada pela deleo de todos os quatro genes de -globina. No feto, as cadeias de globina em excesso formam tetrmeros (hemoglobina de Bart) que possuem uma afinidade to elevada pelo oxignio que fornecem pouca quantidade para os tecidos. A sobrevida no inci o do desenvolvimento decorrente da expresso das cadeias , uma globina embrionria que pareada com as cadeias para formar um tetrmero 22 Hb funcional. Os sinais de sofrimento fetal geralmente so evidentes no 3 trimestre de gravidez. No passado, a anoxia tissular grave provocava a morte intrauterina ou logo aps o nascimento; com a transfuso intrauterina, muitos desses bebs atualmente so salvos. O feto apresenta palidez intensa, edema generalizado e hepatoesplenomegalia macia semelhante observada na doena hemoltica do recm-nascido. Existe uma dependncia vitalcia de transfuses sanguneas para sobrevivncia, com o risco associado de sobrecarga de ferro. O transplante de medula ssea pode ser curativo.

-Talassemia homozigtica (Doena de HbH)

Na infncia nota-se a presena da Hb Bart (tetrmeros de = 4) que so substitudos gradativamente pela HbH (tetrmeros de ). Nesta fase a HbH pode variar de 5 a 40% e visualizada atravs da presena de corpsculos de incluso (Heinz) em extenses preparadas a partir da incubao do sangue in vitro com o azul de metileno novo. HbH possui uma afinidade extremamente elevada por oxignio e, portanto, no til para o fornecimento de oxignio, causando uma hipxia dos tecidos desproporcional ao nvel de hemoglobina. Adicionalmente, a HbH est propensa oxidao, o que causa sua precipitao e a formao de incluses intracelulares que promovem o sequestro eritrocitrio e a fagocitose no bao. A anemia moderadamente severa com esplenomegalia e ictercia. A anemia microctica e hipocrmica com presena de pontilhado basfilo. A utilizao de transfuses repetidas induz ao aumento da concentrao de ferro no organismo, podendo ocasionar hemossiderose, considerada fatal se no controlada. Portanto deve ser feito o uso de quelantes de ferro e a dosagem de ferro srico e ferritina com a finalidade de melhorar o prognstico do paciente. A esplenectomia pode ser til em pacientes cujo sequestro de eritrcitos pelo bao significante, pois visa diminuir a necessidade de transfuses uma vez que aumenta a vida mdia do eritrcito.

-Talassemia heterozigtica (Trao de -Talassemia)

causado pela deleo de dois genes de -globina de um nico cromossomo (/ /), ou pela deleo de um gene -globina de cada um dos dois cromossomos (/ /) (Tabela 14 -3). O primeiro gentipo mais comum nas populaes asiticas, o ltimo em regies da frica. Os dois gentipos produzem deficincias quantitativas semelhantes de -globina e so clinicamente idnticos, porm apresentam implicaes diferentes para os filhos dos indivduos afetados, que apresent am um risco de -talassemia clinicamente significativa (doena HbH ou hidropisia fetal) apenas quando um dos pais apresenta o hapltipo /. Como resulta do, a -talassemia sintomtica relativamente comum em populaes asiticas e rara em populaes negras africanas. O quadro clnico no trao de -talassemia idntico ao descrito para -talassemia minor, ou seja, eritrcitos pequenos (microcitose), anemia mnima ou ausente e ausncia de sinais fsicos anormais. Os nveis de HbA2 esto normais ou baixos.

Portadores silenciosos
Est associado deleo de um nico gene de -globina, que causa uma reduo pouco detectvel na sntese de cadeia de globina. Esses indivduos so completamente assintomticos, porm apresentam discreta microcitose. DIAGNSTICO DAS TALASSEMIAS Identificao do paciente: idade, histrico, origem tnica e uso de determinadas drogas; Avaliao clnica: observar alteraes sseas, esplenomegalia, hepatomegalia, hemossiderose, m ocluso, palidez ou ictercia da pele e mucosas; Estudo Laboratorial: Diminuio de glbulos vermelhos, Ht e Hb. Aumento de reticulcitos. Presena de hemcias em alvo (leptcitos). VCM e HCM diminudos. Presena de corpsculos de Heinz. Dosagem de HbF aumentada nas beta talassemias. Eletroforese de Hemoglobina: Observar HbH, HbBart nas -talassemias, HbA2 e HbF nas - talassemias. Curva de fragilidade osmtica desviada para esquerda. Dosagem de ferro srico e ferritina geralmente aumentados. Dosagem de bilirrubina geralmente aumentada.

TRATAMENTO DAS TALASSEMIAS A talassemia minor no demanda tratamento especfico. Em certas circunstncias (na gravidez, por exemplo), a suplementao com acido flico pode trazer benefcios para os portadores da doena. A talassemia intermediria pode requerer a indicao de transfuses de sangue com a finalidade de aumentar a oferta de glbulos vermelhos. Portador de talassemia major necessita de transfuses de sangue regulares e de medicamentos para retirar o excesso de ferro que se acumula em determinados rgos (terapia quelante do ferro). O transplante de medula ssea tambm pode constituir uma soluo teraputica nesses casos. * Ainda no se conhece a cura para a talassemia, mas h opes de tratamento que tornam possvel controlar a doena; * O aconselhamento gentico para os portadores dos genes alterados da talassemia a nica forma de os pais estimarem o risco de gerar um filho com a doena; * Quanto mais cedo for detectado o problema e iniciado o tratamento, maiores sero as chances de a criana com talassemia major chegar vida adulta.

HEMOGLOBINOPATIA C
O defeito gentico consiste na substituio do cido glutmico pela lisina na posio 6 da cadeia , trata-se portanto de uma mutao pontual que altera a estrutura primria da cadeia da globina. O esfregao do sangue perifrico mostra grande quantidade de clulas em alvo. A maioria das pessoas com esta doena (homozigtica CC) apresenta uma anemia hemoltica moderada e uma esperana mdia de vida normal. Na idade adulta podem apresentar esplenomegalia (aumento do tamanho do bao), litase biliar (pedras na vescula) e alteraes na retina. Na maioria dos casos no necessrio nenhum tratamento especfico. Se surgirem algumas complicaes, os doentes devem consultar um mdico especialista.

PERSISTNCIA HEREDITRIA DE HEMOGLOBINA FETAL

Ocorre ausncia de sntese de cadeias beta e desrepresso completa do gene gama. Na eletroforese de Hb encontramos quase que s HbF. Constitui um caso de -talassemia onde os sintomas clnicos so mais brandos. Tambm pode ser encontrada associada anemia falciforme minimizando a sintomatologia clnica dos pacientes.

ANOMALIAS DE MEMBRANA
ESFEROCITOSE HEREDITRIA (EH)
Este distrbio hereditrio causado por defeitos intrnsecos do esqueleto da membrana eritrocitria que tornam os eritrcitos esferoides menos deformveis e vulnerveis ao sequestro esplnico e destruio. A EH causada por diversas mutaes que provocam insuficincia dos componentes do esqueleto da membrana. Como resultado dessas alteraes, o ciclo de vida dos eritrcitos afetados diminui em mdia para 10 a 20 dias a partir dos 120 dias normais. As mutaes patognicas mais comumente afetam a anquirina, banda 3, a espectrina ou banda 4.2, as protenas envolvidas na primeira das duas interaes de fixao, supostamente porque esse complexo particularmente importante na estabilizao da bicamada lipdica Os eritrcitos EH jovens tm forma normal, porm a deficincia do esqueleto de membrana reduz a estabilidade da bicamada lipdica, provocando perda dos fragmentos de membrana conforme os eritrcitos envelhecem na circulao. A perda da membrana em relao ao citoplasma fora as clulas a assumirem o menor dimetro possvel para um determinado volume, ou seja, uma esfera. A severidade da doena varia, em alguns pacientes as manifestaes so to leves que a doena assintomtica, sendo o processo anmico muito leve ou mesmo ausente, da o difcil diagnstico. Porm existem pacientes, onde o curso da anemia est associado a crises severas que caracterizam-se por febre, nuseas, dor abdominal, debilidade e palidez, podendo ou no estar associada a crises de clica biliar devido a formao de clculos decorrentes do excesso de bilirrubina. A anormalidade mais comum no exame fsico a esplenomegalia. A hepatomegalia quando ocorre geralmente leve, a ictercia e a palidez podem ser leves ou evidentes dependendo do paciente. DIAGNSTICO LABORATORIAL A anemia geralmente moderada, e os nveis de hemoglobina situam-se entre 7 a 12g/dl podendo ocorrer uma queda brusca (3 a 4 g/dl) durante as crises, ou apresentarem-se normais se o processo hemoltico for plenamente compensado. O VCM est geralmente normal ou reduzido, como resultado da presena de pequenos esfercitos e grandes hemcias jovens (reticulcitos). O CHCM est aumentado na maioria dos pacientes, pois a hemoglobina est densamente localizada nos microesfercitos que perderam rea superficial mais do que contedo celular. As clulas apresentam-se microcticas e densas, mostrando-se hipercoradas no esfregao (no possuem a zona central mais clara), pode aparecer uma moderada anisocitose, e a poiquilicitose raramente acentuada. Os reticulcitos esto aumentados (5 a 25%), podendo desaparecer durante uma crise aplstica. O ferro srico est normal ou um pouco elevado, a bilirrubina indireta est normal ou um pouco elevada, a bilirrubina indireta est aumentada (entre 1 a 4mg/dl), mostrando ictercia de vrios graus. O Teste de Coombs Direto negativo. A fragilidade osmtica dos eritrcitos em solues salinas hipotnicas est aumentada e constitui um parmetro especfico para o diagnstico da esferocitose. O teste da autohemlise que consiste em incubar as clulas em seu prprio plasma durante 48 horas 37C; mede a integridade metablica da clula e positivo na esferocitose sendo corrigido pela adio de glicose. TRATAMENTO A esplenectomia constitui o tratamento mais indicado para este tipo de anemia, atravs dela consegue-se resultados benficos e duradouros. A sobrevida dos glbulos vermelhos aumenta, os esfercitos persistem, a Hb e o Ht chegam a nveis normais, diminuindo o nmero de reticulcitos e a ictercia. Nas crianas com idade inferior 5 anos, a esplenectomia deve ser evitada devido ao aumento da susceptibilidade s infeces. As transfuses quando necessrias ocorrem apenas nos episdios de crises.

ELIPTOCITOSE HEREDITRIA
As hemcias apresentam forma elptica em mais de 70% das clulas eritrides. O defeito tem transmisso autossmica dominante e raramente apresenta expresso clnica. O diagnstico efetuado pela morfologia eritrocitria do paciente e de seus familiares. Caracteriza-se tambm por uma deficincia de associao de algumas protenas do citoesqueleto. Nos indivduos heterozigotos, o defeito leve e o eritrcito adquire forma elptica. Nos homozigotos a instabilidade da membrana pode gerar fragmentao da clula resultando em acentuada poiquilocitose no esfregao. Estes eritrcitos so frgeis incubao in vitro temperatura de 46C, da o nome Piropoiquilocitose hereditria. A acantocitose se caracteriza por clulas espiculadas, ocorre em pacientes com deficincia ou ausncia de lipoprotenas podendo ocasionar problemas neurolgicos.

HEMOGLOBINRIA PARAXSTICA NOTURNA (HPN)

A hemoglobinria paroxstica noturna (HPN) uma doena que resulta de mutaes adquiridas no gene do grupo A de complementao de fosfatidilinositol glicano (PIGA), uma enzima essencial para a sntese de algumas protenas de superfcie celular. As clulas do sangue na HPN apresentam deficincia de trs protenas ligadas ao GPI que regulam a atividade do complemento: (1) o fator de acelerao de decadncia ou CD55; (2) o inibidor de membrana de lise reativa ou CD59; e (3) a protena de ligao C8. Desses fatores, o mais importante o CD59, um potente inibidor da C3 convertase que impede a ativao espontnea da via de complemento alternativa. Eritrcitos, plaquetas e granulcitos deficientes destes fatores ligados ao GPI so anormalmente susceptveis a lise ou leso por complemento. Em eritrcitos, isso se manifesta por hemlise intravascular, que causada pelo complexo de ataque membranoso C5b-C9. A hemlise paroxstica e noturna em apenas 25% dos casos; hemlise crnica sem hemoglobinria dramtica mais tpica. A tendncia de lise dos eritrcitos noite explicada pela discreta diminuio do pH sanguneo durante o sono, o que aumenta a atividade do complemento. A anemia varivel, porm geralmente leve a moderada em severidade. A perda do ferro heme na urina (hemossiderinria) eventualmente provoca deficincia de ferro, que pode se exacerbar se no for tratada. Trombose a principal causa de morte relacionada doena em indivduos com HPN. Aproximadamente 40% dos pacientes sofrem de trombose venosa, frequentemente envolvendo as veias hepticas, portais ou cerebrais. A disfuno plaquetria decorrente da ausncia de algumas protenas ligadas ao GPI contribui para o estado pr-trombtico, assim como a absoro de NO pela hemoglobina livre. As manifestaes comeam a se agravar mais frequentemente na 3 e 4 dcada, sendo que a severidade da anemia varia desde um processo clinicamente benigno at um processo letal. Normalmente os doentes se queixam de um cansao excessivo, apresentam colorao amarelada da pele varivel devido ictercia. A hemoglobinria e continua hemossiderinria resultam em perda de ferro que varivel para cada paciente. Quando as complicaes mais srias incluem-se a trombose, aplasia medular e infeco. E comum ocorrer infeces parcialmente atribudas leucopenia ou defeitos funcionais dos leuccitos. DIAGNSTICO LABORATORIAL Na maioria dos pacientes, a anemia severa estando a Hb em torno de 6g/dL. Comumente os glbulos vermelhos so macrocticos, podendo apresentar-se hipocrmicos e microcticos quando a parda de ferro significativa. Pode ocorrer uma moderada poiquilocitose comum presena de policromatofilia e reticulocitose. Os glbulos brancos e as plaquetas esto geralmente diminudos exibindo leucopenia e trombocitopenia no hemograma. A urina apresenta quantidade elevadas de urobilinognio, e o ferro excretado sob forma de hemossiderina, que pode ser pesquisada no sedimento urinrio. Em 1930 foi demonstrado por Jordon, Ham e Dacie que as clulas da HPN sofrem lise em soro humano acidificado na presena de complemento. O efeito da acidez no processo hemoltico foi utilizado para explicar a ocorrncia de hemoglobinria noite. Durante o sono, o centro respiratrio encontra-se deprimido e o dixido de carbono retido, acidificando o meio induzindo a hemlise. A ligao do eritrcito deficiente com o complemento ativado leva a formao de buracos na membrana resultando em hemlise intravascular espontnea ou induzida por infeco, transfuso e exerccio fsico. Diagnstico diferencial: a) hemlise intravascular indefinida como hemoglobinria; b) pancitopenia associada hemlise; c) deficincia de ferro persistente e principalmente associada hemlise; d) evidncia de tromboses venosas intra-abdominais; e) dor abdominal, cefaleia e cansao em presena de hemlise crnica; f) provas laboratoriais especficas; Pesquisa de hemossiderina na urina; Teste de hemlise em sacarose (verifica a sensibilidade das hemcias ao complemento em meio de baixa fora inica). Teste de Ham (verifica a sensibilidade das hemcias ao complemento em soro acidificado). Tcnica de aglutinao de anticorpos anti-DAF e anti-MIRL em microcolunas de gel; Imunofenotipagem para CD55 e CD 59. TRATAMENTO O tratamento ainda discutvel, a esplenectomia no eficaz, o uso de corticoides reduz a ativao do complemento e controla os episdios de hemlise. As transfuses podem ser valiosas, porm, deve-se utilizar hemcias lavadas j que o plasma fresco pode acelerar o processo hemoltico (isoanticorpos). Em muitos casos so utilizados anticoagulantes para prevenir a trombose. O transplante de medula ssea indicado nos casos de HPN associados hipoplasia ou aplasia medular grave.

ENZIMOPATIAS
DEFICINCIA DE G6PD
Trata-se de uma anemia hemoltica desencadeada repentinamente por infeces graves ou ingesto de agentes oxidantes como; sulfonamidas, antimalricos, naftalina, cido nalidxico e em latas doses de acetaminofen, AAS e vitamina K sinttica. A deficincia de G6PD um trao recessivo ligado ao cromossomo X, provocando maior risco de doena sintomtica em homens. Existem mais de 250 variantes da G6PD que podem ser detectadas laboratorialmente pela diferente mobilidade eletrofortica ou menor atividade enzimtica. Nos indivduos caucasianos, a variante mais frequente a do Mediterrneo, atingindo de 1% a 2% dos italianos; nestes a anemia quando desencadeada apresenta um quadro clnico bastante grave. A hemlise pode ocorrer aps ingesto de fava- favismo. Nos negros dos EUA comum a variante Africana (A) com prevalncia entre 12% a 15%; esta apresenta manifestaes clnicas mais leves, sendo comum a crise hemoltica aguda provocada pela ingesto de primaquina durante a profilaxia da malria. DIAGNSTICO LABORATORIAL Uma das provas de triagem consiste na pesquisa de corpsculos de Heinz por incubao com o corante cristal violeta ou azul de cresil brilhante. O esfregao pode apresentar clulas mordidas ou burr cells decorrentes da fagocitose do corpsculo de Heinz. O teste de reduo da metahemoglobina de fcil execuo e apresenta boa sensibilidade. Nos casos de deficincia de G6PD, a presena de metahemoglobina de fcil execuo e apresenta boa sensibilidade. Nos casos de deficincia de G6PD, a presena de metahemoglobina e ausncia de NADPH impedem a reduo do azul de metileno, que no se torna incolor. Outro teste qualitativo chamado teste do ascorbato-cianeto, este mede a desnaturao oxidativa da hemoglobina. A deficincia pode ainda ser avaliada quantitativamente atravs de imunofenotipagem com anticorpos anti-G6PD marcados ou ensaio imunoenzimtico. A avaliao dos resultados deve ser criteriosa nos episdios de crise onde a populao de eritrcitos afetados pode ser mascarada pela presena do alto ndice de reticulcitos que contm maior quantidade da enzima. TRATAMENTO Crianas devero fazer acompanhamento anualmente at completar 18 anos quando ser analisada necessidade de tratamento especializado. Devero fazer exames laboratoriais prvios a consulta de rotina. Pacientes sintomticos relacionados doena de base faro acompanhamento semestral com exames laboratoriais prvios. Os pacientes adultos assintomticos no necessitam de tratamento especializado. Recebero orientao sobre a doena como risco de hemlise por infeces e uso de substncias (medicamentos oxidantes alimentos e outros) e o Manual explicativo sobre a doena com: o anexo das substncias que devem ter uso evitado ou restrito. Evitar hemlise por substncias. Evitar infeces; Transfuses quando sintomticos e hemoglobina <10g/dl; Vacinao calendrio vacinal regular e Hepatite A (se marcador negativo).

DEFICINCIA DE PIRUVATO QUINASE

uma anemia hemoltica transmitida de modo autossmico recessivo. A deficincia de piruvato quinase um dos defeitos enzimticos mais comuns dos eritrcitos. A enzima piruvato quinase cataliza a converso de fosfoenolpiruvato em piruvato, sendo essa uma das duas reaes glicoliticas nos eritrcitos que resultam na produo de ATP. Alteraes nessa enzima levam a uma discrepncia entre a energia necessria para os eritrcitos e a capacidade de gerao de ATP, produzindo uma leso irreversvel da membrana e resultando em distoro celular, rigidez e desidratao. Isso leva a destruio precoce dos eritrcitos pelo fgado e bao. As principais caractersticas clnicas da deficincia de piruvato quinase so esplenomegalia, anemia hemoltica no esferoctica hereditria, cuja severidade varia de anemia discreta compensada anemia severa, e ictercia. A piruvato quinase codificada pelo gene PKLR e mutaes neste gene podem ter como alvo regies distintas da protena, inclusive interfaces de domnio e stios catalticos e alostricos, que tm efeitos variveis natermo estabilidade da enzima, na eficincia e nas propriedades reguladoras. DIAGNSTICO LABORATORIAL O melhor recurso para o diagnstico constitui a dosagem da enzima. A auto-hemlise corrigida in vitro por ATP e no por glicose. A fragilidade osmtica dos eritrcitos est prxima do normal. A presena de esfercitos na extenso sangunea,sugere a realizao do teste de Cooms direto utilizado para perquisa de anticorpos ligados ao eritrcito. Na deficincia de PQ o teste de Cooms negativo. TRATAMENTO Na deficincia de piruvato quinase moderada a grave, a esplenectomia melhora a hemlise, embora a melhora possa no ser to acentuada quanto observada em doenas como a esferocitose hereditria. Depois da esplenectomia, muitas vezes ocorre uma reticulocitose paradoxal (s vezes com uma contagem de 50 a 70%), apesar de uma melhora na anemia. Este achado notvel considerado devido sobrevida melhorada dos reticulcitos deficientes em piruvato quinase, os quais tm que depender da fosforilao oxidativa mitocondrial para gerao de ATP e por essa razo so suscetveis ao condicionamento esplnico acelerado e hemlise extravascular no ambiente hipxico dos cordes esplnicos.