ASIGNATURA DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA GUA DE EJERCICIOS 2010

Instrucciones generales

1.- Uso del papel semilogartmico El papel semilogartmico representa una herramienta de uso muy simple para identificar modelos compartimentales. Usted tambin puede identificar los modelos utilizando un programa Excel. Sin embargo, el uso del papel no requiere de un computador, por ello, en todos los libros de Farmacocintica se encuentran grficos hechos con este papel. Este papel presenta una distribucin lineal en el eje de las abscisas y una logartmica (en base 10 es el papel del que Ud. dispone) en el eje de las ordenadas. El papel presenta los datos experimentales (en forma visual) en el punto que ocupara si Ud. hubiese aplicado logaritmo al nmero, pero en vez de poner el valor del logaritmo, pone el valor original. Ej: si Ud. necesita el log10, en vez de poner 1 en el eje, pone 10 (el valor original) pero la distribucin de la escala la hace aparecer visualmente como si hubiese aplicado logaritmo. Si se fija en la ordenada, los nmeros estn ubicados en ciclos de 10. La convencin que debe seguir es respetar un ciclo de 10 de diferencia entre uno y otro. Ud. decide cual es el valor de inicio y de ah en adelante tiene que asignarle a cada ciclo una potencia de 10 superior al anterior. Ej: 1-10-100 o 0.1-1-10 o 10-100-1000 Mediante este sistema, se hace ms fcil trabajar con los nmeros, ya que se usan las concentraciones originales y se evita trabajar con nmeros de a lo menos 3 cifras significativas, como sera si Ud. quisiera trabajar con los logaritmos. 2.- En los siguientes problemas se utilizarn las abreviaturas que se indican: Cpl o C = concentracin plasmtica t= tiempo K= constante de velocidad de eliminacin t1/2= vida media Cl= clearance ABC= rea bajo la curva de concentracin plasmtica versus tiempo Vd= volumen de distribucin ku= constante de velocidad de excrecin urinaria CEE o CSS= concentracin en estado estacionario o en steady state 3.- Usted puede complementar los ejercicios de esta gua con los que aparecen en los siguientes libros: a.- Biofarmacia y farmacocintica : ejercicios y problemas resueltos / coordinador Antonio Aguilar Ros [et al.]. Barcelona : Elsevier, c2008 b.- Cid E. Control biofarmacutico de medicamentos. Disponible como libro electrnico en la biblioteca c.- DiPiro J, Blouin R, Pruemer J, Spruill W. Concepts in clinical pharmacokinetics. A selfinstructional course. American Society of Health System Pharmacists Inc. 1996.

PROBLEMAS.

TEMA: modelo de 1 compartimento, bolus iv, datos plasmticos. 1.- Identifique si los siguientes frmacos siguen una cintica lineal. Lo hacen en todo el rango de dosis, en ninguno, o en una parte de l? FRMACO
LACIDIPINO ACIDO ACETILSALICLICO FENITONA

Dosis (mg) 2 4 6 8

ABC (ugh/l) 4,5 9,2 14,15 24,25

Dosis/da (mg) 100 200 500 3000

Cmax(ug/ml) 0,15 0,32 0,8 8

Dosis/da (mg) 300 350 400 425

CEE 5,2 8 15 20

2.- En un frmaco que sigue un modelo farmacocintico lineal, monocompartimental y que es administrado mediante un bolus intravenoso, cunto tiempo se requiere para eliminar el 99% de la dosis, cuando sta es de 100 mg y cuando es de 200mg? 3.- Un frmaco tiene un Cl de 5 mL/min y un Vd de 15 litros. Su unin a protenas es de 10%. Cul es su vida media? 4.- Para dos frmacos con las siguientes caractersticas: Metoprolol: Vd = 300 L Unin a protenas plasmticas: 13% Fenilbutazona: Vd = 17 L Unin a protenas plasmticas: 99% Analice el impacto de la unin a protenas plasmticas sobre el volumen de distribucin

5.- La tabla siguiente resume los datos de concentracin plasmtica despus de administrar un bolus iv (37,5 mg) de un frmaco: t(h) Cpl(mg/L) 0,8 2,1 2,0 1,2 4,0 0,58 5,0 0,32 7,0 0,13 10,0 0,041

a.- Grafique estos datos en papel semilogartmico y estime en forma grfica la t1/2, K, Vd, Cl y ABC. b.- Calcule t1/2, K, Cl, Vd y ABC. c.- Escriba el modelo que describe el comportamiento de este frmaco. d.- Si se administra el doble de la dosis, analice qu ocurre con las Cpl, ABC, Vd, K, Cl y t1/2. e.- Si este frmaco se elimina en forma inalterada por el rin en un 80%, analice qu pasa con la vida media y el ABC si el paciente experimenta una prdida de 60% de su funcin renal. f.- Este frmaco presenta un 75% de unin a albmina. Cules parmetros farmacocinticos se alteraran si disminuye la concentracin de albmina plasmtica?

6.- Se administr una dosis de 250 mg de un principio activo a un voluntario adulto de sexo masculino de 63 kg de peso. Se tomaron muestras de sangre a los tiempos indicados obtenindose los siguientes valores de concentracin plasmtica del antibitico. La administracin se efectu mediante un "bolus" intravenoso: Tiempo (horas) 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 5,0 Cpl (ug/mL) 9,3 5,6 3,8 2,5 1,4 0,6 0,3

a) Graficar los valores de concentracin plasmtica versus tiempo en papel semilogartmico. b) Identifique el modelo que mejor describe el comportamiento del frmaco y calcule todos los parmetros farmacocinticos. t1/2 = 0,92 h Vd = 20,3 L Cl = 15,3 L/h R: K = 0,755 h-1 ABC = 16,31 ug h/mL

7.-

A un paciente se le administra una inyeccin intravenosa que contiene 250 mg de un frmaco. Se recolectan muestras de sangre cada hora y son analizadas obtenindose los siguientes valores: Tiempo (horas) 1 2 3 5 7 Cpl (mg/L) 5,32 4,75 4,20 3,30 2,67

Calcular: - La constante de velocidad de eliminacin - El volumen de distribucin aparente K = 0,116 h-1 Vd = 41,9 L Co = 0,60 mg/100 mL

Cl = 4,86 L/h

8.-

A un individuo de 70 kg de peso se le administra una dosis intravenosa de 250 mg de ampicilina anhidra, obtenindose los siguientes niveles plasmticos. Tiempo (horas) 0,25 0,5 0,75 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 4,0 Cpl (mg/L) 2,231 1,932 1,671 1,450 1,083 0,812 0,608 0,456 0,256

Calcular la constante de velocidad de eliminacin, la vida media de eliminacin, el volumen aparente de distribucin, la depuracin total y al rea bajo la curva hasta tiempo infinito. R: K= 0,577 h-1 t1/2 = 1,2 h Cl = 56 L/h ABC = 4,46 mg h/L Vd = 97 L

9.-

Se inyecta por va intravenosa 500 mg de un frmaco cuya vida media biolgica es de 7 horas y cuyo comportamiento farmacocintico puede describirse de acuerdo a un modelo monocompartimental. Calcular la cantidad de frmaco presente en el organismo 18 horas despus de la inyeccin. R: 84 mg

10.-

Para un medicamento que presenta una t1/2 de 4 h y un Vd de 25 L (en un individuo de 70 Kg), calcular la dosis requerida para que al ser administrado por va i.v. rpida alcance una concentracin de 2,4 mg/L a las 6 h despus de su administracin. R = 170 mg

11.-

La aminofilina presenta una variabilidad interindividual alta, de forma tal que la t1/2 que aparece en la literatura slo puede servir como referencia. A un paciente se le inyecta por va i.v. rpida una dosis de aminofilina que genera inmediatamente despus de la dosis una Cpl de teofilina de 20 ug/mL. Al cabo de 6 horas la Cpl es de 5 ug/mL. Calcule la vida media de teofilina en este paciente. R=3h

TEMA: modelo de 1 compartimento, bolus iv, excrecin urinaria. 12.- Al estudiar la cintica de disposicin de una sulfa, despus de administrar 1 g en forma de inyeccin intravenosa rpida, se obtuvieron los siguientes datos: a.- De concentracin plasmtica t(h) Cpl(mg/L) 1 58 2 51 4 42,5 6 36 8 29

b.- De excrecin urinaria del frmaco inalterado Intervalo(h) Xu(mg) 0-3 240 3-6 180 6-9 96 9-12 69,6 12-15 55 15-24 101 24-48 48

Calcule los parmetros farmacocinticos a partir de los 2 lquidos biolgicos y comprelos.

13-

Luego de la administracin de 250 mg de un frmaco por va intravenosa, se obtuvieron los siguientes valores de excrecin urinaria: Tiempo (horas) 0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 12,0 16,0 24,0 48,0 72,0 Farmaco inalterado excretado en orina (mg) 10,0 19,4 36,3 51,0 63,8 84,7 100,5 121,6 133,7 144,6 149,8 150,0

Identifique qu tratamiento(s) de datos puede utilizar y calcule: - Vida media y constante de velocidad de eliminacin del frmaco. - Fraccin de la dosis que se excreta en forma inalterada. - Constante de velocidad de excrecin renal R: K = 0,14 h-1 t!/2 = 5 h fu = 0,62 ku = 0,086 h-1

14.- Se inyecta por va intravenosa 250 mg de un frmaco cuyo volumen de distribucin es de 10 litros. Se recolecta orina en diversos perodos de tiempo obtenindose los siguientes resultados. Calcular: Periodo de recoleccin (horas) 0-1 1-2 2-4 4-6 6-8 8 - 12 12 - 24 24 - 36 Concentracin de frmaco en orina (mg/L) 24,70 14,48 8,97 12,17 8,70 5,95 5,31 0,00 Volumen de orina (L) 0,35 0,53 1,25 0,78 0,85 1,75 2,25 2,25

- La constante de velocidad de eliminacin - La constante de velocidad de metabolizacin - La constante de velocidad de excrecin renal - La vida media biolgica - El clearance renal - La vida media biolgica en caso de anuria - La vida media biolgica en caso de una funcin renal disminuda en un 50% - La concentracin plasmtica a las 3 horas despus de la inyeccin El porcentaje de biotransformacin y el de frmaco no metabolizado en individuos normales. R: K = 0,12 h-1 km = 0,086 h-1 ku = 0,035 h-1 t1/2 = 5,7 h Clr= 0,35 L/h t1/2 (anuria)= 8 h t1/2 (renal al 50%)= 6,7 h Cpl 3 horas = 17,3 mg/L = 29% % biotransformacin = 71% % no metabolizado

15.-

Los siguientes datos de excrecin urinaria son obtenidos luego de una administracin i.v. de una dosis de 10 mg de un frmaco. Vol. Orina (mL) 200 150 300 700 500 Concentracin del frmaco (ug/mL) 7.4 11.4 2.8 0,80 0,42

Tiempo (horas) 0-1 1-3 3-5 5-9 9 - 12

Si el Vd es de 100 litros, calcular la vida media de eliminacin, la constante de velocidad de disposicin, el clearance renal; la concentracin plasmtica que habra a las 3 horas despus de la inyeccin y el porcentaje de biotransformacin en sujetos normales. r = 0.9924 Fu = 0.5 K = 0.3116 h 1 Cl r = 15.59 L/h kuXo = 1.5593 ku = 0.1559 h 1

% biotransformacin = 50%

Cpl 3 horas: C = (Dosis/Vd) * e ( 0,3116*3) = 0.039 mg/l

16.- La administracin intravenosa de 200 mg de un principio activo gener los siguientes resultados de concentracin plasmtica y excrecin urinaria. Muestra Cpl (mg/L) ** Intervalo recoleccin de orina Concentracin de frmaco inalterado en orina (mg/L) Volumen de orina (mL)

1 2 3 4 5 6

2.0 1.13 0.70 0.43 0.20 0.025

0-2 2-4 4-6 6-8 8-12 12-24

133 50 63 10 9.1 0.21

120 180 89 340 178 950

**: muestra obtenida en la mitad del intervalo de recoleccin de orina a.- Defina si el comportamiento de este principio activo se ajusta a algn modelo farmacocintico particular. b.- Obtenga los parmetros farmacocinticos correspondientes. c.- Compare y discuta los parmetros que se pueden obtener tanto de los datos de concentracin plasmtica como de los de excrecin urinaria. TEMA: modelo de 1 compartimento, infusin iv. 17 .- Se administra una infusin intravenosa de 200 mg/L a una velocidad de 2 mg/min de un frmaco que tiene una vida media de 16 horas y un volumen de distribucin de 40 litros. Calcular el tiempo que se necesita para alcanzar el 70% del estado estacionario. R= 27,8 horas

18.-

Un frmaco se administra por infusin intravenosa a una velocidad de 38 mg/h, obtenindose un estado estacionario de 5 mg/L. Al suspender la infusin las concentraciones sanguneas son: Cpl (ug/mL) 3,4 2,2 1,5 1,0

Tiempo (horas) 2 4 6 8

Calcular: la t1/2, K, Vd y Cl - Cul sera la concentracin esperada 2 horas despus del trmino de la infusin? - Si la velocidad de la infusin aumenta a 50 mg/h, calcular el nuevo valor del estado estacionario. - Cul sera la dosis de carga necesaria para alcanzar inmediatamente una concentracin de 5 mg/L y cul sera la velocidad de infusin necesaria para mantener esta Cpl? R: t1/2 = 3,6 h K = 0,19 h-1

19.-

A un paciente se le inyecta un frmaco por infusin intravenosa a una velocidad de 1,3 g/hr. Los niveles plasmticos del frmaco, alcanzados son los siguientes: C (ug/mL) 17,4 25,4 29,6 31,5

t (horas) 5 10 15 20

Si el tiempo medio de eliminacin de este frmaco es de 4,6 horas cul ser el clearance total y el volumen de distribucin aparente?. R: Al graficar C versus (1-e -Kt) de la pendiente se obtiene Css = 33,5 ug/mL K = 0,151 h-1 Vd = 256,6 L Cl = 38,75 L/h

20.- En procedimientos quirrgicos prolongados, se administra succinilcolina por infusin intravenosa para lograr la relajacin muscular. La dosis inicial habitual es 20 mg seguida por una infusin continua de 0,5 mg/min. La infusin debe ajustarse individualmente por la gran variacin interindividual en el metabolismo. Estimar la vida madia de eliminacin de la succinilcolina en pacientes que requieren 0,5 mg/min y 5,0 mg/min para mantener 20 mg en el organismo. R: 1,5 h-1 y 15 h-1 18.- Calcular los valores de Vd, K, t1/2 y Cl a partir de los datos de la tabla, obtenidos despus de una infusin iv a una velocidad de 50 mg/h por 7,5 horas.

t(h) Cpl (mg/L)

0 0

2 3.4

4 5.4

6 6.5

7,5 7.0

9 4.6

12 2.0

15 0.9

Antes de hacer cualquier clculo, analice mirando los datos disponibles si al suspender la infusin existira la posibilidad de haber alcanzado el estado estacionario.

21.- La teofilina es un medicamento que habitualmente requiere monitorizacin debido a que presenta una gran variabilidad interindividual en su comportamiento farmacocintico y un estrecho margen teraputico (10-20 mg/l). Su comportamiento farmacocintico en algunos pacientes puede describirse como monocompartimental, en cambio, en otros pacientes se describe mejor de acuerdo a un modelo bicompartimental. Segn la literatura, en promedio la vida media es de 5 horas y su volumen de distribucin es de 0.45 l/kg. Utilizando estos datos, se calcul una dosis de carga de 550 mg de aminofilina administrada en forma de bolus i.v. para un sujeto de 70 kg de peso. Despus de la inyeccin se tomaron muestras de sangre las que fueron analizadas para teofilina, encontrndose los siguientes valores de concentracin plasmtica (Cpl) Tiempo (h) 0.5 1 3 6 Cpl (mg/l) 14.2 13.5 9.0 5.8

a.- Determine los parmetros farmacocinticos que caracterizan el comportamiento de la teofilina para este sujeto en particular. Calcular la dosis de carga que se necesitara para alcanzar una Cpl de 14 mg/l y una velocidad de infusin que le permita mantener esta concentracin. b.- Por razones de seguridad para el paciente, el mdico opina que sera mejor administrar una infusin i.v rpida seguida de una ms lenta, en vez de la combinacin (bolus i.v + infusin). Calcule la velocidad de infusin necesaria para alcanzar la Cpl adecuada en 30 minutos y la velocidad de infusin necesaria para mantener esta Cpl. c.- Si se enfrentara a la siguiente situacin en clnica: un paciente con su funcin de eliminacin disminuida esperara que el valor de Cpl en estado estacionario fuera el mismo si mantiene las condiciones de administracin que en a y b? El tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario sera el mismo? R: a.- Los parmetros farmacocinticos para este sujeto son: Vd = 28,4 L K = 0,1665 h-1 t1/2 = 4,2 h Cl = 4,73 L/h ABC= 93 mg h/L La dosis de carga es de 400 mg de teofilina o de 500 mg de aminofilina y una velocidad de infusin de 66,2 mg/h o 1,1 mg/min de teofilina (1,4 mg/min de aminofilina). b.- 13,8 mg/min durante 30 minutos y luego cambiar a 1,1 mg/min

TEMA: modelo de 1 compartimento, administracin extravascular. 22.- Cuando se administr una dosis oral de 100 mg de un frmaco nuevo a un grupo de voluntarios se obtuvieron los siguientes datos plasmticos promedios. t (horas) 0 1 2 3 5 7 9 12 18 24 36 48 Clp (ug/mL) 0 1,88 2,06 2,27 2,65 2,87 2,46 2,08 1,33 0,813 0,297 0,107

a) Cul es el modelo compartimental que mejor define el comportamiento de este frmaco? b) Cul es el tiempo medio de eliminacin del frmaco en este grupo de voluntarios? c) Cul es la velocidad de absorcin del frmaco?. R: a.- 1 compartimento b.- 8,25 h c.- 0,306 h-1

23.-

Al administrar una dosis de 500 mg de un frmaco por va oral se encuentra que la ecuacin que describe la concentracin plasmtica en funcin del tiempo es: C = 28,5 (e 0.123t - e -0.438t) Cul es el tmx, la Cmx, la vida media de eliminacin y el volumen de distribucin de este frmaco?. Suponga una absorcin completa. R: tmax= 4h Cmax=12,5 mg/L t1/2= 5,6 h Vd= 24,4 L

24.-

A un paciente se le administra un comprimido de 250 mg de un frmaco y se determina la concentracin sangunea a diversos tiempos posteriores a la administracin obtenindose los siguientes resultados: t (horas) 0,25 0,5 1 1,5 2 3 4 5 6 7 Cpl (ug/mL) 1,56 2,66 3,91 4,41 4,51 4,20 3,68 3,17 2,71 2,31

Calcular: a) La constante de velocidad de eliminacin total del frmaco. b) La constante de velocidad de absorcin c) El volumen de distribucin, suponiendo una biodisponibilidad del 100% K= 0,155 h-1 ka= 1,36 h-1 Vd = 41,6 L

R:

25.-

Al administrar un comprimido de un frmaco X, los niveles plasmticos son los sealados en la tabla adjunta: Tiempo (horas) 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 Cpl (ug/mL) 5,2 20,0 23,0 25,1 16,8 11,4 7,6 5,2 3,5

a.- Calcular la t1/2, la constante de velocidad de absorcin y el tiempo de latencia de la forma farmacutica b.- Cmo podra disear un experimento para evaluar si est frente a un modelo flip-flop? R: t1/2= 1,8 h ka= 1,7 h-1 t latencia= 0,4 h

26.- La administracin iv de un bolus de 100 mg gener los siguientes resultados: Tiempo (horas) 0,25 0,5 1,0 1,5 2 Cpl (ug/mL) 3,75 2,8 1,75 1,1 0,55

La administracin de la misma dosis oral en forma de comprimido gener los siguientes resultados:

Tiempo (horas) 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 4,0 6,0 8,0 12,0

Cpl (ug/mL) 0,57 0,88 1,03 1,07 1,04 0,98 0,82 0,50 0,29 0,09

a.- Calcule las constantes de velocidad involucradas b.- Cree usted que se halla frente a un modelo flip-flop? c.- Tiene tiempo de latencia el comprimido?

27.-

Dados los siguientes datos para la cantidad de droga encontrada en la orina despus de una administracin oral, calcular la constante de velocidad de eliminacin y la constante de velocidad de absorcin. Tiempo (horas) 1 2 3 4 6 8 10 12 16 20 24 48 72 Frmaco inalterado excretado en orina (mg) 10 23 46 70 119 166 206 242 293 325 352 400 400

TEMA: modelo de 1 compartimento, administracin en dosis mltiple.

28.-

Un frmaco se administra de acuerdo a un rgimen de dosificacin mltiple por va intravenosa cada 8 horas. Las concentraciones plasmticas analizadas en el mismo individuo luego de una dosis nica de 100 mg en una experiencia anterior fueron las siguientes: Concentracin (mg/L) 1,222 1,004 0,810 0,671 0,447

Tiempo (horas) 1 2 3 4 6

En este nuevo tratamiento de dosis repetidas de 100 mg, calcular: a) La concentracin promedio en el estado de equilibrio b) Las fluctuaciones mximas y mnimas de la concentracin dentro del estado estacionario.

29.-

La warfarina tiene una vida media de eliminacin de 54 horas. En un rgimen de administracin de dosis mltiple por va intravenosa se administran 5 mg cada 24 horas. Compare la acumulacin de warfarina en relacin a un rgimen de administracin de 48 horas. R: 3,78 y 2,2

30.-

Si un frmaco con una vida media de 12 h se administra cada 6 horas y se obtiene una Cpl mxima en el estado estacionario de 10 mg/L, cul sera la Cpl mxima que se alcanz despus de administrar la quinta dosis? R: 8,2 mg/L

31.-

Una dosis de 100 mg de un frmaco X es admnistrado a dos pacientes cada 8 horas. Cul paciente (A B) alcanzar mayores Cpl en el estado estacionario?

Paciente A B

K (1/h) 0.2 0.4

Vd (L) 10 20

R: el paciente A

32.-

Una dosis de 50 mg de un frmaco X es administrado cada 8 horas hasta que se alcanza el estado estacionario. El ABC obtenida en dicho estado es de 16 mg h/L. Cul es la Cpl promedio en el intervalo de dosificacin y cul ser el valor del clearance? R: 2 mg/L y 3,125 L/h

33.- Un mdico ordena un tratamiento con un antibitico en un esquema de 200 mg cada 8 horas mediante inyecciones repetitivas de bolos intravenosos. El volumen de distribucin aparente descrito para el antibitico es de 0.2 L/kg y tiene una vida media de eliminacin de seis horas. Los estudios clnicos, microbiolgicos y toxicolgicos indican que la mnima concentracin srica efectiva es de 2 ug/ml y la mnima concentracin srica txica es de 16 ug/ml. Este rgimen de dosificacin es prescrito para un paciente adulto de 80 Kg. de peso y cuyo clearence de creatinina es de 122 millitros por minuto. De acuerdo a sus resultados comente si el esquema propuesto por el mdico es apropiado o no lo es. Si no lo es, exprese su punto de vista y sugiera Ud. un rgimen de dosificacin alternativo para el paciente con los fundamentos correspondientes.

34.- La vancomicina presenta las siguientes caractersticas: - se administra por va intravenosa en forma de infusiones cortas de 2 horas de duracin, diluidas en suero, para evitar la aparicin de una reaccin adversa llamada Sndrome del hombre rojo - su vida media es de 6 horas (funcin renal normal) - su volumen de distribucin es de 0,47 L/Kg - su margen teraputico oscila entre 5 y 40 ug/mL - se elimina en forma inalterada por la orina en un 95%, por filtracin glomerular - se presenta en frascos ampolla de dosis de 1000 mg Para un paciente hospitalizado varn de 65 Kg de peso con una funcin renal normal: a.- El tratamiento estndar es de 1 gramo cada 12 horas.Le parece adecuado? b.- Si el paciente experimentara una brusca disminucin de su funcin renal a un 50% qu dosificacin propondra como alternativa a la del punto c? c.- En pacientes grandes quemados, al tercer da comienza la denominada fase hipermetablica, que se caracteriza por un aumento del Cl de creatinina de un 100%. Qu tendra que hacer con el tratamiento para que sea eficaz?

35.- Ceftriaxona es una cefalosporina que presenta una vida media ms larga que otras de la misma familia como una de sus caractersticas ms relevantes, permitiendo su administracin una vez al da. En la farmacia se cuenta con frascos-ampolla de 1000 mg para uso intravenoso. Los parmetros farmacocinticos promedio son: Vida media: 8 horas Vd: 0.16 L/Kg Cl: 0.24 mL/min/Kg Este antibitico se administra de forma tal que la dosis del frasco ampolla ingresa al organismo mediante una infusin corta de 1 hora. Qu opina respecto de la acumulacin de este frmaco? Considerando un paciente de peso 70 Kg que presenta un cuadro infeccioso por neumococo y que el MIC para neumococo es de 2 ug/ml, evale cunto tiempo permanece la Cpl por sobre la MIC. En el periodo ms crtico de la enfermedad es fundamental que la Cpl del antibitico permanezca la mayor parte del tiempo sobre la MIC. De acuerdo con este criterio sera suficiente una administracin diaria? Tema: modelo de 2 compartimentos 36.- A un individuo de 70 kg de peso se le administr una inyeccin i.v. de un frmaco. Las concentraciones de ste en la sangre obtenidas a diferentes tiempos fueron: t (horas) 0,17 0,33 0,50 0,67 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 6,0 7,0 18,0 23,0 C (ug/mL) 36,2 34,0 27,0 23,0 20,8 17,8 16,5 13,9 12,0 8,7 7,7 3,2 2,4

Establecer el modelo que describe la evolucin de la concentracin plasmtica en funcin del tiempo. 37.- A un nio de 4 aos de edad y 16,4 Kg de peso, que presenta un asma crnica severa, se le administra una dosis intravenosa de aminofilina equivalente a 3,2 mg/Kg de teofilina. La medicin de los niveles plasmticos (Cpl) de teofilina se presenta en la tabla: tiempo(horas) Cpl(ug/mL) 0.25 10.62 0.5 9.15 1 7.42 2 5.78 3 4.77 4 3.98 6 2.78 8 1.94 10 1.35

a.- Escriba la ecuacin que describe el modelo farmacocintico para teofilina. b.- Calcule los parmetros farmacocinticos pertinentes. c.- Esperara usted que la ecuacin farmacocintica establecida describa el comportamiento de la teofilina en otro nio de la misma edad y peso? Fundamente su opinin.

38.-

Luego de la administracin intravenosa de 500 mg de amoxicilina a un sujeto adulto, se obtuvieron las siguientes concentraciones plasmticas: t(min) 5 10 15 20 30 45 60 90 120 180 240 300 Cpl(ug/mL) 42.3 38.3 30.3 23.4 18.6 13.8 11.2 7.7 5.0 2.8 1.1 0.6

Al administrar la misma dosis en forma oral al mismo sujeto se obtuvieron las siguientes concentraciones plasmticas: t(min) Cpl (ug/mL) 30 1.2 45 6.7 60 10.2 75 12.1 90 12.6 120 11.1 180 5.1 240 2.5 300 1.1 360 0.6

A qu tipo de modelos compartimentales se ajustan los datos obtenidos? Qu explicacin tiene el comportamiento de la administracin oral? Calcule: y t1/2 y k10,k12 y k21 ABC i.v y oral Cl ka

Los volmenes de distribucin que caracterizan al modelo La Biodisponibilidad R: = 0.01229 min-1 B= 23.15 mg/L = 0.0957 min-1 A= 40.41 mg/L V1= 7.9 L ABC = 2305.9 mg min/L Vd rea = 17.64 L Cl= 218 ml/min K10= 0.0276 min-1 k12= 0.03779 min-1 k21= 0.0426 min-1 BD forma oral= 80% (ABC oral= 1834.7)

39.- Las siguientes concentraciones plasmticas se obtuvieron despus de administrar por va oral dos comprimidos de 300 mg de carbonato de litio. t (h) 0.08 0.16 0.25 0.33 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 8 12 18 24 Cpl (ug/mL) 0.035 0.05 0.22 0.71 1.43 2.89 3.57 3.96 3.84 3.24 2.72 2.38 2.16 1.81 1.30 1.10 0.91

Calcular las constantes que caracterizan al modelo R: beta= 0.0297 h-1 alfa= 0.296 h-1 ka= 2.741 h-1

Tema: Biodisponibilidad y perfiles de absorcin 40.Los siguientes datos se obtuvieron luego de la administracin de dos formas farmacuticas al mismo sujeto en dos ocasiones diferentes. El sujeto era un hombre de 38 aos y 78 kg de peso. i.v. 150 mg Solucin oral 300 mg comprimido

Va Dosis Forma farmacutica

Tiempo(h) 0 1 2 3 5 7 9 12 15 18 22 25 a) b)

Cpl(ug/mL) 15 13,5 12,3 11 8,8 7,3 5,8 3,8 3,1 2,3 1,5 1,1

Cpl(ug/mL) 0 2 2.6 3.2 4.2 4.8 5.4 5.3 4.9 4 3 2.1

Haga una estimacin de la biodisponibilidad absoluta del preparado oral. Ejecute un tratamiento de los datos que le permita obtener una apreciacin del perfil de absorcin del preparado oral y calcule la constante de velocidad de absorcin. Perfil de absorcin: t % absorbido 1 20 2 27,6 3 35,7 5 51,2 ka= 0,1575 h-1 7 64,1 9 78 13 94

41.-

Tratar de acuerdo al mtodo de Wagner y Nelson los siguientes datos de concentracin plasmtica que se obtuvieron al administrar 60 mg de un medicamento. Tiempo (h) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12 14 Cpl (mg/l) 3.58 5.37 6.33 6.75 6.89 6.83 6.68 6.43 5.9 5.38 4.39 3.58 2.9 2.36

a) b) R: t 0,5 1 1,5 2 2,5 3

Obtener grficos de porcentaje de frmaco absorbido y porcentaje de frmaco no absorbido versus tiempo. Estimar la constante de velocidad de absorcin.

% absorbido 41,16 63,79 77,91 86,38 91,87 95,13

ka = 1,02 h-1

Tema: teora estadstica de los momentos 42.Al administrar un frmaco por va i.v se obtuvieron los siguientes datos de concentraciones plasmticas versus tiempo.

t(h)

Cpl(mg/L)

0 1 2 4 5 8 10 14 18 24 36 48 60 72

10 9.7 9.42 8.87 8.35 7.87 7.41 6.57 5.83 4.87 3.40 2.37 1.67 1.15

Calcular el tiempo medio de residencia (TMR)

43.-

Se dise en nuestro laboratorio una forma farmacutica de Nifedipino de 20 mg de liberacin controlada, en base a un coprecipitado con PEG. Se llevaron a cabo estudios "in vitro" e "in vivo" de la formulacin definitiva. Es estudio "in vivo" consisti en una evaluacin de la biodisponibilidad comparativa con el producto innovador del mercado. El estudio se realiz en forma cruzada, utilizando el esquema del cuadrado latino de 2x2, sobre una poblacin de ocho voluntarios, formada por dos grupos de cuatro sujetos, los que ingirieron en forma alterada el comprimido diseado y el producto innovador, hasta alcanzar el estado estacionario. Cada grupo de voluntarios fue mantenido administrndosele un comprimido cada 12 horas por tres das, para alcanzar la concentracin de estado estable (Css). Los resultados de concentracin plasmtica en el intervalo de dosificacin fueron los siguientes: Cpl (ug/mL)

Tiempo (horas) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0

Compr. diseado 0 17,81 23,10 30,10 31,57 34,46 32,33 27,56 22,12 17,96 15,14

Producto innovador 0 20,87 30,68 33,74 31,46 28,43 23,93 20,49 16,92 14,51 11,70

Calcule el tiempo medio de residencia (TMR) para ambos productos y comente los resultados. Evale su biodisponibilidad e identifique a qu tipo de biodisponibilidad corresponde.

44.-

Se administraron 500 mg de un frmaco por va oral, en dos ocasiones diferentes. Una vez en forma de solucin y la otra en una forma farmacutica slida. Los siguientes son los valores de concentracin plasmtica versus tiempo para ambas situaciones. Cpl (ug/mL)

Tiempo (horas) 0,25 0,50 1,75 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 5,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00 24,00 28,00 32,00 36,00 48,00 a) b) c)

Solucin 22,94 31,35 32,32 32,38 28,58 25,11

F.f. slida

3,89

8,89 13,98 18,44 22,40

20,82

26,01 25,94

18,47 16,85 15,53 13,29 11,40 9,78 8,39 3,89 2,87 2,11 1,55 0,62

23,64 19,97 17,78 14,97 12,82 10,98 9,43 4,38 3,22 2,37 1,74 0,69

Calcule los TMR para ambas situaciones. Calcule el tiempo medio de Disolucin (TMD) para la forma farmacutica slida Comente sus resultados.

45.-

Los estudios de bioequivalencia deben proporcionar algn tipo de medida de la cantidad efectivamente absorbida desde la forma farmacutica y de la velocidad de absorcin. Los datos experimentales que se presentan a continuacin corresponden a los obtenidos de un voluntario al cual se administr un comprimido de 250 mg de un frmaco y se determinaron las concentraciones plasmticas a diversos tiempos posteriores a la administracin obtenindose los siguientes resultados:

t (horas) 0,25 0,5 1 1,5 2 3 4 5 6 7

Cpl (ug/mL) 1,56 2,66 3,91 4,41 4,51 4,20 3,68 3,17 2,71 2,31

El objetivo de los clculos que se solicitan es obtener parmetros farmacocinticos que sean de utilidad en un estudio de bioequivalencia. Calcular: a) La constante de velocidad de eliminacin total del frmaco. b) La constante de velocidad de absorcin c) El ABC total d) El tiempo mximo y la Cmax reales e) Las concentraciones que alcanzara si se administra en dosis mltiple con un intervalo de dosificacin de 6 horas. Establezca a qu tiempo se producira el mximo de concentracin con esta administracin y la Cmax que alcanzara.. R: K = 0,1554 h-1 ka= 1,287 h-1 ABC= 38,7 ug h/mL tmax= 1,41 h

Tema: Farmacocintica no lineal 46.- La fenitona se comporta en forma no lineal en su proceso de eliminacin a concentraciones plasmticas superiores a 6 mg/l. Su margen teraputico va entre 10 y 20 mg/l. A un paciente se le administra una dosis de 400 mg/da y se obtiene una Css de 9,5 mg/l Posteriormente a este mismo paciente se le aumenta la dosis a 600 mg/da hasta que alcanza un nuevo valor de Css de 20 mg/l a.- Calcule la dosis diaria que necesita para ajustar la terapia y lograr una Css de 15 mg/l b.- b.- Calcule el tiempo que debe esperar para llegar de 20 a 15 mg/L, para empezar la nueva dosificacin c.- Este paciente recibe sus medicamentos en el consultorio de su barrio. Le han ajustado su dosis con un producto del mercado que presentaba biodisponibilidad completa. El consultorio ha recibido una partida de fenitona de otro laboratorio que presenta una biodisponibilidad del 80%. Analice las consecuencias que puede tener para la terapia de este paciente el cambio de medicamento 47.- Proponga la dosis diaria de fenitona que debe administrarse a un paciente (60 kg de peso) que al recibir una dosis diaria de 200 mg hasta alcanzar el estado estacionario present una Css de 12 mg/l. El objetivo segn el mdico tratante es llegar a una concentracin de 16 mg/l Utilice el siguiente nomograma. Adems calcule la Km y Vm para ese paciente.

Tema: disolucin 48.- El estudio de una cintica de disolucin de comprimidos experimentales de paracetamol dio los siguientes resultados de porcentaje disuelto en funcin del tiempo: t (min) 5 10 15 20 30 % disuelto 34,9 57,7 72,5 82,1 92,4

Calcular la constante de velocidad de disolucin y el t50% y t80% de disolucin.

49.- Un comprimido de Glibenclamida se somete al ensayo de cintica de disolucin en un medio solvente determinado, obtenindose los siguientes resultados: t (min) 10 20 30 45 % disuelto 40,7 54,2 64,9 76,4

Calcular la constante de velocidad de disolucin y el t 85% 50.-Al determinar la cantidad disuelta de un comprimido de cido acetilsaliclico de 500 mg se encontr que a los 15 minutos se haban disuelto 425 mg. Suponiendo que el proceso de disolucin es de primer orden y que el comprimido no presenta tiempo de latencia, calcular: a) La constante de velocidad de disolucin. b) La cantidad de frmaco que haba disuelta a los 5 minutos de iniciado el ensayo.

51.- Se realiz un estudio de cintica de disolucin de comprimidos de Cimetidina de 200 mg. Los siguientes son los datos de cantidad de frmaco disuelto (mg) en la alcuota extrada (5 ml) versus el tiempo de muestreo. El volumen del medio de disolucin es de 900 mL. Tiempo (min) 2 4 6 8 10 12 14 15 16 18 Cantidad en alicuota (mg) 0,496 0,770 0,951 1,048 1,100 1,135 1,148 1,152 1,155 1,158 1,162

a) Cul es el orden cintico del proceso de disolucin? b) Calcule la constante de velocidad de disolucin (Kd), la vida media de disolucin (t50%), el porcentaje de frmaco disuelto a los 30 min y el tiempo para que se disuelva el 90% del frmaco (t90%) c)Qu podra deducir a partir de sus resultados experimentales en relacin con la dosificacin del comprimido?. d) Presenta tiempo de latencia esta forma farmacutica? Comente.

52.- Al comparar 4 productos del mercado, que contienen 300 mg de un principio activo, con un producto de referencia mediante una cintica de disolucin, hecha segn las condiciones experimentales descritas para ese principio activo en la USP, se obtuvieron los siguientes resultados: Producto 5 Referencia Producto 1 Producto 2 Producto 3 Producto 4 16 8 14 18 30 30 18 25 32 50 10 Tiempo (minutos) 15 30 45 % disuelto sobre lo declarado 40 67 80 28 51 71 36 69 84 43 78 86 78 89 91

60 87 88 89 93 93 89 92 93 94 95

75

a.- Establezca cul o cules productos pueden considerarse similares al producto de referencia. b.- Calcule la Eficiencia de la disolucin para los productos en ensayo