Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria | Anvisa

Guia da Qualidade para Sistemas de Tratamento de Ar e Monitoramento Ambiental na Indstria Farmacutica

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria | Anvisa

Guia da Qualidade para Sistemas de Tratamento de Ar e Monitoramento Ambiental na Indstria Farmacutica

Braslia 2013

Copyright 2012. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) 1 edio, maro de 2013 Presidenta da Repblica Dilma Rousseff Ministro da Sade Alexandre Padilha Diretor-presidente Dirceu Brs Aparecido Barbano Diretores Jos Agenor lvares da Silva Jaime Csar de Moura Oliveira Chefe de Gabinete Vera Maria Borralho Bacelar Gerente-geral de Inspeo, Monitoramento da Qualidade, Controle e Fiscalizao de Insumos, Medicamentos e Produtos, Propaganda e Publicidade Bruno Gonalves Arajo Rios Gerente de Inspeo e Certicao de Medicamentos, Insumos Farmacuticos e Produtos para Sade Jacqueline Condack Barcelos Redao Nlio Czar de Aquino Ilustraes Joo Dimas Ribeiro Nlio Czar de Aquino Reviso Jacqueline Condack Barcelos Capa, projeto grco e diagramao Camila Medeiros (Uncom/Ascec/Anvisa) Sugestes e crticas: guiasdaqualidade.gimep@anvisa.gov.br Adjunto do Diretor-Presidente Luiz Roberto da Silva Klassmann Adjuntos Neilton Arajo de Oliveira Luciana Shimizu Takara

PREFCIO
As informaes e diretrizes tcnicas bsicas apresentadas neste Guia da Qualidade foram fundamentadas em artigos tcnicos, farmacopeias, normas tcnicas internacionais e estrangeiras e tambm na experincia adquirida pela Anvisa em inspees conduzidas nos territrios nacional e estrangeiro. Elas devem ser consideradas como orientaes aos fabricantes de medicamentos para eventuais necessidades de adequaes legislao vigente e tambm para que busquem melhorias contnuas. Uma vez que so feitas recomendaes para fabricantes de medicamentos estreis e no estreis, especial ateno deve ser dada a certos termos empregados a fim de evitar interpretaes equivocadas. Os termos rea limpa e rea classificada so reservados para instalaes submetidas a classificao e monitoramento quanto contagem de partculas viveis e no viveis. A maioria das reas de produo de medicamentos no estreis no necessita deste tipo de classificao, mas devem sempre ser projetadas e mantidas como reas controladas, ou seja, reas que possuam condies e procedimentos definidos, controlados e monitorados para prevenir degradao e contaminao de produtos. Por vezes, no pertinente fazer afirmaes gerais e categricas sobre os requisitos tcnicos necessrios para o cumprimento integral das Boas Prticas de Fabricao, pois as operaes e as instalaes produtivas variam consideravelmente de tamanho e complexidade. Em tais situaes, foram feitas recomendaes para a adoo de avaliaes de risco para determinar o impacto de procedimentos, de medidas de controle e de qualquer outra ao na qualidade dos produtos fabricados. A adoo de uma abordagem mais ampla baseada no risco em substituio ao cumprimento estrito dos requisitos legais vem sendo bastante estimulada por autoridades reguladoras estrangeiras e foi incorporada neste documento. Esta abordagem, embora no muito difundida nos documentos publicados pela Anvisa, deve ser considerada como uma tendncia regulatria e sua adoo demonstra o comprometimento dos fabricantes com a qualidade, segurana e eficcia de seus medicamentos e, consequentemente, com a sade da populao. Apesar de direcionados a fabricantes de medicamentos em geral, muitos dos conceitos apresentados neste Guia da Qualidade so tambm aplicveis a fabricantes de insumos farmacuticos e de produtos para sade.

SUmrio
PARTE 1 Sistemas de tratamento de ar e reas produtivas 1. INTRODUO. ......................................................................................................................... 8 2. PRINCIPAIS NORMAS TCNICAS SOBRE AVAC.......................................................................... 8 3. SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR. ........................................................................................... 9
3.1. Captao de Ar Externo (Ar Fresco)............................................................................................... 11 3.2. Unidade de Tratamento de Ar........................................................................................................ 11 3.2.1. Ventilao...................................................................................................................................... 11 3.2.2. Desumidificao e Umidificao . ..................................................................................................... 11 3.2.3. Filtros. ........................................................................................................................................... 12 3.2.3.1. Classificao dos Filtros Grossos, Mdios e Finos............................................................................. 13 3.2.3.2. Classificao dos Filtros Absolutos.................................................................................................. 13 3.2.3.3. Monitoramento e Trocas de Pr-Filtros............................................................................................ 13 3.2.3.4. Monitoramento e Trocas de Filtros HEPA......................................................................................... 14 3.3. Dutos............................................................................................................................................. 14 3.4. reas de Produo. ........................................................................................................................ 15 3.4.1. Requisitos de Acabamento............................................................................................................... 15 3.5. Renovao e Recirculao do Ar................................................................................................... 16 3.6. Sistemas de Exausto e Extratores............................................................................................... 17

4. PARMETROS QUE AFETAM A SEGURANA DOS PRODUTOS E OPERADORES........................... 18

4.1. Nmero de Partculas no Ar........................................................................................................... 18 4.2. Distribuio das UTA (Compartilhamento)..................................................................................... 19 4.3. Nmero de Trocas de Ar................................................................................................................ 20 4.4. Padro do Fluxo de Ar. ................................................................................................................... 20 4.5. Requerimento de Elementos Filtrantes (Tipos e Posio)............................................................. 22 4.6. Temperatura e Umidade................................................................................................................ 24 4.7. Diferencial de Presso, Substituio do Ar e Barreiras Fsicas..................................................... 24 4.8. Micro-organismos no Ar ou Superfcies........................................................................................ 27 4.9. Exausto de Ar............................................................................................................................... 27 4.10. Sistemas Supervisrios............................................................................................................... 28

5. PROTEO DO MEIO AMBIENTE.............................................................................................. 28 6. LIMPEZA E MANUTENO DOS COMPONENTES DOS SISTEMAS DE TRATAMENTO DE AR.......... 29

7. ESCOLHA DO SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR ADEQUADO. .................................................... 30

7.1. Tecnologias de Condicionamento de Ar......................................................................................... 31 7.2. Limitaes do Uso dos Sistemas de Ar Condicionado de Conforto............................................... 32

8. COMISSIONAMENTO, QUALIFICAO E REQUALIFICAO DO SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR. 32

8.1. Comissionamento.......................................................................................................................... 32 8.2. Qualificao................................................................................................................................... 33 8.2.1. reas Limpas................................................................................................................................. 35 8.2.2. Diferenas entre as classificaes ISO 14644 e guias de BPF para reas limpas..................................... 35 8.2.3. Classificao microbiana de reas limpas........................................................................................... 37 8.3. Requalificao................................................................................................................................... 37

PARTE 2 Monitoramento ambiental em reas limpas 1. INTRODUO. ......................................................................................................................... 39 2. Monitoramento de PartcUlas No Viveis. ..................................................................... 40
2.1. Procedimentos para Monitoramento de Partculas no Viveis.................................................... 40 2.2. Anlise dos Dados do Monitoramento Rotineiro de Partculas no Viveis................................... 42

3. MONITORAMENTO AMBIENTAL DE MICRO-ORGANISMOS DURANTE OPERAES.......................... 43

3.1. Testes de Promoo de Crescimento dos Meios de Cultura.......................................................... 43 3.2. Amostragens Volumtricas de Ar................................................................................................... 44 3.3. Monitoramento com Placas de Sedimentao.............................................................................. 45 3.4. Amostragem de Micro-Organismos em Superfcies...................................................................... 46 3.4.1. Placas de contatos. ......................................................................................................................... 46 3.4.2. Swabs.......................................................................................................................................... 46 3.4.3. Impresses de dedos de luvas de operadores. .................................................................................... 47

4. FREQUNCIA DO MONITORAMENTO MICROBIOLGICOS DE ROTINA......................................... 47 5. TESTES LABORATORIAIS DE AMOSTRAS DE AMBIENTES. .......................................................... 48 6. INVESTIGAES E AES CORRETIVAS E PREVENTIVAS (CAPA) ............................................... 49
6.1. Limites de Alerta e Ao para o Monitoramento Ambiental . ........................................................ 50 6.2. Investigaes de Desvios ............................................................................................................. 51 6.3. Aes Corretivas e Aes Preventivas .......................................................................................... 52

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS.................................................................................................... 53

PARTE 1 Sistemas de tratamento de ar e reas produtivas

1. INTRODUO
Os sistemas de aquecimento, ventilao e ar condicionado (AVAC), muitas vezes referenciados pela sigla em ingls HVAC (heating, ventilation and air-conditioning) ou comumente como sistemas de tratamento de ar, possuem um papel importante na qualidade de produtos farmacuticos. Esses sistemas, alm de oferecerem proteo ao produto durante etapas de produo, tambm fornecem condies confortveis e seguras aos operadores e protegem o meioambiente de contaminantes provenientes do processo fabril. Desenhos dos sistemas de tratamento de ar influenciam significativamente no projeto de arquitetura de uma planta produtiva, uma vez que estes sistemas devem estar estreitamente vinculados com as posies, localizaes e dimensionamento de reas produtivas, de antecmaras e de portas. Devido diversidade dos requerimentos tcnicos existentes para as diferentes categorias de medicamentos, necessrio que no projeto de reas produtivas e respectivos sistemas AVAC leve-se tambm em conta a criticidade dos produtos que nela sero fabricados. Portanto, o planejamento uma etapa essencial na idealizao de um projeto arquitetnico, e alteraes psconstruo, alm de dispendiosas, dificultam e por vezes inviabilizam o cumprimento integral das Boas Prticas de Fabricao (BPF). A preveno das contaminaes cruzada, microbiana ou de qualquer outra fonte, uma considerao essencial a ser feita durante a elaborao de um projeto para construo de um sistema AVAC. Parmetros importantes relacionados aos sistemas AVAC que podem afetar a qualidade de produtos farmacuticos durante as etapas de produo ou armazenamento, tais como temperatura, umidade, diferenciais de presso e renovao e limpeza do ar, devem ser adequadamente projetados, controlados e monitorados.

2. PRINCIPAIS NORMAS TCNICAS SOBRE AVAC

A maioria dos pases possuem regras claras sobre as condies em que os sistemas de AVAC devem ser projetados, instalados, mantidos e operados, bem como quais profissionais esto habilitados para essas atividades. As normas tcnicas internacionais sobre sistemas de AVAC so muito frequentemente oriundas da American Society of Heating, 8

Refrigerating and Air-conditioning Engineers, Inc. (ASHRAE), ou das normas europeias EN. No Brasil, as normas tcnicas so elaboradas e publicadas pela Associao Brasileira de Normas Tcnicas (ABNT). As normas publicadas pela ABNT trazem conceitos importantes para o fortalecimento do desenvolvimento tecnolgico nacional. A norma ABNT vigente que regulamenta as atividades de condicionamento de ar a NBR 16.401. Essa norma, que possui diferentes partes, aplicvel a instalaes de sistemas de ar-condicionado em geral e, nos dispositivos no conflitantes, tambm aos sistemas de condicionamento de ar especiais, tais como de industriais e de salas limpas, regidos por outras normas. Como normas especficas relevantes, cumpre destacar a NBR ISO 14.644, que trata de testes especficos a serem realizados na construo e na manuteno de reas limpas. Outra norma tcnica especfica cujo contedo relevante ao tema deste Guia da Qualidade a ISO 14.698, que apesar de no prescrever recomendaes especficas para construo, trata de requisitos para controle da biocontaminao em reas limpas e outras reas controladas associadas. Alm das normas publicadas pela ABNT, so publicadas Resolues da Diretoria Colegiada (RDC) da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), que em seus meandros tratam da qualidade do ar requerido para o abastecimento de reas utilizadas na fabricao e armazenamento de produtos sujeitos a vigilncia sanitria. As normas da Anvisa relacionadas s Boas Prticas de Fabricao so frequentemente oriundas de documentos tcnicos publicados pela Organizao Mundial da Sade (OMS), que so chamados de Techinical Reports Series (TRS). Por vezes, so tambm utilizados como referncias os documentos tcnicos publicados por outras autoridades estrangeiras e entes internacionais, tais como o Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) e o International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Nos normativos publicados pela Anvisa so estabelecidos critrios para instalao e manuteno de sistemas AVAC, cujo descumprimento configura-se infrao sanitria. Tais critrios podem por vezes ser mais abrangentes e rigorosos que os definidos nas normas ABNT, uma vez que diferentemente de muitas destas normas, as RDCs das Anvisa so especficas para determinados segmentos produtivos e objetivam prioritariamente a fabricao de produtos com qualidade, segurana e eficcia para o consumo da populao. Portanto, as normas ISO devem ser utilizadas em complemento s Resolues publicadas pela Anvisa, e no devem ser consideradas isoladamente ou mesmo se sobreporem s RDCs quando houver dispositivos conflitantes.

3. SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR
O AVAC uma tecnologia destinada a proporcionar conforto e tambm qualidade do ar interior aceitveis em ambientes fechados. O termo AVAC refere-se s trs funes principais da tecnologia, que so aquecimento, ventilao e ar condicionado. A qualidade do ar interior depende da contaminao do ar exterior (ar fresco) que entra no edifcio, da eficincia do sistema AVAC em remover contaminantes do ar, e das atividades realizadas nas reas internas (poluio causada por materiais de construo, equipamentos, pessoas etc.). O projeto e a especificao dos sistemas de AVAC ficam normalmente a cargo de engenheiros especialistas, porm devido s regras sanitrias especficas, particularmente importante que na concepo dos projetos de edifcios e laboratrios participem outros profissionais, principalmente aqueles que exeram atividades relacionadas a Garantia da Qualidade e Produo.

Para atender aos requisitos de qualidade de ar em reas produtivas, vrias funes esto associadas aos sistemas de tratamento de ar, tais como aquecimento, arrefecimento, umidificao, renovao, filtragem, ventilao e desumidificao. Os sistemas podem ainda incluir outras funes, tal como a de pressurizao do ar no interior de determinado espao. De forma geral, os sistemas de tratamento de ar utilizados para o abastecimento de plantas produtoras de medicamentos podem ser divididos em subsistemas. Os principais subsistemas, do ponto de vista das BPF, esto representados na figura 1 e sero discutidos em detalhes nas prximas subsees.

Figura 1 Principais subsistemas de um sistema AVAC.

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3.1. Captao de Ar Externo (Ar Fresco)

A captao do ar atmosfrico deve ser feita em local distante de quaisquer tipos de fontes de contaminao ou calor, tais como ruas sem calamento, torres de resfriamento de gua, chamins, escapes de motores de combusto e de pontos de descarte de ar contaminado proveniente de outras reas produtivas ou laboratrios. O descuido com esse requisito gera problemas com a qualidade do ar tratado, danos no sistema de tratamento de ar (principalmente nos elementos filtrantes) e possvel aumento no consumo de energia. A entrada do duto de captao de ar deve ser projetada de forma a prevenir, por meio de barreiras fsicas, o ingresso de insetos e partculas de grandes dimenses no sistema. Desta forma, durante a concepo do projeto de uma planta produtiva devem ser consideradas as posies da tomada de ar fresco que iro abastecer o sistema de tratamento de ar.

3.2. Unidade de Tratamento de Ar

Uma unidade de tratamento de ar (UTA) um dispositivo usado para condicionamento e circulao de ar, como parte de um sistema de AVAC. Ocasionalmente, as unidades de tratamento de ar tambm so referidas pela sigla em ingls AHU (air handling units). A maioria das UTA consiste numa grande caixa metlica que contm ventilador mecnico, elementos de aquecimento e arrefecimento, elementos de filtragem, atenuadores de rudo e grelhas de admisso e sada de ar. Geralmente as UTA esto conectadas a dutos de distribuio, captao e retorno de ar. Vrias funes-chave de um sistema AVAC so realizadas pelas UTA, destacando-se a ventilao, troca de calor (aquecimento e arrefecimento), umidificao, desumidificao e etapas de filtrao do ar.

3.2.1. Ventilao
As principais funes da ventilao so fornecer ar limpo (ar fresco) e, assim, fornecer movimentao e renovao adequada do ar, de forma a atender as necessidades dos ocupantes e diluir e remover os contaminantes gerados no interior de salas, alm de participar da criao e manuteno de diferenciais de presso entre reas.

3.2.2. Desumidificao e Umidificao

As funes de desumidificao e de arrefecimento do ar so realizadas frequentemente de forma simultnea nos trocadores de calor das UTA, sendo que a desumidificao se d por meio da condensao da gua presente no ar. Dessecantes qumicos contendo slica ou cloreto de ltio so aceitveis para execuo dessa funo, contanto que no se tornem fontes de contaminao. Devem ser evitados umidificadores, se possvel, uma vez que eles podem se tornar fontes de contaminao, como por exemplo, promoverem crescimento microbiano. Quando requerida, a umidade deve ser fornecida por meios adequados, tais como injeo de vapor. Porm, uma avaliao do risco da possibilidade de contaminao de produtos deve ser feita quando vapor for requerido para fins de umidificao. Nos casos em que a utilizao de umidificadores imprescindvel, o vapor no pode conter hidrazina ou outras substncias anticorroso nocivas sade ou danosas aos produtos fabricados. Filtros de ar no devem ser instalados imediatamente aps umidificadores, uma vez que a umidade pode favorecer o crescimento bacteriano nas suas superfcies. Os sistemas de umidificao devem ser de fcil acesso para manuteno e monitoramento e somente materiais prova de corroso devem ser utilizados.

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No recomendada a utilizao de umidificadores do tipo de bandeja aquecida, uma vez que neste sistema h a permanncia de gua morna estagnada, que uma fonte potencial para crescimento de micro-organismos. Outros umidificadores, tais como sistemas de evaporao, atomizadores e sprays dgua no devem ser usados porque tambm oferecem risco de contaminao microbiana.

3.2.3. Filtros
A filtragem do ar est sempre presente em sistemas AVAC, com objetivo de prover ar com nveis aceitveis de contaminantes particulados ao interior de uma instalao. O grau de pureza do ar pode ser obtido atravs da correta utilizao de filtros nas UTA, nos dutos de abastecimento e retorno e tambm na tomada de ar exterior. O dimensionamento correto do sistema de filtragem determinante para o estabelecimento de padres de limpeza de reas e para a reduo de partculas no ar a nveis aceitveis. As normas tcnicas de filtros comearam a aparecer na dcada de 1980, mas passaram por grandes mudanas, a exemplo das alteraes das nomenclaturas de filtros grossos, finos e mdios (tabela 1) e de filtros HEPA (tabela 2). NBR 6401:1980 Nomenclatura GO G1 G2 G3 F1 F2 F3 Eficincia (%) 30 - 59 60 - 74 75 - 84 85 e acima 40 - 69 70 - 89 90 e acima EN 779:2002 ABNT NBR 16401:2008 Nomenclatura G1 G2 G3 G4 F5 F6 F7 F8 F9 Eficincia (%) 50 <Am< 65 65<Am<80 80<Am<90 90<Am 40<Em<60 60<Em<80 80<Em<90 90<Em<95 95<Em EN 779:2012 ABNT NBR 16101:2012 Nomenclatura G1 G2 G3 G4 M5 M6 F7 F8 F9 Eficincia (%) 50 < Am < 65 65 < Am < 80 80 < Am < 90 90 < Am 40 < Em < 60 60 < Em < 80 80 < Em < 90 90 < Em < 95 95 < Em

Tabela 1. Comparao entre a nomenclatura utilizada para classificao de filtros em diferentes normas e verses. Nota: tabela apenas ilustrativa, uma vez que no foram levadas em considerao as diferenas entre os ensaios realizados para fins de determinao da eficincia dos filtros. EN 1822:2009 Nomenclatura E10 E11 E12 H13 H14 Eficincia (%) > 85 > 95 > 99,5 > 99,95 > 99,995 EN 1822:2002 Nomenclatura H10 H11 H12 H13 H14 Eficincia (%) > 85 > 95 > 99,5 > 99,95 > 99,995 ABNT NBR 6401:1980 Nomenclatura A1 A2 A3 (HEPA) Eficincia (%) 85 Ef 94,9 95 Ef 99,6 Ef > 99,7

Tabela 2. Comparao entre diferentes verses das normas para as diferentes nomenclaturas e valores de eficincia (Valores Globais). Nota: tabela apenas ilustrativa, uma vez que no foram levadas em considerao as diferenas entre os ensaios realizados para fins de determinao da eficincia dos filtros.

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As nomenclaturas utilizadas para filtros so diretamente relacionadas aos mtodos empregados nos testes de eficincia. Dessa forma, referir-se apenas a eficincia dos filtros pode levar a equvocos, como por exemplo, a utilizao de mtodos de ensaio diferentes pode resultar em diferentes valores de eficincia para o mesmo filtro. Assim sendo, as nomenclaturas de filtros devem ser sempre claramente descritas em documentos formais e devem-se utilizar preferencialmente as classificaes definidas nas verses vigentes da EN 779 e da EN 1822, ou nas normas ABNT equivalentes.

3.2.3.1. Classificao dos Filtros Grossos, Mdios e Finos

frequente a meno em normas de ensaios de filtros de ar que os resultados obtidos em laboratrio no podem ser considerados como previses de comportamento dos filtros em campo. Isto , eles no podem ser tomados como verdadeiros para prever a eficincia ou a vida til durante o uso normal de um filtro em uma determinada instalao fabril. A funo principal destes ensaios avaliar o desempenho de filtros produzidos por diferentes fabricantes (utilizando, por vezes, tecnologias e materiais diferentes), em condies padronizadas. Os ensaios para a classificao de filtros encontram-se descritos nas normas EN 779 e ABNT NBR 16101. A atualizao da EN 779 e a publicao da ABNT NBR 16101, ambas ocorridas em 2012, introduziram os filtros mdios (classe M), que apresentam eficincia intermediaria entre os filtros grossos e finos. Cumpre ressaltar que os relatrios de ensaios de filtros apresentam diversas informaes importantes aos usurios e, por este motivo, devem ser considerados como ferramentas fundamentais para a seleo e avaliao dos filtros de ar. Neste documento devem constar informaes tais como modelo, dimenses do filtro ensaiado, classe de filtragem e eficincia.

3.2.3.2. Classificao dos Filtros Absolutos

Com a publicao da norma NBR 16.401 que tornou obsoleta a NBR 6401, deixou de existir uma norma brasileira para a classificao dos filtros absolutos (HEPA). Desde ento se tornou frequente o uso da norma europeia EN 1822, o que est em consonncia com as recomendaes feitas nos TRS publicados pela Organizao Mundial da Sade. A norma EN 1822, atualizada em 2009, trata do mtodo de ensaio e classificao dos filtros EPA, HEPA e ULPA. A novidade desta norma em relao verso anterior foi a alterao da antiga categoria de filtros HEPA (high efficiency particulate air filters), que foi subdividida em filtros HEPA e em uma nova categoria de filtros, os EPA (efficient air filters) (Tabela 2). A classificao dos filtros ULPA (ultra low penetration air filters) permaneceu inalterada. Diferente dos filtros grossos, mdios e finos, os filtros absolutos/HEPA e ULPA devem ser ensaiados aps instalao (testes em campo). Estes ensaios buscam detectar vazamentos no filtro, na selagem do filtro, na gaxeta de vedao e na estrutura de sustentao onde o filtro montado.

3.2.3.3. Monitoramento e Trocas de Pr-Filtros

Os sistemas de tratamento de ar utilizados no abastecimento de reas produtivas possuem, normalmente, uma sequncia de filtros instalados. Os filtros de menor eficincia so comumente chamados de pr-filtros e os filtros com a maior eficincia (ex. filtros HEPA) de filtros finais. A funo dos pr-filtros proteger o filtro de maior eficincia contra sua rpida saturao. Portanto, os pr-filtros so importantes para o correto funcionamento do sistema e devem fazer parte de um programa de monitoramento peridico, de forma a garantir que eles cumpram com seu papel.

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O monitoramento dos pr-filtros feito com o auxlio de medidores de diferenciais de presso (analgicos, digitais ou sistemas supervisrios), que medem a presso de saturao. A presso de saturao um indicativo da quantidade de material particulado depositado no filtro que leva ao aumento da resistncia a passagem do ar. Os fornecedores de filtros normalmente indicam um valor mximo de referncia para esse parmetro, sendo que valores mais restritivos podem ser adotados. Atingidos esses valores e no sendo possvel a limpeza sem comprometimento de eficincia, os filtros devem ser substitudos. Para estabelecer adequadamente a periodicidade de monitoramento dos pr-filtros devem ser considerados os dados histricos obtidos durante um perodo de monitoramento mais intensivo. Sempre que algum desvio for detectado nos filtros, o seu impacto deve ser investigado e registrado.

3.2.3.4. Monitoramento e Trocas de Filtros HEPA

A vida til dos filtros HEPA depende diretamente das condies ambientais, tais como o nvel de limpeza das salas atendidas, da contaminao do ar externo, da porcentagem de renovao do ar pelo sistema, das condies da instalao (ex. eficincia dos pr-filtros e vedao dos dutos) e das condies de manuteno da instalao (ex. vigilncia e troca dos pr-filtros, manuteno e limpeza da central de tratamento de ar). Os filtros HEPA devem ser testados pela empresa fabricante de medicamentos para deteco de possveis vazamentos. Estes testes so realizados com os filtros instalados e a periodicidade de execuo dos testes deve ser claramente definida em procedimentos. Os filtros HEPA instalados em reas limpas devem preferencialmente ser testados anualmente, e a frequncia de teste dos filtros HEPA utilizados em outras instalaes deve ser devidamente fundamentada em uma anlise de risco. Uma vez reprovado no teste de integridade, um filtro HEPA pode ser reparado e retestado. Os reparos devem ser feitos de acordo com o recomendado pela EN 1822-4, respeitando os limites mximos de superfcie reparada e tambm a superfcie mxima de cada reparo individual. Se critrio alternativo for adotado, este dever ser acordado entre o comprador e o fabricante do filtro, e devidamente justificado por ambos.

3.3. Dutos
As UTA esto ligadas a dutos de AVAC, que tanto distribuem o ar condicionado pelo edifcio como retornam o ar de extrao s UTA. No entanto, ocasionalmente, uma UTA pode insuflar e extrair o ar para o espao a ventilar diretamente, sem passar por dutos. Os sistemas de dutos de abastecimento e retorno so frequentemente revestidos por mantas trmicas, a fim de evitar o ganho ou perda de calor do ar tratado. Os dutos, incluindo os utilizados para descarte do ar, devem ser submetidos a um programa peridico de manuteno e limpeza, de forma a garantir a ausncia de vazamentos e tambm que no haja acmulo de contaminantes no sistema.

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3.4. reas de Produo

A infiltrao de ar no filtrado em uma planta farmacutica uma fonte de contaminao. Portanto, tetos, paredes e sistemas selados de portas e de luminrias devem limitar a entrada e sada de ar. medida que a eficincia do sistema e os nveis de pureza de ar obtidos so dependentes de um correto projeto e dos materiais de acabamento das instalaes, os seguintes itens devem ser considerados: Antecmaras, vestirios e outros tipos de passagens devem estar disponveis e fornecerem trnsito protegido entre reas com diferentes condies de limpeza. Estas reas devem possuir sistemas adequados de insuflamento e extrao de ar; reas como antecmaras, vestirios e passagens devem ser concebidas de modo que as cascatas de presso necessrias sejam alcanadas e mantidas; Diagramas detalhados contendo informaes sobre cascatas de presso, orientaes de fluxo de ar e rotas de trnsito de operadores e de materiais devem ser elaborados e mantidos atualizados; Sempre que possvel, pessoas e materiais no devem transitar de uma rea de maior limpeza para outra de menor limpeza e novamente retornarem para reas de maior limpeza. O trnsito de uma rea de limpeza inferior para uma rea de maior limpeza deve ser feito seguindo procedimentos de troca de uniformes e de descontaminao; e A sala utilizada como etapa final para paramentao de operadores deve, no estado em repouso, possuir o mesmo grau de limpeza da rea para qual ela conduz. Salas limpas so consideradas reas com condies ambientais definidas em termos de contaminao por partculas viveis e no viveis. Para se atingir um bom nvel de qualidade microbiana nos produtos farmacuticos, fundamental conhecer as fontes e os mecanismos que podem ocasionar contaminao. Alguns fatores como o tipo de instalao, operao de manuteno, processos produtivos, presena e atividade de pessoal so fatores relevantes na gerao de contaminao e disperso de partculas em salas limpas. Portanto, nessas reas devem ser adotados requisitos adicionais para garantia das suas condies de operao, tais como o monitoramento ambiental rotineiro de partculas viveis e no viveis.

3.4.1. Requisitos de Acabamento

So considerados acabamentos todos os materiais destinados aos revestimentos, recobrimentos, arremates, compartimentaes internas, forros e complementos em geral. Estes acabamentos tambm esto presentes nas reas produtivas, e neste caso devem ser especificados atendendo s rgidas premissas de utilizao que estes ambientes determinam. Nas reas onde as matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfcies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermevel, lavvel e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fcil limpeza, que permita a desinfeco e no libere partculas. importante e mandatrio manter estes ambientes controlados com baixa concentrao de poeira e de partculas. Desta forma, os materiais de acabamento especificados devem atender aos rgidos padres de emisso de partculas, e resistirem as frequentes e necessrias sanitizaes e higienizaes, o que requer compatibilidade com agentes qumicos e biocidas. Paredes e pisos devem possuir superfcies lisas, no porosas e vedadas; serem de fcil limpeza, com cantos arredondados e com mnimas salincias; e possurem resistncia adequada higienizao e a impactos.

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Os forros por sua vez devem obedecer a critrios de estanqueidade, continuidade, uniformidade e no liberao de partculas. H diversos tipos de materiais de acabamento disponveis comercialmente, que devem ser selecionados considerando as necessidades do processo e tambm as suas resistncias aos processos produtivos e de limpeza. Alguns exemplos so ao inox para revestimento de paredes e bancadas; ao galvanizado pintado para revestimento de paredes; laminado melamnico para revestimento de paredes e bancadas; epxi para revestimento de paredes e piso; vinil para revestimento de piso; alumnio anodizado para revestimento de portas e cantos; vidro para janelas e divisrias; e silicone para vedao de juntas.

3.5. Renovao e Recirculao do Ar

O ar tratado pode, depois de ser insuflado na rea produtiva, ser totalmente descartado ou ter uma parcela recirculada. A escolha entre essas duas abordagens deve baseada em aspectos de BPF e tambm em razes econmicas e ecolgicas. Nos sistemas que recirculam ar, a porcentagem de ar fresco utilizado para a renovao no deve ser determinada arbitrariamente, mas levando-se em conta, por exemplo, quantidade de ar fresco suficiente para compensar vazamentos da instalao e perda atravs de sistemas de exausto; para cumprir com os regulamentos legais de construo; e para controle de odor. No deve haver nenhum risco de contaminao (incluindo por fumaa e substncias volteis) e contaminao cruzada devido recirculao do ar. Em reas multiprodutos1, dependendo do tipo e da quantidade de contaminantes carreados na recirculao de ar, pode ser aceitvel a recirculao desde que filtros HEPA sejam instalados no sistema de insuflamento ou no sistema de retorno para remover os contaminantes e, assim, evitar a contaminao cruzada. Os filtros HEPA para esta aplicao devem ser no mnimo H13. Os filtros HEPA, quando instalados no sistema de insuflamento, podem estar localizados na unidade de tratamento de ar ou instalados terminalmente (figura 2). Filtros HEPA podem no ser necessrios em reas de produo de medicamentos no estreis quando o sistema de tratamento de ar abastece uma instalao dedicada2 e existem evidncias de que no h possibilidade de contaminao cruzada. Quando a recirculao de ar restrita a reas onde no h gerao de ps, tais como reas utilizadas em etapas de embalagem secundria, pode tambm no haver necessidade de filtros HEPA no sistema.

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reas utilizadas para a fabricao de medicamentos contendo diferentes insumos farmacuticos ativos. reas utilizadas para a fabricao de um nico medicamento e, portanto nelas manipulado apenas um insumo farmacutico ativo. 16

Unidade de tratamento de ar contendo o filtro final

Sistema com filtro final HEPA na posio terminal Figura 2 Posio dos filtros finais do tipo HEPA. No recomendado que os filtros HEPA instalados terminalmente sejam ligados aos dutos de distribuio de ar por meio de um duto flexvel. Porm, quando o duto flexvel usado, ele deve ser o mais curto possvel e adequadamente fixado para suportar presso. O ar utilizado para abastecer reas onde so processados produtos altamente txicos, assim como o ar contaminado com solventes ou vapores inflamveis no deve ser recirculado pelo sistema de tratamento de ar. Nestes casos, o sistema de tratamento de ar deve operar fornecendo 100% de ar fresco para a rea produtiva. Se rodas de recuperao de calor (ou qualquer outro sistema) forem empregadas como forma de reaproveitamento de energia em reas multipropsito, dever ser conduzida uma avaliao de risco para determinar se esse componente do sistema de tratamento de ar no se tornar uma fonte de contaminao cruzada.

3.6. Sistemas de Exausto e Extratores

O ar proveniente de reas produtivas, equipamentos (tais como leitos fluidizados e equipamentos de revestimento de comprimidos) ou de sistemas de extrao pode carrear grande quantidade de p. Dessa forma, antes de ser descartado, esse ar deve ser filtrado para prevenir contaminao ambiental. O grau requerido de filtrao do ar de exausto depende dos contaminantes existentes no ar e das exigncias regulatrias. Quando os ps no so altamente potentes, filtros finais no sistema de exausto devem ser finos, com classificao F9 de acordo com a EN 779. Por outro lado, quando se trata de substncias perigosas, recomendada a utilizao de no mnimo um filtro HEPA na exausto de ar do sistema. P, vapor e fumaa podem ser fontes de contaminao e devem ser retirados de dentro das instalaes de produo. Destarte, deve-se tomar cuidado ao decidir os seus locais de gerao e extrao. Sempre que possvel, contaminantes

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devem ser removidos o mais prximo possvel da sua fonte de gerao. Sistemas de extrao em locais de trabalho, tais como pontos de ventilao e extratores de alta velocidade fixos ou com braos articulados, devem ser empregados. Porm, somente pontos de extrao podem no ser suficientes para capturar toda a contaminao gerada. Nestes casos, fluxos unidirecionais devem ser usados para ajudar a remov-los. Os extratores de ps devem ser projetados para que tenham velocidade suficiente para garantir que a poeira seja retirada do ponto de gerao e no se acumule nos dutos de exausto. Adicionalmente, verificaes peridicas devem ser feitas de modo a garantir que no h acumulo de ps na tubulao. A velocidade do ar normalmente definida de acordo com a densidade do p a ser extrado, ou seja, quanto mais denso for o p, maior dever ser a velocidade do ar. A direo do fluxo de ar deve ser escolhida, e documentada em procedimentos, de tal forma que o operador no fique exposto ao p, e tambm de forma que o operador no coloque em risco a qualidade e a segurana do produto. Em uma sala operando com um padro de ar turbulento, o ar introduzido por difusores localizados no teto deve ser removido ao fundo da sala, em uma posio prxima ao piso para ajudar a limpar a sala. O fluxo correto desse ar pode ser verificado por meio de testes de fumaa. Quando so manipulados produtos particularmente perigosos, cuidados adicionais para controle da gerao de contaminantes podem ser necessrios, tais como o uso de gloveboxes e isoladores.

4. PARMETROS QUE AFETAM A SEGURANA DOS PRODUTOS E OPERADORES

O sistema de tratamento de ar a principal ferramenta, mas no a nica para proteo de produtos e operadores. Para garantir o nvel de limpeza necessrio em reas produtivas so necessrias medidas adicionais, tais como sanitizao e higiene; treinamento de pessoal e paramentao adequada; instalaes e equipamentos adequados; procedimentos adequados para movimentao de materiais e pessoal; e validao de procedimentos de limpeza/ sanitizao. No entanto, por no serem escopo deste Guia da Qualidade, tais medidas no sero discutidas. As prximas subsees tratam apenas dos parmetros relacionados aos sistemas de tratamento de ar que afetam a segurana de produtos e muitas vezes, dos prprios operadores.

4.1. Nmero de Partculas no Ar

Muitas variveis podem afetar as operaes em reas limpas, mas a concentrao de partculas no ar um dos elementos mais significativos no controle de risco qualidade de produtos farmacuticos. Este parmetro se torna ainda mais significativo em reas limpas utilizadas para produo de medicamentos estreis e, desta forma, devem obrigatoriamente ser realizados monitoramentos da quantidade de partculas em suspenso no ar destes ambientes.

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4.2. Distribuio das UTA (Compartilhamento)

Em reas multipropsito, de especial importncia a realizao de uma avaliao de risco sobre os impactos de uma possvel contaminao cruzada causada pelo compartilhamento de unidades de tratamento de ar entre diferentes reas produtivas. O ar recirculado entre diferentes ambientes de produo pode carrear partculas de insumos farmacuticos ativos de um para outro e dessa forma, se tornar fonte significativa de contaminao cruzada. Em certas situaes, as BPF determinam a utilizao de instalaes segregadas e dedicadas para a produo de determinados medicamentos, tais como certas preparaes biolgicas (ex. micro-organismos vivos) e os materiais altamente sensibilizantes (ex. penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos e demais derivados betalactmicos), de forma a minimizar o risco de danos graves sade dos usurios de medicamentos devido contaminao cruzada. Apesar dessa exigncia no necessariamente implicar na necessidade de prdios distintos, as instalaes devem oferecer separao completa e total de todos os aspectos de uma operao, incluindo sistemas de tratamento de ar independentes. Como forma de demonstrar a correta distribuio dos sistemas de tratamento de ar, devem ser elaborados e mantidos atualizados documentos contendo desenhos esquemticos das reas produtivas e das respectivas UTA utilizadas em seus abastecimentos (figura 3). Informaes sobre as etapas do processo de fabricao realizadas, produtos manipulados e seus nveis de exposio ao ambiente em todas as reas tambm devem estar disponveis.

Figura 3 Exemplo de desenho esquemtico da distribuio das UTA que abastecem uma instalao produtiva. Os laboratrios de controle de qualidade devem ser separados das reas de produo, o que inclui a necessidade de sistemas de tratamento de ar independentes. Caso haja qualquer tipo de compartilhamento, dever ser demonstrado por meio de uma avaliao de risco que no h impacto negativo na qualidade e segurana dos produtos fabricados e na confiabilidade dos resultados das anlises realizadas. Porm, os biotrios e as reas utilizadas para ensaios biolgicos, microbiolgicos (principalmente aquelas utilizadas para realizao de testes de promoo de crescimento de meios de cultura) ou de radioistopos devem obrigatoriamente ser separados de reas produtivas e tambm uns dos outros.

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4.3. Nmero de Trocas de Ar

Em instalaes produtivas, o nmero de trocas de ar normalmente determinado por fatores tais como: Quando uma rea produtiva requer classificao especfica nas condies em repouso e/ou em operao, a taxa de troca de ar deve ser definida de acordo com a necessidade de limpeza; As caractersticas do produto (por exemplo, liberao de odores, higroscopicidade, etc.); A qualidade e a filtrao do ar de alimentao (ar fresco); A quantidade de partculas geradas pelo processo de fabricao; A quantidade de partculas geradas pelos operadores; A configurao da sala e os locais de insuflamento e exausto de ar; Quantidade de ar suficiente para limpar o ar da rea; Quantidade de ar suficiente para neutralizar a carga trmica gerada dentro da sala; Ar suficiente para equilibrar as taxas de exausto; Ar suficiente para manter os diferenciais de presso requeridos entre reas. Frequentemente, as taxas de trocas de ar em reas de fabricao de produtos no estreis variam entre 6 e 20 trocas por hora. No entanto, o nmero de trocas necessrio pode variar significativamente dependendo da utilizao das instalaes. Devido a critrios mais rigorosos de limpeza, em reas limpas a taxa de trocas de ar significativamente maior que em reas apenas controladas. As normas tcnicas frequentemente adotam um valor de no mnimo 20 trocas por hora, porm quanto maior for o grau de limpeza da sala, maior ser o nmero de trocas de ar necessrio.

4.4. Padro do Fluxo de Ar

Contaminantes presentes dentro de ambientes produtivos devem ser controlados pela diluio ou pela substituio do ar. Essas funes so realizadas atravs do insuflamento de ar tratado nas salas de produo, sendo que o padro de insuflamento pode ser o unidirecional (ex.: padro existente no exemplo B da figura 4) ou o turbulento (ex.: padro existente nos exemplos A e C da figura 4).

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Figura 4 Diferentes Padres de insuflamento de ar. Normalmente, as cabines de pesagem ou amostragem devem prover um padro de fluxo de ar unidirecional para fornecer proteo para o operador e tambm para o produto. Elas tambm devem promover um ligeiro influxo de ar da sala onde ela est instalada, de forma a reforar a conteno. A conteno de ps dispersados deve ser demonstrada por meio de testes de padro de ar (testes de fumaa) ou outros testes adequados. As cabines de fluxo de ar unidirecional podem tambm ser utilizadas em outras etapas de processos produtivos que geram grande quantidade de ps. A velocidade de fluxo de ar unidirecional deve ser tal que no perturbe a sensibilidade das balanas nas reas de pesagem. Se necessrio, a velocidade pode ser reduzida para evitar imprecises durante a pesagem, desde que o fluxo de ar seja mantido em um padro suficiente para proporcionar conteno. Os sistemas convencionais de fluxo de ar unidirecional utilizados quando uma limpeza de ar grau A requerida tm uma velocidade homognea de fluxo de ar de cerca de 0,36-0,54 m/s a uma distncia de 15-30 cm abaixo do filtro ou sistema distribuidor. A velocidade do ar neste mesmo sistema de fluxo unidirecional no nvel de trabalho no deve ser inferior a 0,36 m/s. No entanto, em cabines de pesagem e amostragem podem ser adotadas velocidades menores. Para este tipo de aplicao, por vezes prefervel utilizar o termo cabine de fluxo de ar de proteo em vez de fluxo de ar unidirecional, a fim de evitar confuso com as exigncias feitas para um fluxo unidirecional grau A. Tipicamente, numa sala operando com um padro de ar turbulento, o ar dever ser introduzido a partir de difusores de teto, localizados prximos entrada da sala e extrado na parte dos fundos da sala, preferencialmente em uma posio baixa. Essas condies proporcionam melhor limpeza do ar, e devem ser verificadas por meio de testes de visualizao do padro do ar (testes de fumaa). A posio em que o operador permanece em relao fonte de liberao de p e o fluxo de ar deve ser determinada de forma a assegurar que o operador no fique no caminho do fluxo de ar, tornando-se uma fonte de contaminao do produto.

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4.5. Requerimento de Elementos Filtrantes (Tipos e Posio)

Contaminantes externos devem ser removidos por meio de filtrao eficaz do ar de alimentao e tambm pelo desenho adequado das instalaes produtivas. O grau de filtrao do ar desempenha um papel importante na preveno da contaminao e controle da contaminao cruzada Os tipos de filtros utilizados para diferentes aplicaes dependem da qualidade do ar ambiente, do ar de retorno (quando aplicvel) e tambm das taxas de troca de ar. A ttulo de exemplo, o quadro 1 traz informaes sobre as recomendaes de filtros a serem empregados para filtrao do ar que abastece ambientes pblicos. Aplicao tpica Supermercado, mall de centros comerciais, agncias bancrias, e de correios, lojas comerciais e de servio. Escritrios, salas de reunio, CPD, sala de digitao, call center, consultrios Aeroporto saguo, salas de embarque Aeroporto torre de controle Biblioteca, museu reas do pblico Biblioteca, museu exposies e depsito de obras sensveis Hotis 3 estrelas ou mais, apartamentos, lobby, salas de estar, salas de convenes Hotis outros, motis apartamentos Teatro, cinema, auditrio, locais de culto, sala de aula Lanchonete, cafeteria Restaurante, bar, salo de coquetel, discoteca, danceteria, salo de jogos Ginsio (reas do pblico), fitness center, boliche, jogos eletrnicos Centrais telefnicas de computao Residncias Sala de controle ambiente eletrnico sensvel Impresso litografia, offset Impresso processamento de filmes Quadro 1 Filtrao recomendadas em sistemas de ar que abastecem ambientes pblicos (Extrado da NBR 16401-3). Os fabricantes de medicamentos, por sua vez, devem determinar e demonstrar o uso adequado de filtros em suas instalaes. O nvel de proteo e de limpeza de ar para diferentes reas deve ser determinado de acordo com o produto a ser fabricado, com o processo fabril e com a susceptibilidade do produto a degradao. As reas utilizadas para realizao de etapas de produo de medicamentos no estreis no necessitam de classificao quanto contagem de partculas viveis e no viveis. Porm, apesar de no serem necessrios testes para classificao, essas reas devem ser desenhadas de tal forma que atendam a grau D nas condies em repouso (at-rest condition). A OMS, em seu guia para sistemas AVAC para fabricantes de formas farmacuticas no estreis (anexo 5 do TRS 961, publicado em 2011), elenca diferentes nveis de proteo que devem ser empregados de acordo com a exposio dos produtos ao ambiente. Para cada um desses diferentes nveis de proteo (Quadro 2) foram feitas recomendaes sobre a sequncia e a eficincia dos filtros a serem utilizados (Quadro 3). Classe G4 F5 F5 G3 + F6 F5 G3 + F8 F5 G4 F5 G4 F5 G4 G3 + F6 G3 G3 + F6 G3 + F7 G3 + F8

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Nvel 1 2 3

Exemplos de reas reas Gerais com organizao e manuteno normais onde no h risco de contaminao do produto. Ex. almoxarifado. Protegida rea protegida na qual so tomadas precaues para proteger as matrias-primas ou o produto de contaminao direta ou indireta ou degradao. Ex. Embalagem secundria, primeiro estgio de troca de roupas. Controlada rea controlada em que condies ambientais esto definidas, controladas e monitoradas para prevenir contaminao ou degradao de matrias-primas ou produtos. Ambientes em que h exposio das matrias-primas, componentes ou produto ao ambiente, assim como reas de lavagem de equipamentos e de armazenamento de partes de equipamentos que tm contato com o produto.

Condio Geral

Quadro 2 Nveis de proteo para produtos no estreis em diferentes reas. Nvel Filtrao mnima recomendada Nvel 1 (geral) Somente filtros primrios (Ex. filtro EN 779 G4) Nvel 2 (protegida) reas protegidas operando com ar 100% renovado: filtros primrio e secundrio (Ex. Filtros EN 779 G4 + F8 ou F9) Nvel 3 (controlada) Plantas operando com ar recirculado, aumentando o risco de contaminao cruzada: filtros primrio, secundrio e tercirio (Ex. filtros EN 779 G4 + F8 + EN 1822 H13). Em reas operando com ar 100% renovado sem recirculao - aceito apenas filtros G4 + F8 ou F9) Quadro 3 Necessidades mnimas de elementos filtrantes para diferentes nveis de proteo de produtos no estreis. reas limpas requerem elementos filtrantes mais eficientes, e normalmente so utilizados os filtros descritos no quadro 4. Ressalta-se, porm, que a sequncia de filtros descritos no quadro 4 pode no ser adequada a todas as instalaes, nomeadamente quando o ar externo captado possui grande quantidade de contaminantes. Nesses casos, a utilizao de filtros mais eficientes deve ser considerada. Para a comprovao da adequao da escolha dos sistemas filtrantes, devem ser realizados todos os testes preconizados para qualificao das reas limpas e posteriormente, testes para fins de requalificao peridica e tambm o monitoramento ambiental rotineiro. Classificao Forma de operao das reas da rea Grau D reas produtivas operando com 100% de ar renovado; Grau D reas operando com ar recirculado mais ar fresco, e que h risco de contaminao cruzada; Grau C reas operando com ar recirculado ou 100% renovado; Grau A ou B reas operando com ar recirculado ou 100% renovado; Filtrao mnima recomendada G4 e F8 G4, F8 e H13 (filtro HEPA pode estar localizado terminalmente ou na UTA) G4, F8 e H13 (filtro HEPA pode estar localizado terminalmente ou na UTA) G4, F8 e H13 (Filtro HEPA deve estar instalado terminalmente)

Quadro 4 Necessidades mnimas de elementos filtrantes para reas limpas com diferentes graus de limpeza.

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4.6. Temperatura e Umidade

Onde apropriado, devem ser controladas e monitoradas a temperatura e a umidade relativa. Registros peridicos devem ser realizados e, se pertinente, devem ser definidos limites de alerta e ao. Essas medidas visam assegurar o fornecimento das condies necessrias qualidade dos materiais e produtos, ao correto funcionamento de equipamentos e, quando aplicvel, ao conforto dos operadores. Valores de temperatura e umidade relativa mximos e mnimos devem ser apropriados e especificados. A faixa de funcionamento ou tolerncia entre os valores mnimo e mximo aceitveis no deve ser demasiado estreita, uma vez que ela pode ser difcil de ser mantida e aumenta os custos de funcionamento. Salas ou instalaes nas quais produtos que exigem baixa umidade relativa so processados devem possuir paredes e tetos bem selados e devem ser separadas das reas adjacentes com maior umidade relativa do ar por meio de antecmaras. Devem tambm ser tomadas precaues para evitar a migrao de umidade que aumenta a carga sobre o sistema AVAC.

4.7. Diferencial de Presso, Substituio do Ar e Barreiras Fsicas

Quando se fala em contaminao de produtos por meio do ar, necessrio ter em mente diferentes conceitos, principalmente os relativos s tcnicas de controle de contaminao por diferencial de presso, por substituio do ar e por barreiras fsicas. O conceito de diferencial de presso (alta presso e baixo fluxo de ar entre reas) normalmente utilizado em reas em que h baixa ou nenhuma gerao de p. Esta tcnica pode ser utilizada isoladamente ou em combinao com outras tcnicas de conteno, como antecmaras. Quando adotada, deve ser tomado cuido para determinar a magnitude do diferencial de presso, que deve ser suficiente para garantir a conteno de ps e preveno de inverso de fluxo, mas no deve ser to alto que crie problemas de turbulncia. Um diferencial de presso de 15 Pa normalmente utilizado para alcanar a conteno entre duas diferentes zonas adjacentes, mas presses entre 5 e 20 Pa podem ser aceitveis. Baixos diferenciais de presso podem ser aceitos quando antecmaras do tipo pia ou bolha so utilizadas para segregar diferentes reas. Para garantir que os diferenciais de presso se mantenham dentro dos valores projetados para a rea, devem ser utilizados medidores de presso devidamente calibrados. Tais instrumentos devem preferencialmente ser mantidos fixos em locais de fcil visualizao pelos operadores e devem possuir uma faixa e graduao de medio que permita a leitura adequada de valores medidos. Faixas de operao de rotina e limites de alerta e ao devem ser estabelecidos e estarem disponveis nos pontos de verificao. Nestas situaes, um sistema de codificao colorido (fitas de diferentes cores afixadas no prprio medidor de diferencial de presso que indiquem os limites inferior e superior de presso) pode ser bastante til. Outra forma comum de monitorar os diferenciais de presso por meio de sistemas informatizados centrais, tais como BMS ou SCADA. Antecmaras podem ser importantes componentes no ajuste e manuteno de sistemas de diferenciais de presso e tambm para limitar a contaminao. Elas so projetadas e usadas para separao de reas de diferentes graus de limpeza e para trnsito tanto de operadores e como de materiais. So classificadas de acordo com seus padres de fluxo de ar, sendo que h basicamente trs tipos: cascata (figura 5), bolha (figura 6) e pia (figura 7).

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Figura 5 Antecmara com padro do ar tipo cascata.

Figura 6 Antecmara com padro do ar tipo bolha.

Figura 7 Antecmara com padro do ar tipo pia. As portas das antecmaras devem abrir na direo da rea com maior presso, de forma que quando fechada, a presso (juntamente com a fechadura) auxilie a mant-la fechada. As portas que abrem na direo da sala com menor diferencial de presso devem possuir travas fortes o suficiente para mant-las fechadas e evitar que o diferencial de presso force a abertura. Deve haver um mtodo para controlar que ambas as portas da antecmara no sejam abertas ao mesmo tempo ou, alternativamente, elas devem ser intertravadas. A determinao de quais portas devem ser intertravadas deve ser objeto de um estudo de avaliao de risco. Caixas de passagens (pass-boxes) de materiais tambm podem ser usadas para separar duas reas com diferentes classificaes. H basicamente dois tipos, aquelas chamadas de caixas de passagem dinmicas (quando h abastecimento ou extrao de ar na prpria caixa) e as caixas de passagem passivas (quando no h insuflamento ou extrao de ar). Caixas de passagem dinmicas podem funcionar como antecmaras do tipo bolha, pia ou cascata.

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O conceito de substituio do ar (baixa presso e alta velocidade do ar entre diferentes reas) no um mtodo de escolha para evitar disperso de contaminantes slidos ou fumaas em uma rea produtiva, devido dificuldade de medio do fluxo de ar entre diferentes reas. Esse conceito normalmente encontrado em processos produtivos que geram grandes quantidades de p. Este princpio reside em abastecer ar nos corredores produtivos, que posteriormente adentra as salas produtivas por meio de grelhas em portas (ou mesmo portas abertas) e extrado ao fundo dessa sala. A velocidade do ar deve ser alta o suficiente para evitar turbulncia do ar. Apesar de no recomendado e pouco usado, esse conceito ainda existe em plantas produtivas antigas. Quando apropriado, devem ser utilizadas barreiras impermeveis (chamadas conceitualmente de barreiras fsicas) para prevenir contaminao entre duas diferentes zonas. Exemplos dessa tecnologia so os sistemas fechados (isoladores e gloveboxes) e sistemas de transferncia por bombas peristlticas ou a vcuo. Instalaes de fabricao devem normalmente ser mantidas a uma presso positiva em relao ao ambiente exterior, para limitar a entrada de contaminantes. Quando instalaes necessitarem ser mantidas a presses negativas em relao presso ambiente, cuidados adicionais devem ser tomados, tais como a escolha da localizao da planta produtiva, que deve ser cuidadosamente feita considerando-se as reas circundantes. Deve-se tambm dar ateno especial a estrutura de construo dessas instalaes, que deve ser bem selada. reas de presso negativa devem, na medida do possvel, ser encapsuladas por reas circundantes que possuam insuflamento ativo de ar, de modo que apenas o ar limpo possa infiltrar-se na rea controlada. A escolha dos diferenciais de presso deve ser realizada considerando o produto e/ou o mtodo produtivo empregado e, portanto cada instalao deve ser individualmente avaliada de acordo com o produto manuseado e nvel de proteo exigido. Exemplos de escolhas de diferencias de presso esto elencados no quadro 5. Requerimentos de diferenciais de presso Sistema de conteno de ps. O corredor deve ser mantido em presso superior a da sala de produo (cubculos), e os cubculos em presso superior a presso atmosfrica. Produtos lquidos Menos crticos, porm em determinadas etapas podem ser e semisslidos necessrios fluxos adequados para evitar contaminao cruzada. Produtos estreis Sistema de proteo do produto, ou seja, a rea de produo deve possuir presso superior aos corredores (presso maior nas reas mais limpas). Produtos biolgicos - onde h Sistema de bioconteno, ou seja, corredores com micro-organismos expostos. presso superior a rea de trabalho. Produtos altamente potentes Sistema de conteno de ps. O produto deve ser produzido em reas pressurizadas negativamente em relao presso atmosfrica. Observaes: No deve haver ventilao direta de ar para o ambiente externo. Deve ser utilizado filtro HEPA na exausto; Recirculao apenas nas mesmas reas (mnimo filtro H13 no retorno do ar). Quadro 5 Padres de diferenciais de presso normalmente requeridos para proteo das diferentes categorias de produtos fabricados. Categorias de produtos Slidos

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4.8. Micro-organismos no Ar ou Superfcies

Os micro-organismos esto presentes em praticamente toda a natureza. So transportados por correntes areas desde a superfcie da Terra at as camadas superiores da atmosfera. Mesmo os micro-organismos tpicos dos oceanos podem ser achados a muitos quilmetros de distncia, no alto de montanhas. Uma vez que as condies que favorecem a sobrevivncia e o crescimento de muitos micro-organismos so as mesmas sob as quais vivem as populaes humanas, inevitvel que vivamos entre grande quantidade de microorganismos. Eles esto na superfcie de nosso corpo, em nosso trato digestivo, e em outros orifcios naturais. Desta forma, considerando o risco que a contaminao de medicamentos com micro-organismos oferece aos seus usurios, de particular importncia o controle microbiolgico de reas produtivas. Para tanto, so necessrias instalaes que previnam a entrada desses micro-organismos carregados pelo ar e outras medidas adequadas, tais como procedimentos de paramentao de operadores e descontaminao de materiais para controlar a quantidade de micro-organismos introduzidos nas reas produtivas.

4.9. Exausto de Ar
prefervel que a exausto do ar insuflado em reas produtivas seja feita em um nvel baixo da sala (exemplo A da figura 8). Caso contrrio, o sistema deve prover um alto nmero de trocas de ar. Pontos de captao do ar de exausto localizados no teto (exemplo B da figura 8) podem ser empregados apenas em reas quando a gerao de partculas baixa. Essa posio de exausto no recomendada para reas que necessitam de maior grau de limpeza, tais como reas limpas.

Figura 8 Posies dos pontos de captao do ar de exausto.

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4.10. Sistemas Supervisrios

Quando sistemas automatizados forem utilizados para o monitoramento do sistema de tratamento de ar e das reas produtivas, eles devem ser capazes de indicar condies de valores fora de especificao, sem atrasos, por meio de alarmes ou sistemas similares. Se esses sistemas forem usados como suporte a decises crticas, eles devem ser validados. Exemplos de sistemas informatizados so os building management system (BMS), building automation system (BAS) ou system control and data acquisition (SCADA).

5. PROTEO DO MEIO AMBIENTE

Detalhes dos requisitos de proteo ambiental no so tratados neste documento, uma vez que qualquer descarte de material para o meio ambiente deve ser realizado de acordo com as regras definidas pelos rgos competentes de proteo ambiental. P, vapor e fumaa podem ser fontes de contaminao de produtos e devem ser retirados das reas produtivas. Desta forma, deve-se tomar cuidado ao decidir os locais de gerao e extrao de tais contaminantes. O ar coletado em reas produtivas e equipamento, tais como provenientes de leitos fluidizados e equipamentos de revestimento de comprimidos, ou proveniente de sistemas de extrao podem carrear grande quantidade de p. Logo, este ar deve ser filtrado para prevenir contaminao ambiental e o grau requerido de filtrao depende dos contaminantes e das exigncias regulatrias. Quando as substncias contaminantes no so altamente potentes, filtros finais no sistema de exausto devem ser finos, com classificao F9 de acordo com a EN 779. A utilizao de elementos filtrantes do tipo HEPA no sistema de exausto normalmente requerida apenas quando so processados materiais perigosos.

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6. LIMPEZA E MANUTENO DOS COMPONENTES DOS SISTEMAS DE TRATAMENTO DE AR

Deve haver um programa formal de manuteno preventiva, e as execues das atividades definidas neste programa devem ser registradas. Manuais de operao e manuteno, desenhos esquemticos, protocolos e relatrios devem estar disponveis e serem mantidos atualizados, contendo todas as alteraes feitas no sistema. O pessoal de manuteno deve possuir formao adequada. Fitros HEPA, quando necessrio, devem ser substitudos por especialistas ou pessoas devidamente treinadas, e testados para vazamentos depois de instalados. Qualquer atividade de manuteno deve ser avaliada criticamente para determinar seu impacto na qualidade do produto, incluindo possveis contaminaes. As atividades de manuteno devem ser agendadas para ocorrerem em horrios em que no h atividades de produo, e como um resultado de qualquer paralisao do sistema, deve ser feita uma avaliao de uma eventual necessidade de requalificao. No Brasil no h disponveis documentos tcnicos publicados por autoridades reguladoras que definam um plano especfico para manuteno, operao e controle de sistemas de tratamentos de ar na indstria farmacutica. Porm, alguns documentos no especficos e direcionados manuteno de outros sistemas de tratamento de ar podem ser adotados como diretrizes para manuteno dos sistemas de tratamento de ar das indstrias farmacuticas. So eles a Portaria 3523/GM-1998 publicada pelo Ministrio da Sade e a Resoluo RE 9/2003 publicada pela Anvisa. A RE 9/2003, que define Padres Referenciais de Qualidade do Ar Interior em Ambientes Climatizados Artificialmente de Uso Pblico e Coletivo, apresenta algumas frequncias de atividades a serem realizadas (quadro 6). Componente do sistema Periodicidade Tomada de ar externo e unidades filtrantes (filtros grossos) Limpeza mensal ou descarte em no mximo 3 meses Bandeja de condensao Mensal Umidificador e serpentinas de aquecimento e resfriamento Desencrustrao semestral e limpeza trimestral Ventilador Semestral Plenum de mistura/casa de mquinas Mensal Quadro 6 Periodicidade de manuteno de componentes de sistemas de tratamento de ar, conforme RE 9/03.

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7. ESCOLHA DO SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR ADEQUADO

Como j discutido anteriormente, os trs principais aspectos relacionados ao papel de um AVAC so a proteo de operadores, do produto e do meio ambiente (figura 9).

Ambiente de produo BPF

Proteo do Produto Contaminao (produto e operadores) Proteo do produto contra contaminao cruzada Corretas temperatura e umidade Proteo de operadores Prevenir contato com ps Prevenir contato com fumaa Condies de conforto aceitveis Proteo do Ambiente Evitar descarte de ps Evitar descarte de fumaa Evitar descarte de efluentes

SISTEMAS

VALIDAO DO SISTEMA

Figura 9 Principais aspectos de um sistema de tratamento de ar (adaptado de OMS-TRS 961, 2011). Dessa forma, para avaliar a adequao de um sistema de AVAC necessrio primeiramente conhecer o processo produtivo, assim como as caractersticas dos produtos fabricados. Produtos estreis, e tambm aqueles que normalmente oferecem riscos de contaminao ao ambiente, necessitam de requisitos adicionais de proteo, quando comparados a outros produtos (Figura 10). Portanto, o desenho do sistema de tratamento de ar deve sempre levar em considerao as caractersticas (riscos teraputicos) dos produtos. De forma anloga, o sistema de tratamento de ar deve ser projetado para oferecer maior nvel de proteo s matrias-primas, aos materiais de embalagem primrios, aos produtos intermedirios ou a granel quando estes estiverem expostos ao ambiente.

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Figura 10 Requisitos de proteo ao produto versus o risco teraputico associado aos produtos.

7.1. Tecnologias de Condicionamento de Ar

Os sistemas de ar condicionados podem, de forma geral, serem classificados em ar condicionado de conforto e em ar condicionado de processo. Os sistemas de ar condicionado de conforto tm por finalidade proporcionar um ambiente interior cujas condies se mantenham relativamente constantes, dentro de padres que ofeream conforto s pessoas apesar das variaes meteorolgicas exteriores e das cargas trmicas interiores. Seus usos mais frequentes so em residncias, comrcios, escritrios e automveis. A maioria dos sistemas de ar condicionados de conforto utiliza o princpio da expanso direta, que se caracteriza por equipamentos que dispem de serpentinas onde um fludo refrigerante de alto calor latente expandido. Nessa mudana de estado, o fludo absorve calor e promove a refrigerao do ar em contato com as serpentinas. A norma ABNT NBR 6401/80 utilizava o termo evaporao direta e a definia como aquela em que o refrigerante entra em ebulio no prprio trocador de calor, o qual se encontra diretamente em contato com o ar a ser tratado. Exemplos de equipamentos que utilizam esse princpio so os aparelhos de ar condicionado de janela/parede e os do tipo split. Os sistemas de ar condicionado de processo, por sua vez, tm por objetivo garantir condies ambientais adequadas a um determinado processo. Apesar de estas condies ambientais estarem frequentemente dentro dos padres de conforto humano, so as necessidades do processo que as determinam. So utilizados em salas de cirurgia, de fabricao de produtos farmacuticos, salas limpas para a produo de circuitos integrados, dentre outros. Estes sistemas na maioria das vezes utilizam o princpio da expanso indireta, ou seja, o fluido refrigerante no entra em contato direto com a serpentina localizada no ambiente condicionado, mas sim com um meio intermedirio (fluido secundrio), normalmente a gua. A gua gelada produzida no evaporador do resfriador de lquido (chiller) e enviada, por meio de bombas, para outra serpentina ou trocador de calor (normalmente localizado em uma UTA) onde ocorrer o resfriamento do ar utilizado para abastecer o ambiente interior. A norma ABNT NBR 6401/80 utilizava o termo evaporao indireta e a definia como aquela em que existe um elemento intermedirio, como a gua ou salmoura, abastecida por uma central produtora de frio, alimentando os vrios condicionadores de ar.

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7.2. Limitaes do Uso dos Sistemas de Ar Condicionado de Conforto

Os sistemas de ar condicionado de conforto, a exemplo do tipo split e de parede, possuem significativas limitaes para serem empregados em reas de produo de medicamentos. Esses aparelhos utilizam normalmente filtros, tais como de poliuretano, de l de vidro, de microfibras sintticas ou de malha de ao, que no so adequados obteno de ar com a qualidade (nveis de partculas e contaminao microbiana) requerida pelos processos produtivos de medicamentos. Alm disso, favorecem o acmulo de micro-organismos e p no filtro e no promovem renovao adequada de ar, uma vez que o ar de renovao proveniente de ambientes externos sem filtrao adequada. Com o emprego desse sistema, tambm no possvel criar e controlar diferenciais de presso entre reas e, apesar de reduzir a umidade do ar, no eficaz para o seu controle dentro de limites pr-estabelecidos. Alm disso, esses sistemas normalmente no so efetivos para prover e manter um padro de distribuio homognio de temperatura em todo o ambiente onde esto instalados. Devido aos riscos intrnsecos, no devem ser utilizados sistemas de ar condicionado de conforto em reas onde as matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios ou a granel estiverem expostos ao ambiente. Se devidamente justificado mediante uma avaliao risco que leve em considerao as condies requeridas pelo produto (temperatura e umidade) e seu tempo de exposio, esses sistemas podem ser aceitveis em reas acessrias onde no haja exposio dos produtos ao ambiente, tais como reas de armazenamento e de embalagem secundria.

8. COMISSIONAMENTO, QUALIFICAO E REQUALIFICAO DO SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR

8.1. Comissionamento
Comissionamento a atividade que visa assegurar que os sistemas e componentes de um sistema AVAC foram projetados, instalados e testados de forma a operarem e serem mantidos de acordo com as especificaes de requisitos de usurios (ERU). Esta atividade aplicvel tanto a novos sistemas quanto a sistemas j instalados que se encontram em processo de expanso, modernizao ou mudanas. O comissionamento deve incluir o balanceamento, ajustes, e teste de todos os componentes do sistema de tratamento de ar. O plano de comissionamento deve comear a ser estabelecido nas fases iniciais de um projeto, de modo que ele possa ser integrado nas atividades de qualificaes e verificaes. Antes de iniciar a instalao fsica do sistema, critrios de aceitao devem ser definidos para todos os parmetros do sistema e os resultados das medies aps instalao devem atend-los de forma consistente. Posterior instalao do sistema, os operadores devem ser treinados e instrudos quanto s atividades de operaes de rotina e tambm de manuteno. Em resumo, o comissionamento deve ser um precursor para a qualificao do sistema e para a validao do processo. Devem ser registradas as atividades de comissionamento do sistema, de forma a evidenciar que todas as medidas de capacidade do sistema foram executadas.

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8.2. Qualificao
As atividades de comissionamento so, por essncia, uma avaliao feita para assegurar que o sistema ou equipamento tenha sido projetado, instalado e opere corretamente do ponto de vista da engenharia. O termo qualificao empregado para definir os testes necessrios para assegurar que o sistema ou equipamento tenha sido projetado, construdo e opere dentro dos limites de aceitao para os parmetros identificados como crticos para a qualidade, segurana e eficcia do produto, ou seja, que o sistema opere de acordo com as regras de Boas Prticas de Fabricao. Desta forma, uma abordagem baseada em risco deve ser adotada para identificar os requisitos mnimos para a qualificao do sistema AVAC, tendo em vista os produtos fabricados e processos desenvolvidos nas reas produtivas. A qualificao do sistema de tratamento de ar deve ser descrita em um plano mestre de validao (PMV). Devem ser definidas e documentadas a natureza e a extenso da qualificao, assim como os respectivos protocolos de testes a serem seguidos, os resultados obtidos e concluses. Devem tambm ser anexados aos registros de qualificao os desenhos das UTA, desenhos das reas de produo, desenhos contendo informaes sobre os diferencias de presso entre diferentes reas, desenhos das reas produtivas contendo informaes sobre onde so alocados os dispositivos de contagem de partculas e demais pontos de amostragem, etc. Etapas da qualificao do sistema de ar devem incluir as qualificaes do projeto (QP), instalaes (QI), operaes (QO) e desempenho (QD). Os parmetros crticos e no crticos devem ser determinados por meio de uma anlise de risco para todos os componentes do sistema de tratamento de ar, incluindo seus subsistemas e seus dispositivos de controles. Qualquer parmetro, ou mesmo algum componentes do sistema, que possa afetar a qualidade do produto deve ser considerado como crtico e includo no processo de qualificao. Sistemas considerados como no crticos e seus componentes no necessariamente exigem qualificao, mas devem seguir as Boas Prticas de Engenharia. Uma avaliao precisa e fundamentada para a diferenciao entre os parmetros crticos e no crticos necessria para evitar que a qualificao se torne desnecessariamente complexa ou no cumpra com as necessidades mnimas do processo e produto. Um exemplo dessa abordagem est descrita a seguir. Exemplo: A condio de limpeza das salas de produo considerada crtica e, por isso, as taxas de renovao do ar e os filtros HEPA devem ser considerados parmetros crticos e exigem qualificao. Os componentes tais como o ventilador que gera o fluxo de ar e os filtros primrios e secundrios no so parmetros crticos, e podem no exigir qualificao operacional. Nestes casos, um programa de manuteno e monitoramento adequado suficiente. Deve haver um procedimento descrevendo a forma de avaliao do impacto de mudanas no sistema de tratamento de ar, assim como em seus componentes e controles que possam afetar parmetros crticos. A condio do projeto, faixas normais de operao, limites de alerta e de ao devem ser definidos e serem realista. Resultados fora dos limites especificados (por exemplo, desvios acima dos limites de ao) devem ser documentados formalmente e seus impactos devidamente investigados. Para uma instalao farmacutica, com base em uma avaliao de risco, alguns dos parmetros tpicos do sistema de AVAC que devem ser qualificadas podem incluir temperatura; umidade relativa do ar; fornecimento de quantidades de ar para todos os difusores; retorno de quantidades de ar ou exausto do ar; nmero de trocas de ar nas salas; diferenciais de presso entre diferentes reas; padres de fluxo de ar; velocidades de fluxo unidirecional; velocidade dos sistemas de conteno; testes de penetrao de filtros HEPA; contagem de partculas; taxas de limpeza das salas (renovao do ar); contagem de contaminantes microbianos no ar e em superfcies; operao de remoo de ps e; sistema de alerta ou alarme. O quadro 7 fornece vrios testes que devem ser considerados para fins de qualificao e tambm referncias a serem seguidas nas suas condues.

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Procedimento para o teste Os resultados obtidos pelos equipamentos contadores de partculas devem ser impressos e anexados aos registros de qualificao. Os nmeros de amostras de coletas devem estar em conformidade com a norma ISO 14644-1 anexo B5 e inclurem amostras coletadas em posies representativas do processo (em alturas prximas as posies de trabalho, sendo 30 cm das operaes um valor que pode ser considerado como referncia). Diferencial de presso O diferencial de presso deve ser monitorado diariamente, de preferncia de forma contnua. Um diferencial de presso de 15 Pa (para verificao da efetividade de entre diferentes zonas recomendada (variaes entre 5 e 20 Pa pode evitar a contaminao cruzada) ser aceitvel). Teste deve ser realizado de acordo com a norma ISO 14644-3 anexo B5. Leituras dos fluxos de ar nas grelhas de insuflamento e exausto Volume de ar (para verificar o nmero de trocas de ar) devem ser feitas e calculadas as taxas de troca de ar. O teste deve ser feito de acordo com a norma ISO 14644-3, anexo B13. Velocidade do uxo de ar Velocidade do ar para sistemas de conteno e fluxos de ar (Para verificar o fluxo de ar unidirecional unidirecional de proteo deve ser medida. O teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B4. ou as condies de conteno) Teste de vazamento de ltros Testes de penetrao em filtros HEPA devem ser conduzidos por pessoas competentes, de forma a demonstrar que o filtro, o selo do (Para verificao da integridade filtro e o quadro dos filtros estejam ntegros. de filtros instalados) Teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B6. Para demonstrar que a conteno em uma sala produtiva mantida, Vericao de vazamento/conteno utilizando testes de fumaa para verificao da direo do ar e por (Para verificao de ausncia de testes de presso nas salas. contaminao cruzada) De acordo com a ISO 14644-3, anexo B4; Recuperao Teste para estabelecer o tempo que a rea limpa leva para se recuperar de uma condio de contaminao para uma condio de limpeza (Para verificao do tempo previamente especificada. No deve demorar mais que 15 min. de limpeza da sala) Teste de ser feito de acordo com a ISO 14644-3, anexo B13; Visualizao do uxo de ar Testes para demonstrar que o fluxo de ar: (Para verificar os padres de fluxo de ar) na direo das reas limpas para as reas sujas; no causa de contaminao cruzada; possui padro uniforme. Teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B7, e registrado por meio de gravao de vdeo. Quadro 7 Testes que podem ser requeridos para a qualificao de um sistema de tratamento de ar.

Parmetro testado Teste de contagem de partculas (Vericao da limpeza de salas limpas)

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8.2.1. reas Limpas

reas limpas so reas com controle ambiental definido em termos de contaminao por partculas viveis e no viveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior. Essas reas devem ser projetadas, qualificadas e operadas de acordo com critrios rgidos de BPF, incluindo desenhos, fluxos de pessoal e materiais, sistemas de tratamento de ar, utilidades, e qualificaes de operadores. As reas limpas so classificadas de acordo com suas condies ambientais para quantidade de partculas viveis e por vezes, tambm para partculas no viveis. H diferentes normas tcnicas que tratam das classificaes de reas limpas, sendo os mais empregados em territrio nacional a ISO 14644 e as normas de BPF.

8.2.2. Diferenas entre as classificaes ISO 14644 e guias de BPF para reas limpas
A norma ISO define diferentes nveis de limpeza (classes ISO) de acordo com a quantidade de partculas de diferentes tamanhos suspensas em um metro cbico de ar de uma determinada rea limpa (tabela 3). No entanto, estas classes no so especficas para a condio de realizao do teste (em repouso ou em operao) e tambm no guardam relao com limites de partculas viveis (contaminao microbiana). Nmero de classificao ISO ISO Classe 1 ISO Classe 2 ISO Classe 3 ISO Classe 4 ISO Classe 5 ISO Classe 6 ISO Classe 7 ISO Classe 8 ISO Classe 9 Limites mximos de concentrao (partculas/m3 de ar) para partculas iguais ou maiores que os tamanhos considerados 0,1 m 10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000 0,2 m 2 24 237 2 370 23 700 237 000 0,3 m 10 102 1 020 10 200 102 000 0,5 m 4 35 352 3 520 35 200 352 000 3 520 000 35 200 000 1 m 5 m

8 83 832 8 320 83 200 832 000 8 320 000

29 293 2 930 29 300 293 000

Tabela 3 Classificao de reas de acordo com as classes de limpeza do ar para partculas em suspenso (Fonte: ISO 14644-1). Para cumprir com os requisitos de Boas Prticas vigentes para fabricao de medicamentos, a classificao de uma rea limpa deve ser determinada de acordo com a quantidade de partculas no viveis e viveis em duas diferentes condies de realizao dos testes (em operao e em repouso). Por este motivo, os critrios de classificao de reas frequentemente impostos pelas Resolues publicadas pela Anvisa utilizam a classificao das reas em graus A, B, C e D. Destas classificaes, alm das condies de realizao dos testes (em operao e em repouso), inferem-se os critrios de limites de partculas no viveis de duas dimenses definidas (quadro 8) e tambm limites de contaminao microbiana (quadro 9).

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Em descanso (Em repouso) Grau A B C D 0,5 m 3.520 3.520 352.000 3.520.000 5 m 20 29 2.900 29.000

Em operao 0,5 m 3.520 352.000 3.520.000 No definido 5 m 20 2.900 29.000 No definido

N mximo permitido de partculas/m3

Quadro 8 Limites de partculas no viveis em reas classificadas como Graus A, B, C e D. Grau A B C D Amostra de Ar (cfu/m3) <1 10 100 200 Placas (dimetro de 90 mm) (cfu/4 horas) <1 5 50 100 Placas de contacto (dimetro de 55 mm) cfu/placa <1 5 25 50 Impresso de luva de 5 dedos cfu/luva <1 5 -

Quadro 9 Limites recomendados para avaliao da contaminao microbiolgica em reas classificadas como Graus A, B, C e D. A classificao de reas limpas em classe 100, 10.000 e 100.000 foi estabelecida pela U.S. Federal Standard 209. Tal classificao era diretamente relacionada com nmero mximo permitido de partculas de 0,5 m em suspenso em um p cbico de ar. Posteriormente, a FS 209-E foi substituda pela norma ISO 14644. Mesmo com a substituio, em 2004 a Agncia norte-americana responsvel pela regulao do mercado farmacutico (FDA) publicou o documento FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice, que continuava a utilizar a terminologia estabelecida pela FS 209, mas apresentava uma tabela com correlao com a classificao ISO. Conforme o documento da FDA, a definio da classificao da sala limpa (100, 1.000, 10.000 ou 10.000) deveria ser realizada para partculas de 0,5 m em suspenso no ar e eram considerados os valores de partculas viveis obtidos a partir da amostragem ativa do ar e de placas de sedimentao. Apesar das tendncias de alterao na classificao habitual dos EUA, que tendem a adotar as normas ISO relacionadas, ainda usual a categorizao da limpeza de reas em Classes 100, 10.000 e 100.000. A equivalncia entre esses diferentes tipos de classificao, na condio em repouso, est descrita no quadro 10.

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OMS - BPF Grau A Grau B Grau C Grau D

Estados Unidos (habitual) Classe 100 Classe 100 Classe 10.000 Classe 100.000

ABNT NBR ISO 14644-1 ISO 4,8* ISO 5 ISO 7 ISO 8

EC GMP Grau A Grau B Grau C Grau D

Quadro 10 Comparao entre os diferentes sistemas de classificao de reas limpas (considerando partculas de 0,5 m ou maior) em repouso (Fonte: EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 1 - Manufacture of Sterile Medicinal Products. Novembro de 2008).

8.2.3. Classificao microbiana de reas limpas

O monitoramento de micro-organismo para este fim deve ser realizado em conjunto com a contagem de partculas no viveis em intervalos no superiores a 12 meses. Intervalos de 6 meses podem ser necessrios para requalificao das reas graus A e B quando ocorre a deteco frequente de micro-organismos. Monitoramento de micro-organismos deve ser realizado tanto em condies de repouso (esttico) como em operao (dinmico) durante os estudos de classificao. Estas condies devem ser descritas nos documentos gerados durante a qualificao das reas. Micro-organismos detectados durante o monitoramento ambiental devem tambm ser considerados como parte da classificao de uma sala limpa.

8.3. Requalificao
Os testes necessrios e a frequncia de realizao de tais testes para fins de requalificao peridica de reas produtivas (salas limpas ou no) devem ser determinados por meio de uma avaliao de risco. Deve tambm estar prevista em procedimento a necessidade de requalificaes quando qualquer alterao que possa afetar o desempenho do sistema realizada. Se forem adotados procedimentos de economia de energia, tais como a reduo do fluxo de ar durante horas em que no h atividades de produo, elas devero ser acompanhadas de algumas medidas de precauo, a fim de garantir que os sistemas voltem a funcionar de acordo com condies ambientais adequadas necessrias ao processo e ao produto. Estas medidas devem ser baseadas em uma avaliao de risco para assegurar que no h possibilidade de qualquer impacto negativo sobre a qualidade dos produtos fabricados. Como referencia para requalificao de reas limpas, podem ser adotadas as periodicidades previstas na ISO 146442 (Quadros 11 e 12). Deve ser observado que testes considerados opcionais pela ISO (Quadro 12), dependendo do risco relacionado, podem ser obrigatrios sob o ponto de vista das Boas Prticas de Fabricao (ex.: teste de integridade dos filtros HEPA instalados). Frequncias alternativas mais brandas, se utilizadas, devero ser fundamentadas em uma anlise de risco.

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Cronograma de testes obrigatrios para demonstrao de continua conformidade Parmetro do Teste Teste de contagem de Partculas Classe A, B ISO 5 C, D > ISO 5 Todas as Classes Todas as Classes Intervalo Mximo 6 meses 12 meses 12 meses 12 meses Procedimento do teste ISO 14644 -1 anexo B ISO 14644 -1 anexo B ISO 14644 -3 anexo B.5 ISO 14644 -3 anexo B.4

Diferencial de presso Volume de fluxo de ar ou Velocidade do ar

Quadro 11 Frequncia de testes obrigatrios para requalificao de reas limpas, de acordo com a ISO 14644-2. Cronograma de testes opcionais (Anexo A ISO 14644-2) Parmetro de Teste Teste de vazamento de filtros HEPA Vazamentos/Conteno Recuperao Visualizao de fluxo de ar (smoke test) Classe Todas as Classes Todas as Classes Todas as Classes Todas as Classes Intervalo Mximo 24 Meses 24 Meses 24 Meses 24 Meses Procedimento do teste ISO 14644-3 Anexo B.6 ISO 14644-3 Anexo B.14 ISO 14644-3 Anexo B.13 ISO 14644-3 Anexo B.7

Quadro 12 Frequncia de testes opcionais para requalificao de reas limpas, de acordo com a ISO 14644-2.

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PARTE 2 Monitoramento ambiental em reas limpas

1. INTRODUO
Apesar de no ser considerada neste Guia da Qualidade, a necessidade da realizao de monitoramento ambiental de reas utilizadas na produo de medicamentos no estreis deve ser criticamente considerada. O objetivo principal deve ser avaliar o perfil microbiolgico dessas reas, considerando essencialmente a susceptibilidade de contaminao dos medicamentos nelas fabricados. Portanto, com base em uma anlise de risco, devem ser definidas e documentadas a natureza, a periodicidade e a extenso do monitoramento. A qualidade construda em um produto quando o processo, as instalaes e os equipamentos utilizados so desenhados de forma a minimizar ou eliminar os riscos potenciais de contaminao. Abordagens modernas de produo incluem tambm a avaliao sistemtica de vulnerabilidades em potencial do processo e como as atividades rotineiras podem interagir entre si. Um monitoramento ambiental (MA) cuidadosamente planejado e executado fornece uma maior garantia de qualidade de um produto, principalmente quando este fabricado por processo assptico. No entanto, a avaliao dos dados de controle ambiental apenas uma de uma srie de medidas utilizadas para indicar o estado do controle de um processo de fabricao. Cabe ressaltar que o monitoramento ambiental no uma medida direta de esterilidade de produtos devido variabilidade inerente dos mtodos de monitoramento ambiental e, mais importante, falta de correlao direta entre os nveis numricos especficos de monitoramento ambiental e esterilidade de um lote. O MA representa uma importante ferramenta para avaliao da eficcia das medidas de controle de contaminao para a identificao de ameaas especficas para a qualidade e a segurana dos produtos fabricados. Portanto, os resultados do monitoramento ambiental devem invariavelmente ser considerados para a deciso se um lote pode ser liberado. O MA fornece dados do perfil microbiano existente nas reas limpas e dados que permitem identificar novas tendncias de contagens microbianas e crescimento de uma microflora dentro das salas limpas ou ambientes controlados. Os resultados obtidos com o MA fornecem informaes sobre a construo fsica da sala, o desempenho do sistema AVAC, procedimentos de paramentao e limpeza dos operadores, equipamentos e as operaes de limpeza. O monitoramento da contagem de partculas totais no viveis em ambientes limpos, mesmo com a utilizao de instrumentao eletrnica que geram registros contnuos (monitoramento on-line), no fornece informaes sobre o contedo microbiolgico do ambiente. Os micro-organismos transportados pelo ar no ficam livremente em suspenso ou individualmente como clulas, mas frequentemente esto associados com partculas de 10 a 20 m. Contagem de partculas bem como as contagens microbianas nos ambientes controlados varia de acordo com o

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local da amostragem e as atividades que esto sendo realizadas durante a amostragem. Portanto, o monitoramento de partculas no viveis e viveis uma funo de controle importante porque ambos so importantes para atingir os requisitos de materiais particulados e esterilidade em produtos injetveis. Programas de monitoramento microbiolgicos em ambientes controlados devem avaliar a eficcia dos procedimentos de limpeza e sanitizao e das pessoas que os executam. O monitoramento microbiolgico, independentemente do grau de sofisticao, no capaz de identificar e quantificar todos os contaminantes microbianos presentes nesses ambientes controlados. No entanto, o monitoramento de rotina deve fornecer informaes suficientes para determinar que o ambiente controlado est operando dentro de um estado de controle adequado.

2. MONITORAMENTO DE PARTCULAS NO VIVEIS

Procedimentos de amostragem de partculas no viveis podem ser realizados por integrantes do departamento de Controle da Qualidade, Garantia da Qualidade, Produo ou outro com treinamento e conhecimentos para tal atividade. Em ambientes limpos, partculas no viveis de dimetros definidos (0,5 e 5 m) devem ser medidas por instrumentos adequados e devidamente calibrados em intervalos definidos de acordo com o seu tipo e uso. Em sistemas com padro de fluxo unidirecional, os equipamentos medidores de partculas devem sempre ser dotados de sondas isocinticas, a fim de garantir preciso na contagem. Amostras devem ser coletadas em posies aproximadas altura das posies de trabalho, sendo 30 cm dos operadores um valor que pode ser considerado como referncia. Quando equipamentos portteis de contagem de partculas so transportados entre diferentes reas, deve-se demonstrar a efetividade das medies tomadas para se evitar contaminao cruzada. Especialmente reas segregadas devem possuir contadores de partcula dedicados.

2.1. Procedimento para Monitoramento de Partculas no Viveis

Para cada sala limpa, deve-se proceder a uma anlise do layout, dos materiais, dos equipamentos e das pessoas presentes, dos tipos de atividades realizadas, bem como dos riscos potenciais para o produto. A partir desta anlise, um plano de amostragem rotineiro baseado no risco deve ser estabelecido. Deve ser elaborado um procedimento que detalhe a frequncia, os pontos de amostragem e volumes amostrados. Este procedimento deve tambm possuir um desenho esquemtico da sala demonstrando os locais de amostragem, e uma justificativa de suas escolhas deve ser claramente documentada. As avaliaes de risco devem ser mantidas atualizadas. Em novas reas, instalaes reformadas ou aps paradas da planta, a amostragem adicional recomendada para avaliao de eventuais locais onde a contaminao recorrente. Os pontos de amostragem devem ser representativos de todas as reas da sala limpa, mas os locais onde o produto colocado em risco elevado de contaminao devem obrigatoriamente ser includos durante o monitoramento de rotina. Como exemplo, em salas onde as operaes abertas so realizadas em uma cabine de fluxo de ar unidirecional, a cabine deve ser amostrada rotineiramente; mas a rea ao redor pode ser amostrada em uma frequncia mais baixa 40

ou em vrios locais de forma rotativa. reas de baixo risco (tais como aquelas distantes de produto, de material, ou de fluxos unidirecionais de ar) devem ser amostradas, ocasionalmente, para proporcionar a confiana de que os baixos nveis de contaminao so mantidos em tais reas. Planos de amostragem em que um ponto central em uma sala escolhido e amostras so tomadas exclusivamente neste ponto no uma abordagem adequada para um correto monitoramento ambiental. Em um sistema de ar unidirecional grau A, no qual vrios operadores realizam diferentes atividades no produto exposto (em que mltiplas fontes de partculas ou aerossis esto presentes), pontos mltiplos e alta frequncia de amostragem podem ser necessrios. Nas cabines de biossegurana em que as operaes obstruem o fluxo ou criem turbulncia, se o produto estiver exposto, amostragens adicionais podem tambm ser necessrias. Os limites regulamentares estabelecidos para cabines de biossegurana so equivalentes aos dos sistemas de fluxo de ar unidirecional. Sondas de amostragem devem ser alocadas em posies que correspondam altura em que so executadas as atividades, de tal forma que a probabilidade de deteco de partculas seja maximizada. Sempre que possvel, as sondas devem ser alocadas em posies que possibilitem a coleta do ar que acabe de passar pelo produto, e quando no for possvel, as sondas devem ser alocadas na rea em torno do produto e no em locais em que o ar limpo flui diretamente do filtro HEPA. Se aceita que no sempre possvel demonstrar baixos nveis de partculas 5,0 m no ponto de envase quando as operaes esto em curso, devido gerao de partculas ou gotculas a partir do prprio produto. Amostragens em reas estticas no so normalmente realizadas como forma de monitoramento ambiental de rotina. Porm, quando realizadas, o nmero de amostras deve ser determinado de acordo com uma anlise de risco. Nestes casos, recomendada a amostragem de pelo menos um ponto onde o produto colocado em risco e de um ponto na rea que o circunda. Amostras em reas em operao devem ser coletas rotineiramente e tambm em situaes consideradas como pior caso para contaminao. Portanto, devem incluir etapas em que os produtos esto em recipientes abertos em contato direto com o ambiente, ou quando os operadores se preparam para abrir os recipientes que contenham o produto. Para monitoramento do pior caso, o nmero mximo de pessoas normalmente envolvidas nas operaes deve estar presente, uma vez que o quantitativo reduzido de pessoal reduz a liberao de partculas e micro-organismos, e pode invalidar os dados de amostragem. reas de produo tm, frequentemente, programaes operacionais mximas e mnimas, dependendo do nmero de lotes fabricados por unidade de tempo. Picos de operaes podem afetar o desempenho dos materiais, aumentar significativamente os fluxos de pessoal e materiais e afetar os sistemas de controle ambiental. Quando uma instalao opera sob diferentes nveis de demandas, o programa de monitoramento ambiental deve ser estabelecido de acordo com uma avaliao de risco, levando-se em conta os nveis mximos e mnimos de operao. Os pontos de amostragem devem ser prximos o suficiente dos locais de manipulao do produto, de forma que os resultados obtidos sejam representativos da limpeza do ambiente, mas sem obstruir indevidamente as operaes. Quando os pontos de amostragem escolhidos no representarem o pior caso para o monitoramento devido obstruo dos locais de primeira escolha, ou ento quando a atividade de amostragem colocar produtos em maior risco de contaminao, deve ser feita uma avaliao documentada descrevendo os critrios utilizados para definio do plano de amostragem adotado. Isoladores ou outras reas de trabalho fechadas devem ser monitorados de acordo com os riscos envolvidos no processo. As reas de trabalho que no permanecem fechadas (seladas) durante todo o perodo das operaes, como por exemplo, quando painis so abertos para ajustes de equipamentos ou materiais, devem possuir um programa de monitoramento que inclua o perodo de realizao de tais incurses.

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A frequncia de amostragem deve ser baseada em uma anlise de risco e ser devidamente estabelecida em procedimentos. Operaes em que o produto est mais sujeito a contaminaes requerem uma frequncia maior de amostragem. O monitoramento das reas em que so excedidos os valores definidos em regulamentos tcnicos deve ser mais frequente do que o monitoramento de reas em que os resultados regularmente atendem os limites. As frequncias de monitoramento recomendadas para partculas no viveis em diferentes reas em operao esto descritas na tabela 4. Classificao Grau A (operaes de envase assptico) Grau B Grau C Grau D Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau B Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau C Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau D Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas no classificadas Amostragem rotineira de partculas no viveis (em operao) Por toda a durao da operao Dias em que so executadas operaes Semanalmente No requerido Dias em que so executadas operaes Semanalmente Mensalmente Requalificaes peridicas so suficientes

Tabela 4 Frequncia do monitoramento de partculas durante operaes de rotina. O monitoramento de partculas em reas grau A deve ser realizada por toda a durao de etapas crticas de processo, incluindo a montagem de equipamentos, exceto quando justificado devido a riscos de danos ao contador de partculas ou devido a contaminantes gerados no processo representarem risco, como por exemplo, organismos vivos e riscos radiolgicos. Nesses casos, o monitoramento deve ser realizado durante as operaes de rotina de ajustes de equipamentos, antes da exposio ao risco.

2.2. Anlise dos dados do monitoramento rotineiro de partculas no viveis

Cada resultado deve ser analisado separadamente, e mdia no deve ser feita pela conjugao de resultados de vrios pontos de amostragem, ou um nico local amostrado em diferentes momentos. Qualquer valor acima do limite regulamentar deve ser visto como uma excurso e dever ser conduzida uma investigao. Eventos que geram partculas por tempo limitado, tais como procedimentos breves, falhas de equipamento ou derramamento de materiais afetam algumas unidades em um lote, mas no todas. Nessas situaes, os resultados obtidos a partir de amostras de monitoramento ambiental coletadas prximas ao espao de trabalho podem ser mais relevantes do que as coletas em pontos mais distantes. Da mesma forma, amostras coletadas durante determinadas atividades podem ser mais relevantes do que as coletadas quando essas atividades no esto em andamento. Portanto, os resultados devem ser analisados levando-se em conta tais fatores, e amostras que reflitam o maior risco para a pureza, qualidade, segurana e eficcia do produto devem ser ponderadas mais do que outras.

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3. MONITORAMENTO AMBIENTAL DE MICRO-ORGANISMOS DURANTE OPERAES

Os guias de BPF publicados pela Anvisa frequentemente trazem um conjunto de quatro tcnicas empregadas para o monitoramento de micro-organismos em salas limpas, a saber: amostragem volumtrica de ar, placas de sedimentao, placas de contato, e amostras para avaliao de contaminantes presentes na superfcie dos dedos de luvas de operadores (Tabela 7). No entanto, no possvel que todos os testes sejam realizados durante todas as atividades de monitoramento em cada tipo de sala limpa e de operao. Em rea Grau A, a amostragem volumtrica, a exposio de placas de sedimentao e a coleta de impresses digitais de luvas de operadores devem ser realizadas em cada turno de operaes. Segundo o critrio definido pela prpria empresa, mltiplas amostras podem ser coletadas, como por exemplo, no incio, meio e fim das operaes. Esses dados adicionais auxiliam em investigaes quando algum resultado fora dos limites especificados encontrado. O monitoramento ambiental deve ser conduzido de acordo com um programa formal, elaborado mediante anlise de risco. No plano de amostragem devem ser includos os locais onde produto exposto e os momentos em que h atividades de manipulao do produto por operadores. Tambm devem ser considerados pontos prximos aos locais em que produtos so expostos e onde so manipulados materiais ou superfcies que entraro posteriormente em contato com o produto. Deve tambm ser feita uma anlise de risco de forma a provar a correta escolha dos locais e a frequncia de monitoramento. aceitvel um programa que defina a realizao de amostragens rotineiras de reas com alta demanda de trabalho (ex. fluxo unidirecional) e amostragem apenas de forma rotativa daquelas pouco usadas. A permisso de acesso a zonas de alto risco para realizao do monitoramento ambiental e de procedimentos relacionados deve ser regida por uma relao risco-benefcio. Devem ser desenvolvidas formas de amostragem nessas reas que minimizem os riscos para o produto, tais como a utilizao de portas de amostragem durante as operaes asspticas, em vez de colocar dispositivos de amostragem em uma rea de fluxo de ar unidirecional. Quando as atividades realizadas tornarem impossvel a atividade de amostragem ou se os riscos para o produto forem considerados inaceitveis, a deciso pela no realizao da amostragem deve ser baseada em evidncias, que devem ser devidamente documentadas e aprovadas pelos responsveis.

3.1. Testes de Promoo de Crescimento dos Meios de Cultura

As bactrias e os fungos esto presentes em quase todos os tipos de ambientes e superfcies, e o crescimento influenciado por condies do ambiente. No entanto, a menos que esses micro-organismos possam ser coletados, sobreviverem e crescerem em colnias visveis, eles no sero detectados. Particularmente em salas limpas, onde os limites regulatrios de contaminao so baixos, o uso de mtodos de deteco insensveis ou que recuperam apenas uma pequena porcentagem de micro-organismos contaminantes podem tornar os procedimentos de monitoramento ambiental ineficazes. Portanto, a realizao de testes de avaliao da fertilidade dos meios de cultura, tambm chamados de testes de promoo de crescimento, de particular importncia em um programa de monitoramento ambiental de contaminantes microbianos. Deve haver um programa formal descrevendo a realizao dos testes de promoo de crescimento. Este programa deve incluir a avaliao dos meios de cultura utilizados para testes de controle de qualidade para liberao do produto e tambm para o monitoramento ambiental. Os testes de promoo de crescimento devem ser realizados com cepas de micro-organismos pr-definidas, provenientes de fontes consideradas confiveis. Os micro-organismos que

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devem ser utilizados nos testes de fertilidade de diferentes meios de cultura esto definidos nos compndios oficiais, mas o teste no deve ser restringido a esses micro-organismos. Devem ser includas cepas de micro-organismos identificados de forma recorrente no monitoramento ambiental (assumindo que eles estejam presentes). Essa lista deve representar uma gama razovel de micro-organismos que podem ser encontradas em ambientes de produo (por exemplo, bastonetes e coccus gram-positivos, fungos filamentosos ou leveduras e bastonetes gram-negativos). Placas de gar utilizadas para o monitoramento ambiental devem ser testadas quanto s suas fertilidades. Os testes de promoo de crescimento devem ser realizados em todos os lotes preparados (individualmente por ciclo de esterilizao). As placas devem ser testadas quanto sua capacidade de promover o crescimento de baixos nmeros de bactrias e fungos (por exemplo, <100 CFU de Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans e Aspergillus brasiliensis), quando incubada em temperaturas padro durante tempos pr-determinados. A recuperao adequada de pequenos nmeros de micro-organismos deve ser considerada prrequisito para o sucesso do procedimento de monitoramento ambiental. Quando quantidades menores que 50% dos micro-organismos forem detectadas para cada espcie testada, os procedimentos devem ser cuidadosamente examinados e revistos. Alm das cepas de referncia de bactrias e de fungos utilizadas para testes de promoo de crescimento e nos mtodos de ensaio de esterilidade, estudos adicionais de validao devem demonstrar que as cepas de bactrias e fungos encontradas no ambiente de produo (tal como isolados ambientais que podem se tornar resistentes aos processos de desinfeco e cepas de produo) so detectveis pelo mtodo utilizado. Datas de validade devem ser atribudas aos lotes de meios de cultura e os meios de cultura utilizados para monitoramento de superfcies devem conter, se necessrio, neutralizantes dos agentes de desinfeco. Em determinadas situaes, tais como na produo de antibiticos, podem ser requeridos neutralizantes da atividade dos componentes da formulao do produto. Em reas com alto fluxo de ar, com alta turbulncia, com temperatura elevada ou condies de baixa umidade, as placas de sedimentao utilizadas podem secar ou ento modificar as suas propriedades (por exemplo, alteraes nos gases dissolvidos, pH, ou a deteriorao de certos componentes dos meios de cultura), de modo que a fertilidade do meio seja comprometida. Estudos de validao devem ser realizados para determinar quanto tempo uma placa de sedimentao pode ser deixada nas condies especficas de utilizao e ainda manter a promoo do crescimento integral para os micro-organismos de interesse. Devem ser tomados cuidados durante os estudos de validao para que as placas secas no sejam reidratadas com o volume de inoculo ( 0,1 ml um mximo recomendado).

3.2. Amostragens Volumtricas de Ar

As amostras volumtricas de ar podem quantificar as bactrias e fungos em suspenso no ar que circunda o produto exposto. Amostragem ativa pode detectar suspenses homogneas de micro-organismos no ar, mas no uma medida confivel da contaminao espordica que ocorre durante as operaes. Comercialmente, esto disponveis muitos tipos de amostradores de ar para quantificao de micro-organismos. As normas editadas pela Anvisa no especificam qual equipamento deve ser utilizado, mas determina, mesmo que indiretamente, que o instrumento escolhido atenda comprovadamente aos padres atuais de deteco e sensibilidade. Os pontos de amostragem e a frequncia de amostragem devem ser escolhidos baseados em uma anlise de risco. Embora os procedimentos de amostragem podem, por si s, representarem uma ameaa para processo, quanto mais perto do processo as amostras forem coletadas e mais longo for o tempo de amostragem, mais representativa ser a amostra do ambiente de produo.

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O volume da amostra, e consequentemente o tempo gasto na amostragem, requer um equilbrio entre a necessidade de uma amostra representativa do processo (em que grandes amostras devem ser coletadas durante longos perodos de tempo) e a sensibilidade (foras necessrias para suco de grandes volumes de ar podem secar as placas contendo meio de cultura ou diminuir a viabilidade de micro-organismos), e pode tornar-se uma ameaa para o prprio processo. Em geral, o fabricante do instrumento de amostragem recomenda tamanhos de amostras, e estas recomendaes devem ser consideradas na concepo de estratgias de amostragem. Normalmente, tamanhos de amostra maiores que 1m3 devem ser coletadas para cada medio. No entanto, caso esse tamanho de amostra resulte em um nmero de colnias incontveis, volumes reduzidos podem ser utilizados para monitorar as reas graus C, desde que devidamente justificados. O desenho, incluindo dentre outros fatores o tamanho de amostragem e a velocidade de entrada do ar, e a validao das amostragens volumtricas devem abranger a eficincia do aparelho em capturar os micro-organismos de referncia, bem como aqueles da flora microbiana de interesse, tais como cepas de produo, isolados do monitoramento ambiental, ou micro-organismos endmicos que podem infectar os operadores. O efeito da secagem da placa de captura durante a amostragem e transporte para o laboratrio microbiolgico deve ser determinado por um estudo de validao. Os tempos de transporte e armazenamento das placas devem ser estabelecidos para garantir que os micro-organismos permaneam viveis at a transferncia para um ambiente adequado de promoo do crescimento (incubadoras). Os riscos envolvidos no transporte de micro-organismos ambientais ou de produo potencialmente patognicos da rea de produo atravs de outras reas, e seu crescimento e anlise no laboratrio de microbiologia devem ser avaliados. Sempre que possvel, deve-se dar preferncia utilizao de instrumentos que possam ser esterilizados ou desinfetados.

3.3. Monitoramento com Placas de Sedimentao

Placas de sedimentao podem detectar bactrias e fungos que se sedimentam na coluna de ar acima da placa. Embora a sensibilidade da tcnica dependa do tamanho da placa, da velocidade de deposio de micro-organismos, e das propriedades de promoo do crescimento da placa escolhida, as placas de sedimentao so o nico mtodo que proporciona o monitoramento contnuo de micro-organismos em uma rea produtiva. Placas de sedimentao devem ser alocadas em reas de alto risco de contaminao do produto. Elas devem ser colocadas o mais prximo possvel do local onde as atividades so executadas, mas sem causar obstruo de atividades ou contaminao pelas prprias placas. Medies com placas de sedimentao devem ser feitas durante os perodos de elevada atividade, ou quando pode ser gerado aerossol de materiais. Quando o ressecamento de placas puder ocorrer, as placas devero ser substitudas em intervalos menores que 4 horas. O tempo de exposio de placas individuais deve ser determinado de acordo com dados obtidos em estudos de validao. No caso em que operaes espordicas ou de curta durao so realizadas (tais como a combinao de solues estreis ou a montagem de conexes de partes de equipamento sob um sistema de fluxo de ar unidirecional), o tempo total de exposio das placas pode ser reduzido para corresponder ao perodo de tempo total das operaes.

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3.4. Amostragem de Micro-Organismos em Superfcies

3.4.1. Placas de contatos
As placas de contato para superfcies de reas produtivas, de equipamentos, e de dedos de luvas de operadores so usadas para detectar contaminao por micro-organismos nas imediaes da rea de trabalho. A amostragem de operadores torna-se ainda mais relevante quando operaes manuais so realizadas, e nestes casos, testes adicionais para deteco de contaminaes em outras superfcies dos uniformes podem ser necessrios. Placas de contato devem ser utilizadas para detectar micro-organismos em superfcies que podem levar contaminao do produto. Portanto, deve ser concebido um sistema de amostragem com base em uma avaliao de risco, considerando o tipo de atividade realizada, para monitorar superfcies relevantes onde micro-organismos contaminantes podem ser encontrados. Estas superfcies podem incluir superfcies de trabalho, de equipamentos, de paredes e de tetos de sistemas de fluxo unidirecional de ar. Quando h a possibilidade de derramamento de materiais que podem contaminar o piso, pontos especficos do piso tambm devem ser includos no programa de amostragem. Quando os operadores trabalham em estreita proximidade com o produto exposto, tal como numa cabine de fluxo aberta, devem ser coletadas amostras de superfcie de uniformes, luvas, mscaras ou outras posies representativas do operador. Desde que devidamente justificado, no necessrio que todos os pontos de amostragem sejam sempre testados, podendo ser definido um programa de amostragem aleatria ou rotativa. Amostras de superfcies devem ser coletadas aps a concluso das atividades de produo ou de forma que no ocorra a contaminao das reas limpas pela atividade de monitoramento. As amostras devem ser coletadas antes de higienizao da rea. Quando so realizadas sanitizaes frequentes (por exemplo, por meio de pulverizao com solues de lcool), as amostras devem ser coletadas antes do procedimento de sanitizao para maximizar a probabilidade de que os micro-organismos sejam detectados. Amostras coletadas em superfcies ainda molhadas com solues de higienizao no devem ser consideradas vlidas. A recuperao de micro-organismos em placas de contato deve ser validada, sendo que mais do que 50% dos microorganismos testados devem ser recuperados durante tais estudos.

3.4.2. Swabs
Swabs ou outros materiais adsorventes umedecidos com gua estril ou outros diluentes podem ser utilizados para amostrar superfcies irregulares ou de acesso difcil, tais como equipamento, agulhas de enchimento, tubulaes e cantos. Eles so tambm teis para a amostragem de grandes reas depois de procedimentos de limpeza ou de desinfeco. A recuperao dos micro-organismos a partir de esfregaos deve ser validada, incluindo o mtodo de amostragem escolhido, a adequao do lquido molhante do swab, e a transferncia de micro-organismos para o meio de crescimento. Os estudos de validao devem comprovar uma recuperao superior a 50% de cada uma das

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cepas de micro-organismos utilizados. Ressalta-se que no h limites regulamentares estabelecidos para amostras de swab, mas qualquer deteco de micro-organismos utilizando este mtodo deve ser investigada como parte do procedimento de liberao do lote. Os lquidos utilizados para recuperao dos micro-organismos devem conter neutralizantes de desinfetantes, quando necessrio.

3.4.3. Impresses de dedos de luvas de operadores

As pontas dos dedos dos operadores so as reas mais provveis de entrarem em contato com a contaminao microbiana existente em superfcies de trabalho, de materiais, ou mesmo do prprio operador. Essa contaminao pode ser transferida para os produtos e, portanto amostras da superfcie dos cinco dedos de luvas dos operadores devem ser coletadas para controlar essa possibilidade. A amostragem deve ser efetuada antes da sanitizao de rotina das luvas com lcool ou da troca de luvas externas (em casos em que so vestidas duas pelos operadores).

4. FREQUNCIA DO MONITORAMENTO DE ROTINA DE MICROORGANISMOS

Quando uma rea no for utilizada por curtos perodos de tempo, como por exemplo, em fins de semana, o monitoramento ambiental pode ser suspenso. Porm, antes de reiniciar o trabalho na rea aps longa parada (semanas ou meses), devem ser realizadas amostragens intensivas para garantir que a rea ainda atende os requisitos de limpeza previamente estabelecidos. Depois de paradas peridicas da planta, de manutenes do sistema de AVAC, ou de alteraes significativas em funes de equipamentos ou de procedimentos, uma srie curta de amostragens repetidas deve ser realizada para assegurar que a rea ainda corresponde totalmente classificao previamente definida. Frequncias para o monitoramento de rotina de contaminantes microbianos devem ser estabelecidas conforme recomendaes disponveis na tabela 5. As empresas podem utilizar frequncias mais altas ou mais baixas, quando tal se justifique por resultados de monitoramento, exceto em classes A e B. O monitoramento de rotina esttico (em reas sem operaes) recomendado para garantir que os nveis de limpeza so mantidos quando a rea no estiver em uso por curtos perodos de tempo ou para verificar a eficcia de procedimentos limpeza antes das operaes.

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Classificao Grau A (operaes de envase assptico) Grau B Grau C Grau D Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau B Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau C Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau D

Amostra de Ar cfu/m3 Uma vez por turno

Diariamente Semanalmente Mensalmente Uma vez por turno Semanalmente Mensalmente

Placas (dimetro de 90 mm) cfu/4 horas Por todo o tempo que a atividade de produo for realizada Diariamente Semanalmente Mensalmente Uma vez por turno Semanalmente Mensalmente

Placas de contacto (dimetro de 55 mm) cfu/placa Uma vez por turno

Impresso de luva de 5 dedos cfu/luva Uma vez por turno

Diariamente Semanalmente N/A Uma vez por turno Semanalmente Mensalmente

Diariamente N/A N/A Uma vez por turno Semanalmente N/A

Tabela 5 Frequncias de monitoramento de rotina de micro-organismos (em operao). A prtica de amostragem volumtrica de ar no incio, meio e fim das operaes de envase proporciona um melhor monitoramento ambiental e facilita as investigaes relacionadas com a liberao do lote. Portanto, dependendo do tipo das atividades realizadas, esta estratgia deve ser adotada. Quando reas graus A e B usadas para envase assptico so mantidas constantemente em operao, e a amostragem em operao realizada por turno, e h dados que comprovem que a rea opera consistentemente em um estado de controle, o fabricante pode a seu critrio alterar as frequncias de controle esttico (reas em repouso) reduzindo-a para mensal ou mesmo elimin-la.

5. TESTES LABORATORIAIS DE AMOSTRAS DE AMBIENTES

Micro-organismos de interesse (por exemplo, cepas de produo; cepas previamente identificadas durante monitoramento ambiental; cepas resistentes ou sensveis, ou infeces previsveis em operadores devido a endemias locais) podem requerer condies especiais para coleta e crescimento. As amostras de controle ambiental devem ser incubadas no mnimo em duas temperaturas para que sejam detectados bactrias e fungos. Na prtica, o tempo de 3 a 5 dias de incubao a 20 a 25 C seguido de incubao de 30 a 35 C por um perodo adicional de 2 a 3 dias suficiente para deteco da maioria das bactrias e fungos. O mtodo escolhido por cada fabricante deve ser cuidadosamente validado e padronizado. Mtodos alternativos so aceitveis

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quando recuperaes elevadas (> 90%) de micro-organismos de interesse puderem ser demonstradas de forma consistente. Quando micobactrias, micoplasmas, bactrias anaerbias, bactrias termfilas e bactrias ou outros microorganismos que requeiram condies especificas para crescimento que sejam de interesse, so provveis de estarem presentes nas reas, mtodos especficos devem ser desenvolvidos para detectar tais micro-organismos durante o programa de monitoramento ambiental. A estratgia de amostragem e de deteco dever levar em conta a necessidade de mtodos especficos (por exemplo, nutrientes, temperaturas especficas de crescimento, balano de gases, umidade, condies anaerbias, tempos de incubao mais longos etc.). Quando as bactrias ou fungos so detectados em reas crticas em valores acima do nvel dos limites de alerta ou ao, a sua identidade deve ser verificada at o nvel da espcie. Quando isso impossvel, a justificativa deve ser documentada. Deteces recorrentes de um mesmo micro-organismo indica que uma fonte constante de contaminao est presente. Quando a deteco de flora in-house torna-se recorrente devido a uma populao de cepas resistentes a antibiticos ou agentes de limpeza, aes corretivas devem ser tomadas. Agentes esporicidas devem ser utilizados para eliminar as espcies formadoras de esporos. Espcies de micro-organismos inesperadas ou exticas (no nativas do pas local) podem ser provenientes de matriasprimas contaminadas, indicando uma mudana de fornecedor ou suprimentos, ou operadores recentemente expostos a uma doena no endmica para a planta fabril. Em tais casos, aes corretivas devem ser adotadas normalmente de forma mais imediata. Mdias de resultados obtidos no monitoramento ambiental em diferentes momentos ou locais devem ser evitadas. Quando o procedimento no idntico ao longo do tempo e ocorrem eventos que podem produzir partculas de aerossol de micro-organismos (vrtex ou agitao de lquidos, aberturas de recipientes pressurizados, transferncias de lquidos, falhas de mquinas, derrames de materiais, quebra de frascos de vidro ou seringas, incurses de operadores em reas limpas, tosse ou espirros operadores etc.), diluir o valor verdadeiro com outros valores inaceitvel. Da mesma forma, se vrios locais dentro de uma rea de trabalho so escolhidos, mas s um provvel que seja representativo do risco de contaminao (por exemplo, perto das mos dos operadores, no fluxo de ar em torno de locais da realizao de atividades, etc.), a utilizao de mdias diluir o resultado relevante e o MA no fornecer nenhuma informao sobre o risco potencial para o produto.

6. INVESTIGAES E AES CORRETIVAS E PREVENTIVAS (CAPA)

Empresas fabricantes de medicamentos devem possuir procedimentos adequados para investigar desvios. Devem tambm possuir um programa implementado para adoo de aes corretivas e aes preventivas (CAPA) resultantes das investigaes de desvios, de no conformidades, de rejeies de lotes de produtos, de reclamaes e de recolhimentos, de no conformidades detectadas em auditorias e em inspees regulatrias e tambm das atividades relacionadas ao monitoramento da qualidade do produto. O funcionamento correto das investigaes e um sistema CAPA que abranja tambm as atividades de monitoramento ambiental um componente crtico de um sistema da qualidade.

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Valores superiores aos limites de monitoramento ambiental de partculas viveis e no viveis devem ser tratados como excurses, picos, desvios, ou resultados fora de especificao. Quando os valores que excedam o limite regulamentar ocorrer, o impacto no ambiente de produo e na liberao de lote deve ser considerado, especialmente para reas crticas classificadas como grau A e B. A realizao de investigaes completas e imparciais para avaliao de qualquer possvel impacto sobre a qualidade do produto, pureza, ou segurana um indicador importante sobre a robustez de um sistema de qualidade. Em sistemas pobres, presses sobre os operadores e gestores para liberao de lotes pode substituir qualquer preocupao cientfica razovel sobre uma possvel contaminao de um lote.

6.1. Limites de Alerta e Ao para o Monitoramento Ambiental

Os limites mximos de partculas viveis e no viveis para salas limpas so definidos nos guias de BPF. Por outro lado, os limites de alerta e ao devem ser definidas pelo prprio fabricante. Tais limites devem ser definidos de forma que, quando excedidos, desencadeiem atividades que promovam o retorno do sistema normalidade. Os monitoramentos das reas limpas apresentam variaes nos valores de partculas no viveis e micro-organismos, o que torna o histrico de variaes ao longo do tempo o melhor indicador do nvel de limpeza. Quando h um bom funcionamento da rea limpa, a variao ser baixa, e valores fora do especificado pelas normas de BPF so muitas vezes indicativos de um novo problema na sala ou mesmos de problemas no mtodo de amostragem. Os limites de alerta devem ser definidos pelo fabricante para seu prprio benefcio. Valores de limites de alerta para partculas ou micro-organismos so valores inferiores ao mximo regulamentar, mas devem ser suficientemente acima da variao normal dos resultados de contaminantes historicamente encontrada. A resposta a um valor acima do limite de alerta muitas vezes apenas uma anotao do evento que servir como base para uma anlise de possveis tendncias, ou seja, para verificar se o evento no faz parte de um conjunto de valores anormalmente elevados. Os limites de ao so valores estabelecidos abaixo dos limites regulamentares mximos, e normalmente so acima dos valores definidos como limites de alerta. Ocasionalmente, limites de alerta e ao podem ser definidos como o mesmo valor. Quando a sensibilidade dos mtodos utilizados para detectar contaminantes viveis e no viveis elevada, e a sala limpa tem demonstrado operar de forma consistente em um estado de controle, os limites de ao podem ser os mesmos estabelecidos nos regulamentos tcnicos como limites de contaminao mximos. Uma vez excedidos os limites de ao, aes devero ser desencadeadas. Portanto, importante que os valores sejam cuidadosamente escolhidos para evitar que o nmero de aes requeridas seja excessivo. Dependendo da situao, estas aes desencadeadas devem incluir itens que podem ser responsveis por altos nveis de contaminao ambiental, tais como: a. Investigao de possveis alteraes dos procedimentos ou equipamentos (incluindo sistemas AVAC, gua e outras utilidades), que podem ser responsveis por altos nveis contaminao; b. Reviso das operaes executadas e do comportamento dos operadores na rea afetada; c. Anlises de tendncia de contagens de contaminantes viveis e no viveis ao logo do tempo, principalmente em funo da sazonalidade de abastecimento de gua ou de matrias-primas e de doenas endmicas que podem infectar os operadores; d. Repetir ou aumentar a frequncia de monitoramento; e. Aumentar o nmero de pontos de monitoramento;

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f. Verificaes de funcionalidade e do histrico de manuteno de equipamentos, incluindo uma avaliao se os processos ainda esto operando dentro dos limites definidos no projeto e utilizados em estudos de validao; g. Identificao dos micro-organismos detectados, com acompanhamento de investigao sobre a sua possvel origem (por exemplo, o surgimento de cepas resistentes, ou infeco de operadores com um micro-organismo transmissvel); h. Alertar os operadores para o problema e, quando necessrio, proceder a realizao de treinamentos de reciclagem. i. Requalificao de equipamentos ou validaes de processos utilizando parmetros de processo relevantes.

6.2. Investigaes de Desvios

Deve ser elaborado um procedimento que detalhe a forma como investigar e reagir a uma excurso acima dos limites de controle ambiental. Eventos identificados devem ser investigados e as concluses da investigao registradas. A concluso da investigao deve ser imparcial e cientificamente fundamentada e a disposio final do lote ou lotes envolvidos deve ser feita considerando o possvel impacto na pureza, qualidade, segurana e eficcia do produto. A liberao de lotes pelo departamento de Garantia da Qualidade deve ser suspensa at que todas as investigaes sobre excurses no monitoramento ambiental sejam concludas com xito. Somente devem ser liberados tais lotes quando os resultados da investigao indiquem de forma inequvoca que no h risco inaceitvel para o paciente. O impacto de uma excurso no monitoramento ambiental deve ser avaliado para todos os lotes produzidos na rea durante o perodo de tempo em que tal desvio pode ter persistido. Um erro comum em programas de monitoramento ambiental a adoo de uma frequncia muito baixa de amostragem, e quando detectadas excurses, ignorado o fato de que a rea poderia ter estado fora das condies mnimas de limpeza por semanas ou at meses. Na prtica, se forem detectadas falhas em filtros do sistema AVAC ou a contaminao da rea por um micro-organismo patognico, todos os lotes produzidos nesta rea desde o ltimo resultado (ou resultados) comprovadamente adequado devero ser considerados suspeitos. A necessidade de recolhimento dos lotes liberados no perodo deve ser especialmente considerada na investigao. Falhar em atender a estes requisitos representa uma falha grave de um Sistema da Garantia de Qualidade. Excurses no monitoramento ambiental e desvios significativos nos parmetros de funcionamento das reas limpas devem geralmente levar reprovao do(s) lote(s) afetado(s). Da mesma forma, uma pea de equipamento que no atende s especificaes (por exemplo, sistemas de AVAC, autoclaves, fermentadores, ou liofilizadores), pode provocar excurses no monitoramento ambiental, que geralmente levaro reprovao de lote(s) afetado(s). Na ausncia de outras circunstncias agravantes, as tendncias de resultados so um importante instrumento para determinar se um evento indicativo de um problema srio ou no. Quando a rea est sob controle contnuo por um longo perodo de tempo e um nico e inesperado episdio de baixo nvel de contaminao ocorre, isto pode ser usado para justificar a deciso de liberao do lote. Inversamente, quando excurses ambientais tm ocorrido de forma consistente ao longo do tempo, ou quando um conjunto de eventos est sob investigao, a preocupao com a aceitao do lote deve ser maior. Para a investigao de contaminantes microbianos, a identificao do microorganismo pode similarmente ser usada para determinar se o acontecimento o resultado de uma contaminao contnua da instalao por uma ou mais espcies, ou representa a introduo de uma espcie nova e potencialmente mais perigosa por meio de mecanismos desconhecidos. Tendncias ao longo do tempo devem ser documentadas e apresentadas de tal maneira que valores normais e anormais sejam prontamente identificados durante a anlise.

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6.3. Aes Corretivas e Aes Preventivas

Aes corretivas e aes preventivas (CAPA) so o resultado lgico de investigaes que ocorrem aps excurses acima dos limites de ao e alerta adotados. De forma contundente, programas eficazes de aes corretivas e preventivas reduzem significativamente a recorrncia de excurses, resultando em uma eficincia maior do processo produtivo. Os departamentos que possuem interfaces em reas limpas, tais como Engenharia, Produo, Controle da Qualidade e Garantia da Qualidade, devem participar da concepo e execuo de CAPA. Se grandes quantidades de partculas so geradas por uma determinada operao inerente do processo produtivo, tal operao pode ser modificada ou mesmo segregada para minimizar o problema. Caso sejam detectados microorganismos no espao de trabalho de um operador em particular, a higiene, as prticas de trabalho e os registros de treinamento do operador devem ser avaliados. Quando investigaes de desvios forem inconclusivas (no forem identificadas as causas razes), maiores esforos devem ser feitos para melhorar o funcionamento das salas limpas e prevenir a ocorrncia de novos eventos. O monitoramento ambiental deve ento ser aumentado para abranger mais reas e haver maior frequncia de amostragem, de forma a tentar encontrar a fonte de contaminao, e obter dados que possam confirmar que a rea limpa realmente opera de acordo com as especificaes. Anlises independentes das operaes, do comportamento dos operadores, dos fluxos de materiais e de operadores devem ser consideradas. A eficcia dos procedimentos de limpeza da rea e outros procedimentos podem ser revistos e reavaliados. Anlises aps a implementao das aes corretivas ou preventivas adotas so necessrias para assegurar as suas efetividades. Essa atividade deve ser claramente definida em procedimentos e os registros devem ser documentados. Aps a aprovao da execuo das aes corretivas e preventivas, devem ser definidos prazos para a concluso das melhorias necessrias, e as pessoas ou departamentos responsveis nominalmente identificados. As razes para atrasos ou para adoo de perodos de tempo excessivamente longos na implementao de melhorias necessrias devem ser documentadas.

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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